PT85678B - Processo para a preparacao do ester de acido acetico de haloperidol - Google Patents

Description

A presente invenção refere—se a um processo para a preparação do novo éster de ácido acético de 4-(4-(4-cloro fenil)-4-hidroxi-l-piperidinil)-l-(4- fluorfenil)-1-butanona» assim como dos seus sais de adição de acido farmaceuticamente aceitáveis.

composto 4-(4-(4-clorofenil)—4-hidroxi—1—piperidinil)-l-(4-fluorofenil)—1—butamina, denominado haloperidol (INN), é um neurolêptico amplamente utilizado há muitos anos no tratamento de estados psicóticos graves, inclu indo desordens esquizofrénicas.

Até agora, o haloperidol tem sido administrado por via oral ou na forma de soluçoes aquosas para injecção que contêm haloperidol e Acido láctico. Por outro la do, conhece—se uma preparaçao de depósito com actuaçao muito demorada constituída pelo éster de ácido decanóico de halo- 1

peridol em óleo de gergelim·

No entanto, a solução aquosa para injec^ çao, que tem actuaçao com duraçao relativamente curta e e utilizada na fase aguda, tem, em muitíssimos casos, efeitos secundários multo graves no local da injecçao na forma de necrose do tecido muscular·

Por conseguinte, tem havido necessidade de preparações de haloperidol injectâveis com actuaçao de cur ta duraçao que provoquem menor dano do tecido muscular·

Verificou-se agora, de acordo com a pre sente invenção9 que substituindo as soluçoes aquosas de halo peridol por soluçoes em óleos farmaceuticamente aceitáveis do éster de ácido de haloperidol, até agora desconhecido, ou por um seu sal de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitáveL não houve praticamente nenhum dano causado ao tecido muscular, ao mesmo tempo que se obteve um inicio de efeito antipsicóti. co razoavelmente rápido, com a duraçao de 2 a 7 horas·

9* **

As composiçoes de acordo com a presente invenção sao preparadas por meio da dissolução ou suspensão do éster de ácido acético de haloperidol, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, num óleo far, maceuticamente aceitável em condiçoes de esterilização. Os éleos preferidos sao de origem vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de semente de algodao, óleo de milho, óleo de soja, azeite, e, o mais preferivelmente, óleo vegetal leve.

Segundo o processo da presente invenção » faz—se reagir haloperidol com um derivado reagente de ácido acético num dissolvente e isola-se na forma da base livre ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

- 2 Como derivados reagentes de ácido acéti co podem mencionar-se o anidrido ou um acetilalogeneto, pre ferivelmente o cloreto.

dissolvente utilizado na reacçao pode ser vantajosamente piridina ou um dissolvente inerte que con têm um agente de ligação de ácido.

A reacção pode ser efectuada preferível mente a alta temperatura* por exemplo a temperatura de reflu. xo *

Esta invenção inclui também sais farma ceuticamente aceitáveis do éster de ácido acético de 4—(4— -(4-cloro feni1)-4-hi droxi-1-pip ero dini1)—1-(4-fluoro feni1)— -1- butanona» formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Esses sais preparam-se facilmente por processos conhecidos pelos técnicos da especialidade. A base é posta em reacçao com a quantidade calculada de ácido orgânico ou inorgânico num dissolvente miscível aquoso* por exemplo acetona ou etanol* com isolamento do sal por meio de concentra ção e arrefecimento ou com um excesso de ácido em dissolvente imiscível aquoso* por exemplo éter etílico* separando-se

A* o sal desejado directamente. Sao exemplos desses sais organi cos os formados com ácidos maleico» fumárico, benzóico* ascoj; bico* embónico* succínico, oxálico, bis-metilenosalicílico* metanosulfónico * e t ano di sul fónico * acético* propiónico* tai? tárico* salicílico, cítrico, glucónico* láctico, málico* man délico, cinâmico, citracónico, aspártico, esteárico* palmiti^ co, itacónico, glicólico, p-aminoblenzóico, glutâmico, benzje nosulfónico e teofilina acético, assim como as 8-haloteofili nas, por exemplo o-bromo-teofilina. Sao exemplos desses sais inorgânicos os formados com ácidos clorídrico, bromídrico, sulfárico, sulfâmico, fosfórico e azótico. Evidentemente, estes sais também podem ser preparados pelo processo clássico de dupla decomposição de sais apropriados, processo conhe

eido pelos técnicos da especialidade·

processo da invenção é descrito em seguida com um exemplo que nao deve ser considerado limitatjL

A ** vo do âmbito da presente invenção·

EXEMPLO 1 (4-Acetoxi-4-(4-cloro fenil)-l-piperidinil)-l-(4-fluoro fenil)-l-butanona (Acetato de Haloperidol)

4-(-(4-Cloro feni1)-4-hi droxi-1—pip eri dinil)-l-(4-fluorofenil)-l-butanona (20 g) e anidrido de ácido acé tico (16 g) em 200 ml de piridina seca (pastilhas de KOH) foram mantidos em refluxo durante 24 horas· A mistura foi despejada em HO (O^C) (21itros) fria e extraída com éter isbpropílico (2 x 200 ml)· Secaram-se (MgSO^) as fases orga. nicas combinadas e evaporou-se o dissolvente· Obteve-se o composto em título depois de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente» acetato de etilo/diclorometano/meta nol> 1:1:1). Rendimento 10»6 g (48%). Pf 106-110fiC (a partir de éter isopropílico). 0 sal cloridrato foi precipitado a partir de acetona. Pf 215^fiC. Segundo análise por CCD> o con te&do de Haloperidol era de 0»5%·

Experimentaram-se algumas composiçoes que continham o composto do Exemplo 1, para avaliar a sua capacidade para proteger caes contra vómitos causados por apomorfina· A experiência foi descrita por Janesen» P.A.J.y Niemegeers» C.J.E. e K.H.L· Scheelekens» Arznzimittel-Forschung, 1965» 15» 1196-1201.

Observou-se que se obtinha boa prote_c çao quando comparada com injecçoes correspondentes de solu— çoes aquosas de haloperidol nao esterificado·

A toxicidade local no ponto de injecção foi experimentada em porcos· Injectaram-se 2 ml de solução de experiência intramuscularmente· Três dias depois da inje£ çaoj os porcos foram anestesiados e mortos por meio de sangria.

Notaram-se modificações macroscópicas no ponto de injecção e determinou-se a quantidade do tecido mus cular danificado ou esgotado por meio de medição de esgotamen to de creatinfosfoquinase (CQ). Embora a composição de acordo com a presente invenção apenas mostrasse pequenos esgotamentos de CQ em cerca de 0*15 a 0,40 g de tecido muscular* e

0/ - A quase com nenhumas observações macroscópicas* a experiencia correspondente com uma solução comercial aquosa a 0*5% de haloperidol como lactase mostrou esgotamento de CQ em cerca de 6 g de tecido muscular com observações macroscópicas acen tuadas de másculo necrótico nitidamente demarcadas do tecido saudável circundante.

Claims (1)

1. Processo para a preparação do éster de ácido acético de 4-(4-(4-clorofenil)-4-h.idroxi-l-piperidjí nil)-1-(4-fluorofenil)-l-butanona ou de um seu sal de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitável» caracterizado por compreender o tratamento de 4-(4-(4-clorofenil)-4—hidroxi-1-p.i peridinil)-l-(4-fluorofenil)-l-butanona com um derivado rea gente de ácido acético» e o isolamento do referido éster de ácido acético na forma da base livre ou de um seu sal de adi. ção de ácido farmaceuticamente aceitável·

   - 2ô -

   Processo de acordo com a reivindi. cação 1, caracterizado por o derivado reagente de ácido acé tico ser o cloreto ácido·

   À ro pedido desta patente foi

   11 de Setembro de 1986, sob requerente declara que o primei· apresentado na Gra-Bretanha em o nõ 8621892.