PT85668B - Processo para a preparacao de compostos cicloalcanicos condensados com um nucleo benzenico, dos seus derivados trans-1,2-diaminicos comportando um grupo oxa-ou tiacicloalcano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de compostos cicloalcanicos condensados com um nucleo benzenico, dos seus derivados trans-1,2-diaminicos comportando um grupo oxa-ou tiacicloalcano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT85668B PT85668B PT85668A PT8566887A PT85668B PT 85668 B PT85668 B PT 85668B PT 85668 A PT85668 A PT 85668A PT 8566887 A PT8566887 A PT 8566887A PT 85668 B PT85668 B PT 85668B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compounds
- trans
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 105
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- -1 1-azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 abstract description 2
- SYOPRZWROBOKGX-ZJSXRUAMSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-n-[(1r,2r)-5-methoxy-2-pyrrolidin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound N1([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C(C=3CC2)OC)N(C)C(=O)CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCC1 SYOPRZWROBOKGX-ZJSXRUAMSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 0 C*(*C#C)(C1CC1)N Chemical compound C*(*C#C)(C1CC1)N 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Chemical class 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXSWSFNGQCBWQA-UHFFFAOYSA-N 1a,2,7,7a-tetrahydronaphtho[2,3-b]oxirene Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC2C1O2 KXSWSFNGQCBWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEYWMYUBBQDNDR-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CCCC2=C1C=CC=C2OC WEYWMYUBBQDNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical class NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- CSDLOOIGBHGMMI-GHMZBOCLSA-N (1r,2r)-2-bromo-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound O[C@H]1[C@H](Br)CCC2=CC(OC)=CC=C21 CSDLOOIGBHGMMI-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- JAAJQSRLGAYGKZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCCC2=C1 JAAJQSRLGAYGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUPIVZHYVSCYLX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2CC=CCC2=C1 FUPIVZHYVSCYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNSGBYUFHBXKPU-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrrolidine Chemical compound ClN1CCCC1 RNSGBYUFHBXKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBOIOUXXAJRAU-UHFFFAOYSA-N 1a,2,3,7b-tetrahydronaphtho[1,2-b]oxirene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C2C1O2 ZWBOIOUXXAJRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOGMCRFDLDFAX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 PFOGMCRFDLDFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZEVQJYIDJSWPF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZZEVQJYIDJSWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJURHKDGQSBLE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CJJURHKDGQSBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNSLGPATJQAECH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)CC1=CC=CC=C1 KNSLGPATJQAECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 3'-carboxy-alpha-chromanol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCOC2=C1 MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRCPWISABURVIH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC BRCPWISABURVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKGCFMYYDATGNN-UHFFFAOYSA-N 6,6a-dihydro-1ah-indeno[1,2-b]oxirene Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2C1O2 UKGCFMYYDATGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUSHJFGCRWJSAQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 SUSHJFGCRWJSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 101000878457 Macrocallista nimbosa FMRFamide Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQXSOUPNOZTNAI-UHFFFAOYSA-N Pyrethrin I Natural products CC(=CC1CC1C(=O)OC2CC(=O)C(=C2C)CC=C/C=C)C VQXSOUPNOZTNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 101150029512 SCG2 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N hydrazinide Chemical compound [NH-]N XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- HYJYGLGUBUDSLJ-UHFFFAOYSA-N pyrethrin Natural products CCC(=O)OC1CC(=C)C2CC3OC3(C)C2C2OC(=O)C(=C)C12 HYJYGLGUBUDSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJFUPGQZSXIULQ-XIGJTORUSA-N pyrethrin II Chemical compound CC1(C)[C@H](/C=C(\C)C(=O)OC)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 VJFUPGQZSXIULQ-XIGJTORUSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102200006535 rs104894361 Human genes 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
REQUERENTE: E.I.DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY,norte-americana, (Estado de Delaware),Estados Unidos, da América do Norte,com sede em Wilmington, Estado de Delaware, EStados Unidos da América do Norte.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS CICLOAL CÂNICOS CONDENSADOS COM UM NÚCLEO BENZÉNICO,DOS SEUS DERIVADOS TRANS-1,2-DIAM1NICOS COMPORTANDO UM GRUPO OXA- OU TIACICLOALCANO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM.
INVENTORES:Peni° Pennev,Parthasarathi Rajagopalan e Richard Merrill Scribner
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.Estados Unidos da América do Norte, em 10 de Setembro de 1986, sob o n2 905,543 e em 16 de Julho de 1987, sob o n9 071,028.
INPI. MOQ 113 RF 10732
Ε. I. DU ΡΟΝΤ DE NEMOURS AND COMPANY
Processo para a preparação de compostos cicloalcânicos condensados com um núcleo benzénico, dos seus derivados trans-l,2-diamínicos comportando um grupo oxa- ou tiacicloalcano e de composições farmacêuticas que os contêm
Âmbito da invenção
A presente invenção diz respeito a compostos cicloalcânicos condensados com um núcleo benzénico e seus oxa·— e tia— derivados, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm e sua utilização como analgésicos e/ou diuréticos.
Antecedentes da invenção
Estudos das propriedades de ligação de medicamentos opiáceos e péptidos a locais específicos do cérebro e outros órgãos sugerem a existência de vários tipos de receptores opiáceos. No sistema nervoso central (SNC), tem-se demonstrado boa evidência para, pelo menos, três categorias de receptores opiáceos: p. (mu), K (Kapa) e(delta). Nalorfina, W.R. Martin, Pharmacol. Rev., 19, 465-521 (1967) ® unia série de benzomorfanos, W.R. Martin, et al., J, Pharmac ol. Exp. Ther., 197, 517-552 (1976) foram referidas por mostrarem invulgares propriedades farmacológicas, diferentes das da morfina, mas, bloqueadas por meio de determinados antagonistas opiáceos. .1 existência de múltiplos sub-tipos de receptores opiáceos é de interesse considerável porque sugere a possibilidade de separação dos efeitos desejáveis (analgésico e psicoterapêutico) e ο _ /
ί ί
indesejáveis (abuso potencial) dos opiáceos.
Na verdade, os compostos que são agonistas para o receptor K mostram forte analgesia sem os efeitos secundários opiáceos, tais como perigo de dependência, depressão respiratória e prisão de ventre. 0 protótipo de tais compostos é U-50,488,trans-3,4—dicloro-N-metil-N-Z72-(pirrolidinil-1) ciclo-hexilJ benzeno-acetamida que está descrita na patente de invenção norte-americana n2 4-.115.4J5 θ referida por P.F. VonVoigtlander, et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 224, 7 (1983). Está estabelecido que este composto mostra acções analgésicas numa variedade de ensaios, tais como térmico, de pressão e irritante, em murganhos e ratos.
Análogos espirocíclicos de U-50,488 estão descritos nas patentes de invenção norte-americanas n^s 4,359.476; 4.360.531 e 4·.4-38.130, como compostos analgésicos que possuem fraco perigo de dependência física nos seres humanos. São exemplos destes derivados: trans-3,4-dicloro-N-metil-N-277~(pirrolidinil-l)-l,4-dioxaspiroZ74,5J7decil-6_7 benzeno-acetamida; trans-3,4—dicloro-N-metil-N-Z77-(pirrolidinil-1)-l, 4—dioxaspiro Z'4,5_7decil-8_7 benzeno-acetamida; e(Í)-(5-a-7-a-,9B)-3,4— -dicloro-N-metil-N-/”7-(pirrolidinil-1)-l-oxaspiro274,5_7decil_7 benzeno-acetamida. Omega (hidroxi-éter e éster)-alquil-2-amino-cicloalquil e cicloalcenilamidas, activas como analgésicos, estão descritas na patente de invenção norte-americana n2 4-.632.935·
Compostos trans(substituídos)-l,2-diaminociclohexilamina, tais como trans-N-metil-N-Z72-(1-pirrolidinil) ciclohexilbenzoZ b_7tiofeno-j^-ac et amida, estão descritos na patente de invenção norte-americana n^ 4-.656.182. Compostos naftaleniloxi- 3 f /
-1.2-diaminociclohexilamida, activos como analgésicos, estão descritos na patente de invenção norte-americana n^ 4.663.343.
Resumo da Invenção
De acordo com a presente invenção, prepara-se um composto que possui a fórmula geral:
nas quais, para os enantiómeros e misturas racémicas, o símbolo n representa zero ou o número 1;
o símbolo A representa um grupo ou um grupo de fórmula geral -CHZ4 a condição de, quando na fórmula geral (I), o símbolo n representar o número 1, o símbolo A pode representar também, um átomo de oxigénio ou de enxofre;
os símbolos B, C e D representam, cada um, independentemente, um átomo escolhido entre hidrogénio, cloro, flúor, bromo e iodo ou um grupo escolhido entre OH, e SH ou um grupo de fórmula geral OCORg, OCH^CHgOR^, ORg, Rg,
Η· -
/ /
κ
CH20R6, CH2COR7, NHRq, NRgRg, SRg, CHgSRg e OG(S)N(GH5)2 ou dois dos símbolos B, C e D representam, conjuntamente com os átomos de carbono adjacentes a que estão ligados, um núcleo benzénico condensado;
os símbolos X e Y representam, cada um, independentemente, um átomo escolhido entre hidrogénio, cloro, flúor, bromo ou iodo ou um grupo escolhido entre OGH^, N02, GF^ e CN ou um grupo de fórmula geral S02R^Q ou S02GF^; ou os símbolos X e Y representam, conjuntamente com o núcleo benzénico, um grupo
S os símbolos R e R·^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G^-C^ ; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-G^; alcenilmetilo com 5 a 6 átomos de carbono; hidroxialquilmetilo com 2 a 5 átomos de carbono; cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo ou fenilalquilo com 7 a 9 átomos de carbono; ou o símbolo R2 representa conjuntamente com o símbolo R| e o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um grupo 1-azetidinilo; 1-pirrolidinilo tendo eventualmente, como substituinte na posição 3» um grupo hidroxilo, alquilo C^-C^, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou alcanoíloxi com 1 a 3 átomos de carbono; 1-piperazinilo tendo eventualmente, como substituinte na posição 4, um grupo alquilo C^-C^; 1-morfolino; 2,5-di-hidro-lH-pirrolilo-l; 3-azabiciclo 3·1·θJ hexanilo-3; ou 3-azabiciclo 3*2.0J heptanilo ;
o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio, mas se o símbolo n representar o número 1 e o símbolo A, um grupo ΟΗ^, o símbolo R^ pode representar também, um grupo CH^, CH2OH, CHO ou um grupo de fórmula geral COR^^;
símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq-Οθ, -CHgOHCHO ou um grupo de fórmula geral COR12;
símbolo R^ representa um grupo alquilo Gq-Cg» fenilo ou fenilo mono-substituído;
os símbolos Βθ, Rg, Rg, R^^ e R^^ representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo Cq-Cjj θ os símbolos R?, Rqq e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou um grupo de fórmula geral OR.^, ^^13 e ^(^13)2» ou um N-6xido estável ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico
Também se prepara uma composição farmacêutica que con siste essencialmente, num veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e numa quantidade eficaz de, pelo menos, um dos compostos anteriores de fórmula geral (I) ou de fórmula geral (II).
Ainda se fornece um método de tratamento do sofrimento nos mamíferos ou um método de aumento da secreção da urina nos mamíferos que compreende a administração, aos mamíferos, de uma quantidade analgésica ou uma quantidade diurética de, pelo menos, um dos compostos anteriores de fórmula geral (I)ou fórmula geral (II).
Adicionalmente, fornece-se um processo de preparação de
um composto de fórmula geral (I) ou fórmula geral (II) que compreende:
a reacção de um composto de fórmula geral:
ou
(XXI) com (1) um ácido carboxílico de fórmula geral:
na presença da dicilo-hexilcarbodiimida;
(2) com um cloreto ácido do ácido carboxílico, na presença da trietilamina ou bicarbonato de sódio aquoso; ou (3) com um acilimidazol preparado por meio da reacção do ácido carboxílico com carbonil diimidazol.
Aspectos Preferidos
Os compostos preferidos são os de fórmula geral (I), em particular aqueles que possuem a fórmula geral:
na qual, o símbolo o símbolo
representa o numero
CO-CH
representa um átomo de oxigénio ou enxôfre ou um grupo -CH2-; ou o símbolo B representa um hidroxilo ou um grupo: OCOR^, OCH2CH2OR5, 0R6, GH20R6 ou CH2COR7; ou o símbolo G representa um átomo de hidrogénio, um hidroxilo ou um grupo ORg; ou os símbolos R^ e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Oj-Cj ou se considerarem em conjunto com o azoto, ao qual estão ligados para formar o grupo 1-azetidinil, 1-pirrolidinil, l-(2,5-di-hidro-lH-pirrolil) ou 1-piperidinil.
Mais preferidos sao os compostos de fórmula geral (Ia), em que o símbolo A representa o grupo -CH2-.
- 8 Compostos preferidos, especificamente, incluem:
(1) cloridrato de trans-3.4—dicloro-N-metil-N-Λ2-(pirrolidinil-1 )-5-metoxi-l ,2,3,4—t etrahidronaftil-1 .J/benzenoacetamida ou o salácido metasulfónico;
(2) cloridrato de trans-3,4—dicloro-N-metil-N-/~2-(pirrolidinil-1)-1,2,3,4—tetrahidronaftil-1 JZbenzenoacetamida;
(3) cloridrato de trans-3,4—dic loro-N-metil-N-/~2-(pirrolidinil-l)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftil-1_/benzenoacetamida;
(4·) cloridrato de trans-3,4—dicloro-N-metil-N-/~2-(pirrolidinil-l)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftil-l 7-benzenoacetamida;
(5) cloridrato de (+) trans-3,4-dicloro-N-metil-N-/·2-(pirrolidinil-1)-1,2,3,4— tetrahidronaftil-1_/benzenoac et amida;
(6) cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-/f 2,3-dihidro-2-(pirrolidinil-l)-lH-indenil-l J^benzenoacetamida;
(7) cloridrato de trans-3,4—dicloro-N-metil-N-/'3,4—dihidro-3-(pirrolidinil-l)-2H-benzenopiranil-4- _7benzenoacetamida;
(8) cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-/~2-(pirrolidinil-l)-5-hidroxi-l,2,3,4—tetrahidronaftil-1J-benzenoacetamida;
(9) cloridrato de trans-3,4—dic lor o-N-metil-N-/~2-(pirrolidinil-1)-5-propioniloxi-l,2,3,4-tetradidronaftil-1 ./benzenoacetamida;
(10) cloridrato de trans-3,4—dicloro-N-metil-N-/72-(pirrolidinil-1)-5-benzoíloxi-1,2,3,4-tetrahidronaftil-1_7benzenoacetamida;
- 9 <* (11) cloridrato de trans-3,dicloro-N-metil-N-Z*2-(pirrolidinil-1)-6,7-dihidroxi-l,2,5,4-t etrahidronaf til-lV-benzenoacetamida;
(12) cloridrato de trans-N-metil-N-ZT5,4->dihidro-5-(pirrolidinil-l)-2H-benzopiranil-4_7benzenoacetamida;
(13) cloridrato de trajas-3,4-dicloro-N-metil-N-i/r3,2f-dihidro-8-metoxi-3-(pii,rolidinil-l)-2H-benzopiranil-4_7benzenoacetamida;
(14) cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil~N-Z 2-(pirrolidinil-l)-5-(N,N-dimetiltiocarbamoíloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftil-1 J7benzenoacetamida; e (15) cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-Z2-(2,5-dihidro-lH-pirrolil-1 )-5-® etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaf t i 1-1 Jò enz eno acetamida.
- 10 /
Descrição detalhada da invenção
Métodos para a síntese dos compostos da presente invenção estão ilustrados nos Esquemas 1 e 2.
Os compostos iniciais de fórmula geral (III) e (IX) podem preparar-se de acordo com os processos literários ou por meio de modificações destes processos que são evidentes para os entendidos na arte da síntese orgânica. Um meio conveniente de preparar a olefina (III) inicial é o da redução da cetona correspondente (por exemplo, 1-tetralona) ao álcool correspondente (por exemplo, 1-tetralol), seguida da desidratação do álcool (por exemplo, para o 1,2-di-hidronaftaleno). A desidratação do álcool pode fazer-se por meio de aquecimento na presença de ácido (por exemplo, KHSO^), pirólise do acetato alcoólico ou, muitas vezes, mais convenientemente, por meio de simples aquecimento da sua solução em DMSO, à temperatura de 100°-200°C, em que a temperatura preferida depende da natureza dos símbolos Rg, (A)n, B, C e D. Algumas referências que descrevem a preparação de olefinas (III) ou seus álcoois ou cetonas, precursores, incluem: J. Ghem. Soc», 4425 (1961); J. Chem. Soc. Chem.
) Commun., 453 (1984); Chem. Pharm. Buli», 25(4), 632 (1977); J. Chem. Soc., 3271 (1949); ibid, 1894 (1953); Chem. Pharm. Buli», 26, 394, 1511 (1978); J._Med.Chem., 28, 1398 (1985); ibid 12, 487 (1969); patente de invenção norte-americana n2 4,448,990 (1984); Chem. Pharm. Buli., 25 (11) 2988, 3066 (1977); ibid 2^(12) 3289 (1977); ibid 31 (7) 2329 (1983); ibid 32(1) 130 (1984); Buli Chem Soc, Japan, 52, 251 (1979); J. Chem. Soc. Chem Comm., 63 (1976); J. Indian Chem. Soc,, LX, 1163 (1983);
J. Med. Chem., 15, 1306 (1972); patente de invenção norte-americana n2 3,379,731 (1968); J. Org. Chem., 37(1), 13 (1972).
Esta lista considera-se como ilustrativa, mas não limitativa.
De acordo com o Esquema 1, um composto de fórmula geral (III) pode converter-se num epóxido de fórmula geral (IV) por meio de um perácido, tal como o ácido 3-cloroperbenzóico, num dissolvente halogenado, tal como cloreto de metileno, a uma temperatura entre 0o e 25°C. Como alternativa, o epóxido de fórmula geral (IV) pode preparar-se por meio da conversão de um composto de fórmula geral (III) numa bromidrina de fórmula geral (V) com N-bromo-succinimida numa mistura dissolvente orgânica-água, tal como dimetil-sulfóxido aquoso, à temperatura ambiente, seguida de tratamento do composto de fórmula geral (V) com uma base forte, tal como hidróxido de sódio, num dissolvente, tal como dioxano aquoso, à temperatura ambiente.
Um epóxido de fórmula geral (IV), por tratamento com uma amina, de preferência na presença de um dissolvente polar, tal como etanol ou água, a uma temperatura entre 25° e 80°C, origina um aminoálcool de fórmula geral (VI). Como alternativa, um composto de fórmula geral (VI) pode obter-se também, direetamente, a partir de uma bromidrina de fórmula geral (V) por meio de tratamento com uma amina de fórmula geral RjNHRg. Algumas vezes, a via (V * VI) é preferida à via (IV VI) quando os símbolos B, C e D representam grupos dadores de electrões, tal como o grupo OCH^.
Um aminoálcool de fórmula geral (VI) converte-se numa diamina de fórmula geral (VII), em primeiro lugar por reacção com cloreto de metano-sulfonilo, num dissolvente com cloro, tal como cloreto de metileno, na presença de uma base, tal como trietilamina, a uma temperatura entre 0o e 5°C. Depois, por tratamento do sulfonato resultante com um excesso de uma solução
.....
‘ *9 alcoólica de uma amina de fórmula geral RNE^, tal como metilamina, etilamina ou n-propilamina, a uma temperatura entre 70° e 80°C, origina um composto de fórmula geral (VII). Gomo alternativa, um aminoálcool de fórmula geral (VI) pode tratar-se com
ácido cloro-sulfónico num dissolvente com cloro, tal como cloreto de metileno, a uma temperatura entre 0o e 25°G, para se obter o sulfato de um composto de fórmula geral (VIII) que, por tratamento com uma amina de fórmula geral RNHg, origina uma diamina de fórmula geral (VII).
Uma diamina de fórmula geral (VII) converte-se num composto de fórmula geral (I) por meio de métodos convencionais, por exemplo, tratamento com um ácido carboxílico (ArCHgCOOH), quer sob a forma de seu cloreto ácido na presença de trietila mina ou de bicarbonato de sódio aquoso, quer sob a forma do seu acil imidazol, preparado por meio de reacção do ácido com carbonil-diimidazol ou com o próprio ácido na presença de di ciclo-hexicarbodiimida.
Esouema 1 ι w. «mUmk «mm——
N-brorouccinimida
R'NHR
I
Como se mostra no Esquema 2 os compostos da presente invenção podem preparar-se por meio da conversão de uma ceto na de fórmula geral (IX) num derivado oximino de fórmula geral (X), utilizando-se nitrito de n-butilo e, uma base forte, tal como metóxido de sódio ou hidróxido de sódio, num dissolvente polar, tal como etanol, a uma temperatura entre 0o e 5°C.
Depois, reduz-se o composto oximino de fórmula geral (X), com hidrogénio, na presença de um catalisador, tal como paládio sobre carvão, num dissolvente polar, tal como etanol, contendo uma quantidade estequiométrica de um ácido inorgânico, tal como o ácido clorídrico, para se obter uma amino-cetona de fórmula geral (XI) que, depois, se pode reduzir a um trans-aminoálcool de fórmula geral (XV) com um agente redutor, hidreto de boro, tal como hidreto de boro e sódio num dissolvente polar, tal como etanol aquoso, a uma temperatura entre 0o e 25°C. 0 aminoálcool pode converter-se num composto de fórmula geral (XVI), via reacções de N-alquilação, que estão descritas na literatura, por exemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry,
Wiley Interscience, New York, N.Y.
A transformação de um composto de fórmula geral (XVI) numa diamina de fórmula geral (VII) pode efectuar-se de maneira idêntica à da conversão de um aminoálcool de fórmula geral (VI) numa diamina de fórmula geral (VII), como se mostra no Es quema 1.
Como alternativa, uma aminocetona de fórmula geral (XI) pode converter-se numa amida de fórmula geral (XII) por meio da utilização de reacções de N-acilação, conhecidas pelos peritos na matéria, tal como a utilização de um cloreto ácido. A amida resultante pode reduzir-se a um cis-aminoálcool de /
fórmula geral (XIII) com um agente redutor, tal como hidreto de alumínio e lítio (HAL), num dissolvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura entre 25° e 80°C. Utiliza-se uma reacção de N-alquilação para converter um aminoálcool de fórmula geral (XIII) num composto de fórmula geral XIV) que, depois, se trata com cloreto de metano-sulfonilo num dissolvente com cloro, tal como cloreto de metileno, a uma temperatura entre 0o e 5°C» e depois, por meio de uma solução alcoólica de amina de fórmula geral RNHg, a uma temperatura entre 75° θ 80°C, para originar um composto de fórmula geral (VII).
As diaminas de fórmula geral (VII) convertem-se em compostos de fórmula geral (I) da presente invenção por meio de métodos descritos no Esquema 1.
/ /
Esquema 2
N-alcuilarão
xrv
N-alciuilacão
I
Os Esquemas 1 e 2 que conduzem a compostos de fórmula geral (I) aplicam-se, igualmente, para a preparação de compostos de fórmula geral (II). Esta sequência sintética, análoga, está resumida no Esquema 3. Alguns dos compostos intermédios do Esquema 3 podem acompanhar-se de régio-isómeros. Os isómeros indesejáveis podem eliminar-se por meio de métodos convencionais de separação, por exemplo, cromatografia tal como cromatografia líquida de alta pressão (CLAP), cromatografia em camada fina (CCF), etc., destilação ou cristalização fraccionada.
►
fl
F
- 18 /
Onde várias vias alternativas estão descritas nos Esquemas 1, 2 e 3, por vezes qualquer via sintética pode ser preferível a uma outra, dependendo dos compostos particulares envolvidos. Qualquer entendido na matéria de síntese orgânica pode escolher a melhor via.
Nos Esquemas 1, 2 e os compostos e os compostos intermédios estão indicados para mostrar que se consideram as afinidades estereoquímicas (por exemplo, afinidades cis e trans). Porém, considera-se que estas estruturas, em muitos casos, representam formas d e 1 (racémicas) e não, configurações estereoquímicas absolutas. Isto não implica, porém, que os compostos enantiomericamente puros (resolvidos) não sejam, algumas vezees, os compostos preferidos da presente invenção.
Ainda que os Esquemas 1, 2 e 3 descrevam a maior parte das vias gerais para os compostos da presente invenção, é compreensível para os peritos na matéria de síntese orgânica, que estes esquemas não incluem todos os processos possíveis de preparação dos compostos de fórmula geral (I) ou fórmula geral (II). Por exemplo, para algumas defenições dos grupos B, C e D, pode ser preferível iniciar a sequência reaccional a partir de um material inicial (um composto de fórmula geral (III), (IX) ou (XVII)) em que os grupos B, C ou D sejam precursores dos grupos, eventualmente, desejados. Assim, o grupo B pode representar um átomo de azoto ou um grupo acetamida e o último na sequência pode reduzir-se ao grupo Nl^ ou NB^H^. A sequência pode iniciar-se, também, a partir de compostos de fórmula geral (III), (IX) ou (XVII), em que os grupos B, C ou D são grupos metoxi e são desmetilados mais tarde, por exemplo, no fim da sequência, para originar o fenol correspondente. Muitas
- 19 / vezes, é conveniente iniciar-se com o grupo R^ representando um éster carboxílico, por exemplo, um éster butilcarboxílicoterciário, e depois, no fim da síntese, hidrolisar-se e reduzir-se o grupo éster ao grupo CH^OH ou CHO; ou hidrolisar-se e fazer reagir o éster com um reagente organometálico apropriado, tal como metillítio, para se obter o grupo COH-q. Tais ramificações dos esquemas básicos são prática comum nos compostos análogos de interesse farmacêutico.
Os sais de adição ácidos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, de aminas de fórmula geral (I) ou (II) podem preparar-se por meio da reacção de bases livres de fórmula geral (I) ou (II) com uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado, tal como cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, iodeto de hidrogénio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido pamóico, ácido metano-sulfónico, ácido naftaleno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares. A reacção pode efectuar-se em água ou num dissolvente orgânico ou numa mistura dos dois; mas os meios não aquosos como o éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são geralmente, preferidos. Habitualmente, os enantiómeros resolvidos ópticamente preparam-se, convenientemente, a partir de ácidos ópticamente activos, tais como, (+) ou (-)ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico ou ácido cítrico ou similares. Um enantiómero pode ser mais activo do que o outro.
Os amino-óxidos das aminas de fórmula geral (I) ou (II) podem preparar-se, em geral, da mesma maneira que os outros aminoóxidos, por exemplo, por meio da reacção de aminas com
- 20 peróxido por meio ou ácido de hidrogénio ou ácido peracético num meio aquoso, ou da reacção com um perácido, tal como ácido peracético m-cloroperbenzoico, num meio não aquoso, tal como cloreto de metileno. Separaram-se os amino-óxidos dos compostos de reacção ácida por meio de cromatografia, por exemplo, sobre alumina básica, ou por meio de tratamento com uma base aquosa, talcomo bicabornato de sódio.
A presente invenção pode ser compreendida, como aditamento, por intermédio dos exemplos seguintes, nos quais as porções e percentagens são em peso, a menos que se indique de outro modo, e todas as temperaturas são em graus centígrados. Analisaram-se os compostos por meio de ressonância magnética nuclear protónica, TLC, espectroscopia de massa e por análise elementar (C, Η, N).
Exemplo 1 tranjs-ã ,4-dicloro-N-metil-N-/ 2-(pirrolidinil-l )-5-metoxi-l ,2, õ,4-tetrahidronaftil-l J^benzenoacetamida eseu cloridrato
Passo 1: 5-metoxi-l-tetralol
A um frasco de fundo redondo, de 1 litro, adicionaramse lOOg (O,57niol.) de 5-metoxi-l-tetralona. Adicionaram-se 400ml de etanol e agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente. Adicionaram-se l?g (0,45mol.), em porções, de boro-hidreto de sódio, durante um período de cerca de 20 minutos. Quando a mistura reaccional se tornou quente (cerca de 40°C), arrefeceu-se rapidamente num banho de água gelada para conduzir a temperatura a, aproximadamente, à temperatura ambiente. Agitou-se a solução clarificada resultante, durante 4 a 5 horas após a adição se ter completado e, depois, evaporou-se
cerca de 1/2 do etanol, sob pressão reduzida num evaporador rotativo. Misturou-se a mistura remanescente com água (cerca de 1,5 1.) e extraiu-se (5 vezes) com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos de acetato de etilo e lavaram-se com água (2 vezes), lavaram-se com NaCl saturado, secaram-se sobre MgSO^ e evaporaram-se para se obterem cerca de lOOg de 5-metoxi-l-tetralol; p.f.: 75°-76°;TLC(ETOAc/hex;2:l)5^=0,6;
mancha. I.V. nao mostraram o pico C=0.
Passo 2; 8-metoxi-l,2-dihidronaftaleno
Aqueceram-se cerca de lOOg do composto anterior em
350ml de dimetil-sulfóxido (DMSO), num banho de óleo à temperatura de 170° com agitação durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e verteu-se em 3 litros de H2O (água). Extraíu-se a mistura água/DMSO com éter (3 vezes). Reuniram-se as camadas etéreas e lavaram-se com água (2 vezes), lavaram-se com NaCl saturado (1 vez) e secaram-se sobre K/jCO^ anidro. Evaporou-se 0 éter e destilou-se o líquido remanescente, bolbo a bolbo, para se obterem cerca de 80g de 8-metoxi-1,2-dihidronaftaleno; p.e.: cerca de 117°-123°/4,5-5mm;TLC: Rf=0,8 (éter/hexano: 1:1).
Passo 3: l,2-epoxi-5~metoxi~l,2,3»4-tetrahidronaftaleno
Agitou-se uma solução de 80g(0,5mol.) do composto anterior em 300ml de num frasco de fundo redondo, de gargalo 3, de 5 litros, à temperatura de 0o a 3o (banho de sal/ /gelo). Adicionaram-se gota a gota 97g de uma solução (0,50mol. de 85% de pureza) de ácido 3-cloroperoxibenzóico em litros de CI^C^, com arrefecimento durante um período de horas (ca. 13ml/min.) e depois, com a continuação do arre-
fecimento, agitou-se a mistura durante mais 5 horas à temperatura de 0o. A mistura reaccional arrefecida adicionaram-se, depois, com agitação, 750ml de uma solução aquosa de Na^CO^ a 10%, Transferiu-se a mistura para um funil separador e extraiu-se a camada inferior CHgClg. Lavou-se a camada 0Ηρ012 com uma solução aquosa de NagCO^ a 10% (2x75ml) e uma vez com água. Testou-se a solução CHgCl^ com papel de teste, humedecido com iodeto/amido, para a ausência do peróxido. Secou-se a solução sobre MgSO^ e evaporou-se à temperatura de 4-5° para se obterem 95g de l,2-epoxi-5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
Passo 4: trans-l-(pirrolidinil-l)-2-hidroxi-5-metoxi-l,2,3,
4-tetrãhidronaftalenõ
A um frasco contendo 17,6g (0,lmol.) do epóxido anterior, adicionaram-se gota a gota, com agitação durante um período de cerca de 10 minutos, lOml (O,12moL) de pirrolidina em 5ml de etanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante cerca de 18 horas, e depois aqueceu-se à temperatura de 50°, durante cerca de 1 hora. Por arrefecimento, recolheu-se o sólido por meio de filtração e recristalizou-se a partir do etanol absoluto. Recolheu-se por meio de filtração, o composto cristalino trans-l-(pirrolidinil-l-)-2-hidroxi-5-metoxi-l,2,3,
4—tetrahidronaftuleno (14,5g, 59% de rendimento), lavou-se com etanol frio e secou-se ao ar; p.f.: 113°-115°θ·; 'TLG = = 0,33 (ETOAc/hexano-2:1)·
Passo ácido trans-l-(pirrolidinil-l)-2-hidroxi-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-0-sulfónico
Agitou-se, sob azoto, uma solução de 47g (0,19mol) do álcool pirrolidinílico anterior em 250ml de CE^Clg e arrefe-
ceu-se num banho sal/gelo, enquanto se adicionavam gota a gota, 12,7ml (22,2g, 0,19mol.) de ácido clorosulfónico em 250ml de
Quando se completou a adição, agitou-se a mistura à temperatura de 0o a 5°, durante 2 horas e depois, à temperatura ambiente, durante a noite. Recolheu-se o sólido por meio de filtração, e secou-se ao ar para se obterem 62g (100$) do ácido trans-1- (pirrolidinil-l-2-hidroxi-5-nietoxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftaleno-0-sulfónico;p.f.: 213°-215° (dec.).
Passo 6: trans-l-metilamino-5-metoxi-2-(pirrolidinil-l)-1,2,
3,4-tetrahidronaftaleno
Introduziu-se numa garrafa de hidrogenação Parr, o sulfonato anidro anterior (62g, 0,19mol) e 120ml (lmol) de CH^NHg/ETOH a 33%· Selou-se a garrafa com uma rolha de borracha, mantida no seu lugar por meio de um gancho e aqueceu-se 0 conteúdo num banho de óleo à temperatura de 7θ° ·> durante 20 horas, com agitação. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e evaporou-se num evaporador rotativo para eliminar a maioria do etanol. Adicionou-se acetato de etilo ao composto residual e, depois, lOOml de uma solução aquosa de NaOH a 5%· Eliminou-se a camada de acetato de etilo e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos sobre K^CO^. A evaporação do dissolvente originou uma base livre de diamina, impura, trans-1-metilamino-3-metoxi-2-(pirrolidinil-l)-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (49g.)·
Dissolveu-se esta base livre em tolueno e evaporou-se a solução, antes da fase seguinte, para eliminar vestígios de água ou etanol. Esta diamina pode preparar-se, também, por meio da reacção de trans-l-(pirrolidinil-l)-2-hidroxi-5-nietoxi-l,2,
3,4-tetrahidronaftaleno com cloreto de metanomsulfonilo, na presença de trietilamina, seguida do tratamento do metano-sulfonato com metilamina, utilizando-se um processo análogo ao que se utilizou no Exemplo 2, passo 2.
Passo 7: trans-3,4-dicloro-N-metil-N-Z'2-(pirrolidinil-l)-5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftil-1^benzenoacetamida
A uma solução de 51,6g (0,25mol.) de ácido 3,4-diclorõfenilacético em 300ml de tetrahidrofurano anidro (THF), sob atmosfera de azoto, adicionaram-se com agitação, 40,8g (0,25mol.) de 1,1-carbonildiimidazol. Agitou-se a mistura reaccional, durante 2 horas, à temperatura ambiente e depois, adicionaram-se gota a gota, 54,6g (0,21mol.) de uma solução da diamina da fase 6, em HOml de THF anidro. Agitou-se a mistura, durante a noite, à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto. Depois, evaporou-se o dissolvente sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 1 litro de éter e lavou-se a solução com uma solução aquosa de NaOH a 5% (2x250ml.), depois com água, secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se para se obterem 89g de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-/*2-(pirrolidinil-l)-5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftil-1_7benzenoacetamida.
Passo 8: cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-Z 2-(pirrolidinil-1)-5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftil-1 J^benzenoacetatamida
Dissolveram-se em 400 ml de THF, (89g da base livre), a anterior aminamida impura, e adicionou-se esta solução a 1 litro de éter contendo HC1 gasoso, dissolvido, para se obter um precipitado sob a forma de um sal gomoso de HC1. Adicionaram-se 500ml de éter à mistura e triturou-se a goma. Decantou-se o líquido e adicionaram-se 700^1 de éter fresco para
- 25 / se obter um sólido. Decantou-se o éter e adicionaram-se 400ml de acetona ao sólido. Ferveu-se a mistura de acetona, durante 10 a 15 minutos, conservou-se à temperatura ambiente durante 1 a 1,5 horas e filtrou-se para se recolherem 32g do sal de HC1. A recristalização por isopropanol/metanol (l:l,400ml), utilizando-se carvão descorante, originou, com manutenção durante a noite, à temperatura ambiente, 0 cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-/· 2-(pirrolidinil-l)-5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftil-1 J^benzenoacetamida, sob a forma de cristais | brancos (21,6g); p.f.: 230°-232° (dec.). Evaporou-se 0 filtrado de acetona (de que se isolaram 32g de composto impuro) para se obterem 55g de um óleo. Repetiu-se, três vezes, a fervura do óleo residual com acetona fresca e, depois, a evaporação da acetona no evaporador rotativo, para eliminar vestígios do dis-solvente e depois, cristalizou-se o composto a partir do isopropanol e acetona para se obter uma segunda colheita (cerca de 9g); p.f.: 225°-227°. Algumas vezes, pode isolar-se uma terceira colheita, mais pequena.
| Exemplo 2 cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-Z“2-(pirrolidinil-1)-1,2,3,4-tetrahidronaftil-1 ^benzenoacetamida
Passo 1: trans-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-(pirrolidinil-1)naftãlêno
Agitou-se à temperatura de refluxo, durante 2 horas, uma mistura de 19,8g de l,2-epoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 15ml de pirrolidina e 75ml de etanol e evaporou-se dos voláteis, sob pressão reduzida. Dissolveu-se 0 resíduo em éter e extraíu-se a solução com 200ml de ácido clorídrico IN. Lavou-se o extracto ácido com éter e basificou-se com uma solução
7S/ pf aquosa de hidróxido de sódio IN, com arrefecimento. Extraíu-se a mistura com éter (2x) e lavaram-se os extractos etéri cos reunidos, com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se sob pressão reduzida. Destilou-se sob vazio, o líquido viscoso residual para se obterem 16,5g de trans-1.2,
5,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-(pirrolidinil-l)naftaleno; p.e.: 128°-155°/0,25 torr.
Passo 2: trans-1,2,5,4— tetrahidro-l-metilamino-2-(pirrolinil-1) naftaleno
Adicionaram-se rapidamente, em gotas, 10,5g de uma solução de cloreto de metanosulfonilo em 50ml de cloreto de metileno a uma solução agitada e arrefecida (0,5°C) de trans-1,2,5,4—tetrahidro-2-hidroxi-l-(pirrolidinil-l)naftaleno (10,5g) θ 10g de trietilamina em lOOml de cloreto de metileno Após a adição estar completa, agitou-se a mistura à tempera tura ambiente, durante 5 horas, e depois, evaporou-se sob pressão reduzida. Tratou-se cuidadosamente o resíduo com uma solução a 55% de metilamina em 125ml de etanol e agitou-se a tura à temperatura de refluxo, durante 2 horas, a que se a evaporação do dissolvente, sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com água e extraíu-se, duas vezes, com éter. Lavaram-se os extractos etéricos reunidos, com hidróxido de sódio 2N seguiu
Passo 5; cloridrato de trans-5»4—dicloro-N-metil-N-/~2-(pirroe depois, com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se sob pressão reduzida. Destilou-se o líquido viscoso residual, sob vácuo, para se obterem 6,2g de trans-l,2,5,4-“tetrahidro-l-metilamino-2-(pirrolidinil-l)naftaleno; p.e.:
126o-154-°/0,25 torr.
- 27 / ( ,χ lidinil-l)~l,2,3»^tetrahidronaftil-l ,7b enzenoac et amida
Adicionou-se uma solução de l,lg de cloreto de diclorofenilacetilo em 25ml de cloreto de metileno a uma solução de l,lg da diamina anterior em 50ml de cloreto de metileno e agitou-se a solução com 75ml de bicarbonato de sódio aquoso, durante 2 horas, à temperatura ambiente. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com carbonato de sódio aquoso e depois, com água, secou-se sobre MgSC/ e evaporou-se para se obter l,5g do composto em título, impuro, sob a forma de um óleo. Dissolveu-se este óleo em THF e adicionou-se a uma solução de HC1 em éter. Lavou-se o cloridrato que precipitou, com éter e secou-se ao ar. Cristalizou-se o sal impuro a partir da acetona. A recristalização a partir do isopropanol originou o cloridrato puro do composto em título; p.f.: 232°-234° (dec).
Este processo exemplifica a utilização de uma via sintética alternativa para os compostos da presente invenção. (Esquema I, IV-»VI-VIII->VII^I) .
Exemplo 3 trans-3,4— dicloro-N-metil-N-Z' 2-(pirrolidinil-l)-6-metoxi-l,2,
3,4-tetrahidronaftil-l 7-benzenoacetamida e seu cloridrato
Passo 1; trans-2-bromo-l-hidroxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A uma solução de 44,8g (0,28mol) de 6-metoxi-l,2-dihidronaftaleno, dissolvidos em 450ml de DMSO, adicionaram-se 16ml de água com agitação. À mistura agitada, adicionaram-se em 5 porções, 99,7g (0,56mol) de N-bromosuccinimida, enquanto a exotermia era controlada por meio de um banho gelado. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 5 horas. Adicionou-se 1 litro (ca.) de água e extraíu-se a mistura com
éter (5 vezes). Lavaram-se os extractos reunidos
F......
duas vezes, depois com NaHCO^ a 5$, secaram-se sobre KoC0^, filtraram-se e evaporaram-se para se obter um óleo. Após todo o dissolvente ter sido eliminado, o óleo cristalizou ao ser raspado. Recristalizou-se por hexano/acetato de etilo para se obter o trans-2-bromo-l-hidroxi-6-metoxi-l,2,3 Λ-tetrahidronaftaleno; p.f.: 80°-82°, Rf=0,85, gel de silica, EtOAc; segunda colheita do filtrado: 13g; p.f.: 80°-81°.
Passo 2; trans-2-hidroxi-l-(pirrolidinil-l)-6-metoxi-l,2,3, 4-tetrahidronaftaleno
A 30,8g (0,12mol) da bromidrina anterior, arrefecida num banho de água, adicionaram-se 24-Oml de pirrolidina e 47ml de água, tudo ao mesmo tempo. Arrefeceu-se a mistura, durante 10 minutos, e depois, conservou-se à temperatura ambiente, durante 22 horas. Evaporou-se o excesso de pirrolidina num evaporador rotativo. Adicionou-se Na£C0^ aquoso a 10% e extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 vezes). Secou-se o extracto sobre MgSO^ e evaporou-se para se obter o trans-2-hidroxi-1-(pirrolidinil-1)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno que se cristalizou a partir do isopropanol. Primeira colheita: 17g (p.f·: 79°-80o); segunda colheita: 7g (p.f.: 78°-79°).
Passo 3h ácido trans-2-hidroxi-l-(pirrolidinil-l)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-0-sulfónico
Arrefeceu-se em gelo, uma solução de 7,b-g (30 mmol) do aminoálcool anterior em 30ml de cloreto de metileno, enquanto se adicionava gota a gota, uma solução de 2ml de ácido clorossulfónico em 60ml de cloreto de metileno. Agitou-se a
mistura, sob atmosfera de azoto, durante 2 horas, com arrefecimento e depois, à temperatura ambiente, durante a noite. Recolheu-se o precipitado branco por meio de filtração, lavou-se, duas vezes, com cloreto de metileno fresco e secou-se para se obterem 8,7g do ácido trans-2-hidroxi-l-(qirrolidinil-l)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-O-sulfónÍGo; p.f.: 210°-212° (dec).
Passo 4; trans-l-metilamino-2-(pirrolidinil-l)-6-metoxi-l,2,3, 4-tetrahidronaftaleno
Aqueceram-se 8,6g do sal do ácido O-sulfónico anterior e metilamina a 30% em 20ml de etanol, numa garrafa Parr selada, o à temperatura de 50 , durante 3 a 4 horas, e depois, à temperatura de 70°, durante a noite. Evaporou-se a mistura sob vazio e adicionou-se acetato de etilo ao resíduo. Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a 5% e extraíu-se a mistura, rapidamente, com acetato de etilo (3 vezes). Secou-se o extracto de acetato de etilo sobre carbonato de potássio anidro e depois, evaporou-se para se obterem 3,5g de trans-l-metilamino-2-(pirrolidinil-l)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno, sob a forma de um óleo. Depois, extraíu-se a camada aquosa com cloreto de metileno, para se obter uma quantidade adicional de 0,5g do composto.
Passo 5: cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-Z~2-(pirrolidinil-l)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroíl-l„7benzenoacetamida
A diamina anterior converteu-se na 3,4-diclorobenzenoacetamida correspodente por meio da acção de 3,57g do ácido
3,4-diclorofenilacético que se tratou com 2,6g de Ν,Ν’-carbonildiimidazol em THF, por meio de um processo semelhante ao utili-
- 30 / zado no Exemplo 1, Passo 7.
Isto originou uma aminoamida que se converteu no seu cloridrato (por meio do processo descrito no Exemplo 1, Passo
8) que se recristalizou a partir do isopropanol/metanol. Lavou-se o sal com acetona e recristalizou-se a partir do isopropanol/metanol, outra vez, para se obter uma amostra analítica do cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-/~2-(pirrolidinil-l)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroil-l_7benzenoacetamida;p.f.:245°-247° (dec).
Exemplo 4 cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-Z~2-(pirrolidinil-l)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroíl-l 7benzenoacetamida
Tratou-se a trans-3,4-dicloro-N-metil-N-Z2-(pirrolidinil-l)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroíl-l_7benzenoacetamida com 6 equivalentes molares de tribrometo de boro em GHgClg à temperatura de -78°G. Aqueceu-se, lentamente, à temperatura ambiente, a mistura reaccional e agitou-se à temperatura ambiente, durante 2 horas. Depois, tratou-se a mistura reaccional com metanol e depois, com NaHCOg aquoso a 5%· A extracção com CHgClg originou a base livre do composto desejado. Dissolveu-se a base livre em tetrahidrofurano e tratou-se com HCl/éter para se obter o composto em título;p.f. : 238°-240°G
Exemplo 5
A. (+)trans-3,4-dicloro-N-metil-N-/72-(pirrolidinil-l)-l,2,3,4-tetrahidronaftil-1^/benzenoacetamida e seu cloridrato
Converteu-se o composto cloridrato de (d,l)3,4-dicloro-N-metil-N-/2-(pirrolidinil-1)-l,2,3,4-tetrahidronaftil-1J
benzenoacetamida, preparado como no Exemplo 2, na sua base livre, com carbonato de potássio aquoso.
Adicionou-se uma solução de l,10g (2,64mol) desta base livre em 5 ml de acetonitrilo quente a uma solução de ácido (-)dibenzoiltartárico*H20 (0,90g;2,4mmol, preparado a partir do ácido tartárico natural) em 5ml de acetonitrilo quente. Aqueceu-se a solução resultante para dissolver um óleo que se formou e, depois, arrefeceu-se lentamente com origem no material obtido, antes, numa experiência semelhante. No dia seguinte, recolheu-se um sólido cristalino, lavou-se com 5^1 de acetonitrilo fresco e secou-se à temperatura de 55°, sob vácuo, para se obterem 0,92g do sal determinado;p.f.: 157°-158°. 0 sal determinado, preparado a partir do ácido (-)dibenzoiltartárico, converteu-se na base livre e depois, no sal de HC1 do composto em títulojp.f.: 222°-223°; £<££> + 63,0° + 0,8° (c=l,0, EtOH).
B. (-)trans-3,4-dicloro-N-metil-N-/~'2-(pirrolidinil-l)-l,2,3,4-tetrahidronaftil-1 J^benzenoacetamida e seu cloridrato
Trataram-se os líquidos iniciais da cristalização, descrita em A, com um excesso de K^CO^ aquoso e tratou-se a base livre, assim obtida, com ácido (Odibenzoiltartárico^HgO (preparado a partir de ácido tartárico artificial) para se obterem 0,616g do sal enantiomérico;p.f.: 157°-158°. Converteu-se este sal na base livre e depois, no sal de HC1 do composto em títulojp.f.: 221°-222°, /^7^-63,6° (c=l,0, EtOH).
Exemplo 6 cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-Z~2,3-’dihidro-2-(pirrolidinil-l)lH-indenil-17benzenoacetamida
Passo 1: trans-2,3-dihidro-2-hidroxi-l-(pirrolidinil-l)-lH32 7
-indeno
Tratou-se, imediatamente, com 50ml de pirrolidina, 1,2-epoxi-2,3-dihidro-lH-indeno, preparado a partir de 34,2g de indeno, de acordo com o processo de M. Imuta e H. Ziffer, J, Org, Chem., 44, 1351 (1979)· A mistura reaccional exotérmica foi colocada de parte, durante 15 minutos, e depois, evaporou-se para se eliminar o excesso de pirrolidina, sob pressão reduzida. Destilou-se o resíduo, sob vácuo, para se obterem 10,2g de trans-2,3-dihidro-2-hidroxi-l-(pirrolidinil-1)-lH-indeno; p.e.: 148°-150°/0,25 torr.
Passo 2: trans-2,3-dihidro-l-metilamino-2-(pirrolidinil-1)-1H-indeno
Adicionou-se gota a gota, rapidamente, uma solução de 6g de cloreto metanosulfonila em 50ml de cloreto de metileno a uma solução agitada e arrefecida à temperatura compreendida entre 0° e 5°» de 5,5g de trans-2,3-dihidro-2-hidroxi-(pirrolidinil-l)-lH-indeno e 6ml de trietilamina em 200ml de cloreto de metileno. Após a adição estar completa, agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3 horas, e depois, evaporou-se sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com uma solução de metilamina a 33$ em lOOml de etanol e agitou-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 3 horas, e evaporou-se sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com água e extraíu-se, duas vezes, com éter. Lavaram-se os extractos etéreos reunidos, sucessivamente, com uma solução de hidróxido de sódio 2N e água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se sob pressão reduzida para se obter um líquido que se destilou, sob vácuo, para se obterem 6,3g de trans-2,3-dihidro-l-metilamino-2-(pirrolidinil-1)-lH-indeno;p.e.:118°-120°/0,25 torr.
- 33 /
Passo 3: cloridrato de trans-ã^^-dicloro-N-metil-N-/2,3-dihidro-2-(pirrolidinil-l)-lH-indenil-l HZbenzenoacetamida
Adicionou-se, numa porção, uma solução de 5í4g do composto anterior em 25ml de tetrahidrofurano anidro, a uma mistura agitada de 5»2g do ácido 3í4-diclorofenilacético, 5}2g de diciclohexilcarbodiimida e alguns miligramas de 4-dimetilaminopiridina em 50ml de tetrahidrofurano anidro. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante a noite, e filtrou-se. Lavou-se o sólido obtido com uma pequena quantidade de tetrahidrofurano anidro e evaporaram-se os filtrados reunidos, sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 50ml de éter anidro e filtrou-se a solução para eliminar uma pequena quantidade de material insolúvel. Adicionou-se o filtrado clarificado a um excesso de uma solução etérea de cloreto de hidrogénio gasoso. 0 cloridrato viscoso que se separou, foi eliminado por meio de decantação e esmagado sob éter anidro para originar um pó fino que ferveu com 50ml de acetonitrilo, rapidamente, e arrefeceu para se obter um composto cristalino, incolor, que se filtrou, se lavou com éter e se secou ao ar para originar 6,lg do composto em título;p.f.: 233°-2350·
Exemplo 7 trans-3,4-dic loro-N-meti 1-N-Z 3»4-dihidro-3- (pirrolidini 1-1 )-PH-benzopiranil-A- J/benzenoacetamida e seu cloridrato Passo ,1: benzopirano
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, uma mistura de 30g (0,02mol) de 4-cromanol, 200ml de benzeno e 200mg de ácido
4-toluenosulfónico, num sifão Dean-Stark, até a separação da
- γι '' água terminar (ca. 5 horas). Depois, lavou-se sucessivamente, com uma solução aquosa, saturada, de NaHCO^ e água, secou-se sobre MgSO^ anidro e evaporou-se sob pressão reduzida, para se obter um líquido quási incolor que se destilou, sob vácuo, para originar 20,2g (76,4/) de benzopirano;p.e.: 73°-78°/5 torr.
Passo 2: Jj^-dihidro-A— metilamina-5-(l-pirrolidino)-2H-l-benzopirano
Adicionou-se, em pequenas porções, o ácido 3-cloroperoxibenzáico (MCPBA, 19,Og de 80-85/; ca. O,O9mol) a uma mistura agitada, vigorosamente, de uma solução de 11,4g (0,087mol) do composto anterior em 300ml de CHgC]^ e 500ml de NaHCO^ aquoso, saturado à temperatura compreendida entre 0° e 5°· Após ter terminado a adição, agitou-se a mistura, durante 5 horas, à temperatura compreendida entre 0° e 5°, θ adicionaram-se, depois, 5g de MCPBA, em pequenas porções. Depois, agitou-se a mistura, durante 1 hora, à temperatura compreendida entre 0° e 5°, θ separou-se a camada de cloreto de metileno, lavou-se sucessivamente com NaHCOj aquoso, saturado, frio, sulfito de sódio aquoso a 10/, frio, e água, secou-se sobre MgSO^ anidro e filtrou-se. Tratou-se o filtrado com 25ml de pirrolidina e evaporou-se a mistura, sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com uma quantidade adicional de lOml de pirrolidina, aqueceu-se rapidamente a ca. 80° e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em éter e extraíu-se com 200ml de HCl IN. Extraí u-se a fracção ácida, uma vez, com éter e eliminou-se o extracto etéreo. Arrefeceu-se a camada aquosa e basificou-se, cuidadosamente, com NaOH aquosa a 20/. Depois, extraíu-se a mistura com éter (2 vezes) e lavaram-se com água, os extractos /
etéreos reunidos, secaram-se sobre MgSO^ e evaporaram-se sob pressão reduzida para se obterem 9,3g (48,9%) de um líquido castanho avermelhado que se utilizou, como tal, na reacção seguinte.
Adicionou-se gota a gota, uma solução de 5,2g (0,045mol) de cloreto de metanosulfonilo em 25ml de cloreto de metileno, a uma solução agitada e arrefecida de 9»5g (0,042mol) do composto anterior e 9g (0,09mol) de trietilamina em 200ml de cloreto de metileno. Após a adição estar completa, agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3 horas, e depois, evaporou-se a pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com uma solução de metilamina a 33% em lOOml de etanol e agitou-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 3 horas, e evaporou-se sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com água e extraíu-se com éter (2 vezes). Lavou-se o extracto etéreo, sucessivamente, com NaOH 2N e água, secou-se sobre MgSO^ anidro e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter um líquido viscoso, castanho avermelhado, 3,4-dihidro-4-metilamino-3-(l--pirrolidino)-2H~l-benzopirano (8,2g;84%), que se utilizou, como tal, no passo seguinte.
Passo 3» trans-3,4-dicloro-N-metil-N-Z~ 3,4-dihidro-3-(pirrolidinil-l)-2H-benzopiranil-4 JZbenzenoacetamida e seu cloridrato
Agitou-se uma solução de 8,lgdo benzopirano anterior e 6g de trietilamina em 200ml de cloreto de metileno e tratou-se com uma solução de 8,5g de cloreto de 3,4-dicloro-fenilacetilo em lOml de cloreto de metileno. Concluída a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 2 horas, e depois, tratou-se com uma solução aquosa a 2% de
- 36 / ç hidróxido de sódio (150ml). Transferiu-se a mistura para um funil separador, agitou-se vigorasamente e separou-se a camada de cloreto de metileno, lavando-a sucessivamente com uma solução aquosa, saturada, de bicarbonato de sódio e água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o líquido viscoso residual em éter anidro e adicionou-se a solução a um excesso de uma solução etérea de cloreto de hidrogénio gasoso. Separou-se um cloridrato grumoso que se eliminou por meio de decantação, reduziu-se a um pó fino, sob éter anidro, e filtrou-se. Ferveu-se o composto com lOOml de acetonitrilo e filtrou-se para se eliminar a ligeira coloração. Obteve-se um sólido incolor que se recristalizou a partir de uma mistura de metanol e éter para se obter o composto em título; p.f.:260°-261° (dec).
Exemplo 8 trans-3,4—dicloro-N-metil-N-/ (3-(pirrolidinil-l)-1,2, -tetrahidronaftalenil-2) J^benzamida
Suspendeu-se a diamina inicial, preparada no Exemplo 2, Passo 2 (l,Og), em 20ml de cloreto de metileno anidro e arrefeceu-se num banho de água gelada. Enquanto se agitava, adicionou-se gota a gota, uma solução de l,35g de cloreto de
5,4—diclorobenzoílo em lOml de cloreto de metileno. Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura ambiente, agitou-se durante a noite, arrefeceu-se com NapCO^ aquoso, semi-saturado, e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos reunidos, com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se e evaporaram-se para se obter um óleo acastanhado. Submeteu-se a cromatografia o óleo impuro por meio de coluna de cromatografia rápida (gel de sílica; cloreto de metileno:
- 37 / / / .
metanol = 30:1) para se obter l,lg da amida desejada; p.f.: 126°-129° por acetona-hexano.
Exemplo 9 sal do ácido trans-3,4--dicloro-N-metil-N-Z' 3-(piri>olidinil-l)-
1,2,3,4--tetrahidronaftalenil-2_7benzenoacetamida 2-naftalenosulfónico
Passo 1: 2,3-epoxi-l,2,3,4—tetrahidronaftaleno
Dissolveram-se 5g de 1,4-dihidronaftaleno em 250ml de cloreto de metileno e 280ml de NaHCO^ aquoso, saturado. Agitou-se a mistura, vigorosamente, à temperatura ambiente, enquanto se adicionavam 10,Og (70%) de ácido meta-cloroperbenzóico, em porções. Após 1 hora, adicionaram-se lOOml (1M) de uma solução aquosa de e cloreto de metileno. Separou-se a camada de cloreto de metileno, lavou-se com água e uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para originar uma mistura acastanhada, impura, que se submeteu a cromatografia sobre uma coluna rápida (gel de sílica; éter:hexano = 1:6) para se obterem 3,4-5g de 2,3-epoxi-1,2,3,4—tetrahidronaftaleno.
Passo 2; trans-2-hidroxi-3-(pix,rolidinil-l)-l,2,3,4—tetrahidronaftaleno
Selaram-se, sob vácuo, em tubo de vidro, 3,45g do composto anterior, 2,8g de pirrolidina e 15ml de dioxano. Aqueceu-se o tubo selado à temperatura de 100°, durante 15 horas. Evaporou-se o conteúdo, sob pressão reduzida, e dividiu-se o resíduo entre 50ml de éter e 50ml de HC1 IN. Separou-se a camada aquosa, basificou-se a um pH=9 e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos reunidos com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se e evaporaram-se — 38 — /
.. s para se obterem 4,5g de trans-2-hidroxi-3-(pirrolidinil-1)-1,2,
3,4-tetrahidronaftaleno.
Passo 3: trans-2-metilamino-3-(pirrolidinil-1)-1,2,3,4-tetrahi dronaft aleno
Dissolveram-se 4,5g do composto anterior e 3,5^1 de trietilamina em 30ml de cloreto de metileno e agitou-se à temperatura de 0°, enquanto se adicionava gota a gota, uma solução de l,83ml de cloreto de metanosulfonilo em 40ml de CH^CU^· Após a adição, colocou-se a mistura no refrigerador, durante a noite. Adicionaram-se 50ml de água, separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para se obter um resíduo acastanhado. Dissolveu-se o resíduo em 20ml de CH^NHg/etanol a 33% e agitou-se à temperatura de refluxo, sob atmosfera de azoto, durante 2 horas. Evaporaram-se os excessos de e etanol. Dissolveu-se o resíduo em lOOml de cloreto de metileno e lavou-se com água e uma solução concentrada de cloreto de sódio. A evaporação originou 4,2g de trans-2-metilamino-3(pirrolidinil-1)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
Passo 4; trans-3i4-dicloro-N-metil-N-Z~ 3-_(pirrolidinil-l)-l, 2,3<4-tetrahidronaftalenil-2 J^benzenoac et amida
Dissolveram-se l,05g de ácido 3,4-diclorofenilacético e 856mg de carbonildiimidazol em 20ml de THF anidro. Canulou-se esta solução para uma suspensão agitada de l,0g do composto anterior em 20ml de cloreto de metileno, à temperatura de 0°. Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Adicionaram-se 50ml de água e lOOml de cloreto de metileno e separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se e
evaporou-se para se obter um composto impuro que se se sub· meteu a cromatografia (gel de sílica; CH^Clgí CH^OH = 40:1) para originar a base livre, pura, do composto em título (l,2g). Recristalizou-se o seu naftalenosulfonato a partir do acetato de etilo: 2-propanol; p.f.: 161°-164°.
Os compostos preparados nos Exemplos 1 a 9 e outros compostos que se prepararam ou se podem preparar por meio de métodos descritos em esta memória descrita, estão registados nos Quadros I e II.
►
Quadro I
Ex. n.F.
| No. A B | C | D n R R RRX Y | sal | •c | |
| 1 | CH2 5-0CH3 | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI | HCI | 230-2 |
| IA CH2 B-0CH3 | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI | HCI | 203-5 (*) isómero | |
| 2 | ch2 h | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI | HCI | 232-4 |
| 3 | CH2 8-0CH3 | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI | HCI | 245-7 (dec) |
| 4 | CH2 8-OH | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- H 3—C1 4-CI | HCI | 238-40 |
| 6A | ch2 h | H | Η 1 CH3 -<CH2)4- H 3-CI 4-CI | HCI | 222-3 (*) isómero |
| 5B | ch2 h | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI | HCI | 221-2 (-\ isómero |
| 6 | - H | H | H 0 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI | HCI | 233-5 |
| 7 | 0 H | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI | HCI | 280-1 (d»c) |
| 10 | ch2 h | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- Η H 4-Br | HCI | 188-70 |
| 11 | ch2 h | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- Η Η H | HCI | 178-80 |
| 12 | ch2 h | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- Η H 4-CF3 | HCI | 170-2 |
Quadro I (Continuação)
Ex. n.F.
| No. Λ B | c | 0 n R R RR | X Y | sal | •c | |
| 13 | CH2 5-0CH3 | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- H | 3-CI 4-CI | 1 ch3so3 | H 193-5 |
| 14 | CH2 5-OH | H | Η 1 CH3 -<CH2)4- H | 3-CI 4-CI | HCI | 273-5 (d«c) |
| 15 | ch2 e-ococ2h5 | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- H | 3-CI 4-CI | HC1 | 228-30 |
| 1β | CH2 5-0C0CçHg | H | Η 1 CH3 -(CHz)4- H | 3-Cl 4-CI | HCI | 260-2 |
| 17 | CH2 6-OCHj | 7-OCHj | j Η 1 CH3 -(CH2)4- H | 3-CI 4-CI | HCI | 128-30 (<Uc) |
| 18 | CH2 6-OH | 7-OH | Η 1 CH3 -<CH2)4- H | 3-CI 4-CI | HCI | 243-5 |
| 19 | 0 H | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- H | Η H | HCI | 260-1 (d.e) |
| 20 | 0 5-0CH3 | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- H | 3—C1 4-CI | HCI | 205-7 |
| 21 | ch2 5-och2-ch2och3 | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- H | 3—C1 4-CI | HCI | 232-4 |
| 22 | CH2 5-OCH3 | 6-0CH3 | Η 1 CH3 -(CH2)4- H | 3-CI 4-CI | HCI | 201-4 |
| 23 | CH2 5-CH20CH3 | 6-0CH3 | Η 1 CH3 -(CH2)4- H | 3-CI 4-CI | HCI | |
| 24 | CH2 5-OCH3 | 8-OCH3 | Η 1 CH3 -(CH2)4- H | 3-CI 4-CI | 139-141 | |
| 25 | ch2 e-ch2och3 | 6-OH | Η 1 CH3 -<CH2)4- H | 3—C1 4-CI | HCI | 203-7 (d*c) |
| 26 | CH2 5-OCH3 | 7-OCH3 | Η 1 CH3 -(CH2)4- H | 3—C1 4-CI | HCI | |
| 27 | CH3 5-SCH3 | 8-OCH3 | Η 1 CH3 -(CH2)4- H | 3-CI 4-CI | HCI | |
| 28 | CH2 5-C02ET | 8-0CH3 | Η 1 CH3 -(CH2)4- H | 3-CI 4-CI | HCI | |
| 29 | ch2 h | H | Η 1 CH3 -(CH2)4- CH20H | 3-CI 4-CI 1 | HCI |
Quadro I (Continuação)
Ex.
| No. | A | B | C | D | n R R | R | R | X | Y | sal |
| 30 | chch2oh | 5-NH2 | 8-0CH3 | H | 1 ch3 | -(ch2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCI |
| 31 | chch2oh | 8-0CH3 | H | H | 1 ch3 | -(CH2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCI |
| 32 | ch2 | 5-CH2C02C3H7 | 8-OH | H | 1 ch3 | -(CH2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCI |
| 33 | ch2 | 5-N(CH3)2 | 6-OH | H | 1 ch3 | -(ch2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCI |
| 34 | CHCON(Et)2 | e-0CH3 | H | H | 1 ch3 | -(ch2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCI |
| 35 | s | 5-0CH3 | 6-0CH3 | 7- | 1 C2H5 | -ích2)3- | H | H | 4-CF3 | NSA» |
och3
| 36 | 0 | 4-N(C3H7)CH3 H | Η 1 C3H7 CH3 | CH2CeHg | H | 3-N02 | 4- so2cf3 | HCI | |
| 37 | ch2 | e-0C3H7 | H | Η 1 C2H6 (CH2)2CH(0H)CH2- | H | 3-F | 4-F | HCI | |
| 38 | - | 4-NH2 | 5-F | 6-F 0 CH3 -(CH2)20(CH2)2- | H | H | 4- so2ch3 | HBr | |
| 39 | - | 4-0CH3 | H | H 0 CH3 | -(CH2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCI |
| 40 | - | 4-CH2SC2Hb | 5-OH | H 0 CH3 CH3 | ch2- 1 | H | 3-CI | 4—H02 | HCI |
| 41 | ch2 | 5-0C3H7 | 6-OH | Η 1 CH3 CH3 | ch2- | H | 3-F so2ch3h7 | 4- | HBr |
| 42 | ch2 | 8-CI | 7-CI | Η 1 CH3 -(CH2)2NCH3(CH2)2- | C0C3 h7 | 2-0CH3 | 4-N02 | 1/2 h2so4 | |
| 43 | ch2 | 5-NUo2 | 8-CH3 | Η 1 CH3 H | 3-ABHX· | CHO | 3-CI | 4-CN | h2so4 |
| 44 | ch2 | 5-SC2Hs | 8-CI | 8-CI 1 CH3 CH3 | 3-ABHP* | ch3 | 3-CI | 4-0CH3 | HCI |
| 45 | ch2 | 8-SH | H | Η 1 CH3 C2Hs | CH2CH2CeH5 | H | 3-CI | 4-CI | HCI |
| 46 | CH(CH3) | H | H | Η 1 C3H7 | -(ch2)4- | H | 2-CI | 3-CI | HCI |
| 47 | CH(C3H7) | H | H | Η 1 C3H7 | -(ch2)3- | H | 2-CI | 4-CI | HCI |
| 48 | ch2 | 6-0CH20CH3 | H | Η 1 CH3 | -(CH2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCI |
Quadro I (Continuarão) n.F.
Ex.
| No. A B | C | D | n R | R R | R | X | Y | sal | °C | |
| 49 | CH2 7-OH | H | H | 1 CH3 | -<ch2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCl | 193-6 |
| 50 | CH2 6-0CH3 | H | H | 1 CH3 | -ch2ch=chch2 | - H | 3-CI | 4-C1 | HCl | |
| 51 | chco2h h | H | H | 1 CH3 | -(CH2)4- | H | 3-NO. | 2 4-OCH | 3 HCl | |
| 52 | chco2ch3 h | H | H | 1 ch3 | -(CH2)4- | H | 2-CN | 5-N02 | HCl | |
| 53 | CHCON- H (^3^7)2 | H | H | 1 ch3 | -(CH2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCl | |
| 54 | ch2ch2 h | H | H | 1 H | ch3 h | H | 3-CI | 4-CI | HCl | |
| 55 | CHCHO H | H | H | 1 H | C3H7 CH2CF3 | H | 3-CI | 4-CI | HCl | |
| 50 | chco2ch3 h | H | H | 1 H | H CH2C2Hs0H | H | 3-CI | 4-CI | HCl | |
| 57 | CHCON- H (ch3)2 | H | H | 1 H | H -(CH2)5- | H | 3-CI | 4-CI | HCl | |
| 58 | CH2 6-0CH3 | H | H | 1 ch3 | -ch2ch=chch2- | H | 3-CI | 4-CI | HCl | |
| 69 | CH2 4-CH20C3H7 | 5-CI | H | 1 H | -(CH2)4- | ch3 | 3-1 | 4-Br | HCl | |
| 60 | ch2 s-ch2conhch3 | H | H | 1 H | -(ch2)4- | H | H | 3-CI | HCl | |
| 61 | CH2 6-CH2C02H | 7-CH3 | H | 1 ch3 | -(CH2)3- | H | H | 3-CI | HCl | |
| 62 | ch2 4-CH2C0C2Hs | H | H | 1 H | -<ch2)3- | H | 3-CI | 4-Br | HCl | |
| 63 | CH2 5-CH2CH0 | 6-C2H5 | H | 1 ch3 | -(ch2)3- | H | 3-N02 | 4-OM· | HCl | |
| 84 | CH2 4-Br | 5-1 | H | 1 H | -(ch2)6- | H | 2-CI | 3-Br | HCl | |
| 65 | CH2 5-SC3H7 | 6-NH2 | H | 1 H | -(CH2)4- | ch3 | 3-CI | 4-OM· | HCl | |
| 68 | CH2 4-SCH3 | 6-N(C2H5)2 | H | 1 H | -(CH2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCl | |
| 67 | CH2 5-Br | 6-CI | 7-1 | 1 H | -(ch2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCl | |
| 68 | CH2 6-OC(S)N(CH3)2 | H | H | 1 ch3 | -(CH2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCl | 265-7 |
Í -ζ>4/
Quadro I (Continuarão) τ> -ρ ρ ··£ ·
No. Α Β C D η R R R R X Υ sal °C
| 89 | ch2 | H 7,8-(-CH=CH-CH=CH-) | 1 ch3 -<ch2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCI | 280-2 (d«c) |
| 70 | ch2 | H 8,7-(-CH=CH-CH=CH-) | 1 ch3 -(ch2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCI | |
| 71 | ch2 | H 5,6-(-CH=CH-CH=CH-) | 1 ch3 -(ch2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCI | |
| 72 | ch2 | 5-0CH3 Η H | 1 ch3 -(ch2)4- | H | 2,3- | (-CH=CH-S-) | HCI | 242-5 (d*c) |
| 73 | - | Η Η H | 0 CH3 -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2- | ch2oh | H | 4-N02 | HCI | |
| 74 | ch2 | 5-OH Η H | 0 CH3 -(CH2)2CH(0H)CH2- | H | 3-CI | 4-CI | HCI | |
| 75 | ch2 | E-OCHj 8-OCH3 H | 1 ^2H5 ”(ch2)4“ | H | 3-CI | 4-CI | HCI | |
| 7β | ch2 | 5-CH3 6-OH 7-OH | 1 ch3 -(CH2)3- | H | H | 4—S02C3Hy | HCI | |
| 77 | ch2 | H 5,8-(-CH=CH-CH=CH-) | 1 CH3 -ích2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCI | |
| 78 | ch2 | H 8,7-(-CH=CH-CH=CH-) | 1 CH3 -(CH2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCI | |
| 79 | ch2 | H 7,8-(-CH=CH-CH=CH-) | 1 CH3 -<ch2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCI |
ouaâro II (Continuação)
Ρ·.....
Ex.
No. A B C sal d.p.
•c
| 8 | ch2 | H | H | H | 1 | ch3 | -(ch2)4- | H | 3-CI | 4-CI | (ba«·) 128-9 |
| 0 | ch2 | H | H | H | 1 | C«3 | -(CHz)4- | H | 3-CI | 4-CI | NSA· 181-4 |
| 80 | - | H | H | H | 0 | ch3 | -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2- | ch2oh | H | 4-N02 | HCI |
| 81 | ch2 | E-OH | H | H | 0 | ch3 | -(CH2)2CH(0H)CH2- | H | 3-CI | 4-CI | HCI |
| 82 | ch2 | S-0CH3 | 8-OCH3 | H | 1 | C2H5 | -(CH2)4- | H | 3-CI | 4-CI | HCI |
| 83 | ch2 | 5-CH3 | 8-OH | 7-OH | 1 | ch3 | -<ch2)3- | H | H | 4-SOJ2C3H7 | HCI |
* NSA = ãcido 2-naftalenossulfõnico
Processo experimental de analgesia processo padrão para detectar e comparar a actividade analgésica dos compostos é o teste de modificação da fenilquinona (FQM), modificado por E. Seigmund et al.; Proc. Soe. Exp. Biol. Med., 9^, 729 (1957).
Dissolveram-se os compostos do teste numa solução salina ou em água destilada, utilizando-se ácido láctico diluído, conforme o necessário, ou suspenderam-se num veículo aquoso contendo 2% por volume de Tween 80^, um agente dispersante, sob o ) ponto de vista farmacológico, fabricado por Fisher-Scientific Company e contendo 100% de polisorbato 80 e 0,25% em peso, de Methocel ® A15C em pó, um agente de suspensão fabricado por Dow Chemical Company e contendo 100% de metilcelulose. Administraram-se os compostos do teste, por via oral ou subcutânea, a murganhos machos, brancos, (CF1) em jejum de 17 a 21 horas, 5 a 15 animais por dose preparada, num volume de lOml/kg de peso corporal. Após 5 a 25 minutos, injectou-se, por via intraperitoneal, fenil-p-benzoquinona aquosa a 0,01%, 0,125mg/kg. Após 5 minutos adicionais, observaram-se os murganhos, durante 10 minutos, no que respeita à síndrome característica de dilatação ou torsão que é indicativa da dor produzida pela fenilquinona. A dose analgésica eficaz em 50% dos murganhos (DE50) foi calculada por meio do método da média em movimento de W.R. Thompson, Bac. Rev., 11, 115-145 (1947).
Os dados analgésicos, referentes aos murganhos, estão resumidos no Quadro III.
|F
QUADRO III
Actividade analgésica nos murganhos
| Ex. | DE50 | (mg/kg) |
| No. | s .c. | P.O. |
| 1 | 0,46 | 6,5 |
| IA | 0,15 | 5,2 |
| 2 | 2,7 | 13. |
| 3 | 1,5 | 6,5 |
| 4 | 0,032 | 4,2 |
| 5A | 0,90 | 3,4 |
| 5B | ?81. | >81. |
| 6 | 1,5 | 30. |
| 7 | 1,7 | 36. |
| 8 | 16. | 47. |
| 9 | 47. | ?81. |
| 10 | 8,1 | 54. |
| 11 | 30. | >81. |
| 12 | 19. | 54. |
| 13 | 0,33 | 7,4 |
| 14 | 0,72 | 13. |
| 15 | 0,24 | 10. |
| 16 | 0,71 | 10. |
| 18 | 0,19 | 3,3 |
| 19 | 1,7 | 36. |
| 20 | 1,2 | 30. |
| 22 | 8,1 | 16. |
| 24 | 47. | 24. |
| 25 | 0,19 | 54. |
| 48 | 4-,5 | 13- |
| 49 | 0,46 | 16. |
| 50 | 0,24 | 3,4 |
| 68 | 1,7 | 18. |
| 69 | 3,0 | 16. |
| 72 | 0,46 | 16. |
| U-50,488H | 1,2 | 13. |
| Morfina | 1,0 | 3,8 |
Como se mostra no Quadro III, os compostos da presente invenção produzem potentes efeitos analgésicos nos animais de sangue quente. Esta analgesia situa-se na mesma escala de potência da morfina e do analgésico agonista Kappa standard”: U-50,488H/“P.F. VonVoigtlander, et al.; J, Pharmacol. gxp. Ther., 224,7 (1983).7.
Forte sedação, ocorrendo em 7 3 vezes a dose analgésica DE5O, foi uma propriedade adicional observada com todos os compostos da presente invenção, quando testados nos murganhos.
ζ / ί
Esta sedação é característica dos compostos agonistas Kappa, tal como U-50,488H/* P.F. VonVoigtlander, et al.; J. Pharmacol, Exp. Ther., 224,7 (1983) J7· A morfina e outros compostos agonistas mu não produzem sedação nos murganhos. Todos os compostos da presente invenção que produziram analgesia nos murganhos (Quadro III), também produziram forte sedação, dentro da sua escala de doses analgésicas eficazes, sugerindo que possuem actividade agonista Kappa selectiva.
Um processo “standard apropriado para confirmar a actividade receptora opiácea Kappa é a produção de diurese nos ratos. Os agonistas Kappa conhecidos, tal como U-50,488H, produzem aumentos significativos no fluxo urinário Z”P.F. VonVoigtlander, et al.; J. Pharmacol, Exp. Ther.,224,7 (1983)]· Os analgésicos agonistas mu, tal como a morfina, são largamente desprovidos desta propriedade. Assim, a formação de urina, induzida pelo agonista Kappa, é a base de um teste, nos ratos, para distinguir a actividade agonista Kappa e mu.
teste da actividade diurética foi efectuado em ratos machos Sprague Dawley, com o peso aproximado de 200 a 300g. Os ratos não jejuaram antes da sua utilização, mas não se forneceu qualquer alimento ou água, durante a duração do estudo. Conduziram-se os animais a aclimatar-se durante, aproximadamente, 30 minutos em gaiolas individuais de metabolismo, depois administraram-se, por via subcutânea, doses dos compostos do teste, num volume de lml/kg de peso corporal. Recolheu-se a urina expulsa, espontaneamente, durante as cinco horas seguintes. Prepararam-se os compostos do teste, quer em soluções de água destilada, quer em suspensões de Methoce^^Tween 8C^, de acordo com os métodos indicados antes.
| Cs dados diuréticos dos ratos estão resumidos | / z no ' / . | ||
| Quadro | IV. | ||
| QUADRO | IV | ||
| AGONISTA KAPPA DIURESE | INDUZIDA EM RATOS | ||
| (N = 5 RATOS/DOSE | |||
| MÉDIA CUMULATIVA DE | |||
| EX. | DOSE | PRODUÇÃO DE URINA | % AUMENTO |
| NO. | (mg/kg s.c.) | EM 5 HORAS (ml) | SOB CONTROLO |
| 1 | 0,0 | 0,30 | ||
| 0,063 | 1,20 (NS) | 50% | ||
| 0,25 | 3,44 x | 330$ | X | |
| 1. | 8,76 x | 995$ | X | |
| 4. | 10,9 * | 1263% | X | |
| 16. | 8,64 x | 980% | X | |
| 2 | 0,0 | 1,40 | ||
| 0,33 | 0,96 (NS) | -31% | ||
| 1. | 2,24 (NS) | 60% | ||
| 3. | 3,08 x | 120% | X | |
| 9. | 6,36 x | 354% | X | |
| 1 1 1 1 1 1 1 1 • 1 [>- 1 CCJ 1 1 1 1 | 8,56 x | 511% | X | |
| U-50,488H | 0,0 | 2,44 | ||
| 0,063 | 5,48 (NS) | 43% | ||
| 0,25 | 2,84 x | 16% | ||
| 1. | 5,44 x | 123% | X | |
| 4. | 10,5 X | 330% | X | |
| 16. | 13,6 x | 457# | X | |
| MORFINA | 0,0 | 0,93 | ______ | |
| 0,1 | 1,38 (NS) | 48% | ||
| 1. | 2,41 x | 159% | X | |
| 20. | Toxico(2/8 mortos) | —— |
(NS) = não significativo x = P 0,05 significativo em comparação com o veículo de controlo
Como se mostra no Quadro IV, os compostos da presente invenção produziram grandes aumentos no fluxo urinário, semelhante aos que se observaram com o analgésico agonista Kappa standard”: U-50,488H. Os analgésicos agonistas mu (morfina) produzem uma diurese mínima ou nenhuma diurese, nos ratos. Estes dados confirmam que os compostos da presente invenção
Ζ são analgésicos agonistas Kappa.
Formas de Dosagem
As formas de dosagem (composições), apropriadas para a administração, contêm entre cerca de 0,1 miligramas a cerca de 500 miligramas de ingrediente activo, por unidade. Nestas composições farmacêuticas, o ingrediente activo deverá estar presente, geralmente, numa quantidade de cerca de 0,5 a 95% em peso, baseada no peso total da composição.
ingrediente activo pode administrar-se por via oral, sob formas, de dosagem sólidas, tal como, cápsulas, comprimidos e pós, ou sob formas de dosagem líquidas, tal como elixires, xaropes e suspensões; também se pode administrar por via parentérica, sob formas de dosagem líquidas, esterilizadas.
As cápsulas de gelatina contêm o ingrediente activo e veículos em pó, tal como, lactose, sacarose, manitol, amido, derivados celulósicos, estearato de magnésio, ácido esteárico e similares. Podem utilizar-se diluentes similares para preparar os comprimidos. Tanto os comprimidos como as cápsulas podem preparar-se como produtos de libertação prolongada para fornecerem libertação contínua do medicamento, durante um período de horas. Os comprimidos podem revestir-se de açúcar ou película para mascararem qualquer sabor desagradável e protegerem os comprimidos da atmosfera ou possuírem revestimento entéreo para desintegração selectiva no tracto gastro-intestinal.
As formas de dosagem líquidas para administração oral podem conter agentes corantes e correctivos do sabor para aumentar a aceitação dos doentes.
Em geral, a água, um óleo apropriado, solução salina, dextrose glicóis, veículos — c 1 _ f i Lz / * aquosa (glucose) e soluções açucaradas e referentes a tal como, propilenoglicol ou polietilenoglicóis, são apropriados para soluções parentéricas: De preferên cia, as soluções para administração parentérica contêm um sal do ingrediente activo, solúvel na água, agentes estabilizantes apropriados e, eventualmente, substâncias tampão. Os agentes antioxidantes, tal como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, isolados ou associados, são agentes esta bilizantes apropriados. Também se utilizam o ápido cítrico e os seus sais e o EDTA de sódio.
Adicionalmente, as soluções parentéricas podem conter preservantes, tal como cloreto de benzalcónio, metil- ou pro pil-parabeno e clorobutanol.
Veículos farmacêuticos apropriados estão descritos em
Remington*s Pharmaceutical Scienees, A. Osol, um texto standard de referência, em este campo.
As formas farmacêuticas de dosagem apropriadas para a administração dos compostos da presente invenção podem ilustrar-se da seguinte maneira:
Cápsulas
Um grande número de cápsulas pode preparar-se por meio do enchimento de cápsulas de gelatina endurecida, de duas peças, padrão, contendo cada uma, 100 miligramas do ingrediente activo em pó, 150 miligramas de lactose, 50 miligramas de celulose e 6 miligramas de estearato de magnésio.
Cápsulas de gelatina mole
Prepara-se uma mistura do ingrediente activo num óleo digerível, tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou azeite, e injecta-se por meio de uma bomba de deslocamento
positivo dentro de gelatina para formar cápsulas de gelatina mole contendo 100 miligramas do ingrediente activo. Lavam-se e secam-se as cápsulas.
Comprimidos
Um grande número de comprimidos prepara-se por meio de processos convencionais, de maneira que a dose unitária seja de 100 miligramas de ingrediente activo, 3 miligramas de estearato de magnésio, 75 miligramas de celulose microcristalina, 10 miligramas de amido e 112 miligramas de lactose. Podem aplicar-se revestimentos apropriados para aumentar o sabor ou demorar a absorção.
Composição injectável
Prepara-se uma composição parentérica apropriada para administração por meio de injecção, por intermédio de agitação de 1,5% em peso, do ingrediente activo em 10% do volume de propilenoglicol. Prepara-se a solução para misturar-se com água para injecção,e esteriliza-se.
Suspensão
Prepara-se uma suspensão aquosa para administração oral, de maneira que cada 5 mililitros contenha 100 miligramas de ingrediente activo, finamente dividido, 100 miligramas de carboximetilcelulose de sódio, 5 miligramas de benzoato de sódio, 10 gramas de solução de sorbitol, U.S.P., e 0,025 mililitros de vanilina.
termo consistindo essencialmente em, utilizado na presente invenção, representa o seu significado habitual, nomeadaraente que todo o material especificado e as condições são muito importantes na prática da presente invenção, mas que materiais não especificados e outras condições não estão ex-
cluídos, assim como não impedem os benefícios que se podem obter com a presente invenção.
r r54-
Claims (2)
- Reivindicações1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral ►XYOU nas quais, para os enantiómeros e misturas racémicas n representa zero ou o número 1;A representa um grupo ou um ?ruP° óe fórmula geral -ÇH- com a condição de quando na fórmula geral I n representa o numere 1, A pode representar também um ãtomo de oxigénio ou de enxofre;E, C e D representam, cada um, independentemente, um. ãtomo escolhido entre hidrogénio, cloro, flúor, bromo e iodo ou um grupo escolhido entre OH, NE2 θ SE ou um grupo de fórmula geral OCOR^, OCH2CH2ORg, ΟΡ.θ, R^, CE OR , CH2COR?, NHRg, NRgRg, SRg, CH2SR6 eOC(S)N(CHg)2; ou dois dos símbolos B, C e D representam, conjuntamente com os ãtomos de carbono adjacentes, a que estão ligados, um núcleo benzénico condensado;X e Y representam, cada um, independentemente, um ãtomo escolhido entre hidrogénio, cloro, flúor ou iodo ou um grupo escolhido entre OCHg, N02, CFg e CN ou um-grupo de fórmula geral S02Riq ou SO2 CF3' ou x e rePrc“ sentam, conjuntamente com o núcleo benzénico, um grupo r-56R e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloR^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo -C^F^; alcenilmetilo com 3 a 6 átomos de carbono; hidroxialquilmetilo com 2 a 5 átomos de carbono; cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo ou fenilalquilo cor. 7 a 9 átomos de carbono; ou R^ representa conjuntamente com R^ e o átomo de azoto ac qual se encon tram ligados ur grupo 1-azetidinilo; 1-pirrolidinilc tendo, eventualm.ente, como substituir.te na posição 3 um grupo hidroxi, alquilo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou alcanoíloxi com 1 a 3 átomos de carbono; 1-piperazinilo tendo, eventualmente, como substituinte na posição 4 um grupo alquilo 3' folino; 2,5-dihidro-lH-pirrolilo-l; 3-azabiciclo .1 .Oj7hexanilo-3; ou 3-azabiciclo/.” 3.2.0_7heptanilo-3?R^ representa um átomo de hidrogénio mas se n representar o número 1 e A ur grupo CH^/ R^ pode representar também um grupo CHO ou um grupo de fórmula geral COR^^;-57representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_3, -CH2OH ou -CHO ou um grupo de fórmula geral C0R12'Rg representa um grupo alquilo Cj_g, fenilo ou fenilo mono-substituído;R,, Rc, Rrt, R,,v e R,-> representam, cada um, indeoencente6 6 9 10 13 * mente, um grupo alquilo C^_3; eR?, Rji e Rj2 representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou um grupo de fórmula geral OR^, NKR13 e N ^13^ 2 dos seus N-óxidos estáveis e dos seus sais aceitáveis sob c ponto
de vista farmacêutico, caracterizado oelo facto de se fazer rea~ir um compos ;to de fórmula geral z 0 NH 4» c r Η 1 4/ J L J 1 VII X ouXXI-58nas quais n, A, B, C, D, R, R^, R2 e R3 têm o significado definido antes com (1) um ãcido carboxílico de fórmula geral hoocch2- na qualX e Y têm o significado definido antes na presença de diciclohexilcarbodiimida; - (2) o cloreto de um ãcido carboxílico na presença de trietilamina ou de uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio;ou (3) um. acilimidazol preparado mediante reacção de um ãcido car boxílico com carbonildiimidazol.2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral na cualA, B, C, definido antes,Ia RiI?2 e R3 tem o significado caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresoonder.temente substituídos.a orefórmula ceral Ia na qual n representa c número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos in ciais correspondentenente substituídos5.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral Ia na qual A representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondc-ntementc substituídos.C.~ Processo de acorde· cor a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral la na qual B representa í um grupo hidroxilo ou un grupo de fórmula geral KJCORg.-OCHjCHjORgj-CRg, -CHjORg ou -CHjOOR?, caraeterizado pelo facto de se utilizar canpostos iniciais correspondentemente substituídos.7,- Processo de acordo ccm a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula Ia na qual C representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou um grupo de fórmula geral caraeterizado pelo facto de se utilizar oorpostos iniciais correspondantenente substituídos.8.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de ccrnpostos de fórmula geral Ia na qual e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_3 ou e considerados conjuntamente ccr. o ãtomo de azoto ao qual se encontram ligados representar um grupo 1-azetidinilo,1-pirrolidmilo ou 1-piperidinilo, caraeterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.9.- Processo de acordo ccr a reivindicação 3, para a preparação de corrpostos de fórmula geral Ia na qual n representa o número 1; A representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre um grupo B representa uir. grupo hidroxilo ou um grupo de fórmula geral -OCORy -OR^, -CH^OR^ ou -C^OOR^; C representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou um grupo de fórmula geral-ORç e R^ e ou um grupoR^ representam, cada um, independentemente, um átcmo de hidrogénio alquilo C^_3 ou R^ e R^ representam, considerados conjuntamente com o átcmo de azoto ao qual se encontrar, ligados, um grupo 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo ou 1-piperidinilo, caraeterizado pelo facto de se utilizar ccrpostos iniciais oorrespondenterente substituídos.10.- Processo de acordo oor a reivindicação 9, para a preparação dc compostos de fórmula geral Ia na qual A representa um grupo -CH^-, caracterizc/ do pelo facto de se utilizar ccnpostos inicia? s correspondentemente substituídos.11. - Processo de acordo can a reivindicação 1, para a preparação do cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-Z' 2- (pirrolidinil-1) -5-metoxi-l ,2,3, 4-tetrahidronaftil-lJ7-benzeno-acetamida ou do seu sal derivado do ácido metano-sulfónico, caracterizado pelo facto de se utilizar ccrnpostos iniciais corresporklentemente substituídos.12. - Processo de acordo can a reivindicação 1, para a preparação do cloridrato de trans-3, 4-dicloro-N-metil-N-Z'2-(pirrolidinil-1)-1,2,3,4~tetrahidronaftil-l_7-benzeno-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar cortpostos iniciais correspondentsnente substituídos.13. - Processo de acordo cor a reivindicação 1, para a preparação do cloridrato de trar.s-3, 4-dicloro-N-rnetil-N-Z' 2- (pirrolidinil-1)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftil-1_7-benzeno-acetairiida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-/ 2-(pirrolidinil-1) -6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftil-l_7-benzeno-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do cloridrato de (+) trans-3,4-dicloro-N-metil-N-Z 2- (pirrolidinil-1) -1,2,3,4-tetrahidronaftil-l_J7-benzeno-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepararão do cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-jnetil-N-Z'2,3-dihidro-2-(pirrolidinil-1)-lH-indenil-1 J7-benzeno-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.17.-Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-Z73,4-dihidro-3-(pirrolidinil-1)-2H-benzopiranil-4_7-benzeno-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.18. - Processe de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do cloridrato de trar.s- 3,4-dicloro-N-metil-N-/7 2- (pirrolidinil-1) -5-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftil-l_7-benzeno-acetair.ida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.19, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-Z 2-(pirrolidinil-1) -5-propioniloxi-l,2,3,4-tetrahidronaftil-l J7-benzeno-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondcntemente substituídos.20.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para aF......-63preparaçao do cloridrato de trans-3 f4-dicloro-N-metil-N-A2-(pirrolidinil-l)-5-benzoiloxi-l,2,3,4-tetrahidronaftil-l_7-benzeno-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do cloridrato de trans-3, 4-dicloro-N-metil-N-/72·- (pirrolidinil-1)-6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftil-lJ7-benzeno-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.22, - Processo de accrdo com a reivindicação 1, para a preparação dc clcridrato de trans-N-metil-N-/' 3,4-dihidrc-3-tpirrolidinil-1)-2H-benzopiranil-4_7-benzeno-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.23, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do cloridrato de trans-3 ,4-dicloro-N-metil-N-Z”3, 4-dihidro-8-metoxi-3-(pirrolidinil-1)-2H-benzopiranil-4 JZ-benzeno-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do cloridrato de trans-3,4-dicloro~N-metil-N-Z7 2- (pir- |F / ’64Cz í * rolidinil-1)-5- (NN-dimetiltiocarbamoiloxi)-1,2,3,4 -tetrahidronaftil-l_7-benzeno-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do cloridrato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N~Z~ 2-(2,5-dihidro-lH-pirrolil--l) -5-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-l-il) -benzeno-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.26. - Processo para a preparação de composições farmacêu ticas cor actividade analgésica e. ou diurética, caracterizado pele facto de se misturar, ccrc ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I ou II preparado pele processo de acordo cor. uma qualquer das reivindicações 1 a 25, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,Lisboa, 9 de Setembro de 1987O Aoente Oficia! da Propriedade industrialRESUMO-65*»Processo para a preparação de compostos cicloalcânicos conden sados com um núcleo benzénico, dos seus derivados trans-1,2-diamínicos comportando um grupo oxa-- ou tiacicloalcano e de composições farmacêuticas cue os contêmDescreve-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral ou de vista farmacêutico cue consiste na rcaccao de um composto de fórmula qeralVII ouXXI na presença de diciclohexilcarbodiimi ceral HOOCCE
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90554386A | 1986-09-10 | 1986-09-10 | |
| US07/071,028 US4876269A (en) | 1986-09-10 | 1987-07-16 | Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT85668A PT85668A (en) | 1987-10-01 |
| PT85668B true PT85668B (pt) | 1990-05-31 |
Family
ID=26751758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT85668A PT85668B (pt) | 1986-09-10 | 1987-09-09 | Processo para a preparacao de compostos cicloalcanicos condensados com um nucleo benzenico, dos seus derivados trans-1,2-diaminicos comportando um grupo oxa-ou tiacicloalcano e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4876269A (pt) |
| EP (1) | EP0260555B1 (pt) |
| JP (1) | JPH0819065B2 (pt) |
| KR (1) | KR960009421B1 (pt) |
| AT (1) | ATE75223T1 (pt) |
| AU (1) | AU607935B2 (pt) |
| CA (1) | CA1341024C (pt) |
| DE (1) | DE3778463D1 (pt) |
| DK (1) | DK169071B1 (pt) |
| ES (1) | ES2040721T3 (pt) |
| FI (1) | FI88298C (pt) |
| GR (1) | GR3004962T3 (pt) |
| HU (1) | HU198016B (pt) |
| IE (1) | IE60423B1 (pt) |
| IL (1) | IL83842A (pt) |
| MX (1) | MX170515B (pt) |
| NO (1) | NO172934C (pt) |
| NZ (1) | NZ221726A (pt) |
| PT (1) | PT85668B (pt) |
| SU (1) | SU1582984A3 (pt) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6271395B1 (en) * | 1978-08-19 | 2001-08-07 | Hoechst Marion Roussol | Substituted with an N-methyl benzene-acetamide and 1-pyrrolidinyl |
| US5234944A (en) * | 1986-08-21 | 1993-08-10 | Roussel Uclaf | Novel indanes |
| DE3781627T2 (de) * | 1986-08-21 | 1993-05-06 | Roussel Uclaf | Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte. |
| FR2640625B2 (fr) * | 1986-08-21 | 1993-05-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes optiquement actifs derives de l'indane, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2608598B1 (fr) * | 1986-12-23 | 1989-04-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2627491B1 (fr) * | 1988-02-18 | 1992-01-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du benzocyclohexane et du benzocycloheptane ainsi que leurs sels, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| AU626949B2 (en) * | 1988-12-06 | 1992-08-13 | Warner-Lambert Company | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
| DK626889A (da) * | 1988-12-16 | 1990-06-17 | Roussel Uclaf | Indanderivater, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf |
| US5348971A (en) * | 1988-12-16 | 1994-09-20 | Roussel Uclaf | Indanes useful as analgesics |
| GB8902118D0 (en) * | 1989-02-01 | 1989-03-22 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| US5239090A (en) * | 1989-02-01 | 1993-08-24 | Beecham Group P.L.C. | Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates |
| JP2931986B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-08-09 | 武田薬品工業株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| US5063242A (en) * | 1989-04-21 | 1991-11-05 | Warner-Lambert Company | 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents |
| US4965278A (en) | 1989-04-21 | 1990-10-23 | Warner-Lambert Company | 7-(substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiiflammatory, and cerebrovascular agents |
| WO1992006967A1 (en) * | 1990-10-12 | 1992-04-30 | The Upjohn Company | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives |
| KR100195656B1 (ko) | 1989-05-31 | 1999-06-15 | 로버트 에이.아미테이지 | 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체 |
| US5545755A (en) * | 1989-05-31 | 1996-08-13 | The Upjohn Company | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives |
| US5130330A (en) * | 1990-01-31 | 1992-07-14 | G. D. Searle & Co. | Nitrogen-containing cyclohetero cycloalkylaminoaryl derivatives for cns disorders |
| ATE141278T1 (de) * | 1991-03-15 | 1996-08-15 | Hoffmann La Roche | Diphosphonsaurederivate als zwischenprodukte zur herstellung von diphosphinliganden |
| US5317028A (en) * | 1992-09-08 | 1994-05-31 | Warner-Lambert Co. | 7-((substituted)amino)-8((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro(4,5)decanes useful in Parkinson's disease, dystonia, and other movement disorders |
| US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5760023A (en) * | 1997-07-14 | 1998-06-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
| CA2288828A1 (en) * | 1997-07-14 | 1999-01-28 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
| FR2791671B1 (fr) * | 1999-04-01 | 2001-05-11 | Oreal | Nouveaux composes derives d'esters d'acide benzoique, composition les comprenant et utilisation |
| CZ290178B6 (cs) * | 1999-07-22 | 2002-06-12 | Sankyo Company Limited | Deriváty cyklobutenu |
| WO2024040266A2 (en) * | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Mitokinin, Inc. | Disubstituted benzoimidazole and indole analogs as modulators of pink1 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4145435A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-20 | The Upjohn Company | 2-aminocycloaliphatic amide compounds |
| US4098904A (en) * | 1976-11-12 | 1978-07-04 | The Upjohn Company | Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides |
| US4212878A (en) * | 1978-01-26 | 1980-07-15 | The Upjohn Company | Phenylacetamide derivative analgesics |
| CA1109080A (en) * | 1978-05-30 | 1981-09-15 | Hideo Kato | Indanamine derivatives |
| US4460600A (en) * | 1981-04-09 | 1984-07-17 | The Upjohn Company | Adjacently substituted ketal derivatives of cycloalkane-amide analgesics |
| US4359476A (en) * | 1981-04-09 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics |
| US4360531A (en) * | 1981-04-09 | 1982-11-23 | The Upjohn Company | Substituted cycloalkanes |
| GB2096607B (en) * | 1981-04-09 | 1985-02-27 | Upjohn Co | Aminocycloalkyl amides |
| US4466977A (en) * | 1981-04-09 | 1984-08-21 | The Upjohn Company | N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics |
| US4438130A (en) * | 1981-11-12 | 1984-03-20 | The Upjohn Company | Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds |
| US4560767A (en) * | 1983-06-17 | 1985-12-24 | The Upjohn Company | N-(2-amino-cycloalkenyl)benzeneacetamide and -benzamide analgesics and tritiated kappa agonists therefrom |
| US4656182A (en) * | 1983-12-06 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
| US4632935A (en) * | 1984-05-30 | 1986-12-30 | The Upjohn Company | Omega-(hydroxy-, ether and ester)-alkyl-2-amino-cycloalkyl- and cycloalkenyl amides as analgesics |
| DE3781627T2 (de) * | 1986-08-21 | 1993-05-06 | Roussel Uclaf | Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte. |
-
1987
- 1987-07-16 US US07/071,028 patent/US4876269A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-05 ES ES87113010T patent/ES2040721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-05 EP EP87113010A patent/EP0260555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-05 DE DE8787113010T patent/DE3778463D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-05 AT AT87113010T patent/ATE75223T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-08 CA CA000546354A patent/CA1341024C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-08 NZ NZ221726A patent/NZ221726A/en unknown
- 1987-09-09 NO NO87873762A patent/NO172934C/no unknown
- 1987-09-09 HU HU874018A patent/HU198016B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 DK DK470087A patent/DK169071B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 IE IE240687A patent/IE60423B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 IL IL83842A patent/IL83842A/xx unknown
- 1987-09-09 FI FI873896A patent/FI88298C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 JP JP62224204A patent/JPH0819065B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-09 PT PT85668A patent/PT85668B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 SU SU874203411A patent/SU1582984A3/ru active
- 1987-09-10 MX MX008173A patent/MX170515B/es unknown
- 1987-09-10 AU AU78224/87A patent/AU607935B2/en not_active Ceased
- 1987-09-10 KR KR87010028A patent/KR960009421B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-18 GR GR920401296T patent/GR3004962T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI873896A7 (fi) | 1988-03-11 |
| KR880003906A (ko) | 1988-05-31 |
| SU1582984A3 (ru) | 1990-07-30 |
| US4876269A (en) | 1989-10-24 |
| FI88298C (fi) | 1993-04-26 |
| CA1341024C (en) | 2000-06-13 |
| JPS63146852A (ja) | 1988-06-18 |
| HU198016B (en) | 1989-07-28 |
| GR3004962T3 (pt) | 1993-04-28 |
| FI88298B (fi) | 1993-01-15 |
| IE872406L (en) | 1988-03-10 |
| JPH0819065B2 (ja) | 1996-02-28 |
| PT85668A (en) | 1987-10-01 |
| NO172934B (no) | 1993-06-21 |
| AU7822487A (en) | 1988-03-17 |
| IL83842A (en) | 1991-06-30 |
| EP0260555A1 (en) | 1988-03-23 |
| IE60423B1 (en) | 1994-07-13 |
| ATE75223T1 (de) | 1992-05-15 |
| NO873762D0 (no) | 1987-09-09 |
| HUT47076A (en) | 1989-01-30 |
| DK470087D0 (da) | 1987-09-09 |
| IL83842A0 (en) | 1988-02-29 |
| EP0260555B1 (en) | 1992-04-22 |
| NO873762L (no) | 1988-03-11 |
| FI873896A0 (fi) | 1987-09-09 |
| AU607935B2 (en) | 1991-03-21 |
| NZ221726A (en) | 1990-04-26 |
| MX170515B (es) | 1993-08-27 |
| DK470087A (da) | 1988-03-11 |
| ES2040721T3 (es) | 1993-11-01 |
| DK169071B1 (da) | 1994-08-08 |
| DE3778463D1 (de) | 1992-05-27 |
| NO172934C (no) | 1993-09-29 |
| KR960009421B1 (en) | 1996-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT85668B (pt) | Processo para a preparacao de compostos cicloalcanicos condensados com um nucleo benzenico, dos seus derivados trans-1,2-diaminicos comportando um grupo oxa-ou tiacicloalcano e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| AU626949B2 (en) | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics | |
| Halfpenny et al. | Highly selective. kappa.-opioid analgesics. 3. Synthesis and structure-activity relationships of novel N-[2-(1-pyrrolidinyl)-4-or-5-substituted cyclohexyl] arylacetamide derivatives | |
| ES2213526T3 (es) | Compuestos de dimetil(3-arilbut-3-enil)amina eficaces desde el punto de vista farmaceutico. | |
| JP5599774B2 (ja) | ヒドロキシメチルシクロヘキシルアミン類 | |
| FI63571B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiska eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-(1r/s 5r/s 9r/s)-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter | |
| NO312239B1 (no) | Benzamidinderivater, anvendelse og farmasöytisk preparat derav, samt fremgangsmåte for fremstilling | |
| KR100193981B1 (ko) | 신규한 8-치환-2-아미노테트랄린 | |
| WO2008128431A1 (fr) | Dérivés de l-stépholidine (l-spd), leurs procédés de préparation et d'utilisation | |
| CA1161849A (en) | Derivatives of indole active on the cardiovascular system | |
| PT97944B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de hexa-hidroazepina | |
| US20030220389A1 (en) | O-substituted 6-methyltramadol derivatives | |
| EP0552386A1 (en) | 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives | |
| US7851630B2 (en) | Hydronopol substituted benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors | |
| CA2058502A1 (en) | 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics | |
| JPWO2010090305A1 (ja) | 置換アシルグアニジン誘導体 | |
| US4929627A (en) | Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives | |
| PL108610B1 (en) | Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines | |
| GB1594687A (en) | 2-aminotetralin derivatives and processes for producing the same | |
| WO2000075127A1 (en) | Tricyclic fused heterocycle compounds, process for preparing the same and use thereof | |
| US5043350A (en) | Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives | |
| PT93515B (pt) | Processo para a preparacao de novas benzotiopiranilaminas | |
| ES2214263T3 (es) | 3-bicicloaril-2-aminometil bicicloalcanos como inhibidores de la recaptacion de serotonina. | |
| US4526891A (en) | Substituted alkyl amine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepins | |
| ES2234851T3 (es) | Compuestos aminometil ciclicos sustituidos y medicamentos que los contienen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC3A | Transfer or assignment |
Free format text: 920721 DU PONT MERCK PHARMACEUTIVAL COMPANY,THE US |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20040531 |