JPH0737462B2 - ペネム類の合成方法 - Google Patents
ペネム類の合成方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は3R,4R−４−アセトキシ−３−［1R−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチ
ジノンの式 式中、Ｒは（C1〜C5）アルキルまたは式 の１−オキソ−３−チオラニルであり、そして R1は通常のヒドロキシ−保護基である、 のペネムアリルエステルへの転化方法に関する。殊に、
本発明は適当に置換された２−クロロ−２−（２−アゼ
チジノン−１−イル）アセテートを一部分式 の中間体を介して化合物（１）に転化する最終段階に関
する。
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチ
ジノンの式 式中、Ｒは（C1〜C5）アルキルまたは式 の１−オキソ−３−チオラニルであり、そして R1は通常のヒドロキシ−保護基である、 のペネムアリルエステルへの転化方法に関する。殊に、
本発明は適当に置換された２−クロロ−２−（２−アゼ
チジノン−１−イル）アセテートを一部分式 の中間体を介して化合物（１）に転化する最終段階に関
する。
本方法によって製造する最も好ましい化合物は、ジアス
テレオ異性体のほぼ1:1混合物であり、Ｒが（シス−１
−オキソ−３−チオラニル）である、即ち、チオラン環
置換基が相互にシス関係であり、そしてR1がｔ−ブチル
ジメチルシリルである式（Ｉ）の化合物である。シリル
保護基及びアリルエステルは容易に開裂して対応する5
R,6S−６−（1R−１−ヒドロキシエチル）−２−（シス
−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−ペネム−３
−カルボキシレートを生じ、このものはヨーロッパ特許
出願第130025号に最初に記載された化合物であり、該特
許出願には抗バクテリア剤（antibacterial agent）と
しての該化合物の使用方法が更に開示されている。ヨー
ロッパ特許出願第130025号に記載された合成方法は高度
に多才であり、広く種々な同族体の手軽な合成を可能に
する。しかしながら、個々の化合物、殊に上記の好まし
いシス化合物に対しては、より少ない化学工程からなる
更に直接的な合成が極めて望まれる。
テレオ異性体のほぼ1:1混合物であり、Ｒが（シス−１
−オキソ−３−チオラニル）である、即ち、チオラン環
置換基が相互にシス関係であり、そしてR1がｔ−ブチル
ジメチルシリルである式（Ｉ）の化合物である。シリル
保護基及びアリルエステルは容易に開裂して対応する5
R,6S−６−（1R−１−ヒドロキシエチル）−２−（シス
−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−ペネム−３
−カルボキシレートを生じ、このものはヨーロッパ特許
出願第130025号に最初に記載された化合物であり、該特
許出願には抗バクテリア剤（antibacterial agent）と
しての該化合物の使用方法が更に開示されている。ヨー
ロッパ特許出願第130025号に記載された合成方法は高度
に多才であり、広く種々な同族体の手軽な合成を可能に
する。しかしながら、個々の化合物、殊に上記の好まし
いシス化合物に対しては、より少ない化学工程からなる
更に直接的な合成が極めて望まれる。
Ｒが（C1〜C5）アルキルである場合、また式（Ｉ）の中
間体は普通の加水分解法によって他の価値あるペネム抗
生物質及び／またはβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えばSc
h29482に転化される： ガングライ（Ganguly）等、ジヤーナル・オブ・アンテ
イミクロビアル・ケモセラピイー（J.Antimicrob.Chemo
therapy）9、補足Ｃ、１〜６（1982）参照。
間体は普通の加水分解法によって他の価値あるペネム抗
生物質及び／またはβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えばSc
h29482に転化される： ガングライ（Ganguly）等、ジヤーナル・オブ・アンテ
イミクロビアル・ケモセラピイー（J.Antimicrob.Chemo
therapy）9、補足Ｃ、１〜６（1982）参照。
R1がｔ−ブチルジメチルシリルであり、そしてＲがエチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−フセチル
である式（Ｉ）の本中間化合物は公知の化合物である
［レアンザ（Leanza）等、テトラヘドロン（Tetrahedro
n）39、2505〜2513（1983）］。
ル、プロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−フセチル
である式（Ｉ）の本中間化合物は公知の化合物である
［レアンザ（Leanza）等、テトラヘドロン（Tetrahedro
n）39、2505〜2513（1983）］。
式（Ｉ）の本中間体はアリルエステル保護基の除去に対
する公知の方法［例えばGanguly等、上記引用文献；ギ
リジヤバラブハン（Girijavallabhan）等、テトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）22、3485〜3488
（1981）；ジエフレイ（Jeffrey）等、ジヤーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）47、5
87〜590（1982）］及びシリル保護基の除去に対する公
知の方法［例えばハヤシ（Hayashi）等、ケミカル・ア
ンド・フアーマシユーテイカル・ブレテイン（Chem.Pha
rm.Bull.）29、3158〜3175（1981）］に従って公知のペ
ネム抗生物質に転化される［例えばGanguly等、上記引
用文献；ハマナカ（Hamanaka）、ヨーロッパ特許出願第
130,025号；ダニエルズ（Daniels）等、ジヤーナル・オ
ブ・ザ・ケミカル・ソサエテイ・ケミカル・コミユニケ
イシヨンズ（J.Chem.Soc.,Chem.Commun.）1982、1119〜
1120;タナカ（Tanaka）等、同上713〜714］。
する公知の方法［例えばGanguly等、上記引用文献；ギ
リジヤバラブハン（Girijavallabhan）等、テトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）22、3485〜3488
（1981）；ジエフレイ（Jeffrey）等、ジヤーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）47、5
87〜590（1982）］及びシリル保護基の除去に対する公
知の方法［例えばハヤシ（Hayashi）等、ケミカル・ア
ンド・フアーマシユーテイカル・ブレテイン（Chem.Pha
rm.Bull.）29、3158〜3175（1981）］に従って公知のペ
ネム抗生物質に転化される［例えばGanguly等、上記引
用文献；ハマナカ（Hamanaka）、ヨーロッパ特許出願第
130,025号；ダニエルズ（Daniels）等、ジヤーナル・オ
ブ・ザ・ケミカル・ソサエテイ・ケミカル・コミユニケ
イシヨンズ（J.Chem.Soc.,Chem.Commun.）1982、1119〜
1120;タナカ（Tanaka）等、同上713〜714］。
上記式（Ｉ）の化合物に対する魅力ある前駆物質は式 式中、R1は上に定義した通りである、 の４−アセトキシ−２−アゼチジノンである。例えばR1
がｔ−ブチルジメチルシリルである化合物は、レアンザ
等、上記の引用文献に記載された方法によって、６−ア
ミノ−ペニシラン酸から容易に得られる。
がｔ−ブチルジメチルシリルである化合物は、レアンザ
等、上記の引用文献に記載された方法によって、６−ア
ミノ−ペニシラン酸から容易に得られる。
本発明に従って、式（Ａ）の化合物をまず［（C1〜C5）
アルキルまたは１−オキソ−３−チオラニル］トリチオ
炭酸ナトリウムと、そして次にグリシオキシル酸アリル
と反応させて式 の化合物を生成させ、次にSOCl2またはCH3SO2Cl及び第
三アミンと反応させて式 の化合物を生成させる。
アルキルまたは１−オキソ−３−チオラニル］トリチオ
炭酸ナトリウムと、そして次にグリシオキシル酸アリル
と反応させて式 の化合物を生成させ、次にSOCl2またはCH3SO2Cl及び第
三アミンと反応させて式 の化合物を生成させる。
本発明は特に、 （ａ）式（III）の化合物を反応に不活性な溶媒中で−8
0〜40℃にて塩基で処理して、上に定義した如き式
（Ｉ）の化合物及び式（II）の化合物からなる混合物を
生成させ、そして （ｂ）該式（II）の化合物を同一溶媒または第二の反応
に不活性な溶媒中で−50〜40℃にて試薬 (R2O)3Ｐまたは(R3)3Ｐ 式中、各R2は同一もしくは相異なるものであり、そして
（C1〜C4）アルキルから選ばれ、各R3は同一もしくは相
異なるものであり、そして（C1〜C4）アルキルまたはフ
エニルから選ばれる、 で脱硫化し、式（Ｉ）の化合物をさらに生成させること
からなる式（III）の化合物を上に定義した如き式
（Ｉ）の化合物に転化する自由な工程方法に関する。
0〜40℃にて塩基で処理して、上に定義した如き式
（Ｉ）の化合物及び式（II）の化合物からなる混合物を
生成させ、そして （ｂ）該式（II）の化合物を同一溶媒または第二の反応
に不活性な溶媒中で−50〜40℃にて試薬 (R2O)3Ｐまたは(R3)3Ｐ 式中、各R2は同一もしくは相異なるものであり、そして
（C1〜C4）アルキルから選ばれ、各R3は同一もしくは相
異なるものであり、そして（C1〜C4）アルキルまたはフ
エニルから選ばれる、 で脱硫化し、式（Ｉ）の化合物をさらに生成させること
からなる式（III）の化合物を上に定義した如き式
（Ｉ）の化合物に転化する自由な工程方法に関する。
式（II）の中間化合物を単離することができ、そして随
時工程（ａ）において生成した化合物（Ｉ）から分離す
ることができる。しかしながら、化合物（II）を単離せ
ずに、共通の溶媒中で「ワン−ポット」プロセス（“on
e-pot"process）として工程（ａ）及び（ｂ）を行うこ
とが好ましい。また化合物（III）を精製せずに有効に
処理することもできる。
時工程（ａ）において生成した化合物（Ｉ）から分離す
ることができる。しかしながら、化合物（II）を単離せ
ずに、共通の溶媒中で「ワン−ポット」プロセス（“on
e-pot"process）として工程（ａ）及び（ｂ）を行うこ
とが好ましい。また化合物（III）を精製せずに有効に
処理することもできる。
本明細書において用いる「反応に不活性な溶媒」なる表
現は、所望の生成物の収率に悪影響を与えるように反応
体、中間体または生成物と相互作用せぬ溶媒を示す。下
記の如く、望ましくない副生成物の量を減じることによ
って収率に良い影響を及ぼす好ましい溶媒がこの定義に
従って反応に不活性であるとみなすことに注意すべきで
ある。
現は、所望の生成物の収率に悪影響を与えるように反応
体、中間体または生成物と相互作用せぬ溶媒を示す。下
記の如く、望ましくない副生成物の量を減じることによ
って収率に良い影響を及ぼす好ましい溶媒がこの定義に
従って反応に不活性であるとみなすことに注意すべきで
ある。
また本発明は式（II）の中間化合物自体に関する。
好ましいヒドロキシ−保護基（R1）はｔ−ブチルジメチ
ルシリルであるが、勿論、他の通常のヒドロキシ−保護
基、殊に他のシリルエーテル生成基に換えることができ
る。好ましいＲはシス−１−オキソ−３−チオラニル及
びｔ−ブチル、最も好ましくは前者である。
ルシリルであるが、勿論、他の通常のヒドロキシ−保護
基、殊に他のシリルエーテル生成基に換えることができ
る。好ましいＲはシス−１−オキソ−３−チオラニル及
びｔ−ブチル、最も好ましくは前者である。
工程（ａ）に対する好ましい塩基は、一般に特定の範囲
中のやや高い温度、例えばほぼ０℃で、好ましくは溶媒
としてアセトニトリル中の1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデク−７−エン（DBU）である。
中のやや高い温度、例えばほぼ０℃で、好ましくは溶媒
としてアセトニトリル中の1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデク−７−エン（DBU）である。
工程（ｂ）に対する好ましい試薬は、Ｒが１−オキソ−
３−チオラニルである中間体を単離する場合にはアセト
ニトリル、Ｒがｔ−ブチルである中間体（II）を単離す
る場合にはヘキサン、そして中間体（II）を単離せぬ場
合には工程（ａ）の好ましいアセトニトリル中のトルフ
エニルホスフインである。
３−チオラニルである中間体を単離する場合にはアセト
ニトリル、Ｒがｔ−ブチルである中間体（II）を単離す
る場合にはヘキサン、そして中間体（II）を単離せぬ場
合には工程（ａ）の好ましいアセトニトリル中のトルフ
エニルホスフインである。
本明細書中の全ての構造式は本光学的活性化合物の絶対
立体化学的配置を表現するものとする。
立体化学的配置を表現するものとする。
本発明は容易に行うことができる。式（III）の中間化
合物を、以下に詳細に述べた製造において例示した如
く、普通の方法によって式（Ａ）のアゼチジノンから製
造する。
合物を、以下に詳細に述べた製造において例示した如
く、普通の方法によって式（Ａ）のアゼチジノンから製
造する。
中間体（III）を、低求核性の強無水塩基の実質的に１
当量の作用によって、更に中間体（II）及び所望の化合
物（Ｉ）からなる混合物に転化する。かかる塩基には水
素化ナトリウム、カリウムｔ−ブチレート及び最も好ま
しくは上記の如きDBUが含まれる。温度は高度に臨界的
ではないが、しかし、好ましくは副反応を最小にするた
めに、−80〜40℃の範囲である：範囲の中間から上の方
の温度、例えばほぼ０℃が最も好ましい。溶媒は臨界的
ではないが、有極性溶媒が好ましい。化合物（II）／
（Ｉ）の比は溶媒によって変わるが、しかし、最終工程
で化合物（II）が（Ｉ）に転化されるために、この比は
臨界的因子ではない。最も好ましい溶媒はアセトニトリ
ル、または少量（例えば５容量％）のイソプロパノール
を含むアセトニトリルである。出発物質（III）をこの
反応に粗製の状態で、即ち、更に精製せずに反応混合物
を直接単離した状態で用いることができる。
当量の作用によって、更に中間体（II）及び所望の化合
物（Ｉ）からなる混合物に転化する。かかる塩基には水
素化ナトリウム、カリウムｔ−ブチレート及び最も好ま
しくは上記の如きDBUが含まれる。温度は高度に臨界的
ではないが、しかし、好ましくは副反応を最小にするた
めに、−80〜40℃の範囲である：範囲の中間から上の方
の温度、例えばほぼ０℃が最も好ましい。溶媒は臨界的
ではないが、有極性溶媒が好ましい。化合物（II）／
（Ｉ）の比は溶媒によって変わるが、しかし、最終工程
で化合物（II）が（Ｉ）に転化されるために、この比は
臨界的因子ではない。最も好ましい溶媒はアセトニトリ
ル、または少量（例えば５容量％）のイソプロパノール
を含むアセトニトリルである。出発物質（III）をこの
反応に粗製の状態で、即ち、更に精製せずに反応混合物
を直接単離した状態で用いることができる。
必要に応じて、（Ｉ）及び（II）からなる生成物の混合
物を単離することができ、そして更に必要に応じて、例
えばシリカゲル上でカラムクロマトグラフイーによって
その純粋な成分に分離することができる。しかしなが
ら、かかる単離及び分離は不必要である。努力を最小限
にするために、反応溶液を方法の最終工程に単に導入す
ることができ、ここで、化合物（II）は追加の化合物
（Ｉ）に転化される。中間体を単離せぬ場合、好ましい
溶媒はアセトニトリルである。
物を単離することができ、そして更に必要に応じて、例
えばシリカゲル上でカラムクロマトグラフイーによって
その純粋な成分に分離することができる。しかしなが
ら、かかる単離及び分離は不必要である。努力を最小限
にするために、反応溶液を方法の最終工程に単に導入す
ることができ、ここで、化合物（II）は追加の化合物
（Ｉ）に転化される。中間体を単離せぬ場合、好ましい
溶媒はアセトニトリルである。
本方法の第二の、そして最終段階において、中間体（I
I）は、望ましくない５−エピマーを伴って、追加の所
望の化合物（Ｉ）に転化される。この転化は、上に定義
した如く、ホスフインまたはホスフアイトの少なくとも
１当量の作用によって終了する。好ましい試薬はトリフ
エニルホスフイン及びトリメチルホスフアイトであり、
その理由は、これらのものは一般に５−エピマーをより
少なく生成するためである。温度は高度に臨界的ではな
いが、しかし、好ましくは−40〜40℃の範囲、有利には
この範囲の中間点、即ち、ほぼ０℃である。所望の化合
物（Ｉ）対その５−エピマーの割合は一般に溶媒によっ
て変わる。好ましくは溶媒は上記の通りである。
I）は、望ましくない５−エピマーを伴って、追加の所
望の化合物（Ｉ）に転化される。この転化は、上に定義
した如く、ホスフインまたはホスフアイトの少なくとも
１当量の作用によって終了する。好ましい試薬はトリフ
エニルホスフイン及びトリメチルホスフアイトであり、
その理由は、これらのものは一般に５−エピマーをより
少なく生成するためである。温度は高度に臨界的ではな
いが、しかし、好ましくは−40〜40℃の範囲、有利には
この範囲の中間点、即ち、ほぼ０℃である。所望の化合
物（Ｉ）対その５−エピマーの割合は一般に溶媒によっ
て変わる。好ましくは溶媒は上記の通りである。
本転位において他の溶媒の利用は簡単な実験によって決
定することができる。前記の如く、本化合物（Ｉ）は普
通の方法によって公知の且つ価値あるペネムに転化され
る。
定することができる。前記の如く、本化合物（Ｉ）は普
通の方法によって公知の且つ価値あるペネムに転化され
る。
本発明を以下の実施例によって説明する。しかしなが
ら、本発明はこれらの実施例の特定の詳細によって限定
されぬことを理解すべきである。
ら、本発明はこれらの実施例の特定の詳細によって限定
されぬことを理解すべきである。
実施例１ 6R,7S−３−（シス−１−オキソ−３−チオラニルチ
オ）−７−［1R−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−１−アザ−4,5−ジチアビシクロ［4.2.0］オ
クト−２−エン−８−オン−２−カルボン酸アリル及び
5R,6S−６−［1R−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−２−（シス−１−オキソ−３−チオラ
ニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸アリル［それ
ぞれ化合物（II）及び（Ｉ）、但し、Ｒはシス であり、そしてR1はtBuSiM2である］ 方法Ａ 製法４の生成物（39.6mg、0.069ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン2mlに溶解し、NaH（鉱油中の60％懸濁液、28
mg、0.69ミリモル）、を加え、混合物を乾燥N2下にて周
囲温度で0.5時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl10mlに注
ぎ、20分間攪拌し、酢酸エチル8mlで希釈し、有機層を
分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ストリッピ
ングして油32mgを得た。この油をシリカゲル上で、溶離
剤として1:1酢酸エチル：ヘキサンを用いて、クロマト
グラフイーにかけた。鉱油及び望ましくない副生成物を
含有する最も極性の小さなフラクシヨン10.4mgを得た;t
lc Rf0.65 0.75（酢酸エチル）。中間フラクシヨンから
表題のジチアビシクロオクテノン生成物1.6mgが得られ
た;tlc Rf0.45（酢酸エチル）；そしてより有極性のフ
ラクシヨンから、表題のペネム生成物2.4mgを得た;tlc
Rf0.25（酢酸エチル）。
オ）−７−［1R−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−１−アザ−4,5−ジチアビシクロ［4.2.0］オ
クト−２−エン−８−オン−２−カルボン酸アリル及び
5R,6S−６−［1R−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−２−（シス−１−オキソ−３−チオラ
ニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸アリル［それ
ぞれ化合物（II）及び（Ｉ）、但し、Ｒはシス であり、そしてR1はtBuSiM2である］ 方法Ａ 製法４の生成物（39.6mg、0.069ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン2mlに溶解し、NaH（鉱油中の60％懸濁液、28
mg、0.69ミリモル）、を加え、混合物を乾燥N2下にて周
囲温度で0.5時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl10mlに注
ぎ、20分間攪拌し、酢酸エチル8mlで希釈し、有機層を
分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ストリッピ
ングして油32mgを得た。この油をシリカゲル上で、溶離
剤として1:1酢酸エチル：ヘキサンを用いて、クロマト
グラフイーにかけた。鉱油及び望ましくない副生成物を
含有する最も極性の小さなフラクシヨン10.4mgを得た;t
lc Rf0.65 0.75（酢酸エチル）。中間フラクシヨンから
表題のジチアビシクロオクテノン生成物1.6mgが得られ
た;tlc Rf0.45（酢酸エチル）；そしてより有極性のフ
ラクシヨンから、表題のペネム生成物2.4mgを得た;tlc
Rf0.25（酢酸エチル）。
方法Ｂ 製法４の生成物（136mg、0.237ミリモル）を乾燥CH3CN
（CaH2から新たに蒸留したもの）7mlに溶解し、０℃に
冷却した。DBU（1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ
ク−７−エン;36mg、0.035ml、0.237ミリモル；CaH2か
ら新たに蒸留したもの）を滴下した。０℃で45分間攪拌
した後、混合物の反応を飽和NH4Cl15mlで止め、酢酸エ
チル20mlで希釈した。有機層を分離し、飽和NH4Cl 15m
l、H2O15ml及び飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、
ストリッピングして油128mgが得られ、このものをシリ
カゲル上で、溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマト
グラフイーにかけた。極性の小さいフラクシヨンから表
題のジチアビシクロオクテンノン生成物84.2mgを得た;t
lc Rf0.45（酢酸エチル）；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:0.07及び0.08（2s,6H）、
0.87（s,9H）、1.26（d,J＝6.3,3H）、2.60−3.14（m,5
H）、3.25（dd,明白なt,J＝3.2,1H）、3.55-3.80（m,2
H）、4.33-4.42（m,1H）、4.70-4.89（m,3H）、5.27-5.
44（m,2H）、5.91-6.08（m,1H）。
（CaH2から新たに蒸留したもの）7mlに溶解し、０℃に
冷却した。DBU（1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ
ク−７−エン;36mg、0.035ml、0.237ミリモル；CaH2か
ら新たに蒸留したもの）を滴下した。０℃で45分間攪拌
した後、混合物の反応を飽和NH4Cl15mlで止め、酢酸エ
チル20mlで希釈した。有機層を分離し、飽和NH4Cl 15m
l、H2O15ml及び飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、
ストリッピングして油128mgが得られ、このものをシリ
カゲル上で、溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマト
グラフイーにかけた。極性の小さいフラクシヨンから表
題のジチアビシクロオクテンノン生成物84.2mgを得た;t
lc Rf0.45（酢酸エチル）；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:0.07及び0.08（2s,6H）、
0.87（s,9H）、1.26（d,J＝6.3,3H）、2.60−3.14（m,5
H）、3.25（dd,明白なt,J＝3.2,1H）、3.55-3.80（m,2
H）、4.33-4.42（m,1H）、4.70-4.89（m,3H）、5.27-5.
44（m,2H）、5.91-6.08（m,1H）。
より有極性のフラクシヨンから表題のペネム生成物15.8
mgを得た;tlc Rf0.25（酢酸エチル）：1 H‐NMR（CDCl3）300MHz δ（ppm）:0.08（s,6H）、0.8
8（s,9H）、1.25（d,3H,J＝6.3,Hz）、2.6−2.9（m,4
H）、3.13（m,1H）、3.64（m,1H）、3.70及び3.72（2d
d,1H,J＝1.5,4.7Hz）、3.84及び3.97（2dd,1H,J＝8.4,1
4.2Hz）、4.24（m,1H）、4.70（m,2H）、5.24（dd,1H,J
＝1.3,10.5Hz）、5.40（dd,1H,J＝1.3,17.1Hz）、5.63
及び5.65（2d,1H,J＝1.5Hz）、5.93（ddt,1H,J＝5.6,1
0.5,17.1Hz）。
mgを得た;tlc Rf0.25（酢酸エチル）：1 H‐NMR（CDCl3）300MHz δ（ppm）:0.08（s,6H）、0.8
8（s,9H）、1.25（d,3H,J＝6.3,Hz）、2.6−2.9（m,4
H）、3.13（m,1H）、3.64（m,1H）、3.70及び3.72（2d
d,1H,J＝1.5,4.7Hz）、3.84及び3.97（2dd,1H,J＝8.4,1
4.2Hz）、4.24（m,1H）、4.70（m,2H）、5.24（dd,1H,J
＝1.3,10.5Hz）、5.40（dd,1H,J＝1.3,17.1Hz）、5.63
及び5.65（2d,1H,J＝1.5Hz）、5.93（ddt,1H,J＝5.6,1
0.5,17.1Hz）。
方法Ｂを他の溶媒中でくり返し行い、次の結果を得た： 方法Ｃ 製法３の表題生成物（0.533g、0.963ミリモル）を該製
法の方法によって製法４の表題生成物に転化した。重炭
酸塩抽出、乾燥及びストリッピング後、残った油0.508g
を乾燥CH3CN26mlに採り入れ、N2下で０℃に冷却し、DBU
（0.133ml、0.135g、0.888ミリモル）を加えた。40分
後、存在する混成の表題生成物を上記方法Ｂに従って回
収し、油として粗製の表題生成物0.48gを生じ、クロマ
トグラフイーにかけた後、精製された表題のジチアビシ
クロオクテノン0.218g及び精製されたペネム生成物49.3
mgを得た。
法の方法によって製法４の表題生成物に転化した。重炭
酸塩抽出、乾燥及びストリッピング後、残った油0.508g
を乾燥CH3CN26mlに採り入れ、N2下で０℃に冷却し、DBU
（0.133ml、0.135g、0.888ミリモル）を加えた。40分
後、存在する混成の表題生成物を上記方法Ｂに従って回
収し、油として粗製の表題生成物0.48gを生じ、クロマ
トグラフイーにかけた後、精製された表題のジチアビシ
クロオクテノン0.218g及び精製されたペネム生成物49.3
mgを得た。
実施例２ 5R,6S−６−［1R−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−２−（シス−１−オキソ−３−チオラ
ニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸アリル 方法Ａ 上記実施例１の表題のジチアビシクロオクテノン生成物
（54.5mg、0.101ミリモル）をCH3CN5.5mlに溶解し、N2
下にて０℃に冷却した。(C6H5)3P（27mg、0.101ミリモ
ル）を一回で加えた。５分後、反応混合物をストリッピ
ングして乾固させ、残渣をシリカゲル上で溶離剤として
酢酸エチルを用いて、クロマトグラフイーにかけ、油と
して表題の生成物の極性の小さな５−エピマー8.5mg及
び白色固体として所望のより有極性の表題生成物39.3mg
が得られ後者は実施例１の生成物と同一であった。
キシ）エチル］−２−（シス−１−オキソ−３−チオラ
ニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸アリル 方法Ａ 上記実施例１の表題のジチアビシクロオクテノン生成物
（54.5mg、0.101ミリモル）をCH3CN5.5mlに溶解し、N2
下にて０℃に冷却した。(C6H5)3P（27mg、0.101ミリモ
ル）を一回で加えた。５分後、反応混合物をストリッピ
ングして乾固させ、残渣をシリカゲル上で溶離剤として
酢酸エチルを用いて、クロマトグラフイーにかけ、油と
して表題の生成物の極性の小さな５−エピマー8.5mg及
び白色固体として所望のより有極性の表題生成物39.3mg
が得られ後者は実施例１の生成物と同一であった。
溶媒及び還元剤を変えて方法Ａをくり返し行い、次の結
果が得られた： 方法Ｂ 製法４の表題生成物（0.368g、0.643ミリモル）を実施
例１の方法Ｂによって実施例１の混成の表題生成物に転
化した。乾燥した有機層をストリッピングした後、残っ
た油0.338gをCH3CN70mlに採り入れ、０℃に冷却した。P
(C3H5)3（0.175g、0.643ミルモル）を一回で加え、混合
物を10分間攪拌し、ストリッピングして第二の油（0.48
1g）が得られ、このものを本実施例の方法Ａにおける如
くしてクロマトグラフイーにかけ、表題生成物の５−エ
ピマー11.2mg及び所望の表題生成物0.189gが得られ、こ
のものは実施例１の生成物と同一であった。
果が得られた： 方法Ｂ 製法４の表題生成物（0.368g、0.643ミリモル）を実施
例１の方法Ｂによって実施例１の混成の表題生成物に転
化した。乾燥した有機層をストリッピングした後、残っ
た油0.338gをCH3CN70mlに採り入れ、０℃に冷却した。P
(C3H5)3（0.175g、0.643ミルモル）を一回で加え、混合
物を10分間攪拌し、ストリッピングして第二の油（0.48
1g）が得られ、このものを本実施例の方法Ａにおける如
くしてクロマトグラフイーにかけ、表題生成物の５−エ
ピマー11.2mg及び所望の表題生成物0.189gが得られ、こ
のものは実施例１の生成物と同一であった。
方法Ｃ 製法３の表題生成物（0.602g、1.09ミリモル）を製法４
の方法によって該製法の表題生成物に転化した。重炭酸
塩抽出し、乾燥し、そしてストリッピングした後、残っ
た油0.586gを乾燥CH3CN30mlに採り入れ、N2下にて０℃
に冷却し、実施例１の方法Ｂに従って、DBU0.153mlと反
応させた。０℃で40分後、P(C6H5)3（0.279g、1.02ミル
モル）を一回で加えた。５分後、反応混合物を水性NH4C
lで処理して反応を止め、実施例１の方法に従って酢酸
エチル抽出し、油として粗製の表題生成物を得た。この
ものを本実施例の方法Ａに従ってクロマトグラフイーに
かけ、粗製の５−エピマー67mg及び精製された表題精製
物0.249gが得られ、このものは実施例１の生成物と同一
であった。
の方法によって該製法の表題生成物に転化した。重炭酸
塩抽出し、乾燥し、そしてストリッピングした後、残っ
た油0.586gを乾燥CH3CN30mlに採り入れ、N2下にて０℃
に冷却し、実施例１の方法Ｂに従って、DBU0.153mlと反
応させた。０℃で40分後、P(C6H5)3（0.279g、1.02ミル
モル）を一回で加えた。５分後、反応混合物を水性NH4C
lで処理して反応を止め、実施例１の方法に従って酢酸
エチル抽出し、油として粗製の表題生成物を得た。この
ものを本実施例の方法Ａに従ってクロマトグラフイーに
かけ、粗製の５−エピマー67mg及び精製された表題精製
物0.249gが得られ、このものは実施例１の生成物と同一
であった。
実施例３ 6R,7S−３−（ｔ−ブチルチオ）−７−［1R−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−１−アザ−4,5
−ジチアビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−８−オ
ン−２−カルボン酸アリル及び 5R,6S−６−［1R−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−（ｔ−ブチルチオ）−２−ペネム−
３−カルボン酸アリル ［それぞれ化合物（II）及び（Ｉ）、但し、Ｒはｔ−ブ
チルであり、そしてR1はMe2SitBuである］ 製法７の表題生成物（26mg、0.049ミリモル）を乾燥THF
0.3mlに採り入れ、注射器を介して乾燥THF1.2ml中のNaH
（鉱油中の60重量％20mg、0.5ミリモル）の攪拌された
スラリに30℃で加えた。温度を40℃に上昇し、15分間攪
拌し、次に飽和NH4Cl 5mlで反応を止め、酢酸エチル10m
lで抽出した。有機抽出液をNs2SO4上で乾燥し、ストリ
ッピングし、残渣を溶離剤として5:1ヘキサン：酢酸エ
チルを用いてクロマトグラフイーにかけ、極性の小さい
ジチアビシクロオクテノン表題生成物8mg;tlc Rf0.5
（5:1ヘキサン：酢酸エチル）；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:0.07（s,3H）、0.08（s,3
H）、0.87（s,9H）、1.26（d,J＝6.3,3H）、1.40（s,9
H）、3.23（dd,J＝3.7,2.8,1H）、4.33−4.43（m,1
H）、4.78（d,J＝2.7;1H）、4.68−4.86（m,2H）、5.25
−5.42（m,2H）、5.91−6.07（m,1H）；及びより有極性
の表題ペネム生成物11mgを得た； tlc Rf0.4（5:1ヘキサン：酢酸エチル）；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:0.07（s,3H）、0.08（s,3
H）、0.88（s,9H）、1.25（d,J＝6.3,3H）、1.52（s,9
H）、3.69（dd,J＝4.5,1.5,1H）、4.20−4.27（m,1
H）、4.60−4.78（m,2H）、5.19−5.45（m,2H）、5.55
（d,J＝1.4,1H）、5.86−5.99（m,1H）。
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−１−アザ−4,5
−ジチアビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−８−オ
ン−２−カルボン酸アリル及び 5R,6S−６−［1R−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−（ｔ−ブチルチオ）−２−ペネム−
３−カルボン酸アリル ［それぞれ化合物（II）及び（Ｉ）、但し、Ｒはｔ−ブ
チルであり、そしてR1はMe2SitBuである］ 製法７の表題生成物（26mg、0.049ミリモル）を乾燥THF
0.3mlに採り入れ、注射器を介して乾燥THF1.2ml中のNaH
（鉱油中の60重量％20mg、0.5ミリモル）の攪拌された
スラリに30℃で加えた。温度を40℃に上昇し、15分間攪
拌し、次に飽和NH4Cl 5mlで反応を止め、酢酸エチル10m
lで抽出した。有機抽出液をNs2SO4上で乾燥し、ストリ
ッピングし、残渣を溶離剤として5:1ヘキサン：酢酸エ
チルを用いてクロマトグラフイーにかけ、極性の小さい
ジチアビシクロオクテノン表題生成物8mg;tlc Rf0.5
（5:1ヘキサン：酢酸エチル）；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:0.07（s,3H）、0.08（s,3
H）、0.87（s,9H）、1.26（d,J＝6.3,3H）、1.40（s,9
H）、3.23（dd,J＝3.7,2.8,1H）、4.33−4.43（m,1
H）、4.78（d,J＝2.7;1H）、4.68−4.86（m,2H）、5.25
−5.42（m,2H）、5.91−6.07（m,1H）；及びより有極性
の表題ペネム生成物11mgを得た； tlc Rf0.4（5:1ヘキサン：酢酸エチル）；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:0.07（s,3H）、0.08（s,3
H）、0.88（s,9H）、1.25（d,J＝6.3,3H）、1.52（s,9
H）、3.69（dd,J＝4.5,1.5,1H）、4.20−4.27（m,1
H）、4.60−4.78（m,2H）、5.19−5.45（m,2H）、5.55
（d,J＝1.4,1H）、5.86−5.99（m,1H）。
実施例４ 5R,6S−６−［1R−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−（ｔ−ブチルチオ）−２−ペネム−
３−カルボン酸アリル 方法Ａ 製法７の表題生成物（0.205mg、0.390ミリモル）を乾燥
THF5.5mlに採り入れ、N2下で−78℃に冷却した。カリウ
ムｔ−ブチレート（THF中の1.0M溶液0.390ml）を滴下し
た。−78℃で35分後、反応を飽和NH4Cl 6mlで止め、ヘ
キサン25mlで希釈した。有機層を分離し、窒素気流下で
蒸発させて10mlにした。tlc（5:1ヘキサン：酢酸エチ
ル）は表題生成物（Rf0.4）及び実施例１のジチアビシ
クロオクテノン（Rf0.5）の1:1混合物であることを示し
た。ヘキサン中のこの混合物にN2下にて室温でトリメチ
ルホスフアイト（0.060ml）を加えた。18時間後、第二
の同量のトリメチルホスフアイトを加え、更に0.5時間
後、溶液をシリカゲル上で溶離剤として9:1ヘキサン酢
酸エチルを用いてクロマトグラフイーにかけ、実施例３
の生成物と同一の精製された表題生製物を得た。
シ）エチル］−２−（ｔ−ブチルチオ）−２−ペネム−
３−カルボン酸アリル 方法Ａ 製法７の表題生成物（0.205mg、0.390ミリモル）を乾燥
THF5.5mlに採り入れ、N2下で−78℃に冷却した。カリウ
ムｔ−ブチレート（THF中の1.0M溶液0.390ml）を滴下し
た。−78℃で35分後、反応を飽和NH4Cl 6mlで止め、ヘ
キサン25mlで希釈した。有機層を分離し、窒素気流下で
蒸発させて10mlにした。tlc（5:1ヘキサン：酢酸エチ
ル）は表題生成物（Rf0.4）及び実施例１のジチアビシ
クロオクテノン（Rf0.5）の1:1混合物であることを示し
た。ヘキサン中のこの混合物にN2下にて室温でトリメチ
ルホスフアイト（0.060ml）を加えた。18時間後、第二
の同量のトリメチルホスフアイトを加え、更に0.5時間
後、溶液をシリカゲル上で溶離剤として9:1ヘキサン酢
酸エチルを用いてクロマトグラフイーにかけ、実施例３
の生成物と同一の精製された表題生製物を得た。
方法Ｂ 実施例３の表題生成物（8mg、0.016ミリモル）をN2下で
ヘキサン0.164mlに採り入れた。トリイソプロピルホス
フアイト（0.008ml、0.032ミリモル）を注射器を介して
加えた。10分後、反応混合物をストリッピングした。残
渣は300MHz1H‐NMRにより、約2:1の比において表題生成
物及びその５−エピマーからなり、上記方法Ａに従って
クロマトグラフイーにより分離可能であった。
ヘキサン0.164mlに採り入れた。トリイソプロピルホス
フアイト（0.008ml、0.032ミリモル）を注射器を介して
加えた。10分後、反応混合物をストリッピングした。残
渣は300MHz1H‐NMRにより、約2:1の比において表題生成
物及びその５−エピマーからなり、上記方法Ａに従って
クロマトグラフイーにより分離可能であった。
方法Ｃ 実施例３の表題生成物ジチアビシクロオクテノン（13m
g、0.027ミリモル）をヘキサン0.5mlに採り入れ、P(C6H
5)3（10mg、0.04ミリモル）を加え、混合物を40℃に加
温した。0.5時間後、更にP(C6H5)3（12.5mg、0.05ミリ
モル）を加え、温度を15分間40℃に保存し、次に反応混
合物をストリッピングした。残渣は1H‐NMRによれば、
5:1の比において表題生成物及びその５−エピマーから
なっていた。
g、0.027ミリモル）をヘキサン0.5mlに採り入れ、P(C6H
5)3（10mg、0.04ミリモル）を加え、混合物を40℃に加
温した。0.5時間後、更にP(C6H5)3（12.5mg、0.05ミリ
モル）を加え、温度を15分間40℃に保存し、次に反応混
合物をストリッピングした。残渣は1H‐NMRによれば、
5:1の比において表題生成物及びその５−エピマーから
なっていた。
ヘキサンをCH3CNに換え、1H‐NMRにより2:3の比で表題
生成物及びその５−エピマーが得られ、一方、ヘキサン
をCH3OHに換え、1H‐NMRにより2:7の比で表題生成物及
びその５−エピマーが得られた。
生成物及びその５−エピマーが得られ、一方、ヘキサン
をCH3OHに換え、1H‐NMRにより2:7の比で表題生成物及
びその５−エピマーが得られた。
実施例５ 5R,6S−６−（1R−１−ヒドロキシエチル）−２−（シ
ス−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−ペネム−
３−カルボン酸アリル 温度計及び２個の滴下ロートを備えた炎−乾燥した三つ
口フラスコにN2雰囲気下で実施例２の生成物（20g、0.0
397モル）及び乾燥テトラヒドロフラン65mlを入れた。
反応混合物を内部温度５℃に冷却し、内部温度を５℃に
保持しながら、氷酢酸23.8g（0.397ミリモル）を15分間
にわたって滴下した。内部温度を５℃に保持しながら、
テトラヒドロフラン中の臭化テトラブチルアンモニウム
（1M、119ml）を１時間にわたって滴下した。反応混合
物を徐々に室温に加温し、室温で更に17時間攪拌した。
反応混合物を氷冷したH2O 200mlに注ぎ、酢酸エチル３
×1000mlで抽出した。合液した有機抽出液を３×650ml
H2O、２×650ml飽和NaHCO3及び２×600ml塩水で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、過し、真空下で濃縮乾固させ
た。残渣13.3gをシリカゲル上で、溶離剤として1:19 CH
3OH：酢酸エチルを用いてクロマトグラフイーにかけ
た。1 H‐NMR（CDCl3）300MHz:1.36（d,3H,J＝6.2Hz）、2.46
及び2.51（2br d,1H）、2.6−2.9（m,4H）、3.14（m,1
H）、3.6−3.8（m,2H）、3.81及び3.93（2dd,1H,J＝8,1
4Hz）、4.23（m,1H）、4.66（dd,1H,J＝5.6,13Hz）、4.
77（dd,1H,J＝5.6,13Hz）、5.25（d,1H,J＝10.5Hz）、
5.41（d,1H,J＝17.1Hz）、5.67及び5.70（2s,1H）、5.9
4（ddt,1H,J＝5.6,10.5,17.1）。
ス−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−ペネム−
３−カルボン酸アリル 温度計及び２個の滴下ロートを備えた炎−乾燥した三つ
口フラスコにN2雰囲気下で実施例２の生成物（20g、0.0
397モル）及び乾燥テトラヒドロフラン65mlを入れた。
反応混合物を内部温度５℃に冷却し、内部温度を５℃に
保持しながら、氷酢酸23.8g（0.397ミリモル）を15分間
にわたって滴下した。内部温度を５℃に保持しながら、
テトラヒドロフラン中の臭化テトラブチルアンモニウム
（1M、119ml）を１時間にわたって滴下した。反応混合
物を徐々に室温に加温し、室温で更に17時間攪拌した。
反応混合物を氷冷したH2O 200mlに注ぎ、酢酸エチル３
×1000mlで抽出した。合液した有機抽出液を３×650ml
H2O、２×650ml飽和NaHCO3及び２×600ml塩水で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、過し、真空下で濃縮乾固させ
た。残渣13.3gをシリカゲル上で、溶離剤として1:19 CH
3OH：酢酸エチルを用いてクロマトグラフイーにかけ
た。1 H‐NMR（CDCl3）300MHz:1.36（d,3H,J＝6.2Hz）、2.46
及び2.51（2br d,1H）、2.6−2.9（m,4H）、3.14（m,1
H）、3.6−3.8（m,2H）、3.81及び3.93（2dd,1H,J＝8,1
4Hz）、4.23（m,1H）、4.66（dd,1H,J＝5.6,13Hz）、4.
77（dd,1H,J＝5.6,13Hz）、5.25（d,1H,J＝10.5Hz）、
5.41（d,1H,J＝17.1Hz）、5.67及び5.70（2s,1H）、5.9
4（ddt,1H,J＝5.6,10.5,17.1）。
IR（KBr）cm-1:3233、1767、1681、1495、1316、1201、
1124。
1124。
同様の方法によって、実施例４の生成物を5R,6S−６−
（1R−１−ヒドロキシエチル）−２−（ｔ−ブチルチ
オ）−２−ペネム−３−カルボン酸アリルに転化した。
（1R−１−ヒドロキシエチル）−２−（ｔ−ブチルチ
オ）−２−ペネム−３−カルボン酸アリルに転化した。
実施例６ R5,6S−６−（1R−１−ヒドロキシエチル）−２−（シ
ス−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム アルゴン雰囲気下でアルミニウム箔で包んだ炎−乾燥し
たフラスコに、脱気したCH2Cl2 400ml中の上記実施例の
生成物（16.7g、43ミリモル）、トリフエニルホスフイ
ン（1.69g、6.5ミリモル）、２−エチルヘキサン酸ナト
リウム（酢酸エチル中の0.82M溶液60.1ml、49ミリモ
ル）及びテトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジ
ウム（3.69g、3.2ミリモル）を入れた。反応混合物を室
温で70分間攪拌し、更にテトラキス（トリフエニルホス
フイン）ハラジウム350mgを加え、混合物を室温で更に2
5分間攪拌した。この反応混合物に脱気した酢酸エチル
（275ml）を６分間にわたって加えた。反応混合物を室
温で30分間攪拌し、過し、固体をしばらく風乾し、次
にアセトン180mlで30分間スラリにし、過し、そして
乾燥し、ヨーロッパ特許出願第130,025号の２頁、実施
例２のシス−１−オキソ−３−チオラニル異性体に対応
する２種のジアステレオ異性体の混合物として、生成物
約15.3g（97％）が黄色固体として得られた。
ス−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム アルゴン雰囲気下でアルミニウム箔で包んだ炎−乾燥し
たフラスコに、脱気したCH2Cl2 400ml中の上記実施例の
生成物（16.7g、43ミリモル）、トリフエニルホスフイ
ン（1.69g、6.5ミリモル）、２−エチルヘキサン酸ナト
リウム（酢酸エチル中の0.82M溶液60.1ml、49ミリモ
ル）及びテトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジ
ウム（3.69g、3.2ミリモル）を入れた。反応混合物を室
温で70分間攪拌し、更にテトラキス（トリフエニルホス
フイン）ハラジウム350mgを加え、混合物を室温で更に2
5分間攪拌した。この反応混合物に脱気した酢酸エチル
（275ml）を６分間にわたって加えた。反応混合物を室
温で30分間攪拌し、過し、固体をしばらく風乾し、次
にアセトン180mlで30分間スラリにし、過し、そして
乾燥し、ヨーロッパ特許出願第130,025号の２頁、実施
例２のシス−１−オキソ−３−チオラニル異性体に対応
する２種のジアステレオ異性体の混合物として、生成物
約15.3g（97％）が黄色固体として得られた。
同様の方法によって、上記実施例のｔ−ブチルチオ生成
物を同様の収率で5R,6S−６−（1R−１−ヒドロキシエ
チル）−２−（ｔ−ブチルチオ）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸ナトリウムに転化した。
物を同様の収率で5R,6S−６−（1R−１−ヒドロキシエ
チル）−２−（ｔ−ブチルチオ）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸ナトリウムに転化した。
製法１ グリオキシル酸アリル−水和物 酒石酸ジアリル（23.9g、0.104モル）をエーテル500ml
に溶解し、N2下で攪拌しながら０℃に冷却した。過ヨウ
素酸（47.3g、0.298モル）を一回に加えた。０℃で2.5
時間後、固体をデカンテーシヨン及び過によって分離
した。液を飽和Na2SO2O3 3×250mlで洗浄し、更に生
じた固体を過によって除去した。この第二の液をNa
2SO4上で乾燥し、ストリッピングして油17.8gが得ら
れ、このものをエーテルと共に２回砕解し、２回過
し、エーテルから分離し、第二の油15.6gを得た。後者
をシリカゲル上で、tlcで監視しながら、溶離剤として
2:1ヘキサン：酢酸エチルを用いてフラッシュクロマト
グラフイーにかけ、やや極性の小さい不純物を含む最初
のフラクシヨンはすてた。油として精製された表題生製
物11.3gを回収した、tlc Rf0.25（2:1ヘキサン：酢酸エ
チル）。
に溶解し、N2下で攪拌しながら０℃に冷却した。過ヨウ
素酸（47.3g、0.298モル）を一回に加えた。０℃で2.5
時間後、固体をデカンテーシヨン及び過によって分離
した。液を飽和Na2SO2O3 3×250mlで洗浄し、更に生
じた固体を過によって除去した。この第二の液をNa
2SO4上で乾燥し、ストリッピングして油17.8gが得ら
れ、このものをエーテルと共に２回砕解し、２回過
し、エーテルから分離し、第二の油15.6gを得た。後者
をシリカゲル上で、tlcで監視しながら、溶離剤として
2:1ヘキサン：酢酸エチルを用いてフラッシュクロマト
グラフイーにかけ、やや極性の小さい不純物を含む最初
のフラクシヨンはすてた。油として精製された表題生製
物11.3gを回収した、tlc Rf0.25（2:1ヘキサン：酢酸エ
チル）。
製法２ 3S,4R−３−［1R−１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリル
オキシ）エチル］−４−［シス−オキソ−３−チオラニ
ルチオ（チオカルボニル）チオ］−２−アゼチジノン 機械的攪拌機、滴下ロート及び低温用温度計を備えた炎
−乾燥した３つ口フラスコにN2雰囲気下でラセミ性シス
−３−（アセチルチオ）チオラン１−オキシド（4.26
g、23.9ミリモル）及びイソプロピルアルコール90mlを
入れた。反応混合物を内部温度−20℃に冷却し、ナトリ
ウムメチレート（1.18g、21.9ミリモル）を一回に加え
た。反応混合物を−20乃至−25℃で90分間攪拌し、次に
−10℃に加温した。反応混合物を−30℃に再冷却し、イ
ソプロピルアルコール30ml中の二硫化炭素（7.94g、104
ミリモル）を30分間にわたって滴下した。この反応混合
物を−25乃至−30℃で40分間攪拌した。イソプロピルア
ルコール54ml中の3R,4R−４−アセトキシ−３−［1R−
１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル］−
２−アゼチジノン［6g、20.9mmol;Leanza等、Tetrahedr
on39、（1983）］の溶液を30分間にわたって滴下した。
反応混合物を−20℃で30分間攪拌し、次に０℃に加温
し、０〜１℃で90分間攪拌した。反応を飽和塩化アンモ
ニウム溶液150mlで止め、次に酢酸エチル200mlを加え
た。混合物を分液ロートに移し、塩水150mlを加えた。
有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル200mlで抽出し
た。合液した酢酸エチル抽出液を塩水各200mlで２回洗
浄した。有機層を５℃に冷却し、MgSO4上で乾燥し、次
に過し、真空下で濃縮し、粘性油を得た。この油を塩
化メチレン各50mlと共に４回沸騰させ、高真空下でポン
プ吸引し、２種の表題のジアステレオ異性体からなる黄
色泡状物を得た。
オキシ）エチル］−４−［シス−オキソ−３−チオラニ
ルチオ（チオカルボニル）チオ］−２−アゼチジノン 機械的攪拌機、滴下ロート及び低温用温度計を備えた炎
−乾燥した３つ口フラスコにN2雰囲気下でラセミ性シス
−３−（アセチルチオ）チオラン１−オキシド（4.26
g、23.9ミリモル）及びイソプロピルアルコール90mlを
入れた。反応混合物を内部温度−20℃に冷却し、ナトリ
ウムメチレート（1.18g、21.9ミリモル）を一回に加え
た。反応混合物を−20乃至−25℃で90分間攪拌し、次に
−10℃に加温した。反応混合物を−30℃に再冷却し、イ
ソプロピルアルコール30ml中の二硫化炭素（7.94g、104
ミリモル）を30分間にわたって滴下した。この反応混合
物を−25乃至−30℃で40分間攪拌した。イソプロピルア
ルコール54ml中の3R,4R−４−アセトキシ−３−［1R−
１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル］−
２−アゼチジノン［6g、20.9mmol;Leanza等、Tetrahedr
on39、（1983）］の溶液を30分間にわたって滴下した。
反応混合物を−20℃で30分間攪拌し、次に０℃に加温
し、０〜１℃で90分間攪拌した。反応を飽和塩化アンモ
ニウム溶液150mlで止め、次に酢酸エチル200mlを加え
た。混合物を分液ロートに移し、塩水150mlを加えた。
有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル200mlで抽出し
た。合液した酢酸エチル抽出液を塩水各200mlで２回洗
浄した。有機層を５℃に冷却し、MgSO4上で乾燥し、次
に過し、真空下で濃縮し、粘性油を得た。この油を塩
化メチレン各50mlと共に４回沸騰させ、高真空下でポン
プ吸引し、２種の表題のジアステレオ異性体からなる黄
色泡状物を得た。
上記の泡状物の試料をイソプロピルエーテルと共に２時
間攪拌して分析試料を製造した。黄色固体を過し、そ
して乾燥した、融点85〜89℃（分解）。
間攪拌して分析試料を製造した。黄色固体を過し、そ
して乾燥した、融点85〜89℃（分解）。
元素分析：C16H29O3NS4Siに対する 計算値:C、43.69;H、6.65;N、3.19％ 実測値:C、43.41;H、6.38;N、3.06％ IR（KBr）cm-11770。1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:0.072（s,3H,CH3Si）、0.0
77（s,3H,CH3Si）、0.877（s,9H,t−ブチル）、1.21
（d,J＝6.1Hz,3H,CH3）、2.74−3.24（m,6H,3CH2）、3.
78（m,1H,CHS）、4.29（dd,J＝6.1,3.7Hz,1H,CH）、4.5
5（m,1H,CHO）、5.65（m,1H,CHS）、6.65（bs,1H,N
H）。
77（s,3H,CH3Si）、0.877（s,9H,t−ブチル）、1.21
（d,J＝6.1Hz,3H,CH3）、2.74−3.24（m,6H,3CH2）、3.
78（m,1H,CHS）、4.29（dd,J＝6.1,3.7Hz,1H,CH）、4.5
5（m,1H,CHO）、5.65（m,1H,CHS）、6.65（bs,1H,N
H）。
製法３ 2R−及び2S−２−ヒドロキシ−２−［3R−,4R−４−
（シス−１−オキソ−３−チオラニルチオ（チオカルボ
ニル）チオ）−３−（1R−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル）−２−アゼチジノン−１−イル］
酢酸アリル 上記製法の表題生成物（2.65g、6.03ミリモル）をC6H6
47mlに溶解し、製法１の表題生成物（1.59g、12.06ミリ
モル）を加え、この混合物をN2下で還流させ、デイーン
−スターク（Dean-Stark）トラップを用いてH2Oをスト
リッピングした。18時間後、グリオキシレートの同量を
追加し、更に24時間還流を続けた。反応混合物を5mlに
濃縮し、シリカゲル上で溶離剤として酢酸エチルを用い
てフラッシュクロマトグラフイーにかけ、本表題の生成
物2.83gを得た；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:0.05,0.07及び0.08（3s,6
H）、0.87及び0.88（2s,9H）、1.22及び1.23（2d,J＝6.
3及び6.2,3H）、2.72-3.01（m,4H）、3.14-3.22（m,1
H）、3.33-3.40（m,1H）、3.66-4.05（m,2H）、4.23-4.
32（m,1H）、4.55-4.77（m,3H）、5.28-5.41（m,2H）、
5.13-5.18及び5.52（ｍ及びd,J＝9.1,1H）、5.81-6.02
（m,1H）、6.17-6.19及び6.26-6.28（2m,1H）、ジアス
テレオマーの混合物と考えられる。
（シス−１−オキソ−３−チオラニルチオ（チオカルボ
ニル）チオ）−３−（1R−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル）−２−アゼチジノン−１−イル］
酢酸アリル 上記製法の表題生成物（2.65g、6.03ミリモル）をC6H6
47mlに溶解し、製法１の表題生成物（1.59g、12.06ミリ
モル）を加え、この混合物をN2下で還流させ、デイーン
−スターク（Dean-Stark）トラップを用いてH2Oをスト
リッピングした。18時間後、グリオキシレートの同量を
追加し、更に24時間還流を続けた。反応混合物を5mlに
濃縮し、シリカゲル上で溶離剤として酢酸エチルを用い
てフラッシュクロマトグラフイーにかけ、本表題の生成
物2.83gを得た；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:0.05,0.07及び0.08（3s,6
H）、0.87及び0.88（2s,9H）、1.22及び1.23（2d,J＝6.
3及び6.2,3H）、2.72-3.01（m,4H）、3.14-3.22（m,1
H）、3.33-3.40（m,1H）、3.66-4.05（m,2H）、4.23-4.
32（m,1H）、4.55-4.77（m,3H）、5.28-5.41（m,2H）、
5.13-5.18及び5.52（ｍ及びd,J＝9.1,1H）、5.81-6.02
（m,1H）、6.17-6.19及び6.26-6.28（2m,1H）、ジアス
テレオマーの混合物と考えられる。
製法４ 2R−及び2S−２−クロロ−２−［3S,4R−４−（シス−
１−オキソ−３−チオラニルチオ（チオカルボニル）チ
オ）−３−（1R−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル）−２−アゼチジノン−１−イル）］酢酸ア
リル 上記製法の生成物（2.83g、5.11ミリモル）をN2下でCH2
Cl2 50mlに溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン
（1.78ml、1.29g、12.8ミリモル）を加え、次にCH3SO2C
l（P2O5、0.42ml、0.615g、5.4ミリモルから新らたに蒸
留したもの）を滴下した。０℃で１時間後、反応混合物
を飽和NaHCO3 2×50ml、H2O 1×50ml及び飽和塩水１×5
0mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ストリッピングして
油が得られ、このものをシリカゲル上で、溶離剤として
4:1酢酸エチル：ヘキサンを用いて、フラッシュクロマ
トグラフイーにかけ、本表題の生成物1.73gを得た；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:0.06及び0.009（2s,6H）、
0.86及び0.89（2s,9H）、1.21-1.24（m,3H）、2.66-2.9
4（m,4H）、3.09-3.20（m,1H）、3.38-3.46（m,1H）、
3.70-3.83（m,1H）、4.24-4.36（m,1H）、4.53-4.75
（m,3H）、5.26-5.40（m,2H）、5.83-5.99（m,1H）、5.
91及び6.12（2bs,1H）、6.38及び6.51（2bs,1H）。
１−オキソ−３−チオラニルチオ（チオカルボニル）チ
オ）−３−（1R−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル）−２−アゼチジノン−１−イル）］酢酸ア
リル 上記製法の生成物（2.83g、5.11ミリモル）をN2下でCH2
Cl2 50mlに溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン
（1.78ml、1.29g、12.8ミリモル）を加え、次にCH3SO2C
l（P2O5、0.42ml、0.615g、5.4ミリモルから新らたに蒸
留したもの）を滴下した。０℃で１時間後、反応混合物
を飽和NaHCO3 2×50ml、H2O 1×50ml及び飽和塩水１×5
0mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ストリッピングして
油が得られ、このものをシリカゲル上で、溶離剤として
4:1酢酸エチル：ヘキサンを用いて、フラッシュクロマ
トグラフイーにかけ、本表題の生成物1.73gを得た；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:0.06及び0.009（2s,6H）、
0.86及び0.89（2s,9H）、1.21-1.24（m,3H）、2.66-2.9
4（m,4H）、3.09-3.20（m,1H）、3.38-3.46（m,1H）、
3.70-3.83（m,1H）、4.24-4.36（m,1H）、4.53-4.75
（m,3H）、5.26-5.40（m,2H）、5.83-5.99（m,1H）、5.
91及び6.12（2bs,1H）、6.38及び6.51（2bs,1H）。
製法５ 3S,4R−４−［ｔ−ブチルチオ（チオカルボニル）チ
オ］−３−［1R−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−アゼチジノン 3R,4R−４−アセトキシ−３−［1R−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン
（5g、0.0174モル）を無水エタノール150mlに溶解し、
０℃に冷却した。二硫化炭素（0.523ml、0.0087モ
ル）、次にエタノール50ml中のトリチオ炭酸ナトリウム
ｔ−ブチル（3.28g、0.0174モル）を加えた。45分間攪
拌した後、反応混合物をストリッピングし、残渣を酢酸
エチル100mlに採り入れ、H2O 1×100ml及び塩水１×100
mlで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ストリッピングしての
りのような固体を得た。このものを高真空下で乾燥し、
最少量のヘキサン中にて０℃でスラリにし、過し、最
初の表題生成物3.60gを得た。母液をストリッピング
し、最少量のヘキサンでスラリにし、同等に純粋な第二
の表題生成物0.49gを得た;tlc Rf0.6（1:2酢酸エチル：
ヘキサン）；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:6.57（bs,1H）、5.58（d,J
＝2.6,1H）、4.28（m,1H）、3.20（m,1H）、1.63（s,9
H）、1.20（d,J＝6.3,3H）、0.88（s,9H）、0.07（s,6
H）。
オ］−３−［1R−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−アゼチジノン 3R,4R−４−アセトキシ−３−［1R−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン
（5g、0.0174モル）を無水エタノール150mlに溶解し、
０℃に冷却した。二硫化炭素（0.523ml、0.0087モ
ル）、次にエタノール50ml中のトリチオ炭酸ナトリウム
ｔ−ブチル（3.28g、0.0174モル）を加えた。45分間攪
拌した後、反応混合物をストリッピングし、残渣を酢酸
エチル100mlに採り入れ、H2O 1×100ml及び塩水１×100
mlで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ストリッピングしての
りのような固体を得た。このものを高真空下で乾燥し、
最少量のヘキサン中にて０℃でスラリにし、過し、最
初の表題生成物3.60gを得た。母液をストリッピング
し、最少量のヘキサンでスラリにし、同等に純粋な第二
の表題生成物0.49gを得た;tlc Rf0.6（1:2酢酸エチル：
ヘキサン）；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:6.57（bs,1H）、5.58（d,J
＝2.6,1H）、4.28（m,1H）、3.20（m,1H）、1.63（s,9
H）、1.20（d,J＝6.3,3H）、0.88（s,9H）、0.07（s,6
H）。
製法６ 2R−及び2S−２−ヒドロキシ−２−［3S,4R−４−（ｔ
−ブチルチオ（チオカルボニル）チオ）−３−（1R−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−
アゼチジン−１−イル］酢酸アリル 製法３の方法を用いて、クロマトグラフイーにおいて溶
離剤として1:5酢酸エチル：ヘキサンを用いて、上記製
法の生成物（86.4mg、0.20ミリモル）を本表題の生成物
に転化した。極性の小さいジアステレオマー21.9mg;tlc
Rf0.5（1:2酢酸エチル：ヘキサン）；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:6.14（d,J＝3.0,1H）、5.8
9（m,1H）、5.49（bs,1H）、5.30（m,2H）、4.63（m,2
H）、4.26（m,1H）、3.34（dd,J＝4.3,3.0,1H）、1.62
（s,9H）、1.19（d,J＝6.0,3H）、0.85（s,9H）、0.05
（s,3H）、0.04（s,3H）； 混成フラクシヨン17.6mg;及び より有極性のジアステレオマー57.1mg;tlc Rf0.45（1:2
酢酸エチル：ヘキサン）；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:6.06（d,J＝2.7,1H）、5.9
2（m,1H）、5.30（m,2H）、5.18（s,1H）、4.73（m,2
H）、4.23（m,1H）、3.29（m,1H）、1.61（s,9H）、1.2
1（d,J＝6.1,3H）、0.85（s,9H）、0.05（s,3H）、0.03
（s,3H）が得られた。
−ブチルチオ（チオカルボニル）チオ）−３−（1R−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−
アゼチジン−１−イル］酢酸アリル 製法３の方法を用いて、クロマトグラフイーにおいて溶
離剤として1:5酢酸エチル：ヘキサンを用いて、上記製
法の生成物（86.4mg、0.20ミリモル）を本表題の生成物
に転化した。極性の小さいジアステレオマー21.9mg;tlc
Rf0.5（1:2酢酸エチル：ヘキサン）；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:6.14（d,J＝3.0,1H）、5.8
9（m,1H）、5.49（bs,1H）、5.30（m,2H）、4.63（m,2
H）、4.26（m,1H）、3.34（dd,J＝4.3,3.0,1H）、1.62
（s,9H）、1.19（d,J＝6.0,3H）、0.85（s,9H）、0.05
（s,3H）、0.04（s,3H）； 混成フラクシヨン17.6mg;及び より有極性のジアステレオマー57.1mg;tlc Rf0.45（1:2
酢酸エチル：ヘキサン）；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）:6.06（d,J＝2.7,1H）、5.9
2（m,1H）、5.30（m,2H）、5.18（s,1H）、4.73（m,2
H）、4.23（m,1H）、3.29（m,1H）、1.61（s,9H）、1.2
1（d,J＝6.1,3H）、0.85（s,9H）、0.05（s,3H）、0.03
（s,3H）が得られた。
製法７ 1:1 2R−及び2S−２−クロロ−２−［3S,4R−４−（ｔ
−ブチルチオ（チオカルボニル）チオ）−３−（1R−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）２−ア
ゼチジノン−１−イル］酢酸アリル 上記の製法のジアステレオ異性体生成物から本表題生成
物の同様な混合物が得られた。上記の製法のより有極性
生成物（57.1mg、0.11ミリモル）及びトリエチルアミン
（0.062ml、0.45ミリモル）を０℃でテトラヒドフラン
（3ml）に溶解した。SOCl2（0.016ml、0.22ミリモル）
を注射器を介して加えた。45分後、反応混合物の反応を
等容量の飽和NaHCO3で止めた（注：ガス発生）。この混
合物をCH2Cl2 3×5mlで抽出し、有機層を合成し、Ns2SO
4で乾燥し、ストリッピングし、油として粗製の表題生
成物56.8mgを得た；1H‐NMRは１種のジアステロオマー
のいくぶん優勢を示した。同一方法によって、極性の小
さい異性体（21.9mg、0.043ミリモル）を同様な粗製の
生成物混合物24.3mgに転化した；1H‐NMRは他のジアス
テレオマーのいくぶん優勢を示した。この２種の粗製の
生成物を合わせ、シリカゲル上でクロマトグラフイーに
かけ、油として精製された表題の1:1生成物56.2mgを得
た;tlc Rf0.4（1:6酢酸エチル：ヘキサン）；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）、1:1ジアステレオマーの生
成物混合物と考えられる:6.40及び6.30（2d,J＝3.1及び
d,J＝2.8,1H）、6.11及び5.89（2s,1H）、6.00-5.85
（m,1H）、5.42-5.27（m,2H）、4.72及び4.65（d,J＝5.
9及びbd,J＝6,2H）、4.32-4.23（m,1H）、3.42-3.36
（m,1H）、1.64（s,9H）、1.24及び1.22（d,J＝6.2及び
d,J＝6.2,3H）、0.88及び0.86（2s,9H）、0.08及び0.07
（2s,3H）、0.06及び0.05（2s,3H）。
−ブチルチオ（チオカルボニル）チオ）−３−（1R−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）２−ア
ゼチジノン−１−イル］酢酸アリル 上記の製法のジアステレオ異性体生成物から本表題生成
物の同様な混合物が得られた。上記の製法のより有極性
生成物（57.1mg、0.11ミリモル）及びトリエチルアミン
（0.062ml、0.45ミリモル）を０℃でテトラヒドフラン
（3ml）に溶解した。SOCl2（0.016ml、0.22ミリモル）
を注射器を介して加えた。45分後、反応混合物の反応を
等容量の飽和NaHCO3で止めた（注：ガス発生）。この混
合物をCH2Cl2 3×5mlで抽出し、有機層を合成し、Ns2SO
4で乾燥し、ストリッピングし、油として粗製の表題生
成物56.8mgを得た；1H‐NMRは１種のジアステロオマー
のいくぶん優勢を示した。同一方法によって、極性の小
さい異性体（21.9mg、0.043ミリモル）を同様な粗製の
生成物混合物24.3mgに転化した；1H‐NMRは他のジアス
テレオマーのいくぶん優勢を示した。この２種の粗製の
生成物を合わせ、シリカゲル上でクロマトグラフイーに
かけ、油として精製された表題の1:1生成物56.2mgを得
た;tlc Rf0.4（1:6酢酸エチル：ヘキサン）；1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）、1:1ジアステレオマーの生
成物混合物と考えられる:6.40及び6.30（2d,J＝3.1及び
d,J＝2.8,1H）、6.11及び5.89（2s,1H）、6.00-5.85
（m,1H）、5.42-5.27（m,2H）、4.72及び4.65（d,J＝5.
9及びbd,J＝6,2H）、4.32-4.23（m,1H）、3.42-3.36
（m,1H）、1.64（s,9H）、1.24及び1.22（d,J＝6.2及び
d,J＝6.2,3H）、0.88及び0.86（2s,9H）、0.08及び0.07
（2s,3H）、0.06及び0.05（2s,3H）。
Claims (7)
- 【請求項１】式 式中、Ｒは（C1〜C5）アルキルまたは であり、そしてR1はヒドロキシ−保護基である、 の化合物を製造するにあたり、 （ａ）式 の化合物を反応に不活性な溶媒中で−80〜40℃において
塩基で処理し、式（Ｉ）の化合物及び式 の化合物からなる混合物を生成させ；そして （ｂ）該式（II）の化合物を同じ溶媒または第二の反応
に不活性な溶媒中で−50〜40℃において試薬 (R2O)3Ｐまたは(R3)3Ｐ 式中、各R2は同一もしくは相異なるものであり、そして
（C1〜C4）アルキルから選ばれ、各R3は同一もしくは相
異なるものであり、そして（C1〜C4）アルキルまたはフ
エニルから選ばれる、 で脱硫化し、式（Ｉ）の化合物をさらに生成させること
を特徴とする上記式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項２】R1がｔ−ブチルジメチルシリルであり、そ
してＲがｔ−ブチルまたはシス である特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】工程（ａ）における塩基が1,8−ジアザビ
シクロ［5.4.0］ウンデク−７−エンである特許請求の
範囲第２項記載の方法。 - 【請求項４】工程（ａ）における溶媒がアセトニトリル
である特許請求の範囲第２項記載の方法。 - 【請求項５】工程（ｂ）における試薬がトリフエニルホ
スフインである特許請求の範囲第２項記載の方法。 - 【請求項６】Ｒがシス であり、工程（ｂ）における溶媒がアセトニトリルであ
り、そして工程（ｂ）における試薬がトリフエニルホス
フインである特許請求の範囲第３項記載の方法。 - 【請求項７】式 の化合物にメタンスルホニルクロライド及び第三アミン
を作用させて式（Ｉ）の化合物を製造することからなる
特許請求の範囲第１項記載の方法。
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