PT85582B - Processo para a preparacao de novas 9-deazaguaninas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
Conhecem-se vários derivados da purina incluindo derivados da guanina que possuem actividade como inibido res da nucleósido fosfoxilase da purina (PNP-4) Patente US 767 202 pedida em 22 de Agosto de 1985 como uma continuação da Patente Norte Americana com o Número de Série 660 152 pedida em 12 de Outubro de 1984 e actualmente abandonada. Referem-se também nesse pedido, derivados de guanina seleccionados previamente conhecidos. Assim, incorpora-se aqui por referência a Patente US com o Número de Série 767 202,
Mais especificamente, conhecem-se as seguintes pirrolo-/~3,2-d7-pirimidin-4—onas com as Formulas
4.
ss 1 se
ο
Ο
R « ΟΗ
R = I
Apresenta-se ο composto de Fórmula I em J.Org, Chem., 1979, 4413826 e os compostos de Fórmulas 2, 3 e 4 são referidos por
J. D. Stoeckler, et al., Câncer Res.« 1986, 46:177^· Além disso, Stoeckler et al referem a actividade PNP para compostos de Fórmulas 2, 3 e 4. Estes compostos diferem da presente invenção por um substituinte arilo ou heteroarilo comparado com o metilo no composto de Formula 1 e com a parte molecular de açúcar nos compostos de Fórmulas 2, 3 e 4. Assim, a presente invenção refere-se a compostos que não são obviamente variaçães suas.
RESUMO DA INVENÇÃO * A presente invenção refere-se a um composto • com a Fórmula (i) na qual Rg é OH ou SH; Rg ® hidrogénio ou NHg, ^8 θ hidrogénio ou NHg, n é um inteiro de 0 a 4, preferivelmente 1, e Ar é (i) fenilo não substituído ou substituído com halogéneo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, ou trifluorometilo; (ii) 2- ou 3-tienilo; ou (iii) 2- ou 3-furanilo; ou um seu sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável·
A presente invenção refere-se a processos para a sua preparação e de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças autoimunes, como por exemplo artrite, eritematose de lupus sistémico, doenças inflamatórias do intestino, diabete juvenil, mlastenia grave, esclerose múltipla, gota e artrite de gota, bem como psoriase, infecçães virais, e cancro, ou refeição de transplantes, compreendendo uma quantidade imunomoduladora ou antirrefeição efectiva; como por exemplo uma quantidade citotóxica de uma célula -T, de um composto com a Fórmula I em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Assim, a invenção aplica-se também a um processo de tratar uma doença autoimune, psoriase, ou rejeição de transplantes como acima referido compreendendo a administração a um hospedeiro como por exemplo um mamífero incluindo o homem sofrendo de tuna doença autoimune ou psoriase ou rejeição de transplantes de preferência afectado por toxicidade de células -T dos compostos da presente invenção compreendendo administrar-se uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I numa forma de dosagem unitária. Deve en tender-se que um médico com prática deve começar o tratamento com uma quantidade não tóxica e inferior à eficaz e aumentar a dosagem até que se obtenha o efeito pretendido tendo o cuidado
de administrar uma quantidade inferior à quantidade tóxica para o hospedeiro da doença.
A presente invenção inclui também novos intermediários por exemplo:
(1) Um composto com a Fórmula (li)
na qual Rg e Ar são como acima definidos; e (2) Um composto com a Fórmula (ill)
III na qual Rg e Ar são como acima definidos.
Os novos processos da presente invenção são os seguintes:
(á) Processo para a preparação de um composto de Fórmula (i) compreendendo o tratamento de um composto com a Fórmula II como acima definida com NagSgO^ e em se guida com uma solução básica como por exemplo NaOH IN na presença de calor para se obter o composto de Fórmula I em que Rg é amino. Alternativamente pode reduzir-se o composto nitro de Fórmula II como acima definida, cataliticamente para se obter I e a sobrer redução de II na presença de um catalisador e hidrogénio para se obter um composto com a Fórmula I em que Rg é hidrogénio, e, se desejado, quando Rg é 0
St 4 st
ou OH, converter-se o referido composto num composto em que Rg é S ou SH por processos análogos aos conhe eidos da técnica· Essa conversão pode ser efectuada no composto de Fórmula I em que Rg é NHg ou Formula
I em que Rg é H. Finalmente, pode utilizar-se o composto de Fórmula 1 para preparar um seu sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável· (b) Processo para a preparação de um composto de Formula
II como acima definida compreendendo o tratamento de um composto de Fórmula III como acima definida com (1) uma base, como por exemplo uma solução de NaOH IN a uma temperatura próxima da temperatura ambiente e em seguida (2) com um ácido, como por exemplo ácido clorídrico para se obter o composto de Fórmula (c) Processo para a preparação de um composto de Fórmula
III tal como acima definida que compreende contactar -se um composto de Fórmula (TV)
na qual Rg é como acima definido, com um composto com a Fórmula (v)
na qual Ar é como acima definido, na presença de hidreto de sódio em dimetilformamida ou t-butóxido de potássio em DMSO ou condições semelhantes.
Em certas circunstâncias pode ser necessário proteger os intermediários N ou 0 do processo acima referido com grupos protectores adequados que são conhecidos. A introdução e a remoção desses grupos protectores de oxigénio e azoto adequados são bem conhecidos da técnica da química orgânica; ver por exemplo, (1) Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, ed., (Nova Yorque, 1973), PP ^3ff, 9 5 ff; (2) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry. Vol. 3, 191-281 (1963)} (3) A. Borssonas, Advances in Organic Chemistry. Vol. 3, 159-190 (1963); e (4) J. F. W. McOmie, Chem. & Ind., 603 (1979).
Exemplos de grupos protectores de oxigénio adequados são benzilo, t-butildimetilsililo, metilo, isopropilo, etilo, butilo terciário, etoxietilo, e grupos semelhantes. A pro, tecção de uma parte molecular contendo N-H é necessária para alguns dos processos aqui descritos para a preparação de compostos da presente invenção. Os grupos protectores de azoto adequados são benzilo, trifenilmetilo, trialquilsililo, tricloroetilcarbamato, tricloroetoxicarbonilo, viniloxicarbamato, e grupos semelhantes.
Em certas circunstâncias é necessário proteger dois oxigénios diferentes com grupos protectores diferentes de modo a que um deles possa ser selectivamente removido enquanto o outro permanece no seu lugar. Utilizam-se os grupos benzilo e t-butildimetilsililo desta forma; quer removível na presença de outros sendo o benzilo removível por hidrogenólise catalítica, e sendo removível o t-butildimetilsililo por reacção com, por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamónio.
No processo aqui descrito para a preparação de compostos da presente invenção os requisitos para os grupos protectores são geralmente bem conhecidos dos especialistas da química orgânica, e assim o uso de grupos protectores adequados está necessariamente envolvido nos processos aqui referidos, embora não expressamente ilustrado.
Os produtos das reacções aqui descritas são isolados por meios convencionais como por exemplo extracção, de£
tilação, cromatografia, e processos semelhantes.
Os sais dos compostos de Fórmula I acima des critos são preparados fazendo reagir a base adequada com o equivalente estequiométrico dos compostos ácidos de Fórmula I para se obterem os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
Os compostos da presente invenção podem também existir em formas hidratadas ou solvatadas.
Os novos processos das fases começando com (c) e continuando através de (b) e (a) podem ser conduzidos como processos de uma só parte. Contudo, prefere-se separar o produto de Fórmula III e o produto de Fórmula II antes de se prosseguir para a fase da reacção seguinte.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
Os compostos de Fórmula I e os intermediários de Fórmula II e III da presente invenção existem em formas tautoméricas como purinas ou guaninas como descrito a seguir. Am bas as formas são incluídas como parte da invenção e são indiscriminadamente descritas na especificação.
termo alquilo” com um a quatro átomos de carbono significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramifica da com até quatro átomos de carbono como por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropil butilo, isobutilo, butilo secundário ou butilo terciário. Alcoxi com um a quatro átomos de carbono” inclui metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e seus isómeros. Halogéneo é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os compostos de Fórmula I são úteis na sua forma de base livre, na forma de sais básicos quando possível, e na forma de sais de adição de ácido. As três formas estão dentro do âmbito da invenção. Na prática, o uso da forma salina conduz a utilização na forma de base. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dentro do âmbito da invenção são os derivados dos ácidos inorgânicos como por exemplo ácido clorídrico e ácido sul fúrico, e de ácidos orgânicos como por exemplo ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido isotiénico, e semelhantes, dando origem ao cloridrato, sulfato, metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, e semelhantes, respectivamente ou os derivados de bases como por exemplo bases orgânicas e inorgânicas adequadas. Exemplos de bases inorgânicas adequadas para a formação de sais de compostos da presente invenção incluem os hidróxidos de amónio, de sódio, de lítio, de potássio, de cálcio, de magnésio, de alumínio, de zinco e de metais semelhantes.
Podem também obter-se sais com bases orgâni cas adequadas. As bases adequadas para a formação de sais de adi ss 8 SS
Ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis com os compostos da presente invenção incluem bases orgânicas que não são toxicas e são fortes suficientemente para formarem esses sais. Estas bases orgânicas formam uma classe cujos limites são facilmente compreendidos pelos especialistas. Apenas para fins de ilustração, pode dizer-se que a classe inclui mono-, di-, e trialquilaminas co mo por exemplo metilamina, dimetilamina, e trietilamina; mono-, di-, ou trihidroxialquilaminas como por exemplo mono-, di-, e trietanolamina; aminoácidos como por exemplo arginina, e lisina; guanidina; N-metilglucamina; L-glutamina; N-metilpiperazina; mor folina; etilenodiamina; N-benzilfenetilamina; tris(hidroximetil)aminometano; e produtos semelhantes. (Ver por exemplo, nPharmaceutical Salts, J, Pharm, Sei. (1977) 66(1):1-19.)
Os sais de adição de ácido dos referidos compostos básicos são preparados quer dissolvendo a base livre do composto I em solução aquosa ou alcoólica aquosa ou outros solventes adequados contendo o ácido ou base adequados e isolando o sal por evaporação da solução, ou fazendo reagir a base livre do composto I com um ácido assim como reagindo o composto I possuindo um grupo ácido com uma base como por exemplo as reacçães num solvente orgânico, em que o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.
Uma concretização preferida da presente invenção ó um composto de Fórmula I em que Rg é OH ou SH, Rg e Rg são NHg, n é um, e Ar é ou fenilo ou 2- ou 3-tienilo. Uma concre tização mais preferida ó 2,6-diamino-3,5-dihidro-7-(f®nilmetil)-4H-pirrolo/~3,2-d7pirimidin-4-ona, 2,6-diamino-3,5-dihidro-7-(S-tienilmetilJ-UH-pirrolo/^^-d/piriniidin-U-ona ou 2,6-diamino-3,5-dihidro-7-(3-tienilmetil)-tal-pirrolo/-”3,2-d/pirimidin-4-ona. Destes preferem-se os últimos três.
composto de Fórmula I pode geralmente ser preparado de acordo com o processo apresentado no seguinte esque ma.
a 9 =
y— CH III
Ar ^COOCH3
V zR\ 11) IN NaOH,Tempera ' ' I tura ambiente
2) HC1
I I em que Rg é oxigénio e Rg é hidrogénio
Em que Rg é enxofre
Geralmente, os materiais de partida possuindo as Fórmulas IV e V são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos conhecidos. Por exemplo, os compostos de Fórmula IV podem ser preparados por um procedimento descrito em Synthetic Procedures em Nucleic Acid Chemistryw Vol. 1 (1973) Pag· 9^» e os compostos de Fórmula V podem ser pre parados por procedimentos análogos aos descritos na Patente U.S. No, 4 279 903 e nas referências ali citadas.
Além disso, as condições para o contacto dos compostos de Fórmulas V e IV do processo (c) acima incluem a adição gota a gota de uma suspensão em óleo de hidreto de sódio a uma solução do composto V num solvente como por exemplo a dimetilformamida (DMF) seguido de adição de uma solução de composto de Fórmula IV também num solvente como por exemplo DMF numa atmosfera de azoto seco. Aquece-se a mistura reaccional resul tante a 60 a 90o C durante 30 minutos a duas horas e em seguida acidifica-se a pH de cerca de 3 ou 4 com HC1 1-6 N. A condensação do processo (c) pode também ser conseguida num solvente, como por exemplo DMSO, e na presença de t-butóxido.
As condições do processo (B) para o tratamento do produto (c) possuindo a Fórmula III como acima definida são em primeiro lugar tratar uma solução sua com, por exemplo NaOH IN próximo da temperatura ambiente seguida por acidificação, com, por exemplo HC1 4N para precipitar o produto com a Fórmula II.
Para o processo (A) trata-se uma solução do composto de Fórmula II em NaOH IN com ditionito de sódio a 70° a 95° C e preferivelmente 9θ° θ durante 10 a 60 minutos, preferivelmente cerca de 25 a 4o minutos e em seguida acidifica-se de novo a cerca de pH 3 ou 4 para se obterem cristais do produto com a Fórmula I em que Rg é oxigénio e Rg é NHg. A redução catalítica adicional em condições conhecidas dos especialistas para reduções semelhantes produz o Composto II em que Rg é oxigénio e Rg é amino ou hidrogénio.
Os compostos com a Formula I da presente ir venção apresentam actividade significativa de inibição de enzima st 11 » e actividade citotóxica. No ensaio da enzima de nucleósido fos-
dose de cerca de 0,9 & 3,18 micromoles em compostos escolhidos da presente invenção. A actividade de PNP-4 para os compostos de Fórmula I é medida radioquimicamente medindo a formação de hipoxantina de inosina /”Diomedicine, 33. 39 (1980.)/ utilizando eritrócito humano como fonte de enzimas. Uti liza-se essencialmente um ensaio de enzima de inibição in vivo da nucleósido fosforilase de purina (HPLC-1) como referido nos Annals of New York Academy of Sciences”, Volume 451, Pagina 313 (1985) para mostrar adicionalmente a actividade dos compostos de Fórmula I da presente invenção. Verificou-se também por um ensaio padrão (HTBA-1) /Science, 214, 1137, (1981.27 9ue os mesmos compostos eram selectivamente citotóxicos para células-T na presença de 2'-desoxiguanosina a uma concentração semelhante e não tóxicas para a célula-B na presença da mesma quantidade de 2·-desoxiguanosina demonstrando a utilidade para os compostos de Fórmula I como aqui descrito. Dado que a remoção das células-T ou a modulação das células-T é benéfica no tratamento de doenças autoimunes, sendo esses compostos selectivamente citotóxi cos para as células-T, serão, obviamente, úteis no seu tratamen to. Verificou-se que a 8-aminoguanosina, um inibidor de PNP conhecido, era eficaz para inibir a rejeição de enxertos de pele em cães jfj.B. Benear, et al, Transplantation, 1986, 41:274/. Mostrou-se clinicamente que a modulação e/ou remoção de células-T da drenagem do dueto troácido, linfaferese ou irradiação da linfóide total davam um alívio parcial a completo para a artrite reumatóide em pacientes que eram totalmente resistentes a ou tras formas de terapia (A. Tanay, et al, Arthritis and Rheumatism. Vol. 30, No. 1, p 1 (1987). S. Strober, et al, Annual of Internai Medicine. V-102, No. 4, 441-449 (1985)J H. G. Nusslein, et al, Arthritis and Rheumatism, V-28, No. 11, 1205-1210 (19®5)3 E. Brahn, et al, ibid, V-27, No. 5, 481-487 (1984), e J. Karsh, et al, ibid, V-24, No. 7, 867-873 (1981)). A ciclosporina A, um modulador de cólula-T apresentou efeitos benéficos no tratamento da diabetes juvenil. (A. Assan, et al, The I-oncet, 12 de Janeiro p. 67 (1985). Adicionalmente, a ciclosporina A está presente no medicamento escolhido para a prevenção da rejeição de s 12 a
transplantes (R. M. Merion, et al, New Eng. J, Med., (1984), 148). Mais recentemente, verificou-se que a ciclosporina A é útil para o tratamento da psoriase. Além disso, é sugerido que a terapia com a ciclosporina reduz marcadamente a actividade das células-T em lesães psoriáticas. Assim, é razoável acreditar que a base do tratamento com sucesso da psoriase é a modula ção da actividade das células-T. (Ver C. N. Ellis, et al, JAMA. V-256, No. 22, 12 de Dez. de 1986, PP 3110-3116.) Finalmente, mostra-se que a ciclosporina A é eficaz no tratamento da artrite reumatóide. (Μ. E. Weinblatt, et al, Arthritis and Rheumatism. V—30, No. 1 pp 11-17 (Janeiro, 1987); 0. Forre, et al, Arthritis and Rheumatián, V-30, No, 1, pp 88-92 (Janeiro, 1987)
M. Dougados, et al, Arthritis and Rheumatism. Vol. 30, No. 1, PP 83-87 (Janeiro, 1987)5
Exemplos representativos da presente inven Ção são apresentados na seguinte tabela de actividades para demonstrar a actividade acima discutida.
TABELA DE ACTIVIDADES
Th — Tiofeno = 14 =
Estudos in vivo baseados nos factos acima referidos podem ser utilizados para determinar a actividade dos estados de doenças particulares apresentados.
Dado que as células-T Jogam um papel central na resposta imune, a utilização de compostos da invenção é contemplada para a imunorregulação para evitar a rejeição de transplantes ou no tratamento da psoriase e no tratamento da doença autoimune como por exemplo artrite reumatóide, lúpus sistémico eritomatoso, doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, miastemia grave, gota ou artrite gotosa, diabetes juvenil, cancro e doenças virais. A presente invenção inclui assim composições que contêm um composto de Fórmula I para o tratamento da rejeição de transplantes ou de doenças como por exemplo psoriase em seres humanos ou doenças autoimunes caracterizado por uma resposta imune anormal em primatas ou seres humanos. De acordo com este aspecto da invenção, as propriedades dos compostos da invenção são utilizadas por administração a um animal de sangue quente de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica contendo como ingrediente activo pelo menos cerca de 0,1% em peso, com base no peso total da composição de pelo menos um desses compostos da invenção.
As composições farmacêuticas da invenção po dem ser formuladas de qualquer modo adequado, preferivelmente com um veículo inerte para a administração oralmente, parentericamente, oftalmicamente, topicamente ou por supositórios.
Por exemplo, os compostos da presente inven ção são formulados em formas de dosagem como por exemplo comprimidos ou xaropes, misturando com um veículo farmaceuticamente aceitável como por exemplo lactose ou xarope simples por processos bem conhecidos da técnica. Para formas de dosagem injectável eles são formulados com veículos como por exemplo água, propileno glicol, óleo de amendoim, óleo de sésamo, e produtos semelhan tes. Nestas formas de dosagem, o ingrediente activo encontra-se numa quantidade de 0,05 gramas a 0,5 gramas por unidade de dosagem.
A presente invenção é ainda ilustrada por =
meio dos seguintes exemplos
Ácido 2-amino- -ciano-1.6-dihidro-5-nitro- -(fenilmetil)-6-oxo-4-pirimidinoacético, éster etílico. Adiciona-se gota a gota uma solução de 2-ciano-3-fenil-propionato de etilo (JCS, 19^4, 13) (6,0 g) em DMF (25 ml) a uma suspensão de hidreto de sodio (1,2 g, suspensão a 60% em óleo, lavada com hexano) em DMF (25 ml) numa atmosfera de azoto seco. Agita-se a mistura reaccional durante 15 min à temperatura ambiente e em seguida adiciona-se ao anião uma solução de 2-amino-6-cloro-5-nitro-4(3H)-pirimidinona (Synthetic Procedures in Nucleic Acid, V-l, 1973» p. 9*0 (1,9 8» recentemente cristalizada de metanol) em DMF (50 ml). Aquece-se a mistura reaccional a 65° C durante 24 h e em seguida acidifica-se para pH 3 com HC1 IN.
Remove-se a maior parte da DMF por evaporação num evaporador rotativo a pressão reduzida. Reparte-se o óleo residual entre acetato de etilo (500 ml) ® água. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e evapora-se até se obter um sólido gomoso* Tritura-se o sólido com éter e recolhe-se por filtração. Seca-se a pressão reduzida para se obter o ácido 2-amino- -ciano-l,6-dihidro-5-nitro- -(fenilmetil)-6-oxo-4-pirimidinoacético, éster etílico na forma de um hidrato parcial (2,25 g, 62%).
a 16 =
Exemplo 2
2-Amino-1.6-dihidro-5-nitro-6-oxo—4— acetonitrilo. Agita-se à temperatura ambiente durante lhe acidifica-se com HC1 4N (30 ml) uma solução de ácido 2-amino- of-cia no-1,ó-dihidro-5-nitro-0( -(fenilmetil)-6-oxo-4-pirimidinoacético, éster etílico (2,0 g) em NaOH IN (100 ml). Recolhe-se o precipitado por filtração e seca-se a pressão reduzida para se obter o 2-amino-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-©f-(fenilmetil)-4-pirimidinoacetonitrilo (600 mg, 36%).
Exemplo 3
2,6-Diamino-3,5-dihidro-7-(fenilmetil)-4H-pirrolo/””3,2-d7pirimidin-4-ona. Adiciona-se ditionito de sódio (35 g) a uma solução de 2-amino-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-©( -(fenilmetil)-4-pirimidinoacetonitrilo como acima preparado (10,0 g) em NaOH IN (600 ml). Aquece-se a mistura reaccional a 90° C durante 35 min e acidifica-se a pH 4 com HC1 4N enquanto ainda quente. Arrefece-se a mis tura reaccional num banho de gelo e recolhe-se o precipitado por filtração. Seca-se em Pg0^ a ΡΓ®®®&0 reduzida (4,0 g). Dissolve-se o produto bruto (undecarboxilado) em 300 ml de HC1 concentra- ss 17 sa
do e filtra-se rapidamente através de partículas de vidro antes de se cristalizar. Faz-se a ebulição da suspensão resultante durante cinco minutos e arrefece-se. Recolhe-se o produto 2,6-diamino-3,5-dihidro-7-(fenilmetil)-4H-pirrolo/~3,2-d7pirimidin-4-ona por filtração (1,98 g, 23$) pf > 250° C (dec).
Exemplo 4
Ácido 2-amino- <X-ciano-1.6-dihidro-5-nitro-6-oxo-g<-(2-tienilmetil)-4-pirimidinoacético, éster metílicor. Prepara-se uma suspensão de hidreto de sódio (4,5 g, suspensão a Ó0$ em óleo lavada com hexano) em DMF anidra (50 ml) numa atmosfera de azoto seco, e adiciona-se uma solução de 2<-ciano-3-(2-tienil)propionato de me tilo (Patente US Número 4 279 903) (22,0 g) em DMF anidra (50 ml) gota a gota formando-se uma solução azul escura. Adiciona-se de uma só vez uma solução de 2-amino-6-cloro-5-nitro-4(3H)-pirimidinona (8,57 g) em DMF (75 ml) recentemente recristalizada. Aquece-se a mistura reaccional a 60° C durante a noite e arrefece-se e em seguida acidifica-se até pH 5 com HC1 IN. Deita-se em 1000 ml de acetato de etilo e extrai-se com água (4 x 300 ml). Evapora-se a fase orgânica até próximo da secura e suspende-se o resíduo em éter e recolhe-se por filtração. Lava-se o produto bruto com hexano até as lavagens não serem verdes. Seca-se o sólido a pressão reduzida para se obter o ácido 2-amino- o(-ciano-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-C(-(2-tienilmetil)-4-pirimidinoacético, éster metílico.
Exemplo 5
2-Amino-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo- -(2-tienilmetil)-4-pirimidinoacetonitrilo. Agita-se à temperatura ambiente durante 90 min uma solução do ácido 2-amino-c(-ciano-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-o(-(2-tienilmetil)-4-pirimidinoacético, éster metílico como pre parado acima (5,0 g) em NaOH 1N (200 ml). Acidifica-se a mistura reaccional a pH 1 com HC1 4N e agita-se durante 5 min. Neutraliza-se a mistura reaccional (pH 7) com NaOH IN e recolhe-se por filtração o produto 2-amino-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-o(-(2-tienilmetil)-4-pirimidinoacetonitrilo (4,1 g, 9θ%)«
2,6-Diamino-3,5-dihidro~7-(2-tienilme til)-4H-pirrolo/~3,2-d7pirimidin-4-ona. Adiciona-se a uma solução de 2-amino-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo- 0f-(2-tienilmetil)-4-pirimidinoacetonitrilo como acima preparada (4,0 g) em NaOH IN (250 ml), ditionito de sódio • (17 g) e aquece-se a mistura reaccional a 90° C durante 20 min.
Acidifica-se a mistura reaccional a pH 2 com HC1 4N enquanto ainda quente e filtra-se e em seguida arrefece-se e neutraliza-se com NaOH IN, Recolhe-se o precipitado resultante por filtração e seca-se. Adiciona-se o produto bruto a uma solução agitada de HC1 concentrado (150 ml) e recolhe-se o sal cloridrato por filtração. Dissolve-se o sal em solução aquosa de NaOH e repreci pita-se com HC1 IN. A recristalização de HC1 2N produziu o sal cloridrato analítico na forma de monohidratado do composto 2,6-diamino-3,5-dihidro-7-(2-tienilmetil)-4H-pirrolo/3,2-d/-pirimi din-4-ona (0,82, 19%), pf 220-225° C (dec).
Ácido 2-amino-cf-ciano-l.6-dihidro-5-nitro-6-oxo- -(3-tienilmetil)-4-pirimidinoacético« éster metílico. Lava-se hidreto de sódio (5,7 gí suspensão a 60% em óleo com hexano) e prepara-se uma suspensão em DMF anidra (50 ml) em atmosfera de azoto seco e adi< ciona-se gota a gota uma solução de 2-ciano-3-(3-tienil)-propionato de metilo (Patente US Número 4 279 9θ3) (28,0 g) em DMF (50 ml). Adiciona-se 2-amino-6-cloro-5-nitro-4 (3H)-pirimidinona (9,1 g, recentemente recristalizada) em DMF (50 ml). Aquece-se a mistura reaccional a 7θ° 0 durante a noite, arrefece-se e em seguida acidifica-se a pH 4 com HC1 IN arrefecendo com gelo. Dilui -se a mistura reaccional para 1000 ml com água fria e em seguida recolhe-se o precipitado resultante por filtração. Lava-se com uma mistura de hexano/acetato de etilo e seca-se para se obter o ácido 2-amino--ciano-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-c(-(3-tienilmetil)-4-pirimidinoacético, éster metílico (Ar = 3-Th) (8,8 g, 52%).
= 20 =
il
Exemplo 8
2-Amino-l, 6-dihidro-5-nitro-6-oxo- o( - ( 3-tienilmetil)-4-pirimidinoacetonitrilo. Agita-se durante 2 h à temperatura ambiente uma solução do ácido 2-amino-0t-ciano-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-c(-(3-tienilmetil)-4-pirimidinoacético, éster etílico em NaOH IN (200 ml) e em seguida acidifica-se a pH 1 por adição gota a gota de HC1 concentrado. Aquece-se a suspensão resultante (45° C) durante 2 min e em seguida arrefece-se. AJusta-se o pH = 3 com NH^OH, Recolhe-se o sólido por filtração, lava-se com água, e s,e ca-se a pressão reduzida para se obter o 2-amino-l,ó-dihidro-5-nitro-6-oxo-o(-(3“tienilmetil)-4-pirimidinoacetonitrilo (3,03 g).
Exemplo 9
2,6-Diamino-3,5-dihidro-7-(3-tienilmetil)-UH-pirrolo/* 3,2-d/-pirimidin-4-ona. Adiciona-se ditionito de sódio (20 g) a uma solu-
ção de 2-amino-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-o(-(3-tienilmetil)-4-pirimidinoacetonitrilo acima preparada (5,0 g) em NaOH IN (300 ml). Aquece-se a mistura reaccional durante 30 min a 9θ° C e em seguida acidifica-se (pH 1) com HC1 concentrado enquanto ainda quente. Arrefece-se a mistura reaccional e neutraliza-se com hidróxido de amónio. Recolhe-se o precipitado resultante por filtração, lava-se com água fria e seca-se a pressão reduzida. Adiciona-se o produto bruto a 100 ml de HC1 concentrado em pequenas porçães com agitação e recolhe-se o sal cloridrato por filtração. Recristaliza-se o produto de HC1 IN para se obter o 2,6-dia mino-3,5-dihi8ro-7-(3-tienilmetil)-4H-pirrolo/~3,2-d/pirimidin-4-ona na forma de um sal monocloridrato (2,35 g), pf ^185° C (dec).
Exemplo 10
Ácido 2-amino-of-ciano--(2-furanilmetil)-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-4-pirimidinoacético. éster metílico. Faz-se uma suspensão de hidreto de sódio (8,4 g, suspensão a 60% em óleo, lava-se com hexano) e suspende-se em DMF anidra (100 ml) numa atmosfera de azoto seco e adiciona-se gota a gota uma solução de 2-ciano-3-(2-furanil)propionato de metilo (Patente US Número 4 279 9θ3) (37,6 g) em DMF (100 ml). Quando a adição está completa forma-se uma solução de cor vermelha transparente. Adiciona-se na forma de um sólido a 2-amino-6-cloro-5-nitro-4(3H)-pirimidinona (recristalizada de metanol) (13,34 g), Aquece-se a mistura reaccional a 100° C durante 1 h e a 65° C durante a noite. Arrefece-se a mistura reaccional num banho de gelo, acidifica-se com uma solução aquosa de HC1 a 10% e em seguida dilui-se com bastante
água para precipitar o produto ácido 2-amino-o( -ciano-o(-(2-fura nilmetil)-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-4-pirimidinoacético, éster metílico. Recolhe-se o produto por filtração e lava-se com água e éter (18,5 g).
Exemplo 11
2-Amino-o( -(2-furanilmetil)-1,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-4-pirimidi noacetúnitrilo. Agita-se à temperatura ambiente durante 2 h uma solução do ácido 2-amino-o(-ciano- ©<-(2-furanilmetil)-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-4-pirimidinoacético, éster etílico (5,0 g) em NaOH IN (200 ml). Acidifica-se a mistura reaccional (pH 1) por adição gota a gota de HC1 concentrado e agita-se à temperatura ambiente durante 2 min. Recolhe-se o precipitado por filtração, lava-se com água e seca-se para se obter o 2-amino-0(-(.2-furanilmetil)-1,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-4-pirimidinoace tonitrilo (3,02 g, 73%)
Exemplo 12 >6-Diamino-3> 5-<3ihidro-7-( 2-furanilme til)-4H-pirrolo/~3,2-0./pirimidin-4-ona. Adiciona-se ditionito de sódio (16 g) a uma solução de 2-amino- -(2-furanilmetil)-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-4-pirimidinoacetonitrilo (4,0 g) em NaOH IN (250 ml) e aquece-se a mistura reaccional a 90° 0 durante 30 min. Arrefece-se a mistura reaccional num banho de gelo e neutraliza-se com HC1 4N. Recolhe-se o precipitado resultante por filtração e purifica-se por uma série de reprecipitaçSes de ácido/base. Reprecipita-se em primeiro lugar o produto a partir de NaOH IN acidificando (pH 2) com uma solução saturada de ácido oxálico. Repete-se esta reprecipitação de NaOH IN de ácido oxálico. Em seguida reprecipita-se NaOH IN ajustando o pH a 11 com HC1 4N. Seca-se a pressão reduzida o produto 2,6-diamino-3,5-dihidro-7-(2-furanilmetil) -4H-pirrolo/~3,2-d7pirimidin-4-ona.
Exemplo 13
Prepara-se o seguinte composto de acordo com o processo do Exemplo 3 acima referido utilizando os materiais de partida correspondentes adequados: 2,6-diamino-3, dro-7-(2*-metoxifenilmetil)~4H-pirrolo/ 3,2-d7pirimidin-4-ona mo nocloridrato com uma terceira mole de água, p.f. 215-240° C (dec).
Claims (16)
- - 1» Processo para a preparação de um composto com a fórmula (i) ss 24 a na qual Rg é OH ou SH, R2 é hidrogénio ou NHg, Rg é hidrogénio ou NHg, n é um inteiro de zero a quatro, e Ar é (i) fenilo não substituído ou substituído com halogéneo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, ou trifluorometilo, (ii) 2- ou 3-tienilo, (iii) 2- ou 3- furanilo, ou um seu sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se tratar um composto em que Rg e Ar são como acima definidos, com NagSgO^ numa solução básica para se obter o composto de Formula I em que Rg é oxi. génio e Rg é amino, e reduzir-se ainda alternativamente o amino para hidrogénio na presença de um catalisador para se obter um composto de Fórmula I em que Rg e hidrogénio, e alternativamente; se desejado, converter-se 0 ou OH no composto de Fórmula I em que Rg é S ou SH e, se desejado, preparar-se um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do composto de Fór- mula I.
- - 2® «.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que n e um.
- -3» -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que Rg é SH.
- -4® -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que Rg é OH.
- -5» -Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter um composto de fórmula. I em que Rg e Rg são NHg.
- -6® -Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que Rg é Rg são NHg.
- -7- -Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 2,6-diamino-3,5-dih±dro-7-(fenilmetil)-4H-pirrolo/~3, 2-d7pirimidin-4-ona.
- -8? -Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se obter o seu sal monocloridrato.
- - 9» Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 2,6-diamino-3,5-dihidro-7-(2-tienilmetil)-4H-pirrolo/~3,2-d/pirimidin-4-ona.=26 =
- - 10® Processo de acordo com a reivindicação 9, caraeterizado por se obter nomeadamente o seu sal cloridrato monohidratado.
- - 11® Processo de acordo com a reivindicação 6, caraeterizado por se obter nomeadamente o composto 2,6-diamino*•315-dihidro-7-( 3-tienilme til) -4H-pirrolo/~3, 2-d/-pirimidin-4-ona.
- - 12® Processo de acordo com a reivindicação 11, caraeterizado por se obter nomeadamente o seu sal monocloridrato.
- - 13® -Processo de acordo com a reivindicação 11, caraeterizado por se obterem nomeadamente os seus sais de adição de ácidos orgânicos e de adição de aminoácidos.
- - 14® -Processo de acordo com a reivindicação 6, caraeterizado por se obter nomeadamente o composto 2,6-diamino“3,5-dihidro-7“(2-f‘uranilmetil)-4H-pirrolo-/”'3,2-d7pirimidin-4-ona.
- - 15* -Processo de acordo com a reivindicação 6, caraeterizado por se obter nomeadamente o composto 2,6-diamino-3,5-dihidro-7-(2’-metoxifenilmetil)~4H-pirrolo/~3,2-d7pirimidin-4-ona.
- - 16® -Processo para a preparação de um composto de fórmula II » 27 « em que Rg é hidrogénio ou NHg, e ar é (i) fenil não substituído ou substituído por halogéneo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com um a quatro átomos de carbono ou trifluorometilo (ii) 2- ou 3- tienilo, ou (iii) 2- ou 3- furani lo, caracterizado por se tratar um composto com a Fórmula IIIIII em que Rg é hidrogénio ou NHg e Ar é (i) fenilo não substituído ou substituído por halogéneo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, ou trifluorometilo, (ii) 2- ou 3- tienilo, (iii) 2- ou 3- furanilo, com (1) uma base como por exemplo solução IN de NaOH a temperatura próxima do ambiente e em seguida com (2) um ácido, como por exemplo o ácido clorídrico.
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