PT85407B

PT85407B - Processo para preparacao de penems

Info

Publication number: PT85407B
Application number: PT85407A
Authority: PT
Inventors: Katherine Elizabeth Brighty
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-07-29
Filing date: 1987-07-27
Publication date: 1990-04-30
Also published as: DK392287A; US4782146A; FI873290A7; ZA875541B; EP0255307B1; US4695626A; HUT45067A; IL83304A; EP0255307A1; KR880001668A; JPH0737462B2; HU198068B; DK170169B1; JPS6341481A; FI87651B; AU7618787A; NZ221201A; AU583465B2; IE60029B1; GR3003660T3

Description

O presente invento é dirigido a processos para a conversão de 3R»4R-4-acetoxi-3-/~lR-l-(_it-butildimetilsililoxi)etil7-2-azetidinona a um éster alil penem de fórmula

onde R é (C₁-C^)alquil ou l-oxo-3-tiolanil de fórmula

e R^· é um grupo de protecção hidroxi convencional. Em parti· cular o invento é dirigido aos estágios finais nos quais um 2-cloro-2-(2-azetidinona-l-il)acetato apropriadamente substituído é convertido no composto (I), em parte através do intermediário de fórmula

— (II)

composto mais preferido preparado por meio do presente processo é o composto de fórmula (I) o qual é uma mistura aproximadamente 1:1 de diastereoisómeros nos quais R é (cis-l-oxo-3-tiolanil), i.e., os substituintes do anel tiolano são cis em relação uns aos outros, e R^ é t-butildimetilsilil. 0 grupo de protecção silil e o éster alil são prontamente clivados para obtermos o correspondente 5R,6S-6-(lR-l-hidroxietil)-2-(cis-l-oxo-3-tioaniltio)-2-penem-3-carboxilato, um composto descrito em primeiro lugar na Aplicação da Patente Europeia 130025, o qual ainda divulga o método para usar este composto como um agente antibacteriano. 0 método de sintese divulgado na EP 130025 é altamente versátil, permitindo a sintese fácil de uma grande variedade de análogos. No entanto, para compostos individuais particularmente o composto cis acima referido, é altamente desejável numa sintese mais directa compreendendo menos etapas químicas.

Quando R é (C₁-C^)alquil, os intermediários de fórmula (I) são análogamente convertidos por métodos hidroliticos convencionais noutros valiosos antibióticos penem e/ou inibidores beta/lactamase tal como Sch. 29482:

Ver Ganguly e outros, J. Antimicrob. chemotherapy. 9, Supplement C, PP 1-6 (1982).

Os presentes compostos intermediários de fórmula (I), em que R¹ é t-butildimetilsilil e R é etil, propil, butil, isobutil ou t-butil são compostos conhecidos /“Leanza e outros, Tetrahedron 39, pp. 2505-2513 (1983)-7

Os presentes intermediários de fórmula (I) são convertidos em antibióticos penem conhecidos (por exemplo, Ganguly e outros, obra citada; Hamanaka, Aplicação da Patente Europeia 130025; Daniéis e outros, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982 pp. 1119-1120; Tanaka e outros, ibid., pp. 713-714) de acordo com métodos conhecidos para a remoção de grupos de protecção de éster alil /por ex., Ganguly e outros, obra citada; Girivallabhan e outros, Tetrahedron Lett. 22, pp. 5485-3488 (1981); Jeffrey e outros, J. org. Chem. 47, pp. 587-590 (1982)_7 e para remoção de grupos silil de protecção /por exemplo, Hayashi e outros, Chem. pharm. Buli. 29, pp· 3158-3172 (1981)-7· precursores atractivos para os compostos anteriores de fórmula (I) são os 4-acetoxi-2-azetidinonas de fórmula

— (A) onde r·^1, é como acima definido, por exemplo, o composto em que R¹ é t-butildimetilsilil é prontamente disponível a partir de ácido 6-amino-penicilânico pelo método de Leanza e outros, obra citada.

De acordo com o presente invento, os compostos de fórmula (A) reagem primeiro com /(Cj-Ctpalquil ou l-oxo-3-tiolanil_7toitiocarbonato de sódio e a seguir com alil glioxilato para formar um composto de fórmula

---(B) e a seguir com 50 Cl₂ ^ou CH^SO₂C1 e uma amina terciária para formar um composto de fórmula

—(III) presente invento é específicamente dirigico às etapas do processo não convencional para conversão de um composto de fórmula (III) num composto de fórmula (I), como acima definido, 0 qual compreende:

a) tratamento do composto de fórmula (Illj

com base num solvente inerte à reacção de -80 a 40°C, para produzir uma mistura compreendendo o composto de fórmula (I) e um composto de fórmula (II), como acima definido, e (b) dessulfurização do composto de fórmula (II) com (b²o)3p ou (h⁵)5p, em que cada R e o mesmo ou diferente e seleccionado entre (C₁-C^)alquil e cada R e o mesmo ou diferente e seleccionado entre (C^-C^)alquil ou fenil, de -50 a 40°0 no mesmo ou num segundo solvente inerte à reacção, para formar o composto adicional de fórmula (I).

composto intermediário de fórmula (II) pode ser isolado, e opcionalmente separado do composto (I) formado na etapa (a). No entanto, prefere-se efectuar as etapas (a) e (b) como um processo ene-pot, num solvente comum sem isolamento do composto (II). 0 composto (III) pode também ser convenientemente introduzido no processo sem purificação.

Conforme aqui usada, a expressão solvente inerte à reacção refere-se a um solvente o qual não interactua com os reagentes, intermediários ou produtos, numa maneira que afecte adversamente o rendimento dos produtos desejados. Deverá notar-se que os solventes preferidos, como a seguir se nota, que afectam favorávelmente o rendimento por redução do nível de sub-produtos indesejáveis, são considerados inertes à reacção de acordo com esta definição.

presente invento é também dirigido, por si, a compostos intermediários de fórmula (II).

grupo de protecção hidroxi preferido (R¹) é t-butildimetilsilil, embora outros grupos de protec ção hidroxi convencionais, particularmente outros grupos de formação de éter silil, possam claro está ser substituídos para esse fim. Os valores preferidos de R são cis-l-oxo-3-tiolanil e t-butil, mais particularmente o primeiro.

A base preferida para a etapa (a) é 1,8-diazobiciclo/“5.4.0_7undec-7-eno (DBU), de preferência em acetonitrilo como solvente, geralmente a uma temperatura de algum modo superior na gama especificada, e.g., a ou perto de 0°C.

reagente preferido para a etapa (b) é trifenilfosfina, em acetonitrilo quando o intermediário (II) onde R é l-oxo-3-tiolanil é isolado, em hexano, quando o intermediário (II) onde R é jt-butil é isolado, e no acetonitrilo preferido da etapa (a) quando o intermediário (II) não é isolado.

Todas as fórmulas estruturais pretendem aqui descrever a configuração estereoquimica absoluta dos presente compostos ópticamente activos.

presente invento é prontamente efectuado. Os compostos intermediários de fórmula (III) são preparados a partir de azetidinonas de fórmula (A) por métodos convencionais, como exemplificado nas Preparações a seguir detalhadas.

Os intermediários (III) são primeiro convertidos numa mistura compreendendo o ainda intermediário (II) e o composto desejado (I), por acção de substâncialmente um equivalente de uma base anidra, forte de baixa nucleofilicidade. Tais bases incluem hidreto de sódio, t-butóxido de potássio e mais preferivelmente DBU, como se nota a seguir, A temperatura não é altamente crítica, mas está de preferência na gama de -80 a 40°0. para minimizar reacções laterais;

mais preferidas são temperaturas do meio à parte superior /*» da gama, e.g., perto de 0 C. 0 solvente não é critico, embora se prefiram solventes polares.

A relação dos compostos (11)/(1) também varia com o solvente, mas não é um factor critico uma vez que o composto (II) é convertido em (I) na etapa final. 0 solvente mais preferido é o acetonitrilo, ou acetonitrilo contendo uma porção menor de isopropanol (e.g., 5% ^em volume). 0 material de partida (III) pode ser utilizado nesta reacção na forma bruta, i.e., como directamente isolado a partir da mistura reagente sem purificação posterior.

Se o desejarmos, a mistura de produtos formada por (I) e (II) pode ser isolada, e se ainda desejado, separada nos seus componentes puros, e.g., por cromatografia de coluna sobre sílica gel. No entanto, tal isolamento e separação é desnecessária. Para minimizar esforços, a solução reagente pode ser simplesmente introduzida no estágio final do processo, em que o composto (II) é convertido no composto adicional (I). Onde os intermediários não são isolados, o solvente preferido é o acetonitrilo.

No segundo e estágio final do processo, o intermediário (II) é convertido em mais composto (I) desejado, acompanhado por indesejado 5-®pim®ro· Esta conversão é conseguida por acção de pelo menos um equivalente molar de fosfina ou fosfito, como acima definido. Os reagentes preferidos são trifenilfosfina e trimetil fosfito, uma vez que eles geralmente produzem menos 5-®pisiero. A temperatura não é altamente critica, mas está preferivelmente na gama de -40 a 40°C, convenientemente no ponto médio desta gama, i.e., perto de 0°C. A proporção do composto desejado (I) em relação ao seu 5~®pl^m®^;co varia geralmente com o solvente. Os solventes preferidos apresentavam-se acima.

—10“

A utilidade de outros solventes na presente transformação é determinada por simples experiência.

Como se observou antes, os presentes compostos (I) são convertidos nos conhecidos e valiosos penems por métodos convencionais.

presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes. No entanto, deverá ser compreendido que o invento não está limitado aos detalhes específicos destes exemplos.

EXEMPLO 1

Alil 6R,7S-3-(cis-l-oxo-3-tiolaniltio)-7-/~lR-(t-butildimetilsililoxi)etil7-l-aza-4,5-ditiobiciclo/“4.2.0_7oct-2-eno-8-ono-7-carboxilato e

Alil 5Rifô-6“Z**lR-l(.t“butildimetilsililoxi)etil7-2“ -(cis-l-oxo-3-tiolaniltio)-2-penem-3-earboxilato /“Compostos (II) e (I), respectivamente, onde R é > 0 e R¹ é t BuSiMe₂_7

Método A produto da preparação 4 (39»6 mg, 0,069 mmol) foi dissolvido em 2 ml de tetrahidrofurano, Juntamos NaH (suspensão de 60% em óleo mineral, 28 mg, 0,69 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 ho-

ras sob N₂ seco. A mistura foi deitada em 10 ml de HH^Ol saturado, agitada durante 20 minutos, diluida com 8 ml de acetato de etil e a camada orgânica separada, lavada com água salgada, seca sobre Na₂S0^ e vaporizada num óleo, obtendo-se 52 mg. A última foi cromatografada sobre sílica gel, usando como eluente acetato de etil:hexano 1:1. As fracções menos polares continham óleo mineral e sub-produto não desejado, 10,4 mg; tlc R_f 0,65 10,75 (acetato de etil).

As fracções intermediárias originaram o produto ditiobiciclooctenona em epígrafe, 1,6 mg; tlc

0,45 (acetato de etil); e mais fracções polares originaram o produto penem em epígrafe, 2,4 mg; tlc R^ 0,25 (acetato de etil).

Método B

destilado a partir de CáH₂) e arrefecido a 0°0. Adicionamos gota a gota DBU (l,8-diazobiciclo_</“5»4.0_7~tindec-7~eno; 36 mg, 0,035 211, 0,257 mmol; destilada de fresco a partir de CaH₂). Após agitação durante 45 minutos a 0°C, a mistura foi arrefecida com 15 ml de NH^Cl saturado e diluida com 20 ml de acetato de etil. A camada orgânica foi separada, lavada com 15 ml de NH^Cl saturado, 15 ml de H₂0 e 15 ml de água salgada saturada, seca sobre Na^O^ e vaporizada até um óleo, 128 mg, o qual foi cromatografado sobre silica gel usando acetato de etil como eluente.

As fracções menos polares originaram o produto ditiobiciclooctenona em epígrafe, 84,2 mg, tlc R^ 0,45 (acetato de etil);

^H-NMR (CDClj) delta (ppm): 0,07 e 0,08 (2s, 6H), 0,87 (s, 9H),

1,26 (d, J=6,3, 3H), 2,6-3,14 (m, 5H), 3,25 (dd, t aparente,

J«3,2, 1H), 3,55-5,80 (m, 2H), 4,35-4,42 (m, 1H), 4,70-4,89 (m, 5H), 5,27-5,44 (m, 2H), 5,91-6,08 (m, 1H).

As fracções mais polares originaram o produto penem em epigrafe, 15,8 mg; tlc Rf 0,25 (acetato de etil);

¹H-NMR (CDClj) 500 MHz delta (ppm): 0,08 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,25 (d, 3H, J=6,3 Hz), 2,6-2,9 (m, 4H), 3,15 (m, 1H),

3.64 (m, 1H), 3,70 e 3,72 (2dd, 1H, J=l,5, 4,7Hz), 3,84 e 5,97 (2dd, 1H, J-8,4, 14,2 Hz), 4,24 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 5,24 (dd, 1H, J=l,3, 10,5 Hz), 5,40 (dd, 1H, J-1,3, 17,1 Hz),

5.65 e 5,65 (2d, 1H, J=l,5 Hz), 5,93 (ddt, 1H, J=5,6, 10,5, 17,1 Hz).

método B foi repetido noutros solventes com os seguintes resultados:

Solvente Acetonitrilo Tetráhidrofurano dimetil-sulfóxido isopropanol 5% de isopropanol em acetonitrilo

Rendimento

79%

61%

73%

54%

83%

Relação (II)Z(I)

5:1

2,6:1

4:1

1,2:1

2:1

Método 0 produto em epigrafe da Preparação 5 (0,533 g; 0,965 mmol) foi convertido no produto em epigrafe da Preparação 4 pelo método daquela Preparação. Após extracção do Bicarbonato, secagem e vaporização, o óleo residual, 0,508 g, foi processado em 26 ml de CH^CN seco, arrefecido a 0°C sob azoto e juntamos DBU (0,153 ml, 0,135 g, 0,888 mmol). Após 40 minutos, os produtos em epigrafe presentemente misturados, foram recolhidos de acordo com o Método B imediatamen-13-

te anterior, produzindo os produtos eia epígrafe em bruto, na forma de um óleo, 0,48 g e, após cromatografia 0,218 g de ditiobiciclooctenona purificada em epígrafe, e 49,3 mg de produto penem purificado em epígrafe.

EXEMPLO 2

Alil 5R, 6S-6-/”lR-l-(_t-Butildimetilsililoxi) etil7-2-(cis-l-oxo-3-tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilato

Método A produto ditiobiciclooctenona em epígrafe do Exemplo anterior (54,5 mg; 0,101 mmol) foi dissolvido em 5,5 ml de e arrefecido a 0°0 sob Kp· Juntamos de uma só vez (ΟθΗ^)^Ρ (27 mg; 0,101 mmol). Após 5 minutos a mistura reagente foi vaporizada à secura e o resíduo cromatografado sobre sílica gel usando acetato de etil como eluente para obtermos na forma de óleo 8,5 mg do 5-®pimero menos polar do produto em epígrafe, e o desejado produto em epígrafe mais polar na forma de sólido branco, 39,3 mg, idêntico ao mesmo produto do Exemplo anterior.

Repetimos o Método A, variando o solvente e o agente redutor, com os resultados seguintes:

Agente Redutor	Solvente	Rendimento total de Produto em epigrafe e 5-Epimero	Relação de produto em Epigrafe: 5-Epimero
P(C_fiH₃),	éter	31%
p(o₆h₅),	ch₂ci₂	53%	8—10:1
p(c₆h₅)₅	THF^a	76%	12:1
Kc₆h₅)₅	(iPr)₂0	80%°	8:1
p(0₅h₅)₃	anisol	81%	9:1
ρ(σ₆Η₅)₃	tolueno	86%	8:1
p(c₆h₅)₃	CH^CN	90%	6:1
	CH^CN	81%	5-6:1
po_sh₅(ch₃)₂	ch₅cn	82%	1:1
P(C_pH₅)^	CH^CN	95%	1:1
P(n-C₄H₉)₃	CH_ZCN	75%	1:2
p(och₃)₃	THF^a	57%	14:1
^atetrahidrofurano

•u.

^Dmais do que 90% do produto, contaminado com pouco Ρ(ΟθΗ^)^ cristalizado directamente a partir da mistura reagente.

Método B composto em epigrafe da Preparação 4 (0,368 g; 0,643 mmol) foi convertido nos produtos em epigrafe misturados do Exemplo 1, pelo método B daquele Exemplo. Após vaporização da camada orgânica seca, o óleo residual, 0,338 g foi processado em 70 ml de CH^CN e arrefecido a 0°C. Juntamos de uma só vez P(G₆H^)^ (0,175 g; 0,643 mmol), a mistura agitada 10 minutos, e vaporizada até um segundo óleo (0,481 g) a qual foi cromatografada como no Método A, imediatamente a seguir, para obtermos 11,2 mg de 5-epimero do produto em epigrafe, e 0,189 g do produto em epigrafe desejado, idêntico ao mesmo produto do Exemplo 1.

Metodo C produto em epigrafe da preparação 5 (0,602 g, 1,09 mmol) foi convertido no produto em epigrafe da Preparação 4 pelo método daquela Preparação. Após extracção por bicarbonato, secagem e vaporização, o óleo residual, 0,586 g foi processado em 50 ml de CH^CN seco, arrefecido a 0°C sob JSTg» ^e reagiu com DBU, 0,155 ml, de acordo com o Método B do Exemplo 1. Após 40 minutos a 0°C, juntamos de uma só vez ρ(θθΗ^)^ (0,279 g; 1,02 mmol). Após 5 minutos, a mistura reagente foi processada com arrefecimento por NH^Cl aquoso e extracção por acetato de etil de acordo com o Método B do Exemplo 1 para obtermos o produto em epigrafe em bruto, na forma de óleo. 0 último foi cromatografado de acordo com o Método A do presente Exemplo para obtermos 5” -epimero em bruto, 67 mg, e o produto em epigrafe purificado, 0,249 g, idêntico ao mesmo produto do Exemplo 1.

EXEMPLO 5

Alil 6R,7S-3-(t-Butiltio)-7-/“lR-(t-butildimetilsililoxi)etil7-l-aza-4,5-ditiobiciclo/4.2.0^oct-2-en-8-ona-2-carboxilato e

Alil 5R,€S-6-/”lR-(t-Butildimetilsililoxi)etil7-2-(jt-butiltio)-2-penem-5-carboxilato /Compostos (II) e (I), respectivamente, onde R é _t-butil e R¹ é Me2SitBu_7 produto em epigrafe da Preparação 7 (26 mg, 0,049 mmol) foi processado em 0,3 ml de THF seco e adicionado através de uma seringa à pasta agitada de NaH (20 mg de 60% em peso em óleo mineral, 0,5 mmol), em 1,2 ml de

THF seco a 30°G. A temperatura foi elevada a 4O°C e agitada durante 15 minutos, e a seguir arrefecida com 5 ml de NH^Cl saturado e extraída com 10 ml de acetato de etil. 0 extrato orgânico foi seco sobre Na₂S0^, vaporizado e o resíduo cromatografado usando hexano:acetato de etil 5:1 como eluente para obtermos o menos polar produto em epigrafe ditiabiciclooctenona, 8 mg; tlc Rf 0,5 (hexano:acetato de etil 5:1);

hí-NMR (CDClj) delta (ppm): 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,8? (s, 9H), 1,26 (d, J«6,5, 3H), 1,40 (s, 9H), 3,23 (dd, J«5,7, 2,8, IH), 4,33-4,43 (m, 1H), 4,78 (d, J.2,7, 1H), 4,68-4,86 (m, 2H), 5,25-5,42 (m, 2H), 5,91-6,07 (m, 1H); e o mais polar produto penem em epigrafe, 11 mg· tlc Ef 0,4 (hexano;acetato de etil 5:1);

(CDCl,) delta (ppm): 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 5H), 0,88 (s, 9H), 1,25 (d, J=6,5, 5H), 1,52 (s, 9H), 5,69 (dd, J=4,5, 1,5, IH), 4,20-4,27 (m, IH), 4,60-4,78 (m, 2H), 5,19-5,45 (m, 2H), 5,55 (d, J-1,4, IH), 5,86-5,99 (m, IH).

EXEMPLO 4

Alil 5R,fô-6-Z”lR-(_<t-Butildimetilsililoxi)etil7-2-(jt-butiltio)-2-penem-J-carboxilato

Método A produto em epigrafe da preparação 7 (0,205 g, 0,390 mmol) foi processado em 5,5 ml de THF seco e arrefecido sob N₂ até -78°C. Juntamos gota a gota _t-butóxido de potássio (0,590 ml de solução 1,OM em THF). Após 35 minutos a -78°C, a reacção foi arrefecida com 6 ml de NH^Cl saturado e diluída com 25 ml de hexano. A camada orgânica foi separada e evaporada sob um fluxo de azoto até 10 ml. Tlc (he xano:acetato de etil 5:1) indicou uma mistura 1:1 do produto

em epigrafe (Rf 0,4) e a ditiabiciclooctenona do Exemplo 1 (Rf 0,5). À última mistura em 10 ml de hexano, sob Ng à temperatura ambiente juntamos trimetil fosfito (0,060 ml). Após 18 horas, juntamos uma segunda porção análoga de trimetil fosfito, e após mais 0,5 horas, a solução foi cromatografada sobre sílica gel com hexano:acetato de etil 9:1 como eluente para obtermos o produto em epigrafe purificado idêntico ao mesmo produto no Exemplo 3.

Método B produto em epigrafe ditiobiciclooctenona do Exemplo 3 (8 mg; 0,016 mmol) foi processado em 0,164 ml de hexano sob Kg. Juntamos com uma seringa, fosfito de triisopropil (0,008 ml; 0,032 mmol). Após 10 minutos, a mistura reagente foi vaporizada. 0 resíduo formado pelo produto em epigrafe e o seu 5-cpimero em cerca de uma relação 2:1 por 300 MHz ^H-NMR, separável por cromatografia de acordo com o método A imediatamente anterior.

Método 0 produto em epigrafe ditiabiciclooctenona do Exemplo 3 (15 mg; 0,02? mmol) foi processado em 0,5 ml de hexano, juntamos ρ(οθΗ^)^ (10 mg; 0,04 mmol) e a mistura aquecida a 40°C. Após 0,5 horas, juntamos mais Ρ(ΟθΗ^)^ (12,5 mg; 0,05 mmol) e a temperatura mantida a 40°0 durante mais 15 minutos, e a mistura reagente foi a seguir vaporizada. 0 resíduo é formado pelo produto em epigrafe e o seu 5-epimero numa relação 5íi por ^-HMR.

A substituição de CH^CN por hexano originou o produto em epigrafe e o seu 5-epimero numa relação 2:3 por ¹H-NMR, enquanto a substituição de CH^OH por hexano

-18originou o produto em epígrafe e o seu 5-epimero numa relação 2:7 por ^H-NMR.

EXEMPLO 5

Alil 5R,6S-6-(1R-1-Hidroxietil)-2-(cis-l-oxo

-3-tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilato

Um frasco de 3 tubuladuras, seco à chama, equipado com um termómetro e dois funis de adição sob uma atmosfera de H₂, foi carregado com o produto do Exemplo 2 (20 g; 0,0397 mol) e 65 ml de tetrahidrofurano seco. A reacção foi arrefecida até uma temperatura interna de 5°C, e juntamos gota a gota 23,8 g (0,397 mmol) de ácido acético glacial, durante um período de quinze minutos, mantendo a temperatura interna a 5°0. Juntamos gota a gota fluoreto de tetrabutil amónio em tetrahidrofurano (1M, 119 ml) durante o período de uma hora mantendo a temperatura interna a 5°0. A reacção deixou-se aquecer lentamente à temperatura ambiente e agitou-se mais dezasseis horas à temperatura ambiente. A reacção foi deitada em 2000 ml de H₂0 gelada e extraída 3x1000 ml com acetato de etil. 0 conjunto dos extractos orgânicos foram lavados 3x650 ml com água, 2x650 ml com NaHCO^ saturado e 2x650 ml de água salgada, seco sobre filtrado e concentrado in vacuo à secura. 0 resíduo foi cromatografado sobre silica gel com CH^OH:acetato de etil 1:19 como eluente, 13,3 g.

(CDClj) 300 MHz: 1,36 (d, 3H, J=6,2 Hz), 2,46 e 2,51 (2 br d, ÍH), 2,6-2,9 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,81 e 3,95 (2 dd, 1H, J«8, 14Hz), 4,23 (m, ÍH), 4,66 (dd, ÍH, J-5,6, 13 Hz), 4,77 (dd, ÍH, J=5,6, 13Hz), 5,25 (d, 1H, J=10,5 Hz), 5,41 (d, ÍH, J-17,1 Hz), 5,67 e 5,70 (2s, 1H), 5,94 (ddt, ÍH, J=5,6, 10,5, 17,1).

IR (KBr) cm”¹; 5233, 1767, 1681, 1495, 1516, 1201, 1124.

-19pelo mesmo método o produto do Exemplo

4, é convertido em alil 5R,6S-o-(lR-l-hidroxietil)-2-(t-butiltio)-2-penem-3-carboxilato.

EXEMPLO 6

55,6S-6-(15-Hidroxietil)-2-(cis-l-oxo-3-tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilato de sódio

Um frasco seco à chama embrulhada em folha de alumínio, é carregado com o produto do Exemplo anterior (16,7 g; 43 mmol) em 400 ml de CHgClg desgasifiçado, trifenilfosfina (1,69 g; 6,5 mmol), 2-etilhexanoato de sódio (60,1 ml de 0,82M em acetato de etil, 49 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (3,69 g; 3»2 mmol). A reacção é agitada à temperatura ambiente durante setenta minutos, juntamos mais 350 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paládio e a reacção é agitada à temperatura ambiente durante mais vinte e cinco minutos, juntamos acetato de etil desgaseifiçado (275 ml), à reacção durante um período de seis minutos. A reacção é agitada a temperatura ambiente durante trinta minutos, filtrada e os solidos levemente secos por ar, e a seguir empapados com 180 ml de acetona durante trinta minutos, filtrados e secos para obtermos cerca de 15,3 g (97%) do produto na forma de um sólido amarelo, como uma mistura de dois diastereoisómeros, correspondendo ao isómero cis-l-oxo-3-tiolanil do Exemplo 2, página 20 da Aplicação da Patente Europeia 130025.

Pelo mesmo método, o produto jj-butiltio do Exemplo anterior é convertido em 5R,6S-6-(lR-l-hidroxietil)-2-(t-butiltio)-2-penem-3-carboxilato de sódio de maneira análoga.

PREPARAQÃO 1

Alil glioxilato Monohidratado

Dissolvemos dialil tartarato (23,9 g; 0,104 mol) em 500 ml de éter e arrefecemos a 0°C, agitando sob N₂· Juntamos de uma só vez ácido periódico (47,3 g; 0,298 mol). Após 2,5 horas a 0°C, separamos os sólidos por decantação e filtração. 0 filtrado foi lavado 3x250 ml de Na₂S₂0j saturado e os demais sólidos que se formaram, foram removidos numa segunda filtração. 0 segundo filtrado foi seco sobre Na^O^ e vaporizado até um óleo, 17,8 g, o qual foi digerido duas vezes com éter, filtrado duas vezes e separado do éter para formar um segundo óleo, 15,6 g. 0 último foi cromatografado por expansão sobre sílica gel, controlado por tlc e usando hexano:acetato de etil 2:1 como eluente, rejeitando as fracções iniciais contendo uma impureza polar ligeiramente menor. 0 produto em epigrafe purificado foi recolhido na forma de óleo, 11,5 g, tlc Rf 0,25 (hexano:acetato de etil 2:1).

PREPARAÇÃO 2 $S,4R-3-/”lR-l-(Dimetil-t-butilsililoxi)etil7-4-/~cis-l-oxo-3-tiolaniltio(tiocarbonil)tio7-2-azetidinona

Um frasco de três tubuladuras, seco à chama, equipado com um agitador mecânico, funil de carga, e termómetro de baixa temperatura sob uma atmosfera de N₂ foi carregado com racémico, cis-3-(acetiltio)tiolano 1-óxido (4,26 g, 23,9 mmol) e 90 ml de álcool isopropilico. A reacção foi arrefecida até uma temperatura interna de -20°0 e juntamos metóxido de sódio (1,18 g; 21,9 mmol) de uma só vez. A reacção foi agitada de -20° a-25°C, durante noventa minutos, e a seguir deixamos aquecer até -10°C. A reacção foi novamente arrefecida a -30°C, e juntamos gota a gota uma —21— solução de dissulfureto de carbono (7,94- g; 104 mmol) em 50 ml de álcool isopropilico, durante um período de trinta minutos. A reacção foi agitada de -25° a -50°0, durante quarenta minutos. Adicionamos gota a gota uma solução de 5R, 4R-4-acetoxi-5-/~lR-l-( dimetil-t-butilsililoxi) etil7-2-azetidinona /“6 g, 20,9 mmol; Leanza e outros, Tetrahedron 59, páginas 2505-2515 (1985)_7 ^em 54 ml de álcool isopropilico, durante um período de trinta minutos. A reacção foi agitada a -20°0 durante trinta minutos, e a seguir deixada aquecer a 0°C e agitada de 0°C a 1°C, durante noventa minutos. A reacção foi arrefecida com 150 ml de uma solução de cloreto de amónio saturado, e a seguir juntamos 200 ml de acetato de etil. A mistura foi transferida para um funil de separação e juntamos 150 ml de água salgada. A camada orgânica separou-se e a camada aquosa foi extraída com mais 200 ml de acetato de etil. 0 conjunto dos extractos etéreos foi lavado duas vezes com porções de 100 ml de água salgada.

A camada orgânica foi arrefecida a 5°C e seca sobre MgSO^, e a seguir filtrada e concentrada em vácuo para obtermos um óleo viscoso. 0 óleo foi azeotropado 4 vezes com porções de 50 ml de cloreto de metileno e bombeado sob vácuo elevado para obtermos 8,52 g (90,5%) de uma espuma amarela formada por uma mistura de dois diastereoisómeros em epígrafe.

Uma amostra analítica foi preparada por agitação de uma amostra da espuma anterior com éter isopropilico durante duas horas. Os sólidos amarelos foram filtrados e secos, m.p. 85-89°C (decomposição).

Análise calculada para G16^H29⁰5^NS4^S:

C, 45,69; H, 6,65; N,

Observada:

C, 45,41; H, 6,58; U, IR(KBr) cm¹ 1770.

5,19%

5,06 .

Sl-NMR (CDClj) delta (ppm); 0,072 (s, 5H,

OH₅Sí), 0,077 (S, 5H, CH^Si), 0,877 (s, 9H, t-butil), 1,21

(d, J-6,1 Hz, 5H, CH₃), 2,74-3,24 (m, 6H, 3 CHz), 3,78 (m,

1H, CHO), 4,29 (dd, J=6,l, 3,7 Hz, 1H, CH), 4,55 (m, 1H, CHO), 5,65 (m, 1H, CHS), 6,65 (bs, 1H, NH).

PREPARAÇÃO 3

Alil 2R- e 2S-2-Hidroxi-2-/~3S,4R-(cis-l-oxo-3-tiolaniltio (tiocarbonil)tio)-3-(lR-l-(t-butildimetilsililoxi)-2-azetidinona-l-il7acetato

O composto em epigrafe da Preparação anterior (2,65 g; 6,03 mmol) foi dissolvido em 47 ml de ΟθΗθ, juntamos produto em epigrafe da Preparação 1 (1,59 g; 12,06 mmol), e a mistura refluxada sob azoto, retirando a H₂0 com uma armadilha de Dean-Stark. Após 18 horas juntamos mais uma porção análoga do glioxilato e o refluxo continuou durante mais 24 horas. A mistura reagente foi concentrada até 5 ml e cromatografada por expansão sobre sílica gel usando acetato de etil como eluente para produzir o presente compos to em epigrafe, 2,83 g;

hí-lSMR (CDClj) delta (ppm): 0,05, 0,07 e 0,08 (3s, 6H), 0,87 e 0,88 (2s, 9H), 1,22 e 1,23 (2d, J=6,3 e 6,2, 3H), 2,72-3,01 (m, 4H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,53-5,40 (m, 1H), 5,66-4,05 (m, 2H), 4,23-4,32 (m, 1H), 4,55-4,77 (m, 3H), 5,28-5,41 (m, 2Ξ), 5,15-5,18 e 5,52 (m e d, J=9,l, 1H), 5,81-6,02 (m, 1H), 6,17-6,19 e 6,26-6,28 (2m, 1H), reflectindo a mistura de diastereómeros.

PREPARAÇÃO 4

Alil 2R- e 25-2-010370-2-/^35,4R-( cis-l-oxo-3-tiolaniltio(tiocarbonil)tio)-5-(lR-l-(t-butild.imetilsililoxi)etil)-2-azetidinona-l-il7acetato produto da Preparação anterior (2,83 gj 5,11 mmol) foi dissolvido em 50 ml de OHgClg ® arrefecido a 0°C, sob N£. Juntamos trietilamina (1,78 ml, 1,29 g, 12,8 mmol) seguida por adição gota a gota de 0H^S0201 (destilado de fresco a partir de PgO^, θ»²^ ml, 0,615 g, 5,4 mmol). Após 1 hora a 0°0, a mistura reagente foi lavada 2x50 ml de NaHCOj saturado, lx50ml de HgO e 1x50 ml de água salgada saturada, seca sobre Na2S0^, e vaporizada até um óleo o qual foi cromatografado por expansão sobre silica gel com acetato de etil:hexano 4:1 como eluente para obtermos o presente produto em epigrafe, 1,73 g;

^-HMR (ODOlj) delta (ppm); 0,06 e 0,09 (2s, 6H), 0,86 e 0,89 (2s, 9H), 1,21-1,24 (m, 3H), 2,66-2,94 (m, 4H), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 3,70-3,83 (m, 1H), 4,24-4,36 (m, 1H), 4,53-4,75 (m, 3H), 5,26-5,40 (m, 2H), 5,83-5,99 (m, 1H), 5,91 e 6,12 (2 bs, 1H), 6,38 e 6,51 (2 bs, 1H).

PREPARAÇÃO 5

3S,4R-4“/~t-Butiltio(tiocarbonil)tio7-3-/”lR-l-(_jt-butildimetilsililoxi)etil7-2-azetidinona

Dissolvemos 3R,4R-4-acetoxi-3-/“lR-l-(t-butildimetilsililoxi)etil7-2-azetidinona (5g; 0,0174 mol) em 150 ml de etanol absoluto e arrefecido a 0°0. Juntamos dissulfureto de carbono (0,523 ml, 0,0087 mol) e a seguir t-butil tritiocarbonato de sódio (3,28 g; 0,0174 mol) em 50 ml de etanol. Após agitação durante 45 minutos, a mistura rea

gente foi vaporizada, o resíduo processado em 100 ml de acetato de etil, lavado 1x100 ml H^O e 1x100 ml de água salgada, seco CNagSO^) e vaporizado até um sólido pastoso. 0 último foi seco em vácuo elevado, empapado no mínimo de hexano a 0°C e filtrado para obtermos uma primeira colheita do produto em epigrafe, 0,49 g; tlc Rf 0,6 (acetato de etil; :hexano 1:2).

^H-NMR (ODClj) delta (ppm); 6,57 (bs, ÍH), 5,58 (d, J=2,6, ÍH), 4,28 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 1,65 (1, 9H), 1,20 (d, J=6,5, 5H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (1, 6H).

PREPARAÇÃO 6

Alil 2R- e 2S-2-Hidroxi-2-/5S,4R-4-(jb-butiltio(tiocarbonil) tio ) -3-( lR-l-( jt-butildimetilsililoxi) etil) -2-azetidinona-l-il7acetato

Usando o método da Preparação 5, com acetato de etil;hexano 1:5 como eluente em cromatografia, o produto da Preparação anterior (86,4 mg; 0,20 mmol) foi convertido no presente produto em epigrafe. Obtivemos 21,9 mg do diastereómero menos polar, tlc Rf 0,5 (1:2 acetato de etil: :hexano);

'H-NMR (CDClj) delta (ppm): 6,14 (d, J=3,0, ÍH), 5,89 (m, ÍH) > 5,49 (bs, ÍH), 5,30 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,26 (m, ÍH), 3,34 (dd, J-4,3, 3,0, ÍH), 1,62 (s, 9H), 1,19 (d, J=6,0, 3M), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 5H); 17,6 mg de fracções mistas; e 51,7 mg do diastereómero menos polar; tlc Rf 0,45 (1:2 acetato de etil;hexano);

^H-NMR (CDClj) delta (ppm): 6,06 (d, J=2,7, ÍH), 5,92 (m, 1H), 5,30 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,29 (m, ÍH), 1,61 (s, 9H), 1,21 (d, J.6,1, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).

PREPARAQÃO 7

1:1 Alil 2fí- e 2S-2-cloro-2-/“3S,4R-4-(t-butiltio(tiocarbonil)tio)-3-(lR-l-(t-butildimetilsililoxi)etil)-2-azetidinona-l-il7acetato

Qualquer do produto diastereoisomérico da Preparação anterior originou uma mistura similar dos presentes produtos em epigrafe. 0 produto mais polar da preparação anterior (57,1 mg; 0,11 mmol) e trietilamina (0,062 ml; 0,45 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (5 ml) a 0°C. Juntamos 50 Cl₂ (0,016 ml; 0,22 mmol) através duma seringa. Após 45 minutos, a mistura reagente foi arrefecida com um volume igual de NaHCO^ saturado (nota:-libertação de gás). A mistura arrefecida foi extraída 3x5 ml de G^G^ ^eas camadas orgânicas foram juntas, secas sobre IteL^SO^ e vaporizadas para obtermos o produto em epigrafe em bruto na forma de óleo, 56,8 mg, ^Ή-NMR indicou alguma predominância de um diastereomero. Pelo mesmo método o isómero menos polar (21,9 mg; 0,043 mmol) foi convertido numa mistura similar do produto em bruto, 24,3 mg; indicou alguma predominância do outro diastereomero. juntamos os dois produtos em bruto e cromatogramos sobre silica gel para obtermos o produto em epigrafe purificado 1:1 na forma de óleo, 56,2 mg; tlc Rf 0,45 (acetato de etil:hexano 1:6).

H-KMR (CDCl^) delta (ppm), reflectindo a mistura diastereomérica do produto: 6,40 e 6,30 (2d, J=3,l e d, J=2,8, 1H), 6,11 e 5,89 (2s, 1H), 6,00-5,85 (m, 1H), 5,42-5,27 (m, 2H), 4,72 e 4,65 (d, J=5,9 e bd, J=6, 2H), 4,32-4,23 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 1,64 (s, 9H), 1,24 e 1,22 (d, J=6,2 e d, J-6,2. 3H), 0,88 e 0,86 (2s, 9H), 0,08 e 0,07 (2s, 3H), 0,06 e 0,05 (2s, 3H).

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - processo para a preparação de um composto de fórmula em que R é (C^-C5)alquilo ou e R¹ é um grupo convencional protector de hidroxi, caracterizado por compreender:

(a) o tratamento de um composto de fórmula

O com uma base, num solvente inerte à reacção, de -80 a 40^0, de modo a produzir uma mistura compreendendo um composto de fórmula (I) e um composto de fórmula — (il) (b) a dessulfuração do composto de fórmula (II) com (H²O)3P ou (r⁵)3p
2 z em que cada R é o mesmo ou diferente e seleccionado entre (C^-C^)alquilo e cada R e o mesmo ou diferente e seleccionado entre (C^-C^)alquilo ou fenilo, de -50 a 4020, no mesmo ou num segundo solvente inerte à reacção, de modo a formar mais composto de fórmula (I).

2s. - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R¹ ser t-butildimetilsililo e R ser t-butilo ou cis
3a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto da base no passo (a) ser l,8-diazobiciclo^5»4.0_7undec-7-eno.
4a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto do solvente no passo (a) ser acetonitrilo.
5a. - processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto do reagente no passo (b) ser trifenilfosfina.
6a. - processo de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo facto de R ser cis o solvente no passo (b) ser acetonitrilo, e o reagente no passo (b) ser trifenilfosfina.
7ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ainda compreender a preparação do composto de formula (I) por acção de cloreto de metanosulfonilo e de uma amina terciária sobre um composto de fórmula