DE2017265A1 - l-(omega-substituierte-Alkyl)-2mehtylbenzimidazole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

l-(omega-substituierte-Alkyl)-2mehtylbenzimidazole und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2017265A1 DE19702017265 DE2017265A DE2017265A1 DE 2017265 A1 DE2017265 A1 DE 2017265A1 DE 19702017265 DE19702017265 DE 19702017265 DE 2017265 A DE2017265 A DE 2017265A DE 2017265 A1 DE2017265 A1 DE 2017265A1
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Description

MTE NTANWXUi:
DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN DR. M. KÖHLER DIPL.-ING. C GERNHARDT
MPNCHEN HAMBURG
ss*47* ' 8000 MÜNCHiN.15, L
TELEORAMMi.. KARPATtNT NUSSBAUMS.TRASSE
W. H 693/70 7/Sch
A.H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)
1-(ω-substituierte-Aikyl)-2-methy!benzimidazole und Verfahren zu deren Herstellung
- Die Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische organische Verbindungen, die als 1-substituierte Benzimidazole bezeichnet werden können, und betrifft insbesondere 1-((y-substitüierte-alkyl)-2-methy !benzimidazole, Säureadditionssalze davon, therapeutische Zubereitungen, die solche Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel
in der
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SUB eine hetero.eyelisafes Qruppe, wie z.B. 4-P
eriGLin^lr 4-Phenylydiiiopyridin^l,, 4-Phenyl-4-hydroxy
3_|humethylanilino jtpyrrolidiny 1 , 5-Pheny Ipyriiplidinyl oder ^Phenyl-S-pyrrolidinyl, wo/bei Piieriyl. die unsultstitui.erte Pfeeirylgruppe und die moiip^ulDstituieEte; Eiienylgruppe. darstellt'und der Monosufestituent aus niederem Alkoxy, niederem Alkyl, irifluormetliyl oder einem Halogen mit eineni Atomgewiciit unter 8o "besteht, und
η eine positive Zahl, d.h. 2 oder 3,
"bedeuten. Die Erfindung umfaßt auch ungiftige Säureadditionssalzie solcher Verbindungen·
Das Wesentliche der Erfindung "besteht in den Resten, die sich in dem heterocyclischen Substituenten der angegebenen allgemeinen Formel I befinden. Es wurde gefunden, daß, wenn eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine N-Methylanilinogruppe oder ein Phenyl, eine substituierte Phenylgruppe. und eine Hydroxylgruppe, verbunden mit dem gleichen Kohlenstoffatom, ein Bestandteil des durch das Symbol SUB in der allgemeinen formel I dargestellten heterocyclischen Substituenten ist, die sich daraus ergebenden neuen Verbindungen wertvolle therapeutische Wirksamkeit besitzen und,insbesondere in der Unterdrückung der Ansprache der Gewebe auf Spasmogene, wie z.B. Histamin, Acetylcholin. und Serotonin wirksam sind, d.h. diese Verbindungen sind als die Bronchien erweiterende Mittel (Bronchiendilatoren) geeignet. Wenn SUB in Formel I Piperazinyl ist, kann
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sich eine daran gebundene Phenylgruppe in der 2-, 3- oder 4-Stellung des Piperazinylrests befinden, wobei der 4-Phenylpiperazinylsubstituent eine spezifische und bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellt.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung können eine Phenyl- und eine Hydroxylgruppe an das gleiche Kohlenstoffatom des heterocyclischen Substituenten gebunden sein, wobei die 4-Stellung bevorzugt ist, wenn der sechsgliedrige heterocyclische Substituent Piperidinyl ist. Die 3-Stellung wird bevorzugt, wenn ein fünfgliedriger heterocyolischer Substituent, wie.z.B· Pyrrolidinyl ein Bestandteil der allgemeinen Formel I ist. Ebenso wird die 3-Stellung bevorzugt, wenn Pyrrolidinyl der Substituent ist, und die daran angeschlossene Gruppe aus N-Methylanilin besteht.
Demnach ist die Schaffung neuer 1-(jv-substituierter-Alkyl)-2-methylbenzimidazole Aufgabe der Erfindung. Die Erfindung bezweckt insbesondere die Schaffung neuer Verbindungen, die auf das zentrale Nervensystem einwirken und als die Bronchien erweiternde Mittel wirksam sind, sowie die Herstellung solcher Verbindungen.
Die die Bronchien erweiternde Wirkung der neuen Verbindungen wird offenbar, wenn solche Verbindungen als freie Basen oder als deren ungiftige Säureadditionssalze angewendet werden. Wegen besserer Wasserlöslichkeit und leichterer Verabreichung sind die ungiftigen Säureadditionssalze die bevorzugten Formen dieser Verbindungen» Wenn die. durch die allgemeine Formel I dargestellten 1-(u>-substituierten-Alkyl)-2-methy!benzimidazole im Ver gleich zu anderen Arzneimitteln zur Erweiterung der
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Bronchien verabreicht werden (nach einer Abwandlung des in vitro-Präparationsverfahrens für Meerschweinchen-Trachealketten (J.D. Castello and E.J. Beer, J.Pharmacol and Exptl. Therap., Bd. 9o, Seite 1o4, 1947), insbesondere, wenn für diesen Zweck die in den Beispielen 1 und 4 beschriebenen "Verbindungen, d.h.
1- [2-(4-Phenylpiperazinyl)äthylj -2-methylbenziinidazol. und 1- [2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)äthyl] -2-methylbenzimidazol,
verwendet werden, so üben diese Verbindungen eine lockernde Wirkung auf durch Histamin hervorgerufene Trächelkontraktionen in,Konzentrationen von 2f2 bis 3^5 γ/ml lyrode-Badlösung, vorzugsweise jedoch bei einer Konzentration von 2,5 γ/ml Badlösung, aus.
Wenn die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung im , Vergleich zu anderen Bronchien erweiternden Arzneimitteln zur Bestimmung der intratrachealen Resistenz in unbetäubten, decerebrierten Meerschweinchen nach einer Abwandlung des Verfahrens von H.Konsett und R.Rossler (Arch.Exp. Path, und Pharm., Bd. 195» Seite 71, 195o) verabfolgt wurde, fand man, daß die Verbindung in einer Dosierung von 5 mg/kg, intravenös verabreicht, den Histamineffekt (5 Υ/kg i.V.), den Acetylcholineffekt (25 γ/kg i.V.), und den Serotonineffekt (1o γ/kg-i.v..) auf die Bronchien wirkungsvoll blockiert.
Die Dauer der durch die Verbindung nach Beispiel 1, in einer Dosierung von 5mg/kg intravenös verabreicht, erzielten Schutzwirkung auf die Bronchien wurde nach dem zuvor genannten Verfahren bestimmt. Es wurde gefundent daß diese Wirkung länger als 65 min Schutz gewährt gegen durch Histamin verursachte Kontriktionj der Schutz gegen die Wirkung von Acetyloholin dauerte etwa 3o min und im
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Falle von Serotonin eine Stunde. Die Verbindung nach . Beispiel 4, bei intraduodenaler Verabfolgurig in einer Dosierung von 1o mg/kg gewährte im narkotisierten Meerschweinchen nennenswerten Schutz gegen die Wirkungen der drei zuvor genannten Spasmogene für eine Dauer„von etwa 9ο min.
Wenn die Verbindung nach Beispiel 1 mit bekannten Bronchien erweiternden Arzneimitteln verglichen wurde, fand man, daß diese Verbindung in wirksamer V/eise die· tödliche Wirkung von Pferdeserum in fünf von insgesamt fünf (5/5) SQneibilleisrtan HeeraGhwoinoiiüii naoh intra» duodenaler Verabfolgung bei einer Dosierung von 1o mg/kg blockiert. Die in 5o# aller Fälle Schutz gewährende Dosis der Verbindung nach Beispiel 1 beträgt.1o,o2 mg/kg (5,62-17,84) nach peroraler und o,54 mg/kg (o,47-o?62) nach intravenöser Injektion in sensibilisierten Meerschweinchen» .
Bei der Definition der Begriffe in der allgemeinen Formel I und in der sonstigen Beschreibung der Erfindung haben die Symbole die folgende Bedeutung;
"Niederes Alkyl" umfaßt gerade und verzweigte Gruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthylι Isopropyl, Butyl, oder Isoamyl.
"Niederes Alkoxy" hat die Formel -O-niederes Alkyl«
Wenn "Halogen" erwähnt wird, ist vorzugsweise ein Halogen mit einem Atomgewicht über 19, jedoch unter 8o, gemeint* Chlor oder Fluor sind die bevorzugten Halogene.
Der Begriff "Phenyl" bezieht sich entweder auf die unsubstituierte Phenylgruppe oder aber auf die monosubstituierte Phenylgruppe..Die monosubstituierte Phenylgruppe kann jede Art von Rest enthalten, der selbst nicht reaktiv ist oder sich unter den Reaktionsbedingunge,n in •irgendeiner anderen Weise an der Reaktion beteiligt, wie z.B. niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, oder ein Halogen mit einem Atomgewicht unter 80..
Die Erfindung bezieht sich außerdem auch noch auf Säureadditionssalze der zuvor genannten freien Basen, WQlohQ mit ungiftigen organischen oder anorganieohen Säuren gebildet werden. Salze dieser Art können leicht nach herkömmlichen.Verfahren hergestellt werden.
Wenn diese Verbindungen bei der Herstellung ande-. rer Stoffe oder für Igendwelohe nichtpharmazeutischen Zwecke Verwendung finden sollen, sind Giftigkeit oder üngiftigkeit der Salze belanglos. Die Verbindungen werden am besten als pharmazeutisch geeignete ungiftige Säureadditionssalze für pharmazeutische Zwecke verwendet. Damit fallen sowohl giftige wie auch ungiftige Salze in den Schutzbereich dieser Erfindung. Die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureadditionssalze geeigneten Säuren, sind solche? die zusammen mit den freien Basen Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosierungen der Salze relativ harmlos sind, so daß die nützlichen physiologischen Eigenschaften der freien Basen nicht durch Nebenwirkungen, welche den Anionen zuzuschreiben sind, aufgehoben werden.
Die Base wird mit der berechneten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser misohbaren Lösungsmittel,, wi© a»B. Äthanol oder Isopro-
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panol, umgesetzt, ...wobei das Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert wird, oder die Base wird mit einem Säureüberschuß in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Ä* thy läther oder Isopropyläther,. umgesetzt, wobei sich das gewünschte Salz sogleich .abscheidet; Beispiele von organischen Salzen sich solche, die mit Malein-, Pumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoin-, Bernstein-, Methansulfon-, Essig-j Propion-, Weinstein-, Zitronen-, Milch-, Apfel-, Citrac on-, Itacon-, Hexam-, p-Aminobenzoe-, G-Iutamin- öder Stearinsäure gebildet' werden, Beispiele für anorganische Salze sind solche, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-,JSuIfam-. Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.
. Im aligemeinen werden die erfindungsgemäßen ■Verbindungen aus handelsüblichem 2-Methylbenzimidazol hergestellt. Man stellt T-(^-Hy droxyällcyr)-2-methy !benzimidazole durch Alkylierung von 2-Methylbenzimidazo! mit einem CtS-Halogenalkohol, wie z.B. Äthylenbromhydrin oder Trimethylenbromhydrin, her. Die Reaktion wird gewöhnlich, in einem verdünnten wäßrigen basischen Medium und im allgemeinen, jedoch nicht unbedingt, bei Rückflußtemperatur während einer Dauer von etwa 6 bis 16 Stunden durcnge-' führt. - ■ : .' : : ■■-'. /.■;.. ": __ - - V-
Hach einer anderen Verfahrensweise wird 2-Methylbenzimidazol in einem inerten organischen Lösungamittel, wie z.B. Dimethylformamid, Benzol oder Toluol, gelöst, und diese Lösung wird zu einer Aufschwemmung von Natriumhydrid in dem gleichen Lösungsmittel zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur etwa eine Stünde lang oder bis zum Aufhören der' Wasserstoffentwicklung gerührt. Der ω-Halogenalkohol wird tropfenweise zu der' Reaktionsmischung zugegeben, die für eine Dauer von etwa
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6 bis Io Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Die Mischung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und der in Wasser unlösliche Stoff wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, ausgezogen. Der nach Verdampfung des Lösungsmittels verbleibende rohe Rückstand wird durch Kristallisierung aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, gereinigt und man erhält das 1-(a>-Hydröxyalkyl)-2-methylbenzimidazol~Zwischenprodukt.
1-((0-Halogenalkyl)-2-me thy !benzimidazole werden hergestellt, indem man 1-(«-Hydroxyalkyl)-2*methy!benzimidazole, gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, mit gasförmigem Chlorwasserstoff unter Zugabe von Thionylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird etwa 1 bis 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und zu einer halbfesten Masse eingeengt. Der Rückstand wird basisch gemacht, und das organische Produkt wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, ausgezogen. Das rohe Produkt wird durch Kristallisierung aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder einer Mischung von Benzol und Petroleumäther, gereinigt. Man erhält 1-fo-Halogenalkyl)-2-methy!benzimidazole.
Die erfindungsgemäßen neuen 1-(«*>-substituierten-Alkyl)-2-methy!benzimidazole werden hergestellt, indem man äquimolekulare Mengen eines 1-(<4)-Halogenalkyl)-2-methy!benzimidazole und einer heterocyclischen Verbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. 1-Butanol, vereinigt. Dem Reaktionemediüm wird vorzugsweise ein Metallcarbonat, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat,;■_ zugegeben. Die Reaktionsmischung wird in einer Stahl bombe für eine Dauer von etwa to bis 7oStunden auf eine
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Temperatur von etwa 125° bis 155°C. erhitzt, abgekühlt, eingeengt,·und das rohe Produkt wird nach herkömmlichen Laboratoriumsverfahren, wie z.B.' Chromatographie, Kristallisierung oder Umwandlung in ein kristallines'Säureadditionssalz, gereinigt. Wenn der Reaktionsmisphung ke.in Metallcarbonat zugegeben worden ist., wird der Rückstand mit verdünnter Lauge basisch gemacht, und die wäßrige basische Lösung wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, ausgezogen. Die organischen Auszüge werden vereinigt, getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird, wie zuvor be schrieben, gereinigt. .. ." '
. . Nach einer anderen'Verfahrensweise werden die neuen Verbindungen hergestellt, indem man eine Reaktionsmischung aus einem 1-(t4r-Halogenalkyl)-2-methylbenzimidazol und einer heterocyclischen Verbindung in Gegenwart, eines Me.tallcarbonats in 1-Butanql in einer. Stickstoffatmosphäre etwa 6o bis-.7o, Stunden-unter. Rückfluß kocht. Das Produkt wird isoliert, und nach , den zuvor, beschriebenen-Verfahren gereinigt; ·-.·.'· .." ; · ... ....
.Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher beschrieben. . . ".···. .*. ; - . . ..
'■■'■' ■ . :V ·. ■■. . Beispiel T . . . ·■-,.■ ··-■."-..■ ;■. -.- .
1 - Γ2- (4-PhenylplperäzinyT) äthy li/-2rme. thy limidazol-' -trihydrochlorid ■■·. . , . , ,. ,
Eine Miechung von 5 £ (o,ö26 Mol) 1-(2-Chlbräthyl)-2-methy,lbenzimiaäzolf. 4,2 g(otb26 Mol) 4-Phenyl'piperazin und 5 g Natriumcarbonat in;"jb>'ml n-Butanol wurde in einer
- 1ο -
Stickstoffatmosphäre 7o Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Benzol verdünnt und filtriert. Das Filtra.t wurde im Vakuum eingedampft, das rohe Öl wurde in Benzol gelöst und an einer Säule, die 2oog Magnesiumsilikat (Korngröße Too-2qo) enthielt, chromatographiert. Es wurde mit einer Mischung von 2$igem Methanol und Benzol eluiert. Die Ausbeute "betrug 3,5 g (42$) eines gelben Öls, das in Isöpropanol in das tri-salzsäure Salz umgewandelt wurde. Schmelzpunkt des Salzes; 2o5-2o8°C (nach Umkristallisierung aus Isöpropanol) .
Analyse; °2oH2 7 01^j c H-. '. N
berechnet 55,88 6,33 13,°4. . gefunden 56,32 6,74 13,17
Beispiel 2
1 -[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthyl] -2-methylbenzimidazoldimaleat . . .
Die gemäß Beispiel 1, erhaltene freie Base wurde in das Dimaleatsalz umgewandelt, das aus Isöpropanol umkristallisiert wurde. Man erhielt ein kristallines Salz mit einem Schmelzpunkt von. 155-1570G. ; -
9>93
Analyse1: C28H32ir408 ·.;■■ 60 C Ή
-berechnet '■> 60 ,86 ■■■■5,
gefunden "-."·..· ,96 6,
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Beispiel 3
1 - [2- (4-HydrQ;x:y--4--pheriylpiperidiny 1)äthyl]—2-methy Ib enz imidaz ο ldimaleät Λ
Eine Mischung von 15,5 g (o,08 Mol) 1-(2-Ghloräthy 1)-2-inethyllDen25iinidazol, 15,8 g (0,08 Mol) f-Phenyl-4-piperidinol, 17 g Kaliumcarbonat in 15ο ml n-Butanol wurde 24 Stunden lang in einer StahlbomlDe auf "15ο.. C erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, und das .-Piltrat wurde zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde in Chloroform gelöst und an einer Säule mit Magnesiumsilikat (Korngröße 60-100) chromatographiert. Chloroform mit steigenden Mengen Aceton wurde zur Eluierung verwendet. Das gereinigte Produkt wurde in das Dimaleatsalz umgev/andelt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 16,5 (62?δ), Schmelzpunkt: 159-16o°C.
Analyse: C29H33Ii3O9 61 C H 86 7 N ;■■
■berechnet 61 ,36 5, H 7 ,40
gefunden ,69 6, ,39
Unter Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-[2-(3-Hydroxy-3-phenylpyrrolidiny1)äthyί] 2-methylbenzimidazol, durch Reaktion von 3-Phenylpyrrolidinol mit i-C^-ChlorätliylJ^-methylbenzlmidazol.
1-( (3- [4-?Hydro3qy-4r-(4^flüorphenyl)piperidinyl] propyl))-2-methylbenzimidazol, durch Reaktion von 4-(4-P.luorpheny 1 )-4-piiperidinoi mit 1 -(3-Chlorpropy 1)-2-methylbenzimidazol.
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Beispiel 4 · . -
1. [2-(4-Pheny1-1 ,2,3,.6-t-etrahydropyridlnyl)äthylj-2-methylbenzimidazol ·
Eine Mischung von 6,1 g (o,o3 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-2-methyrbenzimidazol, 5 g (o,o3 Mol) 4-Phenyl-1,2,3,6-te-
trahydropyridin und 3o ml 1-Butanol wurde in einer Stahl-■bomlDe drei Tage lang auf 15o°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem öl eingeengt, das mit 3n-Natriumhyr droxyd behandelt wurde. Der basenunlösliche Stoff wurde in Chloroform aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und bei verringertem Druck zu 1o g eines Öls eingeengt.
Das rohe Produkt wurde in einer Mischung von 5obigem Benzol und Aceton gelöst und an einer Säule mit 3oo g Magnesiumsilikat (Korngröße 6o-1oo)chromatographiert. Die Säule wurde mit Benzol, das steigende Mengen Aceton enthielt,
eluiert. Das dunkelgefärbte Öl wog 3,5 g (37$). Eine Probe des Öls wurde für analytische Zwecke einer Molekulardestillation unterworfen. ■ . ·
Analyse: C21H25N5 CH N
berechnet 78,46 7,.3o 13,24
gefunden 79,32 7,39 13,29
Beispiel 5
1 - [2- (4-Pheny lpiperidiny 1) äthy l1 -2-me thy lbenzimidazol
Eine Mischung von 5 g (oto26 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-2-methylbenzimidazol, 4,6 g (o,o29 Mol) 4-Phenylpiperidin· und 3o ml 1-Butanol wurde 24 Stunden lang in einer Stahl-
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bombe auf 15o°G erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, der ölige Rückstand wurde mit 3n-Natriumhydroxyd behandelt und der Basen-unlösliche Stoff wurde in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Die Ausbeute betrug 9,1 g. Das Rohprodukt wurde in Benzol gelöst und an 25o g Magnesiumsilikat chromatographiert. Das reine Produkt wurde mit Benzol, das 15$ Aceton enthielt, eluiert. Das Öl kristallisierte beim Stehen und wurde aus Isooctan umkristallisiert. Ausbeute: 3,9 g (48$), Schmelzpunkt: 1o9-111°C
Analyse: C21H24N3 C H N
berechnet . 79,21 7,6o 13,2o
gefunden 78,96 7,83 13,o6
Durch Anwendung des in Beispiel 5 beschreibenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: .
1-((3- [3-(4-Fluorphenyl)pyrrolidinyl]propyl))-2-methylbenzimidazol, durch Reaktion von 1-(3^Chlorprppyl)-2-methylbenzimidazol und 3-(4-Fluorphenyl)pyrrolidin.
1-((3- [4-(2-Chlorphenyl)piperidinyl]propyl))-2-methylbenzimidazol, durch Reaktion von 1-(3-Chlorpropyl)-2-methylbenzimidazol und 4·*(2-Chlorphenyl)piperidin,
1-((2- [3-(2-Bromphenyl)-3-pyrrolidinyl]äthyl))-2-methylbenzimidazol, durch Reaktion von 1-(2-Chloräthyl)-2-methylbenzimidazol und 3-(2-Bromphenyl)-3-pyrrölin.
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Beispiel 6 -'■■..-.
- [4-(2-ffluorphenyl)piperazinyl1 äthyl) )-2-methylbenzimidazoldimaleat „ ■ "
Eine Mischung von log (ο,ο·5 Mol) 1-(2-chloräthyl)-2'-methylbenzimidazol, 9 »35· g 4-(2-]?luorphenyl)piperazin, 15g Kaliumcarbonat und 15o ml n-Butanol wurde in einer Stahlbombe 24 Stunden lang auf 15o°C erhitzt. Di'e Mischung wurde filtriert, und das FiItrat wurde zu einem öl eingeengt. Das rohe Produkt wurde an Magnesuimsilikat chromatographiert und mit Benzol, das steigende Mengen Aceton enthielt, eluiert. Das gereinigte'Öl wurde in das Dimaleatsalz umgewandelt und aus Isopropanol umkristalli— siert. Ausbeute: 3 g (1o#), Schmelzpunkt: 148-149°0.
Analyse: C28H51I1IT4 O8 c 5 H 9, 82
berechnet 58,94 5 ,48 9, 45
gefunden 58,9ο ,82
Beispiel 7 •
1-((2- [4-(4-Ohlorpheny1)-T,2, 3, 6-tetrahydropyridi-• nyl·Iathyl·)^)-2-'methylbenzimidazol·dimaleat
Eine Mischung von 8,25g (Q,04 Mol), 1-(2-Chlor-;; ■ äthyl)-2-methylbenzimidazol, 8,2 g"(0,04 Mol), 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 6 g' Kaliumcarbonat und 5o ml n-Butanol wurde in einer Stahlbombe 24 Stunden lang auf 1500C erhitzt. Die'Reaktionsmischung/wurde filtriert, und das Piltrat wurde zu einem öl eingedampftVDas rohe Produkt wurde an einer Magnesiumsilikatsäule chromatographiert, und es wurde mit Benzol, das steigende Mengen Ace-
009842/1944
ton enthielt, eluiert. Das gereinigte Produkt.wurde in das Dimaleatsalz umgewandelt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 9,5 g (38$), Schmelzpunkt: .145'-
Analyse: 029Η3ο01% ■ O8 c H 8 N 2.0
berechnet 59,64 5,1 9 7r 1.7
gefunden 59,38 5,1 7,
Beispiel 8
1- [2-(3-N-Methylanilinpyrrolidiny1)äthyI]-2-methy1-benzimidazoldimaleat
Eine Mischung von 6,1g (o,31 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-2-methyrbenzimidazol, 5,5 g (o,o3.1 /Mol) 3-N-Me- " thylanilinpyrrolidin, 4,3 g Kaliumcarbonat und 3o ml n-Butanol wurde in einer Stahlbombe 72 Stunden lang auf 15O0C erhitzt. Die Reaktionsmitschung wurde abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt. Das rohe Ölvnirde in Benzol gelöst und an 3oo g Mägnesium- -.silikat (Korngröße 6o-1Oo) chromatographiert. Es wurde mit Benzol, das ansteigende Mengen Aceton enthält, eluiert. Der gereinigte Grundstoff (Ausbeute 4 g) würdein Isopropanol in das Dimaleatsälz umgewandel:t".";Ausbeute 4,5 g (32<fo)t Schmelzpunkt 117-1240C. ·
Analyse:
C29H34N4°8 61 C H 05 9 N
berechnet 61 ,47 6, 02 9 ,89
gefunden ,34 6, ,77
009 8 42/194
Beispiel 9
1- L3--(4-Phenylpiperazinyl)propyl1— 2-methyrbenz'imidazoldimaleat ■'-'■'.-
Eine Mischung von 9 g (o,o43 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-2-methyrbenzimidazol und 28 g (o,4 MoI) 4-Phenylpiperazin wurde in einer Stahlbombe 4 Stunden lang'auf 13o°C erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen,'mit 3Ji-ITatriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde .an einer MagneBiumsilikatsäule (Korngröße 1oo-2oo) ohromatograhpiert. Es wurde mit Benzol, das steigende Mengen Aceton enthielt, eluiert. Die gereinigte Base wurde in Isopropanol gelöst und in das Dimaleatsalz umgewandelt. Ausbeute: 11,4 g (47$), Schmelzpunkt: 179-18o°0. " \
Analyse:
C29H34IT4°8 61 C H o5 9 IT
berechnet 61 ,47 6, 19 9 ,89
gefunden ,46 6, ,79
Durch Anwendung der in den Beispielen 1 bis 9 beschriebenen Verfahrensweisen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
. 1-((2- [4-(4-Methoxyphenyl)piperazinyl]äthy1))-2-methylbenzimidazol, durch Reaktion von 1-(2-Chloräthyl)-2-methylbe.nzimidazol und 4-(4-MethoxyphenylJpiperazinj
1-( (3- [3-(2-Tolyl)pyrrolidinyl] propyl) )-2-methyl<benzimidazol, durch Reaktion von 1-(3-Chlorpropyl)-2-me-' thylbenzimidazol und 3-(2-TOlyl)pyrrolidin;
0098A2/19A4
- 17 -
1-((2-[3-(4-lthoxyphenyl)-3-pyrrolidinyl]äthyl))-2-methylbenzimidazol, durch Reaktion von 1-(2-Chioräthyl)-2-methylbenzimidazol und 3-(4-Äthoxyphenyl)-3-pyrrolin;
1-((3-[ 4-(3-Trifluormethylpheny1)-1,2,3,6-tetrahydropyridinyl]propyl))-2-methylbenzimidazol, durch Reaktion von 1-(3-Chlorpropyl)-2-methylbenzimidazol und 4-(3-Trifluormethylpheny1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
1-((2-[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl] äthyl))-2-methylbenzimidazol, durch Reaktion von 1-(2-0hloräthyl)-2-methylbenzimidazol und 4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin; ·.
Ί -((3-[4-Hy droxy-4-( 3- trif luorme thy !phenyl) piper--· idinyljpropyl))-2-methylbenzimidazol, durch Reaktion von 1-(3-Chlorpropyl)-2-methylbenzimidazol und 4-(3-Trifluor-.methylphenyl)piperidinol;
1-((3-[3-Hydroxy-3-(4-tolyl)pyrrolidinyl]propyl))-2-methylbenzimidazol, durch Reaktion von 1-(3-Chlorpro~ pyl)-2-methylbenzimidazöl und 3-(4-Tolyl)pyrrolidinol..
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch neue Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen.Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Für die Formulierung der neuen erfindungsgemäßen Zubereitungen wird der Wirkstoff mit einer geeigneten Trägersubstanz, wie z.B. einer pharmazeutischen Trägersubstanz, vereinigt. Geeignete .pharmazeutische Trägersubstanzen, die- für die Formulierung der erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendet werden können-, sind beispielsweise -Stärke, Gelatine, Glukose, Magnesiumcarbonat, Lak tose oder Malz. Zubereitungen in flüssiger Form fallen ebenfalle in den Schutzbereich dieser Erfindung? geeignete pharmazeutische Trägersubstanzen in flüssiger Form sind
009842/1944
z.B. Äthylalkohol, Wasser, Salzlösung, Propylenglykol, Glycerin oder Glukosesirup. Die physikalische Form der neuen Zubereitungen hängt teilweise von der physikalischen Form des Wirkstoffes ab. Wenn der Wirkstoff ein Peststoff ist, wird die Zubereitung vorzugsweise in Form von Kapseln oder Tabletten hergestellt. Wenn der Wirkstoff eine Flüssigkeit ist, wird die Zubereitung vorzugsweise in Form von"weichkapseln hergestellt. Die bevorzugte Zubereitungsform sind, Tabletten, die den Wirkstoff als dessen ungiftiges Säureadditionssalz enthalten.
Obgleich schon sehr geringe Mengen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Fällen von leichter Therapie oder in der Behandlung von Personen mit einem relativ niedrigen Körpergewicht wirksam sind, enthalten Doseneinheiten " gewöhnlich 5 mg oder mehr, vorzugsweise jedoch 25, 5o oder 1oo mg, gegebenenfalls noch mehr, was von der Dringlichkeit der Behandlung und dem gewünschten Behandlungs— ergebnis abhängig ist. 5 bis 5o mg scheinen die Optimal- ■ dosierung darzustellen, während allgemein Dosierungen in' dem Bereich von 1 bis 5oo mg/Doseneinheit zweckmäßig sind. Es ist lediglich erforderlich, daß der Wirkstoffanteil eine wirksame Menge darstellt, d.h. ,daß eine geeignete wirksame Dosis, entsprechend, der verwendeten Dosierungsform erhalten wird. Es können verschiedene Dosierungsformen etwa gleichzeitig verabfolgt werden.
Im .folgenden werden Beispiele für Zubereitungen: entsprechend der Erfindung gegeben:
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'1. Kapseln
Es werden Kapseln mit 5, 25 und 5o mg Wirkstoff Je Kapsel hergestellt. Mit steigenden Mengen an V/irkstpff kann die Laktosemenge verringert werden.
Typische Mischung zum Abfüllen mg je Kapsel in Kapseln
Wirkstoff als Salz' ■ : " 5,ο
Laktose . ' 296,7
Stärke . 129,ο
Magnesiumstearat 4>3
Gesamtgewicht . 435,ö mg
' . V/eitere Zusammensetzungen für Kapseln enthalten vorzugSAveise höhere Wirkstoffdosierungen, wie z.B.:
Bestandteile Je Kapsel
1oo mg		 25o mg , 5oo mg
Wirkstoff als Salz
Laktose
Stärke
Magnesiumstearat 		1oo,o
231,5
99,2
4,3 		25o,o
126,5
■ 54,2
4,3		 5oo,o
31,1
13,4
5,5
Gesamtgewicht 435,o 435,o 55o,o
In jedem Fall wird der gewählte Wirkstoff gleichmäßig mit Laktose j Stärke und Magnesiumstearat vermisoht, und die Mischung wird in Kapseln abgefüllt.
009842/19U
- 2ο -
2. Tabletten
Eine typische Tablettenzusammensetzung mit einem Wirkstoffgehalt von 5,ο mg je Tablette wird im folgenden beschrieben. Diese Zusammensetzung kan auch für Tabletten mit höherem Wirkstoffgehalt verwendet werden, indem man die Mengen von Dicalciumphosphat entsprechend verändert. ,
Bestandteile mg je Tablette
(1) Wirkstoff als Salz 5,o l v
(2) Maisstärke 13,6 '
(3) Maisstärke als Paste - 3,4
(4) Laktose 79,2
(5) Dicalciumphosphat 68,o
(6) Calciumstearat o,9
Gesamtgewicht 17o,1 mg
Die Bestandteile 1,2 4 und 5 werden gleichmäßig vermischt. Der Bestandteil 3wird mit Wasser als eine 1o$ige Paste zubereitet. Die Mischung wird mit der Paste zu einem Granulat verarbeitet, und das Granulat wird durch ein Sieb (Nr. 8) geführt. Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb (Nr. 12) geführt. Das trokkene Granulat wird mit OaIoiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt. -
Weitere Formulierungen für Tabletten enthalten vorzugsweise höhere Wirkstoffdosierungen, wie .z.B.
009842/1944
20172SS
- 21 V ■.;· .■■■■■■'■■ :■-■ ■; - ~v ' '"'' : ' :■
5o, O
- r 90,, Q
2o, O
38, 0 .
2, ο :.
A. Tabletten zu 5ο mg
Bestandteile . · mg je Tablette
Wirkstoff als Salz ' :
Laktose - '
Milostärke .: ..-'·; "
Maisstärke ■ '
Galeiumstearat
Gesamtgewient " : 2oo,omg
Wirkst off, Eakt ο se, Mai s s t ärke und. MiIo s tarke werden gleichmäßig vermischt. Die Mischung wird- mit Wasser zu einem Granulat verarbeitet. Das feuchte G-ranulat wird durch ein Sieb (ß*> 8) geführt und über Nacht bei einer Temperatur von 6o-?1,11Qö (140-16O0I1) getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb (Hr. 1o') geführt und mit der vorgeschriebenen Menge Calciumstearat ver~ miscli"fc. Dieses Gemisch wird zu'Tabletten verpreßt;.
B. Tabletten izu 1oo mg
Bestandteile ^v/ 'η I^ je Tablette
.'■-■'
Wirkstoff als Salz . >		 ■ 100,0
Laktose 19o,o
Dicalciumphosphat 172,2
οΈ&ΓΚΘ:
Milo«tärk&		 21,6
öaloiums t earai; 2,2 ,
Geeamtgewicht 54o,ο mg
0 09 8A2/i9AA
acmes
Wirkstoff, Laktose,.Dicalciumphosphat, Stärke und Mil ο stärke werden gleichmäßig vermischt.. Die Mischung wird mit Wasser zu einem Granulat, verarbeitet,' D,as feuchte Granulat-wird, durch ein Sieb (Hr. 8) geführt und über Nacht bei einer Temperatur von 6o-71,.110G (14o-16o°F) getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb (Nr. 1o) geführt und mit der vorgeschriebenen Menge Calciumstearat vermischt. Das nun gleitfähige Granulat wird zu Tabletten verpreßt.
• 3. Sirup Bestandteile Menge für je 5 cc Sirup
(1) Wirkstoff 1OO,0000 mg
(2) Glycerin 1,25oo ml
(3) 7o$ige". Sorbitollösung 2,5οoo ml
(4) Natriumsaecharin 1,0000 mg
(5) Natrium-Sucaryl 10,0000 mg
(6) Me thy1-p-aminobenzOat 5,oooo mg
(7) Propyl-p-aminobenzoat • o,25oo mg
(8) Curacaogeschmack o,oo25 ml
(9) Wasser 5,0000 ml
Herstellung
1. Die Bestandteile 6 und 7 werden in heißem Wasser gelöst.
2. Nach Abkühlen wird diese Lösung mit dem Bestandteil 3 vermisoht und gerührt, bis eine gleichmäßige Masse erhalten ist.
0098 42/1944
3. Die Bestandteile 1, 2, 4, 5 und 8 werden in dieser Lösung aufgelöst, und es wird Ms zur Gleichmäßigkeit gerührt.
4» lösung für intramuskuläre Injektion
Bestandteile je ml Lösung
(1) Wirkstoff 5o,o mg
(2) Isotonische Pufferlösung 4,o zu 2,ο ml
Herstellung
1. Der Y/irkstoff wird in der Pufferlösung gelöst.·
2. Die erhaltene Lösung wird aseptisch filtriert.
3. Die sterile Lösung wird aseptisch in sterile Ampullen gefüllt.
4. Die Ampullen werden aseptisch verschlossen.
984.2V

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    1-((j~substituiertes-Alkyl)-2-methylbenzimidazole der allgemeinen Formel
    F (0H0)-—SUB
    2 η (Ι)
    in der
    SUB 4-Phenylpiperazinyl, 4-Phenylpiperidinyl, 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny1, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidinyl, 3-Phenyl-3~hydroxypyrrolidinyl, 3-(N-Methylanilino)pyrrolidinyl, 3-Phenylpyrrolidinyl oder 3-Phenyl-3-pyrrolinyl, wobei Phenyl die unsubstituierte Phenylgruppe und die monosubstituierte Phenylgruppe und der Monosubstituent niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder ein Halogen mit einem Atomgewicht unter 8o darstellen, und
    η eine positive ganze Zahl, d.h. 2 oder 3, bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. 1-[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthylJ-2-methylbenzimid· azol.
  3. 3. · 1.- [2- (4-Pheny 1-1,2,3,6-te trahy dropyridiny 1) äthyl] 2-imethylbenzimidazol.
    009 8 42/19 4 4
    -25 - ; : ■■
  4. 4. 1-(C2-[4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinylJäthyl))-2-methylbenzimidazol. s ■
  5. 5. 1- [2-(3-lί-Methylanilinopyrrolidinyl)ä.tl·lyl] -2-methyrbenzimidazol.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von i-^-sübstituier t en-Alky1)-2-methyIbenzimidazölen der allgemeinen
    SUB
    SUB 4-Phenylpiperazinyl, 4-Phenylpiperidinyl, 4-Phenyl-1,2,3,6-1etrahydropyridiny 1,. 4-Pheny 1-4-hydrpxypiperidinyl,3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidinyl, 3-(lime thy lanilino)pyrrolidinyl, 3-Phenylpyrrolidinyl oder 3-Phenyl-3-pyrrolidinyl, wobei Phenyl die un-7 JBubstituierte Phenylgruppe und die mono subs ti tu-*· ierte Phenylgruppe und der •Mono.substituent niederes Alkyl» niederes Alkoxy, Trifluormethy1 oder ein Haligen mit einem Atomgewicht, unter 8o darstellen : V und ;■·.'■- ·, ■" ■; ■.■·..:„.._Z -::::
    Xi ein© positive ganze Zahl, d.h. 2 oder 3,
    bedeuten, dadurch gekennzeichnet,.dal3 man ein 2-Methylbenzimidazol mit einem w-Halogenalkohol alkyliert, das erhaltene 1-(ώ -Hydroxyalkyl)-2-methylbenzimidazol halogeniert und das erhaltene 1-(4i-Halogenalkyl)-2-methylben2- imidazol mit einer fünf- oder eeohsgliedrigen, Stickstoff
    enthaltenden heterocyclischen Verbindung mit der genannten Formel SUB umsetzt. ."....-
  7. 7. Pharmazeutische Zubereitung mit die Bronchien erweiternder Wirkung, gekennzeichnet durch
    (a) eine wirksame Menge von etwa 1 bis 5oo mg einer Verbindung der allgemeinen Formel ' ■
    SUB
    (D
    in der
    STJB 4-Phenylpiperazinyl,' 4-Phenylpiperidinyl, 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidinyl, 3-Phenyl-3*-hydroxypyrrolidinyl, 3-(N-Methylanilino)pyrrolidinyl, 3-Phenylpyrrolidinyl oder 3-Phenylpyrrolinyl wobei Phenyl die unsubstitu- ' ierte Phenylgruppe und die monsubstituierte Phenylgruppe und der Monosubstituent niederes Alkyl, niederes Alkoxy, tDrifluormethyl oder ein Halogen mit einem Atomgewicht unter.8o darstellen, und
    η eine positive ganze Zahl, d.h. 2 oder 3,
    bedeuten, und
    (b) einer für pharmazeutische Zwecke geeigneten Träger sub stanz.
  8. 8, Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß 1- [2-(4-Phenylpiperazinyl)äthyi] -2-methyll>enz!imidazol der Wirkstoff ist.
    0 0 9 8 4 2/1944
  9. 9. Zubereitung nach Anspruch. 7, dadurch gekennzeichnet, daß 1-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)äthyl]-2-methylbenzimidazol der Wirkstoff" ist.
  10. 10. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,, daß. 1-( (2- [4-(4-Chlorphenyl)-1 ,.2,3,6-tetrahydropyridinyl] äthyl))-2-methylbenzimidazol der Wirkstoff ist.
    009842/1
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