PT853624E

PT853624E - Processo para o fabrico de galantamina e respectivos derivados

Info

Publication number: PT853624E
Application number: PT96931170T
Authority: PT
Inventors: Raymond Mccague; Robin Mark Bannister
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1995-09-21
Filing date: 1996-09-23
Publication date: 2001-06-29
Also published as: US6184004B1; AU6996596A; ES2155200T3; EP0853624B1; AU710980B2; DE69611796T2; GR3035752T3; CA2230824A1; DE69611796D1; CA2230824C; ATE199153T1; GB9519268D0; DK0853624T3; WO1997011078A1; EP0853624A1

Description

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DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA O FABRICO DE GALANTAMINA E RESPECTIVOS DERIVADOS"

Campo da invenção A presente invenção refere-se a um processo para o fabrico de galantamina e/ou os respectivos derivados a partir de extractos de plantas.

Panorama da Invenção A galantamina (e os respectivos derivados) são compostos úteis para o tratamento da doença de Alzheimer e doenças semelhantes. Actualmente, a galantamina, a nor-galantamina e os precursores oxidados das mesmas, a narvedina e a nor-narvedina, obtêm-se normalmente através da extracção de determinados tipos de bolbos como as abróteas ou Galanthus nivalis ("snowdrops"). O rendimento destes procedimentos de extracção é extremamente baixo, resultando em produto(s) de elevado custo e em pouca abundância.

Estudos mostraram que a biosíntese destes compostos segue provavelmente um caminho semelhante ao ilustrado no esquema 1 em baixo, em que a etapa-chave é uma ciclisação oxidativa. Estes estudos também indicaram que quando falta ao precursor da ciclisação um grupo metilo no nitrogénio de amina (ou seja, R = H), a biosíntese para a narvedina e para a galantamina é desfavorecida, seguindo em vez disso outros caminhos como, por exemplo, para os alcaloides de pirrolo(de)fenantridina e etanofenantridina (ver Barton and Kirby, J. Chem. Soc. (1961) 806 e Fuganti et al, Tetrahedron Lett. (1974) 2261).

Resumo da invenção

Um processo, de acordo com a presente invenção, para preparar um composto com a fórmula (4) ou (5), quer na forma enriquecida opticamente quer na forma racémica, em que R.1, R^, r3 e R4 são seleccionados independentemente do hidrogénio, alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo e grupos acilo, englobando a mistura de um extracto de plantas com um precursor de ciclisação oxidativa do referido composto, em que o extracto de plantas deriva de abróteas e de Galanthus nivalis ("snowdrops"), e o precursor tem uma fórmula seleccionada de (1) a (3). Todas as fórmulas encontram-se descritas em baixo.

De forma surpreendente, o processo da presente invenção tem a capacidade de atingir maiores rendimentos dos compostos pretendidos do que a simples extracção dos bolbos, e tem ainda a vantagem de ser simples. O processo é particularmente útil para a preparação destes compostos sob a forma opticamente enriquecida, mais particularmente (-) -galantamina ou (-) -narvedina.

Descrição da invenção

Se o processo da invenção resulta numa forma enriquecida opticamente ou numa forma racémica do composto pretendido, é algo que poderá depender da escolha do precursor a ser misturado com o extracto de plantas. No entanto, habitualmente consegue-se uma forma enriquecida opticamente. Isto é especialmente vantajoso se o produto for a (-) -galantamina, ou um derivado desta, devido à respectiva actividade terapêutica. Porém, se o produto for a narvedina racémica ou enriquecida opticamente, ou um derivado desta, poderá ser prontamente transformado, passando a estar enriquecido opticamente, por exemplo (-), galantamina por um processo como descrito por Shieh et al, J. Org. Chem. (1994) 59: 5463.

Opticamente enriquecido trata-se aqui de misturas de enantiómeros com um excesso enantiomérico de pelo menos 50% e, mais habitualmente, de pelo menos 80%, ou 90% ou mais, consistindo assim uma única forma enantiomérica.

Os grupos Rl a R^ foram definidos anteriormente e têm até 20 átomos de carbono. De forma surpreendente, descobriu-se que o composto do precursor preferido para a preparação da (-) -galantamina é uma amina secundária com a fórmula (3), em >5 ι baixo, em que o átomo de nitrogénio não se encontra substituído, ou seja, R3 = H, ao contrário do que é descrito anteriormente nesta matéria e como já referido. Os compostos do precursor particularmente preferidos têm a fórmula (3), em que Rl = R3 = R4 = H e R2 = alquilo, de preferência metilo. - O extracto de plantas deriva de abróteas ou Galanthus nivalis ("snowdrops") e, de preferência, deriva do bolbo da planta. O extracto é tipicamente utilizado sob a forma fragmentada ao ser, por exemplo, esmagado com almofariz e mão, e é depois suspenso num meio líquido. Habitualmente, o meio líquido consiste num tampão aquoso e, opcionalmente, num aditivo com um solvente orgânico ou um surfactante. O composto do percursor é depois adicionado à mistura líquida e mexido, de preferência, durante um tempo. Depois, extrai-se a mistura de um forma convencional. A presente invenção é agora ilustrada pelo exemplo seguinte.

Exemplo

Os bolbos das abróteas que tinham sido armazenados num frigorífico foram deixados aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Os bolbos foram esmagados com almofariz e mão, e 1 g da amostra deste material foi mexida com 10 mg de uma amina secundária da fórmula (3) em baixo, em que Rl = R3 = R4 = H e R2 = Me, num tampão de fosfato aquoso (20 ml) e etanol (10 ml) durante 18 horas. A mistura foi depois extraída com acetato de etilo e, depois, concentrada no vácuo. A análise cromatográfica a gás do resíduo indicou que se produziu três vezes mais de (-) -galantamina em comparação com uma reacção de controlo, que decorreu sob condições idênticas mas sem a adição da amina (3). 4

Esquema 1

HO MeO xr°- Η,Ν

OH

Isovanilina

Tyramina

Alquilaçõe-' * ,.Λ —* Redutora || I MeO"^ R R»H, Me

OH

Fórmulas n'o. tfo' xr· ^xr χn

O tf

(V C2) R1 ta

OH

Lisboa, 2 7 MAR. 2001

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Dr. Américo da SiH Carvalho Aj·-- C ' ’ ’ ·'

Claims

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1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para preparar um composto com a fórmula (4) ou (5)

quer numa forma enriquecida opticamente quer na forma racémica em n r» i j cm que r2^ j^3 e são seleccionados independentemente do hidrogénio alauiln ·ι ’ 1 ’ alcarilo, aralquilo e grupos acilo, consistindo na mistura de um extracto de nl piantas com um percursor de ciclisação oxidativa do referido composto, em que o pvtr* c*iracto de plantas deriva de abróteas e de Galanthus nivalis ("snowdrops"), e o Dremt-cn,· μ ursor tem uma fórmula seleccionada de (1) a (3).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado r»eln f«w« a v ideio ae se destinar à preparação do referido composto sob a forma enriquecida opticamente
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de d à preparação do referido composto com a estereoquímica demonstrada de se destinar 1 Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto à preparação de (-) -galantamina. 2
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o precursor ter a fórmula (3) em que R.3 = H.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que no percursor R.1 = r4 = H e r2 = alquilo.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de R^ = metilo.
8. Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a mistura ser realizada num meio líquido apropriado.
9. Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o extracto derivar do bolbo da planta. L&boa’ 2 7 MAR. 2001 A-1- àL L /L Dr.AméncodaS^C^íftb I —. :¾ R.Cai©*, ÍV.··:··'. · ; Telífs. 213851SC3 -