PT85211B - Processo para a preparacao de n-amino-3-aza-biciclo 3,3,0 octano - Google Patents
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Description
A presente invenção diz respeito a um novo processo para a síntese do N-amino-3-aza-biciclo [) 3,3,0 3 octano.
O N-amino-3-aza-biciclo £ 3,3,0 J octano ou N-amino-ciclopenta-£ c J-pirrol-octahidro, é um composto utilizado muito frequentemente como composto intermédio para a síntese de medicamentos (patente de invenção britânica N2 1.153.982).
Actualmente, o único processo descrito na literatura para a preparaçao deste composto é o processo descrito por Wright J.B. e Willette R.E. (J. Med. and Pharm. Chem.” 1962,5,819) que consiste numa nitrosaçao do 3-aza-biciclo Q 3,3,0 ] octano e, em seguida, em uma redução do derivado N-nitrosado resultante. Esta síntese conduz a rendimentos muito bons. Necessita, contudo, de duas etapas distintas e o composto resultante da primeira etapa deve ser manipulado coni muita precauçao devido a sua toxicidade potencial, o que se traduz industrialmente por problemas quanto à sua exploração.
Por outro lado, reconhece-se que, para a preparaçao das diferentes hidrazinas, se recorre frequentemente à reacçao dita de Raschig, que consiste em sintetizar a monocloramina mediante reacçao do amoníaco com uma solução de hipoclorito de sódio e, em seguida, fazer reagir a monocloramina formada coa uma amina para se obter a hidrazina correspondente. Este processo é muito difícil de realizar visto necessitar de duas etapas distintas, a primeira realizada a frio para a síntese da monocloramina e a segunda realizada a quente, durante a qual se efectua a síntese pro
priamente dita da hidrazina. Por outro lado,a monocloraraina deve encontrar-se na presença de um excesso suficiente de amina em soluções intermediárias de maneira a evitar reacçoes secundarias de degradaçao e, por consequência, o processo exige sempre quantidades muito importantes de soluçoes a tratar.
pedido de patente de invenção francesa Ns 76.34692, descreve um processo para a síntese de N, N-dimetil-hídrazina realizado em contínuo a partir de amoníaco, de hipoclorito de sódio e da dimetilamina em meio aquoso.
Contudo, este processo nao pode ser aplicado a preparaçao de quaisquer alquil-hidrazinas e, sobretudo, a preparaçao do K-amino-3-aza-biciclo £ 3,3,0 J octano, tendo era conta que a matéria prima necessária para a sua síntese, o 3-aza-biciclo L 3,3,0 J octano tem propriedades fisicoquímicas particulares, muito diferentes das da dimetilamina. Por um lado, esta amina biciclica e solúvel em soluçoes aquosas alcalinas era concentrações médias e, sobretudo, a frio. Por outro lado, pode reagir com a monocloramina somente a temperaturas elevadas, às quais as misturas de água e 3-aza-biciclo Γ 3,3,0 ] octano sofrem uma separaçao.
A requerente descobriu agora um novo processo para a síntese do N-amino-3-aza-biciclo L 3,3,0 ] octano. Este processo, realizado em regime contínuo, baseia-se em parte numa inversão do processo de Raschig, que consiste em preparar a cloramina mediante acçao do hipoclorito de sódio sobre o anOníacoa baixa temperatura e, em seguida, o que constitui a sua grande originalidade, era fazer reagir a cloramina assim obtida com o 3-aza-biciclo Γ 3,3,0j octano em meio bifásico, em extrair depois a hidrazina formada e em recuperar e reciclar a amina inicial sob a forma de uma solução aquosa directamente sem qualquer etapa suplementar.
A presente invenção diz mais particularmente respeito a um processo para a síntese em continuo do N-amino-3-aza-biciclo £ 3,3,0 ] octano, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma solução de hidróxido de amónio e de cloreto de amónio com uma solução aquosa de hipoclorito de sódio a uma temperatura compreendida entre -15°C e -7°C em meio alcalino,
- e, em seguida, de se fazer reagir a monocloroamina assim formada com 0 3-aza-biciclo £3,3,0] octano, em meio bifásico em um reactor apropriado munido de um agitador coaxial com pequenas abas (pás), a uma temperatura compreendida entre 30°C e 90°C e em meio alcalino,
- de se separar depois do meio reaccional o amoníaco e, em seguida, o 3-aza-biciclo £3,3,0 ] octano que nao reagiu mediante destilação, para o reciclar.
- de se isolar depois mediante separaçao uma solução concentrada de N-amino-3-aza-biciclo £ 3,3,0 ] octano mediante adiçao de hidróxido de sódio ao meio reaccional e de se purificar a hidrazina assim obtida, eventualmente, mediante destilação.
Para se obter a monocloramina, mistura-se uma solução aquosa de hipoclorito de sódio sob agitaçao com uma solução de hidróxido de amonio e de cloreto de amónio. A reacçao realiza-se em meio alcalino a um pE compreendido entre 9,2 e 10 na presença de um excesso de hidróxido de amónio e de cloreto de amónio.
A relaçao das concentrações molares hidroxido de amonio e cloreto de amónio sobre hipoclorito de sódio é de cerca de 2,5 a e a relaçao das concentrações molares cloreto de amónio sobre hidróxido de amónio é de cerca de 0,50 a 0,80.
A reacçao da monocloramina com 0 3-aza-biciclo £ 3,3,0 ] octano efectua-se na presença de uma solução aquosa de hidróxido
-4de sódio a quente. A relaçao das concentrações molares de 3-aza-biciclo [ 3,3,0 J octano sobre monocloramina deve ser superior a 4 e inferior a S. 0 tempo de reacçao é variável e depende da temperatura à qual se efectua a reacçao e da relaçao das concentrações dos reagentes e é da ordem de 20 a 40 segundos.
Após formaçao do N-amino-3-aza-biciclo Q 3,3,0 J octano e arrefecimento, a solução reaccional sofre uma eliminação de gases para expulsar o amoníaco e o 3-amino-biciclo £ 3,3,0 ] octano que nao reagiu e separado do meio reaccional mediante simples destilação à pressão atmosférica e a uma temperatura compreendida entre cerca de 90°C e 100°C. Nestas condiçoes, obtém-se a amina sob a forma de urna solução aquosa de concentração igual a 3C);j em 3-aza-biciclo £ 3,3,0 J octano. Esta solução é reciclada imediatamente.
Trata-se em seguida a solução reaccional contendo a hidrazina com hidróxido de sódio. Esta operaçao, conduzida em duas etapas, permite a separaçao do N-amino-3-aza-biciclo Q 3,3,0 J octano em uma fase orgânica de concentração igual a 92/Ó em hidrazina. A solução concentrada assim obtida pode ser utilizada directaniente ou ser destilada sob pressão reduzida.
processo de acordo com a presente invenção permite assim nao só a síntese do íI-aniino-3-aza-biciclo Γ 3,3,0 J octano em regime contínuo, sem formaçao de qualquer intermediário toxico, mas também a obtenção da hidrazina com um custo pouco elevado.
Com efeito, a síntese clássica de Raschig requer em geral um grande excesso de amina, o que constitui um inconveniente considerável quando as aminas utilizadas como matéria prima para a preparaçao das hidrazinas correspondentes têm um custo muito elevado. Ê o caso do 3-aza-biciclo £ 3,3,0 J octano.
-5ί * processo de acordo com a presente invenção (reacçao em meio bifásico, geometria dos reactores) permite limitar este excesso de 3-aza-biciclo |~ 3,3,0 2 octano a menos de 5 vezes en relaçao à quantidade de monocloramina. Além disso, graças à recuperação e à reciclagem do 3-aza-biciclo E 3,3,0 J octano que nao reagiu, é possível obter o N-amino-3-aza-biciclo Γ 3,3,0 J octano com um custo muito pouco elevado em relaçao aos outros processos conhecidos. 0 isolamento do 3-aza-biciclo E 3,3,0J octano sob a forma de uma solução aquosa a uma temperatura relativamente baixa constitui igualmente uma outra grande originalidade assim como uma vantagem econoniica considerável do processo de acordo com a presente invenção. Sabe-se que o 3-aza-biciclo L 3,3,0 2 octano é um composto termodegradável: que entra eia ebulição sob pressão atmosférica a somente 184°C. 0 processo de acordo com a presente invenção permite isolar o 3-aza-biciclo E 3,3,0 2 octano sob a forma de heteroazeotropo a uma temperatura mais baixa.
Uma outra vantagem do processo de acordo com a presente invenção resulta da fácil separaçao do N-amino-3-aza-biciclo E 3, 3,0 2 octano sob a forma de uma solução concentrada (92/Ó em N-amino-3-aza-biciclo E3.3.02 octano) mediante simples adiçao de hidróxido de sódio ao meio reaccional previamente livre de amoníaco e de 3-aza-biciclo E 3,3,0 2 octano.
Apresenta-se a seguir a título nao limitativo uma descrição pormenorizada da realizaçao prática do processo de acordo com a presente invenção, processo esse cujo esquema de realizaçao esta representado na figura 1.
Exemplo 1;
-6Preparaçao do N-amino-3-aza-biciclo Γ 3,3,0 J octano
Todas as quantidades indicadas correspondem a uma unidade em regime e sao referidas a um litro de nipoclorito injectado.
Introduz-se em regime contínuo um litro de uma solução de hipoclorito de sódio titulado a 48° clorométricos e um litro de uma solução tendo uma concentração em amoníaco de 3,60 mole. 1 e em cloreto de amónio de 2,37 mole. 1_1 , em um reactor agitado () á razao de 3,1 ml. min
Mantem-se a temperatura no seio do reactor entre -8°C e -10°C, e o pH da reacçao próximo de 10. Â saída de Rj , obtém-se uma solução de monocloramina de título superior a 1 mole. I1 , o que corresponde a um rendimento próximo de 100% em relaçao ao hipoclorito de sódio.
A síntese do N-amino-3-aza-biciclo [) 3,3,0 ] octano efectua-se em meio bifásico em um reactor cilíndrico (R^) agitado energéticamente com um agitador coaxial com pequenas palhetas (pás) de modo a manter a mistura emulsionada. A altura do reactor é de aproximadamente 25 cm e o seu volume de 31,6 ml.
A solução da cloramina obtida antes (2 litros), a solução aquosa de 3-aza-biciclo 3,3,0 2] octano (3,8 litros a 30%) e de hidróxido de sodio (0,5 litro a 6 mole. 1 ) sao introduzidas simultaneamente em continuo no reactor R^ com um debito adequado para se obter uma relaçao molar 3-aza-biciclo (2 3,3,0 ] octano sobre monocloramina de cerca de 5,2 e com um pll fixo a 13,4. Mantém-se a temperatura da reacçao a aproximadamente 50°C. Após 30 segundos de reacçao, arrefece-se a mistura reaccional em um permutor a 16°C tornando-se monofásica. Obtém-se deste modo uma mistura de concentração próxima de 0,26 mole. 1” em hidrazina. A mistura reaccional sofre em seguida uma operaçao de expulsão de gases para eliminar o amoníaco contido na solução. Destila-se a solução reaccional livre de amoníaco a 98,4°C sob pressão atmosférica (coluna de destilação CD-^) para eliminar o 3-aza-biciclo E 3’3>°] octano que nao reagiu. A amina obtém-se depois da destilação sob a forma de uma solução aquosa com uma composição de aproximadamente 30% em amina. Em seguida recicla-se esta solução e utiliza-se imediatamente.
Após separaçao do 3-aza-biciclo £ 3,3,0 J octano, trata-se a solução reaccional contendo a hidrazina mediante adiçao de hidróxido de sódio sólido, para separar o N-amino-3-aza-biciclo [ 3,3,0 J octano em uma fase orgânica titulando cerca de 92% de hidrazina. De acordo com as especificações de utilização, a solução concentrada de hidrazina pode utilizar-se em seguida directamente ou após destilação sob pressão reduzida (coluna de destilação CD2 ).
rendimento em hidrazina em relaçao ao 3-aza-biciclo [3,
3,0 2) octano consumido está compreendido entre 88 e 92%.
Claims (4)
- Reivindicaçoes1. - Processo para a preparação em regime contínuo de N-amino-3-aza-bicíclo/'3,3,0 ./octano, caracterizado pelo factoa) de se fazer reagir uma solução de hidróxido de amónio e de cloreto de amónio com uma solução aquosa de hipoclorito de sódio a uma temperatura compreendida entre -15°C e -7°C no seio de uma solução alcalina,b) de se fazer reagir depois a monocloramina resultante com 3-aza-biciclo/' 3,3,0^/octano, no seio de uma solução bifãsica, em um reactor apropriado munido de um agitador coaxial com pequenas pás, a uma temperatura compreendida entre 30°C e 90°C e em meio alcalino,c) de se separardepois, do meio reaccional, o amoníaco e, em seguida, o 3-aza-biciclo/-3,3,0 J octano que não reagiu, mediante des tilação, para o reciclar,d) de se isolar depois, após um período de repouso, uma solução concentrada de N-amino-S-aza-biciclo/ 3,3,0_/octano mediante adição de hidróxido de sódio ao meio reaccional e de se purificar eventual mente a hidrazina assim obtida, mediante destilação.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a relação molar 3-azabicíclo/~ 3,3,0_/octano / /monocloramina ser superior a 4 e inferior a 8.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção entre a monocloramina e o 3-aza-biciclo/ 3,3,0_7octano a um pH compreendido entre 13 e 14.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se destilar o excesso de 3-azabicicloZ3,3,0 _7octano que não reagiu com a monocloramina a uma temperatura compreendi-9- da entre 90°C e 100°C sob pressão atmosférica, antes de se reciclar.
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