PT85840B - Processo de preparacao de nonapeptidos ciclicos - Google Patents
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Description
Este invento refere-se ao processo de preparação de compostos nonapéptidos cíclicos que exibem potente actividade antagonista da vasopressina. Este invento refere-se ainda ao processo de preparação de composições farmacêuticas e a um método para a produção de actividade antagonista/\?asopressina em pacientes que dela precisem.
Antecedentes do Invento
Os compostos deste invento exibem actividade antagonis ta da vasopressina V^ e/ou Vg. Sabe-se que a vasopressina contribui para o mecanismo de acção antidiurética no rim. A acção destes compostos antagoniza a da hormona anti-diurética normal (ADH) de modo que obriga o corpo a excretar água.
M, Manning et al., Nature, 308 652 (1984) e a Patente U.S. ns. 4 469 679 referem que a unidade glicina terminal na posição 9 de certos antagonistas do tipo vasopressina pode ser removida ou substituída por L ou D-Ala, Ser ou Arg sem afectar necessariamente a ligação aos receptores de vasopres. sina.
As Patentes U.S. n^s. 4 481 194 e 4 481 193 referem que a remoção de prolina na posição 7 ou de prolina e glicina nas posições 7 e 9 das estruturas dos compostos antagonistas da vasopressina dá origem a compostos que conservam substanciaJL mente a actividade antagonista, se bem que um pouco reduzida.
Os compostos deste invento têm estruturas que se distinguem das dos compostos da arte anterior pelo facto de três unidades aminoácidas básicas, tais como arginina, lisina ou ornitina estarem ligadas directamente ao anel dissulfureto do tipo vasopressina. Os compostos deste invento são antagonis. tas da vasopressina potentes.
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Sumário do Invento
De acordo com este invento, proporcionam-se nonapéptjl dos cíclicos que exibem potente actividade antagonista da va sopressina. As estruturas desses nonapéptidos distinguem-se por possuírem uma cauda tripéptida que é composta por três unidades aminoácidas básicas, tais como arginina, lisina ou ornitina e que está directamente ligada à unidade cisteína do anel do tipo vasopressina.
Descrição do Invento
Os compostos básicos antagonistas de vasopressina des. te invento são ilustrados pela fórmula estrutural seguinte:
CH2C0 - X - Z - Y - Asn - Cys - P - A - E - B
S--------------------------------s na qual:
| P | ê um isómero | D | □u | L | de | Arg, | Lys, | Orn, | HArg, | MeArg, | |
| MeLys | ou | MeHArg; | |||||||||
| A | ê um isómero | D | ou | L | de | Arg, | Lys, | Orn, | HArg, | MeArg, | |
| MeLys | ou | MeHArg? | |||||||||
| E | é um isómero | D | ou | L | de | Arg, | Lys, | Orn, | HArg, | MeArg, |
MeLys ou MeHArg?
B ê OH, NH2 ou NHAlk?
Z é Phe, 4'-Alk Phe, O-Alk Tyr, Ile ou Tyr?
X ê um isómero D ou L de Phe, 4’-Alk Phe, Vai, Nva, Leu, Ile, Pba, Nle, Cha, Abu, Met, Chg, Tyr ou O-Alk Tyr;
Y é Vai, Ile, Abu, Ala, Chg, Gin, Lys, Cha, Nle, Thr, Phe, Leu ou Gly; e
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-5e R2 são, cada um, hidrogénio, metilo, etilo ou, quando em conjunto, um anel cicloalquileno de 4 a 6 membros com o carbono (9 ao qual estão ligados.
Um grupo sub-genérico de compostos deste invento contém compostos de fórmula I, na qual P é Arg, A ê Arg, E é Arg e B é ΝΗ2· Na fórmula I, R^ e são preferivelmente ciclopentametileno.
Estão também incluídos neste invento sais de adição, complexos ou pró-drogas tais como ésteres dos compostos deste invento quando B é OH, especialmente os sais de adição de áci do, farmaceuticamente aceitáveis e não tóxicos. Os sais de adição de ácido são preparados da maneira clássica, num solvente adequado, a partir dos compostos parentes e num excesso de um ácido, tal como dos ácidos clorídrico, bromídrico, sul fúrico, fosfórico, acético, maleico, succínico, etano-dissul fórico ou metanossulfónico. Os produtos finais de fórmula I têm nas suas estruturas três grupos básicos fortes e consequ entemente os seus derivados sais de adição de ácido são preparados facilmente. Os derivados éster da forma ácida dos produtos finais, tais como os ésteres metílico, etílico ou benzílico são preparados da forma conhecida na arte.
Nesta descrição e nas reivindicações usa-se a nomencla tura comum na química dos péptidos e da vasopressina. Quando não se faz referência à configuração, a unidade aminoácida es. tá na forma L ou na que ocorre naturalmente. Em algumas fó.r mulas estruturais adicionam-se os membros tio das unidades Cap, Mpa e Cys para maior clareza.
São as seguintes as designações da arte dos péptidos contidas aqui: Cap, ácido β -mercapto- β, β -cicloalquilen£ propiónico; Pmp, ácido β -mercapto-/3 ,β-ciclopentametilenopropiónico; Mpr, ácido /3 -mercapto-propiónico; dPen, áci. do /3 -mercapto- β ,β -dimetilpropiónico ou desamino-penicila mina; O-Alk Tyr, O-alquiltirosina; Abu, ácido X-amino-n-butirico; Chg, ciclo-hexilglicina; Cha, ciclo-hexilalanina; Pba, ácido χ -aminofenilbutírico; Gin, amida do ácido glutâmico ou glutamina; Gly, glicina, Tyr, tirosina; Phe,
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-6fenilalanina; 4'-Alk Phe, 4’-alquilfenilalanina; MeAla, N-metilalaninaj Vai, valina; Ile, isoleucina; Nle, norleucina; Leu, leucina; Ala, alanina; Lys, lisina; Arg, argi. nina; HArg, homoarginina; MeArg, N-metilarginina; MeHArg, N-metil-homoarginina; MeLys, N-metil-lisina; Met, metionina; Orn, ornitina; Asn, asparagina; Sar, sarcosina; Tos, tosilato; C1Z, 2-clorobenziloxicarbonilo; BHA, benzidrilami na; DMAP, 4-dimetilaminopiridina; DIEA, diisopropiletilami na; HF, fluoreto de hidrogénio; 4-MeBzl, 4-metilbenzilJ TFA, ácido trifluoroacético; DCC, diciclo-hexilcarbodiimida; Boc, t-butiloxicarbonil; Z, benziloxicarbonil; VSP, vasoprejs sina; HBT, hidroxibenzotriazolo; ACM, acetamido-metilo; MPa, ácidos -mercaptopropiónicos não cíclicos. Nas definições anteriores tal como em MeArg, Me significa metilo, localizado no azoto do amido da unidade péptida que se lhe refere.
Alk representa um alquilo inferior com 1 a 4 carbonos. Por exemplo, este pode estar opcionalmente, ligado ao substituinte oxigénio de uma unidade tirosina na posição 2, ao azoto N-terminal da cauda ou à posição 4' de uma unidade Phe na posição 3. Estes substituintes alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou butilo. 0 substituinte alquilo preferido é etilo.
Os produtos finais (I) deste invento são preparados por oxidação do nonapéptido linear seguinte:
S - Q
Y - Asn - Cys - P - A (II) no qual X, Z, Y, P, A, Ε, B, e R2 são definidos como para a fórmula I anterior. Os grupos mercapto são membros das unj. dades nas posições 1 e 6. Cada Q é hidrogénio ou um grupo protector removível tal como acetamidometil (ACM). 0 ditiol da fórmula II pode também ser oxidado na forma de um derivado
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-7éster ou amida, na posição 9. A amida pode ser por exemplo os péptidos de Fórmula II em que B é -NHAlk ou -NHg. θθ ^s~ teres podem incluir B no qual B é O-Alk ou 0-Benzilo.
Efectua-se a oxidação usando um excesso de um ferricianeto de metal alcalino, tal como ferricianeto de potássio ou sódio, com o intermediário linear II. Usa-se um solvente não reactivo adequado, preferivelmente um solvente miscível em água, a um pH neutro de cerca de 7 a cerca de 7,5. A reaç, ção é conduzida à temperatura ambiente ou a uma temperatura inferior até que a reacção esteja substancialmente completa. Preferivelmente, as concentrações do péptido dimercaptano li near e do agente de oxidação são baixas, uma concentração mo lar de agente de oxidação de cerca de 0,01 a cerca de 0,1 em vários litros de solução aquosa para ciclizar cerca de 1 a cerca de 5 gramas de dimercaptano.
Podem também usar-se para a reacção de fecho do anel outros agentes de oxidação moderada que possuam um potencial de oxidação aproximadamente equivalente ao do ferricianeto. São tais alternativas, a passagem de oxigénio durante vários dias através da solução reaccional, iodo em metanol, peróxido de hidrogénio ou oxidação na presença de sais cúpricos. Tam bém ocorre ciclização quando se desloca intramolecularmente um grupo protector de tiol, deslocável, tal como o do grupo mercaptano.
Um grupo protector de tio especialmente útil é acetamidometilo (ACM). Usa-se iodo/álcool para dirigir a cicliz-a ção num só passo do péptido linear bis-ACM-S.
E evidente que o perito na arte reconhecerá que dete.r minados métodos de ciclização não são apropriados se está presente na estrutura do material de partida de fórmula II um centro de reacção interferente. 0 material de partida mercajj. tano linear pode ter temporariamente grupos protectores comuns nas várias unidades lineares.
A cadeia péptida dos péptidos lineares é geralmente construída, passo a passo, partindo da unidade E e trabalhar) do em direcção às unidades Mpa ou Pmp. Cada unidade é adequa
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-8damente protegida como se sabe da arte dos péptidos e como se descreve abaixo. A sequência de reacções passo é realizada, convenientemente, num sintetizador de péptidos Beckman 990B ou num seu equivalente sem isolamento de cada péptido intermediário. Os pormenores do procedimento encontram-se nos Exemplos de execução apresentados adiante.
Os vários aminoácidos (AA) que vão sendo consecutivamente adicionados à cadeia suportada pela resina são protegi, dos como se conhece na arte. Por exemplo, o grupo protector Boc é usado para um grupo amino, especialmente na posiçãoob; um benzilo opcionalmente substituído para os grupos mercapto nas unidades Pmp, Mpa ou Cys; tosilo para as unidades Arg, HArg ou MeArg; e um benziloxicarbonilo (z) para as unidades Tyr ou Lys. Os grupos protectores são, muito convenientemen te, aqueles que não são facilmente removidos usando tratameji to ácido moderado, tal como para a remoção do grupo Boc. Mais propriamente, é preferível usar HF, sódio-amónia líquida ou para os grupos benzilo ou benziloxicarbonilo, hidrogenação catalítica.
péptido suportado na resina pode ser tratado com um excesso de fluoreto de hidrogénio anidro com um composto de, purador, tal como anisol, para produzir o intermediário péptido linear de fórmula II, com bom rendimento.
Os compostos de fórmula I são também preparados faze_n do reagir o ácido Arg com uma forma protegida de A e E (como ácido ou amida) por qualquer processo de síntese de péptidos clássico. 0 material de partida ácidos com 7-arginina, tal como os de fórmula I na qual P é uma unidade do tipo arginina como se definiu anteriormente e A é hidroxi; são preparados como se descreveu anteriormente por uma sequência reaccional em solução ou por suporte em resina.
Os compostos de Fórmula I têm actividade antagonista da vasopressina e/ou Vg. Sabe-se que a vasopressina contribui para o mecanismo de acção anti-diurética no rim. Quari do a acção destes compostos antagonizam a da hormona anti-diu rética natural (ADH), o corpo excreta água devido a um aumento
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-9da permeabilidade das porções terminais do túbulo renal. 0 mecanismo de acção é nos receptores de vasopressina (recepto res localizado na membrana de plasma de certas células epiteliais renais. 0 efeito farmacodinâmico mais notável é o de diurético da água, ou aquarético, em vez do natriurêtico tal como o da hidroclorotiazida.
A actividade antagonistica de V2 em relação à hormona anti-diurética natural (actividade anti-ADH) é determinada, in vitro, no tecido medular do porco ou dos rins humanos e, in vivo, na ratazana hidropénica. Os procedimentos de ensaio in vitro para a activação de adenilato ciclase estimulada pe, la vasopressina ou para a actividade de ligação de vasopressina são descritos por F. Stassen et al., 3. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 223, 50-54 (1982). A actividade antagonistica de é determinada por procedimentos usando o tecido da aorta torácica da ratazana e as membranas de plasma do fígado da ratazana. Estes procedimentos estão descritos na publicação de Stassen referida e na publicação da 1§. Conferência Internacional sobre Diuréticos, Miami, Flórida, Março (1984). 0 antagonismo à oxitocina é determinado como descrito por W. Sawyer et al., Endocrinology, 106 81 (1979).
Um paciente sofrendo do síndroma de secrecção inapropriada de hormona anti-diurética (SIADH) ou de uma condição edematosa indesejável é um alvo para os compostos deste invejn to. Exemplos de situações clínicas para os quais os compostos deste invento podem ser usados incluem a hipertensão, a cirrose hepática, a hiponatremia, insuficiência cardíaca cori gestiua ou um componente de qualquer condição traumática resultante de ferimentos ou doença grave. Os compostos de fór. mula I na qual e R2 formam um anel de 5 ou 6 membros são antagonistas V2 especialmente potentes.
segundo grupo de centros receptores de vasopressina são os centros de pressão vasculares (receptores V^) no próprio sistema cardiovascular. Estes podem ser antagonizados pelos compostos deste invento. Os congéneres de fórmula I em
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-10que R^ e R2 são hidrogénio ou metilo são antagonistas Vpotentes. Estes compostos possuem também actividade anti-oxitócica substancial.
Os compostos deste invento, são assim usados especial. mente para induzir actividade anti-hipertensiva, anti-oxitócica ou diurética em pacientes com necessidade desse tratamento. Os compostos são administrados internamente, parente ricamente, bucalmente ou por insuflação numa quantidade não tóxica mas eficaz, preferivelmente dispersa num portador far, macêutico. As unidades de dosagem do ingrediente activo são seleccionados da gama compreendida entre cerca de 0,01 e cer. ca de 10 mg/kg, preferivelmente entre cerca de 0,1 e cerca de 1 mg/kg de base com base num paciente com 70 kg. As unidades de dosagem são administradas a um paciente humano ou animal de cerca de 1 a cerca de 5 vezes ao dia.
As composições farmacêuticas que contêm um ingrediente antagonista activo de fórmula I, compreendem uma unidade de dosagem que é dissolvida ou suspensa num portador líquido clássico, como solução salina isotónicae é colocado numa ampola ou frasco de dose múltipla adequado para injecção parejn térica como para administração intravenosa, subcutânea ou in tramuscular. A composição para insuflação pode ser semelhan te mas é usualmente administrada num aplicador doseador ou num inalador. Podem também usar-se composições em pó pulverizadas,com preparações oleosas, geles, tampões para prepara ções isotónicas, trociscos bucais, pensos trans-dérmicos e emulsões ou aerossóis.
Análise da Ratazana Hidropénica ensaio para a determinação da actividade anti-ADH in vivo é o protocolo da ratazana hidropénica descrito nos exem pios a seguir.
Durante um período de aproximadamente 18 horas antes do teste, não se administrou comida e água às ratazanas macho que irão ser usadas no teste. As ratazanas são colocadas numa caixa, à razão de 4 por caixa de metabolismo.
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A hora 0, administra-se intraperitonealmente o compos. to teste ao grupo teste enquanto que um volume equivalente de veículo é administrado aos dois grupos de controlo (presos θ não presos). 0 volume da urina e a osmolalidade dos grupos de controlo e teste são medidos hora a hora, durante 4 horas. Os valores do teste são registados em ml de urina excretada (cumulativa), mEg/ electrólito de ratazana excretada, mg/ureia de ratazana excretada e osmolalidade em mili-Osmoles/kg de HgO. Utiliza-se um teste de tolerância para determinar a significância. Define-se Εϋ^θθ como sendo a dose de composto ( yxg/kg) necessária para baixar a osmolalidade da urina para 300 m-Osmoles/kg.
quadro 1 que se segue exibe a actividade antagonista da vasopressina do nonapáptido do presente invento que possui uma cauda tripêptida que é composta por três unidades aminoácidas básicas, arginina.
QUADRO I
Actividade biológica dos análogos da vasopressina
NS X Kligaç3o (nM)~
K.
(nM)~
ligação membranas do fí gado humano Vx (nM)—
| 1 | Arg-Arg-Arg-NHg | 2,6 |
| 2 | Arg-NHg | 9,1 |
| 3 | Arg-Arg-NHg | 3,4 |
| 4 | Pro-Arg-NHg | 11 |
| 1,54 | 22,1+4,6 | 4,41 |
| 2,5 | 58 | 1,3 |
| 1,7 | 7,2 | 1,3 |
| 4,5 | 9,8 | 1,08 |
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— K,. ~ é uma medida da afinidade de um ligando por um re ligação r ceptor na membrana medular renal porcina. E derivado da equação para a inibição competitiva K^ICj-q/ÍI+L/Kq) onde IC50 ê a concentração do ligando para uma inibição de 50% da ligação /~^H__7-LVP, L é a concentração do ligando e é a constante de dissociação de /T^HjZ-LVP.
b — K. é a constante de inibição medida para a inibição da adq nilato ciclase estimulada por LVP da membrana medular do rim do porco e é derivada da equação para a inibição compe. titiva como se descreveu.
— ED^gg é a dose ( yug/kg) necessária para baixar a osmolalidade da urina em ratazanas dos níveis hidropénicos (1500 mOsm/kg de 1^0) para 300. mOSm/kg de H20.
— KjLigaçgQ é uma medida da afinidade de um ligando receptor no tecido da membrana do fígado humano, do da equação em a acima.
por um z
E deriva
EXEMPLOS
0s exemplos que se apresentam destinam-se a auxiliar a melhor compreensão deste invento. 0s materiais particulares utilizados, as espécies e condições, destinam-se a serem ilustrativos do invento e não limitativos do seu considerável âmbito.
EXEMPLO 1 composto antagonista da vasopressina /~l-(ácido /3 -mercapto- β,-ciclopentametilenopropiónico)-2-(0-etil)-D-tirosina-4-valina-7-arginina-8-arginina-9-arginina_7-vasopressina foi representado pela seguinte fórmula estrutural;
Pmp-D-T yr(Et)-Phe-Val-Asn-Cys-Arg-Arg-Arg(NH2)
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-130 intermediário péptido-resina protegido, Pmp-(4-MeBzl)-D-Tyr(Et)-Phe-Val-Asn-Cys(4-MeBzl)-Arg(Tos)-Arg(Tos-Arg(Tos)-BHA foi sintetizado por métodos de fase sólida num sintetizador Beckman 990B automatizado, usando 1,0 g de resi. na benzidrilamina (aprox. 0,62 mmol). Todos os aminoácidos foram protegidos como terc.-butiloxicarbonil (Boc) no azoto e foram activados por DCC/HBT para acoplamento sequencial. 0 Pmp(4-MeBzl) foi acoplado usando DMAP. 0 péptido foi clivado da resina com desprotecção simultânea dos grupos protectores da cadeia lateral usando HF anidro (30 ml) na presença de ani sol (3,0 mL) a 09C durante 60 minutos. Após evaporação in vacuo até à secura, o resíduo contendo péptido foi lavado com éter anidro. 0 péptido bruto foi extractado com dimetil formamida (DMF) (100 mL) e ácido acético (HOAc) a 40% em 3,5 litros de água desgaseifiçada cujo pH foi ajustado a 4,5. A mistura aquosa diluída de nonapéptido dissulfidrilo foi cicli zada oxidativamente com 110 ml de ferricianeto de potássio (K3Fe(CN)6), (0,01M) a um pH de 7,2. 0 pH da solução foi ajustado a 4,5 usando ácido acético glacial (HOAc). A solução foi passada através de uma coluna de resina acrílica fra camente ácida (Bio-Rex 70). A coluna foi eluída com tampão piridina-acetato (piridina/ácido acético glacial/água, 30:4:66/ v/v). 0 tampão piridina-acetato foi removido por destilação in vacuo. 0 resíduo foi liofilizado em ácido acé tico diluído para dar 913,5 mg de péptido bruto parcialmente purificado.
Purificação:
1) Coluna de partição, Sephadex G-25:
Amostra: 191 mg, n-Butanol/Acido acético/água (n-Bu0H/H0Aç/H20), 4:1:5;
(a) 108,40 mg;
(b) 33,72 mg.
2) Filtração em gel:
Sephadex G-15, HOAc 0,2 M, usaram-se 80 mg, de (1-A) para obter;
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| (2a) | 51 mg; | ||
| (2b) | 12,08 mg. | ||
| Dados físicos | • • | ||
| P.F. : | C58H91N19°1 | 1S2 | |
| P.M. : | 1293,64 | ||
| FAB : | (M+H)+ 1294 | ||
| AAA : | Asp (1,00), | Cys (0,66); | Vai (1,0 |
| Tyr (0,86), | Phe (1,31), | Arg (3,2) | |
| Conteúdo | em péptidos | 69,8% |
Dados de cromatografia
1. Cromatografia de camada fina (TLC) (a) n-Butanol/ácido acético/água/acetato de etilo (B/Ac.A/A/AE) (1:1:1:1: v/v) Rf 0,53 (b) n-Butanol/piridina/ácido acético/água (B/p/Ac.A/A) (15:10:3:3 v/v) Rf 0,48
2. Cromatografia líquida de pressão elevada (HPLC), Altex
Ultrasphere ODS, 5 0,45 mm x 25 cm (a) Gradiente de 80:20 a 50:50 de 0,1% TFA aquoso/CH^CN K’ = 12 (b) Isocrâtico 55:45 de 0,1% TFA aquoso/CH^CN
K’=5,17
Os exemplos seguintes destinam-se a demonstrar a preparação e utilização dos compostos deste invento.
EXEMPLO 2
Substituindo uma quantidade estequiométrica de Boc-D-Tyr(Et) por Boc-L-Tyr(Et) na unidade 2 do péptido, a síntese do Exemplo 1 origina
Pmp-L-Tyr(Et)-Phe-Val-Asn-Cys-Arg-Arg-Arg(NH2) ciclizada.
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-15Substituindo no Exemplo 1, Boc-D-Tyr(Et) por Boc-D-Ile na unidade 2 obtém-se Pmp-D-Ile-Phe-Val-Asn-Cys-Arg-Arg-ArgÍN^).
I I s---------------------------s
Substituindo o aminoácido na unidade 3 por Boc-L-Phe(4-Me) e o da unidade 4 por Boc-Nle no sintetizador, as reacções sequenciais do Exemplo 1 originam Pmp-D-Tyr(Et)-Phe-(4-Me)-Nle-Asn-Cys-Arg-Arg-Arg(NH2).
II ss
Substituindo por Boc-Cha na unidade 4 obtém-se Pmp-D-T yr(Et)-Phe-Cha-Asn-Cys-Arg-Arg-Arg(NH2).
II ss
Substituindo por Gin na posição 4 usando HBT obtém-se Pmp-D-Tyr(Et)-Phe-Gln-Asn-Cys-Arg-Arg-Arg(NH2).
I s
Substituindo por Boc-D-Pba na unidade 2 e por Boc-Chg na unidade 4, a sequência reaccional detalhada do Exemplo 1 origina Pmp-D-Pba-Phe-Chg-Asn-Cys-Arg-Arg-Arg(NH2).
I I s---------------------------s
EXEMPLO 3
Substituindo as unidades de anel protegido apropriadas na sequência sintética de fórmula I obtêm-se os respecti vos nonapéptidos ou um seu sal como se segue:
a. acetato de /_l-desaminopenicilamina-2-(0-etil)-D-tirosina-3-(4’-metilfenilalanina)-7~arginina-8-arginina-9~argi nina_7-vasopressinaJ
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b.
c.
d.
e.
f.
9·
h.
i.
b.
c.
d.
e.
f.
9·
h.
i.
/”l-(ácido /3 -mercaptopropiónico)-2-(0-etil)-D-tirosina-4-(ácido < -aminobutírico)-7-arginina-8-arginina-9-arginina_7-vasopressina;
hidrocloreto de /l-^cido β -mercap topropiónico)-2-vali. na-4-ciclo-hexilglicina-7-arginina-8-arginina-9-arginina_/-vasopressina;
/~l-(ácido /5 -mercaptopropiónico)-4-glutamina-7-arginin£ -8-homoarginina-9-arginina_7-vasopressina;
Fl-desaminopenicilamina-2-fenilalanina-7-homoarginina-8-homoarginina-9-arginina_7-vasopressina;
/~l-desaminopenicilamina-2-D-ácido -aminofenilbutírico-4-isoleucina-7-arginina-8-arginina-9-arginina_7-vasopressina;
F l-desaminopenicilamina-2-triptofano-4-glutamina-7-D-a.r ginina-8-D-arginina-9-arginina_7-vasopressina;
/”l-(ácido /3 -mercapto- , β-ciclopentametilenopropióni co)-2-tirosina-3-(4’-metilfenilalanina)-7-arginina-8-arginina-9-arginina_JZ-vasopressina;
acetato de /~l-(ácido -mercaptopropiónico)-2-(0-etil)-D-tirosina-3-isoleucina-4-treonina-7-arginina-8-arginina-9-arginina_7-vasopressina.
EXEMPLO 4 composto antagonista de vasopressina /~J-(ácido /4 rcapto- β,(b -ciclopentametilenopropiónico)-2-(0-etil)-Drosina-4-valina-7-ornitina-8-ornitina-9- ornitina)-vasossina é representado pela seguinte fórmula estrutural:
Pmp-D-Tyr(Et)-Phe-Val-Asn-Cys-0rn-0rn-0rn(NH2) intermediário páptido-resina protegido, Pmp-(4-MeBzl)-D-Tyr(Et)-Phe-Val-Asn-Cys(4-MeBzl)-0rn(Clz)-0rn(Clz)-Orn(ClZ)-BHA é sintetizado por métodos de fase sólida no sin
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-17tetizador Beckman 990B automatizado usando 1,0 g de resina benzidrilamina (aprox. 0,62 mmol). Todos os aminoácidos são protegidos como terc.-butiloxicarbonilo (Boc) no azoto e são activados por DCC/HBT para acoplamento sequencial. 0 Pmp(4-MeBzl) é acoplado usando DMAP. 0 péptido é clivado da resi. na com desprotecção simultânea dos grupos protectores da cadeia lateral usando HF anidro (30 ml) na presença de anisol (3,0 ml) a OSC durante 60 minutos. Apôs evaporação in vacuo até à secura, o resíduo contendo péptido é lavado com éter anidro. 0 péptido bruto é extractado com dimetilformamida | (DMF) (100 ml) e ácido acético (HOAc) (100 ml) em 3,5 litros de água desgaseificada cujo pH foi ajustado a 4,5. A mistura aquosa diluída de nonapéptido dissulfidrilo é ciclizada oxidativamente com 110 ml de ferricianeto de potássio (K3Fe(CN)g), (0,01M) a um pH de 7,2. 0 pH da solução é ajus tado a 4,5 usando ácido acético glacial (HOAc). A solução é passada através de uma coluna (Bio-Rex 70) de resina acrílica fracamente ácida. A coluna é eluída com tampão de piridi. na-acetato (piridina/ácido acético glacial/água, 30:4:66/ / v/v). 0 acetato de piridina é removido por destilação in vacuo. 0 resíduo é liofilizado a partir de ácido acético di. luído obtendo-se o produto de péptido bruto parcialmente purificado.
EXEMPLO 5 composto antagonista de vasopressina, /~l-(ácido /3 -mercapto- />, ^-ciclopentametilenopropiónico)-2-(0-etil)-D-tirosina-4-valina-7-lisina-8-lisina-9-lisina_7-vasopressina é representado pela seguinte fórmula estrutural:
Pmp-D-Tyr(Et)-Phe-Val-Asn-Cys-Lys-Lys-Lys(NH2)
S--------------------------------S intermediário péptido-resina protegido, Pmp-(4-MeBzl)-D-Tyr(Et)-Phe-Val-Asn-Cys(4-MeBzl)-Lys(ClZ)-Lys(ClZ)-Lys(ClZ)-BHA é sintetizado por métodos de fase sólida no sintetizador
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Beckman 990B automatizado usando 1,0 g de resina benzidrilamina (aprox. 0,62 mmol). Todos os aminoácidos foram protegidos como terc.-butiloxicarbonilo (Boc) no átomo de azoto e são activados por DCC/HBT para acoplamento sequencial. 0 Pmp(4-MeBzl) é acoplado usando DMAP. 0 péptido é clivado da resina com desprotecção simultânea dos grupos protectores da cadeia lateral usando HF anidro (30 ml) na presença de anisol (3,0 ml) a 09C durante 60 minutos. Apés evaporação in vacuo até à secura, o resíduo contendo péptido é lavado com éter anidro. 0 péptido bruto é extractado com dimetilformamida (DMF) (100 ml) e ácido acético (HOAc) (100 ml) em 3,5 litros de água desgaseificada cujo pH foi ajustado a 4,5. A mistura aquosa diluída de nonapéptido dissulfidrilo é cilizada oxi. dativamente com 110 ml de ferricianeto de potássio (K3Fe(CN)6), (0,01 M) a um pH de 7,2. 0 pH da solução é ajus tado a 4,5 usando ácido acético glacial (HOAc). A solução é passada através de uma coluna de resina acrílica fracamente ácida (Bio-Rex 70). A coluna é eluída com tampão piridino-acetato (piridina/ácido acético glacial/água, 30:4:66/ v/v). 0 acetato de piridina é removido por destilação in vacuo. 0 resíduo é liofilizado a partir de ácido acético diluído obten do-se o produto de péptido bruto parcialmente purificado.
EXEMPLO 6 composto antagonista de vasopressina /~l-(ácido β -mercapto- p,^-ciclopentametilenopropiónico)-2-(0-etil)-D- tiros ina-4-valina-7-arginina~8-lisina-9-ornitina_7-vasopre,s sina é representado pela seguinte fórmula estrutural:
intermediário péptido-resina protegido, Pmp-(4-MeBzl)-D-Tyr(Et)-Phe-Val-Asn-Cys(4-MeBzl)-Arg(Tos)-Lys(Clz)-0rn(ClZ)-BHA é sintetizado por métodos de fase sólida no sintetizador
Beckman 990B automatizado usando 1,0 g de resina benzidrilami
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-19na (apróx. 0,62 mmol). Todos os aminoácidos são protegidos como terc.-butiloxicarbonilo (Boc) no azoto e são activados por DCC/HBT para acoplamento sequencial. 0 Pmp(4-MeBzl) é acoplado usando DMAP. 0 péptido é clivado da resina com des. protecção simultânea dos grupos protectores da cadeia lateral usando HF anidro (30 ml) na presença de anisol (3,0 ml) a Oec durante 60 minutos. Após evaporação in vacuo até à s_e cura, o resíduo contendo péptido é lavado com éter anidro. 0 péptido bruto extractado com dimetilformamida (DMF) (100 ml) e ácido acético a 40% (HOAc) (100 ml) em 3,5 litros de água desgaseificada cujo pH foi ajustado a 4,5. A mistura aquosa diluída de nonapéptido dissulfidrilo é ciclizada oxidativameri te com 110 ml de ferricianeto de potássio (K^Fe(CN)6), (0,01 M) a um pH de 7,2. 0 pH da solução é ajustado a 4,5 usando ácido acético glacial (HOAc). A solução é passada através de uma coluna de resina acrílica fracamente ácida (Bio Rex 70). A coluna é eluída com tampão piridina-acetato (piridina/ácido acético glacial/água, 30:4:66/ v/v). 0 acetato de piridina é removido por destilação in vacuo. 0 resíduo é liofilizado a partir de ácido acético diluído obtendo-se o produto de péptido bruto parcialmente purificado.
EXEMPLO 7
Composições de Unidade de Dosagem Parentérica:
A preparação que contém 0,10 mg do péptido do Exemplo 1, sob a forma de pó seco estéril para injecção parentérica, é preparada da seguinte forma: dissolvem-se 0,5 mg de pépti do em 1 ml de uma solução aquosa de 20 mg de manitol. A solução é filtrada sob condições estéreis para uma ampola de 2 ml e liofilizada. A solução reconstituída é administrada cjo mo necessário a um paciente com necessidade de tratamento a_n tagonista de vasopressina, de 1-5 vezes diariamente por injecção ou numa injecção i.v. contínua equivalente, gota a g_o ta.
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SKB CASE 14349 —2 0Composigões de Unidade de Dosagem Nasais:
Suspendem-se 2,5 mg de um péptido deste invento finamente moído, como por exemplo o produto do Exemplo 2, numa mistura de 75 mg de álcool benzílico e 1,395 g de um agente suspensor tal como uma mistura comercial de glicéridos semi-sintéticos de ácidos gordos elevados. A suspensão é coloca da num recipiente de 10 ml de aerossol que é fechado com uma válvula doseadora e carregado com propulsores de aerossol. 0 conteúdo compreende 100 dcses unitárias que são administradas intranasalmente a um paciente que delas necessite, 1-6 vezes ao dia.
Claims (8)
1 - Processo para a preparação de um composto possui_n do a fórmula
CHgCO - X - Z - Y - Asn -Cys-P-A-E-B onde:
Leu, Ile, Pba, Nle, Cha, Abu, Met, Chg, Tyr ou O-Alk Tyr;
Y é Vai, Ile, Abu, Ala, Chg, Gin, Lys, Cha, Nle, Thr, Phe, Leu ou Gly; e
Rj e Rg são, cada um, hidrogénio, metilo, etilo ou quando em conjunto e com o carbono Jò ao qual estão ligados, são um anel cicloalquileno de 4 a 6 membros; e na qual Alk é um alquilo de 1 a 4 carbonos; ou de um seu sal farmaceuti camente aceitável ou sua pró-droga; processo que compreende:
(a) oxidar um nonapéptido linear de fórmula:
66 603
SKB CASE 14349
II
C-CH2-C-X-Z-Y-Asn-Cys-P-A-E-B
S-Q
S-Q na qual X, Z, Y, Ρ, A, Ε, B, e R2 são definidos como ante riormente e Q é hidrogénio ou um grupo protector deslocável, com um agente oxidante num solvente não reactivo ou um seu equivalente químico óbvio, seguindo-se a remoção de quaisquer grupos protectores se necessário; ou (b) fazer reagir o ácido 7-Arg correspondente a um composto de fórmula I com uma forma adequadamente protegida de A e de E por qualquer método de síntese de péptidos clássico, seguindo-se, se necessário, a remoção de quaisquer gru pos protectores e opcionalmente a conversão num sal farmacejj ticamente aceitável.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caractei rizado por R^ e R2 em conjunto formarem um anel espiropentametileno.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por P-A-E-B ser Arg-Arg-Arg(NH2).
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por P-A-E-B ser 0rn-0rn-0rn(NH2).
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte! rizado por P-A-E-B ser Lys-Lys-Lys(NH2).
6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por P-A-E-B ser Arg-Lys-0rn(NH2),
7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se preparar o composto /~l-(ácido /i -mercapto-^,/3-ciclopentametilenopropiónico)-2-(0-etil)-D-tirosina-4-valina-7-arginina-8-arginina-9-argi
66 603
SKB CASE 14349 nina_7-vasopressina, ácido p> -mercapto- y3,y3-ciclopentametilenopropiónico)-2-(0-etil)-D-tirosina-4-valina-7-D-arginina-8~D-arginina-9-D-arginina_7-vasopressina, /~l-(ácido β -mercapto-yj,yj-ciclopentametilenopropiónico)-2-(0-metilJ-L-tirosina-4-valina-7-arginina-8-D-arginina-9-D-arginina_7-vasopressina, /~l-(ácido y3 -mercaptopropiónico)-2-(0-etil)-D-tirosina-3-isoleucina-4-treonina-7-arginina-8-arginina-9-arginina)-vasopressina, /~l-(ácido -mercapto-y3,yi-ciclopentametilenopropiánico)-2-(0-etil)-D-tiros ina-4-vai ina-7-D-arginina-8-arginina-9-ar^ ginina_7-vasopressina, /”i-(ácido -mercaptoprQpiónico)-2-(0-etil)-D-tirosina-4-valina-7-N-metilarginina-8-arginina-9-arginina_7-vasopress.i na, /~l-(ácido fi -mercapto-y3,y5“ciclopentametilenopropiónico-2-(0-etil)-D-tirosina-4-valina-7-N-metilarginina-8-D-argini na-9-arginina_7-vasopressina, /~l-(ácido -mercapto-y3»y3-ciclopentametilenopropi(5nico)-2-(0-etil)-D-tirosina-4~valina-7-arginina-8-arginina-9-N-metilarginina__7-vasopressina, /~l-(ácido -mercapto-yj-ciclopentametilenopropiánico)-2-(0-etil)-D-tirosina-4-vaiina-7-arginina-8-1isina-9-argini na_7-vasopressina, /~l-( ácido -mercapto-y5,y3-ciclopentametilenopropiónico)-2-(0-etil)-D-tirosina-4-valina-7-ornitina-8-ornitina-9-orni tina_7-vasopressina, /~l-(ácido -mercapto-y3,y3-ciclcpentametilenopropiónico)-2-(0-etil)-D-tirosina-4-valina-7-lisina-8-lisina-9-lisina_7-vasopressina, /l-(ácido yO -mercapto-yS,y3-ciclopentametilenopropiónico)-2-(0-etil)-D-tirosina-4-vaiina-7-arginina-8-1isina-9-orniti
66 603
SKB CASE 14349
-24na_7-vasopressina ou um seu sal de adição de ácido, farmaceu ticamente aceitável.
8 - Processo de preparação de uma composição farmacêu tica possuindo actividade antagonista da vasopressina, caraç. terizado por se dispersar uma quantidade eficaz mas não tâxj. ca de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 num portador farmacêutico.
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