PT86534B

PT86534B - Processo para a preparacao de compostos 2-heterociclilalquil-2-penem

Info

Publication number: PT86534B
Application number: PT86534A
Authority: PT
Inventors: Marc Lang
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1987-01-14
Filing date: 1988-01-12
Publication date: 1991-12-31
Also published as: DK13588D0; ZA88212B; JPS63174989A; PT86534A; DK13588A; EP0275233A1; AU1023688A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

O presente respeito a um processo para a preparação de formula (I) invento diz compostos de

CIBA-GEIGY AG., “PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSTOS 2-HETEROCICLIL-ALQUIL-2-PENEM

em que

Rj repersenta hidroxi ou hidroxi protegido, Rg representa carboxí ou carboxi modificado na sua funçaõ, Rj representa um radicai heteroarilo monociclico, ligado por meio de um átomo de azoto de anel, e tendo de 1 a 4 átomos de azoto de anel, e m repersenta um numero inteiro de 3-12, e de seus sais.

Estes compostos apresentam ) actividade antilbacteriana.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se ciclizar um composto ilfdeo de formula (II)

(II).

em que

R', representa um grupo carboxi protegido, Z representa oxigénio ou enxofre e X representa um grupo fosfonio tri-substituido ou um grupo fosfono diesterifiçado em conjunto com um catião.

invento diz respeito a compostos de 2-heterociclilalqull-2-penem de formula

(I) em que

R₁ representa hidroxi ou hidroxi protegido, representa carboxi ou carboxi modificado na sua função, Rj representa um radical de heteroarilo monocfclico, ligado por meio de um atomo de azoto de enel e tendo de 1 a 4 átomos de azoto de anel e m representa um numero inteiro de 3 a 12, a sais de compostos da foomula I, a processos para a produção de compostos de formula I, a composições farmacêuticas qqe cont?em tais compostos e ao seu emprego para a produção de composições farmacêuticas ou como compostos farmacologicamente activos.

As definições utilizadas até qui e mais adiante, nesta Memória Descritiva, no âmbito da descrição em consideração, têm, de preferencia, os significados que se seguem:

Carboxi modificado na sua função R₂, é especialmente carboxi esterifiçado, clivado de acordo com as condições fisiológicas, ou carboxi proteg/ do R₂*.

Grupos de carboxi esterif/ cados R₂, clivados (isto é, diga-se metabolisaveis) de acordo com as condições fisiológicas são conhecidas pela química de cefa losporina, de penicilina, e de pénem. Grupos adequados são especialmente grupos de metoxicarbonilo, em que o acilo é, por exemplo, o radical de um acido carboxilico orgânico, especíalmente um acido !cano inferior carbo xilico facultativamente substituído, ou em que o aciloximet/ lo forma o radical de uma lactona. Tais grupos são, por exemplo, alcanoil inferior-oxi metoxicarbonilo, aminoalcanoil inferior oxi metoxicarbonilo, especíalmente -aminoa/ canoil inferior oxi metoxicarbonilo, e 4-crotonolactonllo. Outros grupos de carboxi esterifiçados R₂, separáveis de acordo com as condições fisiológicas são, por exemplo,

5-indaniloxicarbonilo, ftalidiloxicarbonilo, 1-alcoxi inferior-carboniloxi-alcoxi inferiorcarbonilo, 1-alcoxi inferior-alcoxi inferior-carbonilo, ou 2-oxo-1,3-dioxolen-4ilmetoxicarbonilo, que é substituído, facultativamente, na posição 5 do anel de dioxoleno, por alquilo inferior ou fenilo.

Um radical de heteroarilo monociclico Rj, ligado por meio de um atomo de azoto de anel e tendo de 1 a 4 átomos de azoto de anel, é espec/ almunte, um radical de heteroarilo, de 5 elementos, correspondente, isto é, diga-se um radical aza-, diaza-, triaza- ou tetra-aza-cíclico correspondente, de caracter aromatico. Radicais de heteroarilo correspondentes R₃ são, por exemplo 1-pirrolilo, 1-diazolilo, tais como 1-imidazolilo ou 1-pirazolilo, 1,2,4- ou 1,3,4-triazol-1-ilo ou 1- ou 2-tetrazolilo. Radicais não são substituídos ou podem ser substituídos, tais como, especialemnet, mono- ou

-5alternativamente poli-substituidos, mais especialmente monoou di-substituidos por exemplo por hidroxi facultativamente eterificado ou esterifiçado, por exemplo, hidroxi, alcoxí in ferior, alcanoil inferior oxi ou halogénio, mercapto eterificado facultativamente, por exemplo mercapto, alquil inferior tio ou feniltio, alquilo inferior, hidroxialquilo infe ricr, alcanoil inferior alquil inferior, carboxialquil infe rior, carbamoilalqui1 inferior, carbamoiloxialquil inferior, haloalquil inferior, facultativamente N-alquilado infer£ ormente aminoalquil inferior, por exemplo aminoalquil infe rior, alquil inferior aminoalquil inferior ou di-alquil in ferior-aminoalquil inferior, alcanoil inferior aminoalquil inferior, amino-carboxi-alqui1 inferior, sulfoalquil inferior, facultativamente amino substituido, por exemplo amino, alquil inferior amino, di-alquil inferior amino ou acilamino, tal como alcanoil inferior amino, facultativamente carboxi ou sulfo modificado funcionalmente, por exemplo carboxi, carboxi esterificado tal como alcoxi inferior carbo nilo, carbamoilo, facultativamente substituído, tal como carbamoilo, ciano, sulfo ou sulfamoílo e/ou por fenilo isto é substituido facultativamente por alquifo inferior, alcoxi inferior e/ou halogénio.

Na descrição em consideração o termo inferior¹', empregado em ligação com as definições de grupos e de compostos, indica, salvo expressamente designado em contrario, que os grupos e os compostos assim designados contem de 1 a 7 e, de preferencia de 1 a 4, átomos de carbono.

Alcanoil inferior oximetoxj_ carbonilo, é, por exemplo, acetoximetoxicarbonilo pu pivaloH oximetoxicarbonilo.

oC-aminoalcanoi1 inferior oximetoxicarbonilo é, por exemplo, gliciloximeto xicarbonilo, valiloximetoxicarbonilo ou leuciloximetoxicarbonilo.

1-alcoxi inferior carbonilo inferior alcóxi infarior carbonilo é, por exemplo, atoxicar boniloximetoxicarbonilo ou 1-etoxicarboniloxietoxietoxicarbonilo.

1-alcoxi inferior alcóxi inferior carbonilo, é, por exemplo, metoximetoxicarbonilo ou 1-metoxietoxicarbonilo.

Um grupo de 2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetaxi , que é substituído, facultativamente na posição 5 uo anel de dioxoleno por alquilo inferior ou fenilo, é, especialmente, um grupo de 5-fenil-, e, mais especialmente, um grupo 5-metíl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-iImetoxi.

Alcóxi inferior é, por exem pio, metoxi e também etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi ou tert.-butoxi, isobutoxi, bem como n-pentiloxi, n-hexilo xi ou n-heptiloxi.

Alcanoil inferior oxi é, por exemplo, acetoxi ou propioniloxi.

Halogenio é, por exemplo, fluor, cloro, bromo ou iodo. Alquil inferior, isto é, por exemplo, metiltio, etiltio ou n-propiltio. Alquil inferior é, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo ou tert-butilo, e, tamhém? n-pentilo, n-hexilo ou n-heptilo. Hidroxialquilo inferior é, por exemplo, hidroximetilo, 2-hidroxieti lo ou 2,3-dihidroxipropilo. Alcanoil inferior oxialquil inferior é, por exemplo, acetoximetilo ou 2-acetoxietilo. Carboxialquil inferior é, por exemplo, carboxlmetilo, 1-carboxi-, 2-carboxiou 1,2-dicarboxi-etilo.

Carbamoílalqui1 inferior é, por exemplo, carbamoflmetilo ou 2-carba rioiletilo, enquanto carbamoiloxialquil inferior é, por exemplo, carbamoiloxime tilo ou 2-carbamoiloxietilo.

Haloalquilo inferior é, por exemplo, clorometilo, bromoetilo, 2-cloroetilo ou 2,2-dicloroetilo.

Aminoalquil inferior é, por exemplo, aminometílo ou 2-aminoetilo, enquanto alquil inferior aminoalquil inferior, é, por exemplo, metilaminometilc, etilamino, 2-metilaminoetilo ou 2-etilaminoetilo, e di-dquil inferior aminoalquil inferior é, por exemplo, dime tilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo ou 2-dietilaminoetilo.

Alcanoil inferior aminoalqu£ lo inferior é, por exemplo, acetaminoetilo, 2-acetaminoetilo ou formilaminometilo.

Amino-carboxi-alquil inferior é, por exemplo, 2-anino-2-carboxietilo ou 1-amino-1-car boximetilo.

Sulfo-alquilo inferior é, por exemplo, sulfometilo ou 2-sulfoetilo. Alquil inferior amino é, por exemplo, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino ou n-butilamino, ao passo que di-alquil inferior amino é, por exemplo, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino ou diísopropilamino.

Alcanoil inferior amino é, por exemplo, acetilamino ou propionilamino. Alcoxi inferior carbonilo é, por exemplo, metoiicarbonilo ou etoxicarbonilo.

Grúoos de carboxi esterificados R₂, preferidos, separáveis de acordo com as condições fisiológicas,são, por exemplo, alcanoil inferior oximetoxicarbonilo, por exemplo, acetoximetoxicarbonilo ou pivaloil_ oximetoxicarbonilo, e 1-alcoxi inferior carbonlloxialcoxi inferior carbonilo, por exemplo 1-etoxicarboniloxietcxicarbonilo.

Radicais Rg, preferidos, são, por exemplo, 1-pirrolilo que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior t?l como metilo, 1-pirazoH lo que não é substituído ou é sttes!'tuido por alquilo inferior, tal como metilo, ou por halo'g*nio, tal como cloro, 1imidazolilo que não é substituído ju é substituído por alquilo inferior, tal como metilo, alcanoil inferior oxialqui lo inferior, tal como acetoximetilo, haloalquil inferior tal como clorometilo, aminoalquilo inferior, tal como amino metilo ou 2-aminoetilo, alcanoil inferior aminoalquilo inferior, tal como 2-acetilaminoetilo e/ou por alcoxi, tal como metoxi, 1,2,4- ou 1,3,4-triazol-1-Ílo que não é substitu£ do ou é substituído por alquilo inferior, tal como metilo, ou por alcoxi inferior carbonilo, tal como metoxicarbonilo, e 1- ou 2-tetrazolilo que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior, tal como metilo.

Nos compostos preferidos da formula I, m é um numero inteiro de 3 a 8. Os grupos funcionais, existentes nos compostos de formula I, tais como os grupos de hidroxi, de carboxi ou de amino, especial mente o grupo de hidroxi R^ e o grupo de carboxi Rg, são protegidos, facultativamente, por grupos de protecção, empregados na quimica de penem, de penicilina, de cefalosporina e de péptidos. Tais grupos de protecção protegem os grupos funcionais relacionados com as reacções de condensação não desejadas, com as reacções de substituição e com outras idênticas, durante a síntese do composto da formula I, a partir dos seus precursores.

Tias grupos de protecção podem ser removidos facilmente, isto é, ou seja, sem que se dêem reacções secundarias indesejáveis, por exemplo, por solvolise ou por redução.

Os grupos de protecção deste tipo e os processos pelos quais eles são introduzidos e removidos encontram-se descritos, por exemplo, em:

J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York, 1973,

T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981,

The Peptides, Vol. I, Schroeder and Luebke, Academic

Press, London, New York, 1965, and

Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemíe,

Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

Nos compostos da formula I um grupo de hidroxi Rj e também um grupo hidroxi, existentes no radical R₃ podem ser protegidos, por exemplo, por radicais acilo. Radicais acilo adequados são, por exemplo, alcanoilo inferior substituido, facultativamente, por halogenio, por exemplo acetilo, dícloroacetilo ou trifluoroacetilo, benzoilo substituido, facultativamente, por nitro, por exemplo benzoilo, 4-nitrobenzoilo, ou 2,4-dinitrobenzoilo, alcoxi inferior carbonilo substituído,facultativamente, por halogenio, por exemplo2-bromoetoxicarbonilo ou 2,2,2-triclo roetoxicarbonilo, alquenil inferior oxicarbonilo, por exemplo aliloxicarbonilo, alquenil inferior oxioxalilo, por exemplo aliloxloxalilo, ou fenilalcoxi inferior carbonilo, susbtituido, facultativamente, por nitro, por exemplo benzi loxicarboni lo ou 4-nitrobenziloxicarbonilo. Outros grupos de protecção de hidroxi adequados são, por exemplo, sililo trisubstituido, tal como trialquil inferior sililo, por exemplo trimetilsillilo, dimeti1 -(2,3-dimeti1buti1)-sililo ou tert.-buti1-dimeti1si1i1o, e 2-oxa ou 2-tia-ciclo alquilo tendo de 5 a 7 átomos de carbono, por exemplo 2tetrahidropiranilo ou 2-tetrahidrofuranilo. Tri-alquil inferior sililo, alquenil inferior oxioxalilo e alquenil infe rior oxicarbonilo são preferidos como grupos de protecção de hidroxi.

Um grupo carboxi Rg também um grupo carboxi existente no radical Rg é habitualmente protegido na forma esterifiçada, sendo o grupo de esteres facilmente separavel sob condições moderadas, por exemplo, sob condições moderadamente redutores, tal como as hidrogenoliticas, ou sob condições moderadamente solvolfticas, tal como acldolfticas ou especialmente basicas ou neutras hidrolfticas.

Tais grupos carboxi esterificados contem, como grupos de esterificação, especialmente grupos alquilo inferior, que são ramificados na posição 1 ou substituídos adequadamente na posição 1 ou 2. Grupos car boxi adequados, na forma esterifiçada, são, entre outros, ben ziloxicarbonilo substituído facultativamente por nitro ou alcoxi inferior, tal como metoxi, por exemplo 4-nitrobenziloxicarbonilo ou 4-metoxibenziloxicarbonilo, alcanoil inferior ftetoxicarbonílo, tal como acetoniloxicarbonilo, benzoilmeto xicarbonilo no qual o grupo benzoilo é, de preferencia, facul tativamente substituído, por exemplo, por halogenio, tal como bromo, por exemplo fenaciloxicarbonilo, haloalcoxi infe rior carbonilo, tal como 2-ha lo-alcoxi inferior caroonilo, por exemplo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou 2-bromoetoxic?r bonilo, alquenil inferior oxicarbonilo, por exemplo alilcxi carbonilo ou etoxicarbonilo substituído na posição 2 por aiquil ibferior sulfonilo, ciano ou sililo trisubstituido, tal como tri-alquil inferior-si 1 iIo ou trifenilsi 11 lo, por exemplo 2-metilssulfoniletoxicarbonilo, 2-cianoetoxicarbnnilo 2-trimetilsililetoxicarbonilo ou 2-(di-n-butiImeti1si1í1)-etoxicarbonilo. Grupos carboxi protegidos R‘g preferidos são os grupos 4-nitrobenziloxicarbonilo e alqunil inferior oxicarbonilo, especialmeete o de aliloxicarbonilo, e p grupo

de etoxicarbonilo substituído na posição 2 por trialquil in ferior sililo, por exemplo trimetílsililo ou di-n-butiImetilsililo.

Um grupo amino protegido, no radical R^, pode ser, por exemplo, na forma de um grupo de acilamino facilmente separavel ou na forma de um grupo azido. Num grupo acilamino correspondente, o acilo é, por exemplo, o radical acilo de um acido orgânico, tendo, por exemplo, até 12 átomos de carbono, especialmente um acido alcanoil inferior carboxilico substituído, facultativamente por exemplo, por halogenio ou fenilo, ou especialmente de um semiéster de um acido carboníco. Tais grupos acilo são, por exemplo, haloalcanoil inferior, tal como 2-haloacetilo, especialmente 2,2,2-trifluor- ou 2,2,2-tricloro~acetilo, alquenil inferior oxicarbonilo, por exemplo aliloxicarbonilo, alcoxi inferior carbonilo substituído facultativamente na posição 1 ou 2, como alcoxi inferior carbonilo, por exemplo tert-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo substituído faculta tivamente, por exemplo 4-nitrobenziloxicarbonilo, 2-halo-alcoxi inferior carbonilo, por exemplo 2,2,2-tricloroetox£ carbonilo ou 2-bromoetoxicarbonilo, ou 2-(trisubstituido sililo)-etoxicarbonilo, tal como 2-tri-alquil inferior sililetoxicarbonilo, por exemplo 2-trimetilsililetoxicarbonilo ou 2-(di-n-butilmetilsilil)-etoxicarbonilo. Grupos de amino protegidos preferidos são azido, alquenil inferior oxicarbonilamino, por exemplo aliloxicarbonilamino, e benzi/ oxicarbonilamino substituído facultativamente por nitro.

Os sais de compostos, de acordo com o invento, são, especialmente, sais farmaceuticamente aceitáveis e não toxicos de compostos de formula I. Tais são formados, por exemplo, a partir de grupos acidicos existentes nos compostos de formula I, por eexemplo grupos

carboxi, e são especialmente sais de metais ou de amonio, tais como os sais de metais alcalinos ou de metais alcalino terrosos, por exemplo, sais de sodio, de potássio, magnésio ou cálcio, e sais de amonio com amoníaco ou com aminas orga, nicas adequadas, tais como alquil inferior amina, por exemplo trietilamina, hidroxialquil inferior aminas, por exemplo, 2-hidroxíetilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina ou tris(2hidroxieti1)-amina, ésteres alifaticos básicos de ácidos carboxi1ioos, por exemplo ester de 2-dietilaminoetilo do acido 4-aminobenzoico, alquil inferior aminas, por exemplo, 1-etilpiperidina, cicloalquilaminas, por exemplo diciclohexilamína, ou benzi laminas, por exemplo N,N'-dibenziletile nodiamina, dibenzilamina ou N-benzi1-B-fenetilamina. Compostos de formula I, com um grupo básico, por exemplo com um grupo de amino, podem formar sais de adição de ácidos, por exemplo com ácidos inorgânicos, tais como o acido cloridr£ co, o acido suifurico ou o acido fosforico, ou com ácidos orgânicos adequados carboxilico ou sulfonico, por exemplo, o addo acético, o acido succínico, o acido fumaríco, o acido maleico, o acido tartárico, o acido oxálico, o acido cítrico, o acido benzoico, o acido mandelico, o acido mâlíco',' o acido ascórbico, o acido metanossulfonico, ou o acido 4-toIuenossulfoníco.

Os compostos de formula I tendo um grupo acidico e um grupo básico, podem apresentar-se na forma de sais internos, isto é, diga-se na forma zwiteriónica.

Com os propósitos de isola, mento ou purificação, é também possível empregarem-se sais farmaceuticamente inadequáveis. Unicamente os sais farmaceuticamente aceitáveis e não toxicos são empregados terapeuticamente e estes são, por isso, os preferidos.

Os compostos da formula I têm propriedades farmacológicas preciosas ou podem ser empregados como intermediários, para a produção de tais compostos que tenham propriedades farmacológicas preciosas.

Os compostos de formula I, em que R^ representa o hidroxi, representa carboxi ou um grupo de carboxi esterificado que possa ser separada de acordo com as condições fisiológicas, e R₃ e m tenham as designações estabelecidas de acordo com a formula I, e os saís farmacologicamente aceitáveis de tais compostos e que tenham grupos de formação de sais, têm actividade antibacteriana. Por exemplo, eles são eficientes in vitro contra os coccl gram-positivos e gram-negativos, por exemplo Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus pneumoníae, Streptococcus faecalis, Ne isser ia meningitidis e Neisseria gonorrhoeae . em concentrações mínimas de cerca de 0,01 a 4 jug/ml.

In vivo, no caso de infecção organica de ratos, por exemplo, por Stteptococcus pneumoniae¹* por administração subcutânea ou oral, obtem-se valores de ΕΟ^θ de cerca de 1 a cerca de 20 mg/kg.

Os compostos de acordo com o invento, em que m representa um numero inteiro de 3 a 5, e em que , Rg e Rg tenham as designações estabelecidas de acordo com a formula I, são também eficientes contra as bac terias com a forma de bastonete gram-negativas, por exemplo Haemophilus influenzae, Escherichia coli e Proteus spec, e anaeróbios, por exemplo Bacteroides spec., in vitro, por exemplo, em concentrações mínimas de cerca de 0,02 a cer ca de 32 jug/ml.

I

Os compostos do invento em consideração têm demonstrado serem notoriamente estáveis, na experiencia levada a efeito com a enzima de dehidropepti dase, isolada de rins humanos, e tem valores de meia vida de cerca de 1,8 a cerca de 4 horas.

As actividades antibacteria nas (MIC em jug/ml) e as estabilidades em relação a dehidropeptidase renal (em valores de meia vida tl/2), de compostos de acordo com o invento e de compostos homólogos da técnica anterior, são comprimidos na Tabela, que se segue. Os compostos individuais experimentados são os seguintes.

Composto 1

Acido (5R,6S)-6-hidroximetil-2-/“4-(tetrazol-1-i1)butil7-2pénem-3-carboxilico (substancia de comparação de EP 110826)

Composto 2

Acido (5R,6S)-6-/’(1¹R)-1¹-hidroxietil7-2-/2-(tetrazol-1il)-etil7-2-penem-3-carboxilico (substancia de comparação de EP 110826),

Composto 3.

Acido (5R,6S)-6-/(1 ¹ R)-1 '-hidroxietil7-2-/“3-(tetrazol-1il )-propil7-2-penem-3-carboxilico.

Composto 4

Acido (5R,6S)-6-/“(1¹R)-1¹-hidroxieti17-2-/4-(tetrazol-1i1)-butilV-2-penem-3-carboxi1ico,

Composto 5

Acido (5R,6S)-6-/’(1'R)-1'-hidroxieti17-2-/5-(tetrazol-1i1)-penti17-2-peném-3-carboxi1ico.

Composto 6

Acido (6R,6S)'R)~1¹-hidroxietil7-2-/7-(tetrazol-1-il) -hepti17-2-penem-3-carboxi1ico, e

Composto 7 (5R,6S)-6-/? 1¹R)-1¹ -hidroxiet i 17-2-Γ10-(tetrazol-1 -i I )deci17-2-pénem-3-carboxilico.

Tabela

Actividade antibacteriana in vitro, contra os cocci gram-positivos e gram-negativos e estabilidade em relação a dehidropeptidase de rins humanos

Microorganismos	compo 1*	sto in 2*	vitro F 3	EIC (pg/ 4	inl) 5	6	7
Staph. aureus 10 B	0_T1	0,02	0,02	0,01	0,02	0,02	0,02
Staph. aureus 2999	0,1	0,02	0,02	0,02	0,02	0,02	0,02
Staph. aureus A325 MR	n,d.	n,d.	1	0,5	2	2	1
Staph. aureus Wdoõ 46	0,1	0,02	0,02	0,01	0,02	0,02	0,02
Strep. pyogenes Aronson	0,2	0,02	0,01	0,01	0,02	0,02	0,01
Strep. pneupcniae II1/84	0,05	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01
Strep. pneurrcniae 0 13	n,d.	n.d.	0,5	0,2	0,2	0,1	0,1
Strep. faecalis D3	16	8	4	2	2	1	1
Neiss. meningitidis 1316	0,05	0,01	0,01	<0,01	<0,01	<0.01	0,1
Neiss. gonorrhoeae 1317	0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	0,01
' 0,5 hora
Dehidropeptidase	4_;3	0,12	3,75	3,83	3,30	1,84	b²

(Staph.: Staphylococcus; Strep.: Streptococcus; Neiss.:

Neísseria; n.d.: not determined)

Todos os compostos, de acordo com o invento, têm valores de MIC consideravelmente inferiores aos dos compostos de comparação 1* (por factores de 4 a 20). Comparados com o compostos de comparação 2* os compostos do invento em consideração, com aproximadamente a mesma, ou melhor, actividade antibacteriana, contra os cocci gram-positivos e gram-negativos, têm um estabilidade consideravelmente superior, em relação à dehidropeptidase das enzimas renais de desactivação e, deste modo, um tempo de vida superior e uma duração duperior da acção antibacteriana in vivo.

Em contraste com os compostos de formula I, com uma cadeia lateral de alquileno relatl vamente curta (m = 3 a 5) e com todos os compostos de oenem estruturalmente comparáveis da técnica anterior, por * 4 exemplo as substancias de comparação 1 e 2 , mencionadas no precedente, os compostos de pénem, de acordo com o invento, comuma cadeia lateral de alquileno relativamente lon ga (m = 6 a 12), têm. também um espectro antibacteriano notavelmente selecttvo. 0 seu campo se acção encontra-se limitado, basicamente, aos cocci gram-positivos e gram-nega tivos, fazendo-se menção, especialmente, ao seu grau elevado de actividade contra os bacilos Streptococcus faecalis conhecidos como molestos, ao passo que a sua acção contra as bactérias com a forma de bastonetes, gram-negativos é ligeira, ou não existente. Esta propriedade torna os penéms mencionados especialmente adequáveis para o tratamento clinico de infecções graves de Stgphylococcus e de Streptococcus especialmente nos casos em que o tratamento com os habitantes/habituais antibióticos, de espectro largo, não se afigura ser susceptfvel de sucesso, por exemplo, por aqueles antibióticos terem um grau muito baixo de acção contra as estirpes resistentes, ou em que o tratamento não

-19é indicado, por exemplo quando a flora do corpo normal {por exemplo, a flora intestinal) terá de/ou deverá, ser protegido. Devido a sua boa tolerancla e à sua toxicidade relativamente baixa, oe penéns mencionados podem, também, ser empergados em casos especialmente criticos, em que a adminís tração de antibióticos de especificidade semelhante, tais como a vancomicina e/ou a lincomicina, por serem muito toxicos, não podem ser fundamentados, por exemplo no caso da função prejudicada dos rins.

Os compostos novos podem, em conformidade, serem empregados como antibióticos administráveis por via oral ou por via parenteral, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas correspondentes, para o tratamento de infecções, especíalmente as originadas pelas coccí gram-posítivos ou gram-negativos.

Os compostos de formula I, em que, pelo menos, um dos grupos funcionais existentes se encontra na forma protegida, podem ser empregados como I intermediários na produção dos compostos farmacologicamente activos, mencionados no precedente, da formula I.

invento diz respeito,

I especialmente, a compostos de formula I, em que Rj represe» ta o hidroxi ou o hidroxi protegido, R₂ representa o carhoxi, o carboxi esterifiçado que pode ser separavel de acórdo com as condições fisiologicamente ou o carboxi protegido, R₃ representa um radical de heteroarilo de 5 elementos, mono cíclico, que esta ligado por meio de um átomos de azoto de anel e tem de 1 a 4 átomos de azoto de anel e que não é sub/ tituido ou é susbtituido por hidroxi, alcoxi inferior, alcanoil inferior oxi, halogenio, mercapto, alquil inferior,

tio, feniltio, alquilo inferior, hidroxialqui1 inferiot ΐ alcanoil inferior oxialquilo inferior, carboxialquil inferior, carbamoilalqui1 inferior, carbamoiloxi alquil inferior haloalquil inferior, aminoalquil inferior alquil inferior aminoalquil inferior, di-alquil inferior aminoalquil inferior, alcanoil inferior aminoalquil inferior, aminocarboxialquil inferior, sulfoalquil inferior, amino, alquil inferi_ oramino, di-alquil inferior amino, alcanoil inferior amino, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, ciano, sulfo, sulfamoilo e/ou por fenilo que ê substituido, facultativamente, por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou halogenio e m representa um numero inteiro de 3 a 12, e sais dos compostos da formula I.

invento diz respeito, mais especialmente, a compostos da formula I, em que R₁ representa o hidroxi, Rg _rep_reSPnt_a o carboxi ou o carboxi esterificadp que pode ser separavel de acordo com as condições fisiológicas, Rg representa 1-pirrolilo que não 4 substituido ou 4 substituido por alquilo inferior. 1-pirazoilo que não 4 substituido ou 4 substituido por alquilo inferior ou por halogenio, 1-imidazolilo que não 4 substituido ou é ubstituido por alquilo inferior, alcanoil inferior oxialquil inferior, haloalquil inferior, aminoalauil inferior, alcanoil inferior aminoalquil inferior e/ou por alcoxi inferior, 1,2,4- ou 1,3,4-triazol-ilo que não 4 substituido ou 4 substituido por alquilo inferior ou por alcoxi inferior carbonilo, ou 1- ou 2-tetrazolilo que não 4 substituido ou 4 substituido por alquilo inferior, e m repreesnta um numero inteiro de 3 a 10, e a sais dos compostos da formula I.

invento diz respeito, muito especialmente, a compostos de formula I, em que R^

representa o hidroxi, R₂ representa o carboxi ou o carboxi esteríficado que pode ser separado de acordo com as condições fisiológicas, R^ representa 1-tetrazolilo, e m representa um numero inteiro de 3 a 8, e assim sais de compostos de formula I.

invento diz respeito especialmente aos compostos de formula J, mencionados nos Exemplos e aos seus sais, especialmente aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos do invento em consideração podem ser produzidos por processos conhecidos per se,

Os compostos novos podem ser produzidos, por exemplo, como se seguei um composto de ilfdeo da formula

(II) ,

I em que

Rp m e R₃ têm as designações estabelecidas de acordo com a formula I, R₉' representa um grupo oe carboxi protegido, Z representa o oxigénio ou o enxofre, e X represente quer um grupo fosfonico tri-substituído, qver um grupo de fosfono díesterifiçado em conjunto com um catião, é ciclizado, ou um composto da formula

H

N (III) ,

em que

Rp me Rg têm as designações estabelecidas de acordo com a formula I, e Rg' e Z têm as desiqnações estabelecidas de acordo com a formula II. é tratado com um composto orgânico de fosforo trivalente, e ae for desejado ou necessário, num composto resultante da formula I grupos funcionais protegidos são convertidos nos grupos funcionais livres, e/ou se for desejado, num composto resultante da formula I um grupo de carboxi livre Rg é convertido num grupo de carboxi esterificado que pode ser separado de acordo com as condições fisiológicas e/ou, se fordesejado, num compodto re sultante da formula I um radical Rj ê oonvertido num radical diferentes R₃. e/ou se for desejado, um composto resultante tendo um grupo de formação de sal é convertido num sal, ou uwi sal resultante é convertido no composto livre ou num sal diferente.

Nos comoostos de partida das formulas II e III, os grupos funcioneis, tais como um grupo de hidroxi livre R^ e outros grupos funcionais contidos no radical R₃, são, de preferencia, protegidos por grupos de protecção convencionais, por exemplo, por os men cionados no precedente.

Ciclização do composto da Formula Π ffi grupo X, num material de partida de formula Π, é um dos grupos de fosfonio ou fosfono, habitualmente empregados nas reacçãos de condensação de Wittig, especialmente um triarilo, por exemplo, o trifenilo, ou um trialquilinferior, ?or exemplo tri-n-butilo, um grupo fosfonio, ou um grupo fosfono diesterifiçado a por alquilo inferior, por exemplo o etilo, o símbolo X no caso do grupo fosfono incluindo em adição o catião de uma base forte, especialmente um ião de metal adequado, tal como um ião de um metal alcalino, por exemplo, um ião de litio, de sodio ou de potássio. Preferido do/como o grupo X encontra-se, por ua lado o trifenilfosfónio, e, por outro lado o dietilfsofono em conjunto com um ião de um metal alcalino, por exemplo um ião de sodio.

A ciclização pode desenvolver-se espontaneamente, isto é, diga-se durante a produção dos materiais de partida, ou pode efectuar-se pelo aquecimen to, por exemplo a uma temperatura compreendida entre 300°C

-24e 160°C aproximadamente e de preferencia, entre cerca de 50° C e cerca de 110°C. A reacção é levada e efeito, de preferência, num solvente inerte adequado, tal como um hidrocarboneto alifatico, cicioalifatico ou aromatico, por exemplo ciclohexano, benzeno ou tolueno, um hidrocarboneto haloqeJ nado, por exemplo o cloreto de metileno, um éter, por exemplo o éter de dietilo, um éter cíclico, por exemplo dioxano I ou tetrahidrofurano, uma amida do ácido carboxilico, um dialquilo inferior um sulfoxido ou um alcanol inferior, ou numa mistura dos solventes inertes citados, e, se for neces^ I sario, numa atmosfera de gás inerte, oor exemplo numa atmo£ fera de azoto.

Ciclização do composto da formula III

Um composto orgânico de | fósforo trivalente é proveniente, por exemplo, do acido fosforoso, e é especialmente, um seu éster com um alcanol inferior, por exemplo o metanol ou o etanol, e/ou com um composto de hidroxi aromatico facultativamente substituído por exemplo o fenol ou oppirocatecol, ou é um seu éster de I amida da formulla P(OR )₂N(R_b)₂, em que cada um de R_a e de R_b, independentemente um do outro, representa um alquilo inferior, por exemplo o metilo, ou um arilo, por exemplo o fenilo. Os compostos preferidos de fosforo trivalente são os fosfitos de tri-alquilo inferior, por exemplo o fosfito de trimetilo ou o fosfito de trietilo.

A reacção é levada a efeito, de preferencia',' num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto aromatico, por exemplo o benzeno ou o tolueno, um éter, por exemplo o dioxano ou o tetrahidrofurano, ou um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o cloreto de metileno ou o cloroformio, a uma temperatura compreendida ebtre 20° e 140°C, aproximadamente, e, de preferencia, entre cerca de 20°e cerca de í10°C, sendo um equivalBnte molar de um composto da formula ΠΙ efeito reagir com, pelo menos, dois equivalentes molares do composto de fosforo. De preferencia o composto da formula III é derramado num solvente inerte, e o composto de fosforo, dissolvido, de preferencia, no mesmo solvente inerte, é adicionado, gota a gota e lentamente, ao composto da formula III.

Numa modalidade preferida do processo, o material de partida da formula III é produzido como a seguir se índice. e não sendo isolado da mistura da reacção, é feito reagir com o composto orgânico do fosforo trivalente, formanco-se, assim, os produtos finais da formu la I.

Os compostos da formula I, obtidos de acordo com o processo, podem ser convertidos por uma maneira conhecidaper se , em outros compostos da formula I.

Num composto de/resultante da formula I, em que um, ou mais, dos grupos funcionais são protegidos, estes grupos, por exemplo os grupos protegi_* dos carboxi, hidroxi e/ou de amino, podem ser libertos, facultativamente em fases ou simultaneamente, por uma mane£ ra conhecida êer se”, por meio de solvólise, especialmen6te hidrólise, alcoólise ou acidólise, ou por meio de redução especialmente hidrogenolise ou redução química.

Num composto de formula I obtem-se, obtenível de acordo com o orocesso em que R₂representa um grupo carboxi protegido e/ou em que o radical R₃ contem o carboxi protegido como substituinte, o grupo carboxi protegido pode ser liberto por uma maneira conhecida per se. Deste modo, o etoxicarbonilo substituído na posição 2 por uma grupo sililo trisubstitufdo pode ser convertido um carboxi livre, por exemplo, por tratamento com um acido carboxilico, tal como o acido formico ou o acido trifluoroacetico, facultativamente com a adição de um compostoinucleoff1ico, tal como o fenol ou o anisol. 0 benziloxicarbonilo, facultativamente substituído, pode ser separado, por exemplo, por meio da hidrogenolise, isto é, diga-se por tratamento com o hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação metálico, tal como um catalisador de paládio. Além disso, o benziloxicarbonilo substituído adequadamente, tal como o 4-nitrobenziloxicarbonilo, pode ser convertido no carboxi livre, por meiodde redução quimica por exemplo por tratamento com uma ditionite de metal alcalino, por exemplo ditionite de sodio, ou com um metal de redução, por exemplo estanho, habitualmente na presença de um agente produtor de hidrogénio, que, em conjunto, com o metal, é capaz de produzir hidrogénio nascente, tal como um acido carboxilico adequados, por exemplo um acido alcano Inferior carboxilico facultativamente substituído, por exemplo, por hidroxi, por exemplo o acido acético, ou na presença de um álcool ou de um tiol, sendo preferível adícionar-se agua. A remoção de um grupo de protecção de alilo pode ser efectuada, por exemplo, pela reacção com um composto de paládio, por exemplo tetraquis (trifeniIfosfina) paladio, facultativamente na presença de trifeniIfosfina e com a adição de um receptor do grupo de alilo, tal como um

-27ácido carboxílico, por exemplo o ácido 2-etilhexanoico, ou um seu sal, ou o hidreto de tributilestanho ou dimedona. Por tratamento com um metal de redução ou com um sal de um metal de redução, com o descrito no precedente, é também possivel converter o 2-halo-alcoxi inferior carbonilo (facul tativamente depois da conversão de um grupo de 2-bromo-alcoxi inferior carbonilo num grupo de 2-iodo-alcoxi inferi or carbonilo correspondente) ou o berzoiLnetoxicarbonilo num carboxi livre, sendo possivel separar-se o benzoilmetoxicarbonilo também por tratamento com um reagente nucleofilico, de preferencia de formação de sal, tal como o tiofenol to de sodio ou o iodeto de sodio. 0 2-si1iletoxícarionilo substituído pode ser convertido no carboxi livre, também por tratamento com um sal do acido hidrofluórico que liberte o anião de fluoreto, tal como um fluoreto de um metal alcalino, por exemplo o fluoreto de sodio, na presença de um poliéter macrocíclico (Eter de Coroa) ou com um fluoreto de uma base quaternaria organica, tal como o fluoreto de tetraalquil inferior amonio, por exemplo fluoreto de tetrabutilamonio. Um grupo de alcoxi inferior carbonilo, substituído na posição 2 por alquil inferior sulfonilo ou ciano, pode ser convertido no carboxi livre, por exemplo, por tratamento com um agente básico,tal, como um hidroxido ou um carbonato, de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso, por exemplo hidroxido de sodio ou hidroxido de potássio, ou carbonato de sodio ou carbonato de potássio.

Como uma outra possibilidade, os compostos da formula I, em que Rg representa o carboxi, podem ser convertidos em compostos da formula I, em que Rg representa um grupo de carboxi esterifiçado, que pode ser separado de acordo com as condições fisiológicas. Tiis ésteres podem ser produzidos, por exemplo, pela reac-28-

ção de um sal do acido, sal esse que é produzido, facultativamente, no local, com um éster reactivo de um álcool correspondente e de um ácido inorgânico forte, tal como o ácido sulfúrico, ou um acido ο onico orgânico fcrte, tal como o acido 4-toluenossulfonico. Além disso,em compostos da formula I, que contem um grupo de carboxi protegido na forma esterificada, o gruDO de protecção de carboxi pode ser removido como foi descrito no precedente, e um composto resultante da formula I, tendo um grupo de carboxi livre, ou um seu sal, pode ser convertido pela reacção com um éster reactivo de um álcool correspondente, num composto da formula I, em que R₂ representa um grupo de carboxi esterificado, que pode ser separado de acordo com as condições ficiologicas.

|

Em compostos de formula I, ί obteníveis de acordo com o processo, em que representa híciroxi protegido e/ou o radical Rg pode conter hidroxi protegido como substituinte. o qrupo de hidroxi protegido pode ser convertido no grupo de hidroxi livre, por uma manei_ ra conhecida per se. Por exemplo, um grupo de hidroxi protegido por um grupo de acilo adequado ou por um grupo de sililo orgânico, é liberto da mesma maneira que um grupo correspondentemente protegido de amino (veja a seguir); por exemplo, um grupo de trialquil inferior sililo pode ser removido, também, com o fluoreto de tetrabutilamonio e acido acético, (nestas condições os grupos de carboxi orotegidos por sililetoxi tri-substituído não são clivados).

Num composto de formula I obtenível de acordo com o invento, e tendo um grupo de amino, protegido, este grupo pode ser convertido no grupo de amino livre, por uma maneira conhecida per se, por exemplo, dependendo da natureza do grupo de protecção, de prefe

-29rência por meio de solvólise ou redução. Por exemplo, o 2-halo-alcoxi inferior carbonilamino (facultativamente depois da conversão de um grupo de 2-bromo-alcoxi inferior carbonilamino num grupo de 2-iodoalcoxí inferior carbonilamino) e 4-nitrobenziloxicarboni1amino podem ser clivados por tratamento com um agente de redução auimico adequedo tal oomo o zinco, na presença de um acido carboxilicc adequa do, tal como o acido acético aquoso, ou por catálise com o hidrogénio, na presença de um catalisador de paládio, ou por tratamento com uma ditionite de metalalca 1 ino, por exemplo a ditionite de sodio. 0 benziloxicarbonilamino, facultativamente substituído, pode ser clivado, por exemplo por meio de hidrogenolise, isto é, diga-se,por tratamento com o hidrogénio, na presença de um catalisador de hidrogenação adequado, tal como o catalisador de paládio, e ali/ oxicarbonilamino pode ser clivado por reacção com um composto de paládio, por exemplo tetraquis (trifenilfosfina) paládio, facultativamente na presença de trifenilfosfina e na presença de um receptor do grupo de alilo, tal como um acido carboxilico, por exemplo o acido 2-etilhexanoico, ou um seu sal, ou o hidreto de tributilestanho ou dimedona.

Um grupo de amino protegido por 2-haloalcanoi1 inferior, por exemplo, 2-cloroaceti1, pode ser liberto por tratamento com tioureia, na presença de uma base ou com um sal, tal como um sei de metal alcalíço de tioureia e subsequentemente solvolise, tal como o álcool ou a hidrólise, do produto da condensação resultante. Um grupo de amino protegido por sililetoxicarbonilo 2-substituido, pode ser convertido no grupo de amino livre, por tratamento com um sal de acido fluorídeico, que dá origem ao anião de fluoreto, tal como um fluoreto de metal alcalino, por exemplo o fluoreto de sodio, na presença de um polieter macrocíclico (Eter de Coroa) cu oom um fluoreto de uma base queternaria organica, tal como o fluoreto de

tetraalquí1 inferior amonio. por exemplo o fluoreto de tetraetilamonio. Um grupo de amino. protegido na forma de um grupo de aádo, é convertido no amino livre, por exerplo, por redução, por exemplo por hidrogenação catalítica com hidrogénio, na presença de um catalisador de hidroaenação, tal como o oxido de platina ou o paládio, ou por tratamento com zinco r.a presença de um acido, tal como o acido acético.

Nos compostos de formula I é também possível converter um radical R₃ num radical Rj diferente.

Deste modo, por exemplo, em compostos da formula I, em que o radical R₃ é substituído por um grupo carboxi, este grupo de carboxi pode ser convertido, de acordo com os processos conhecidos per se'¹ num grupo carboxi modificado na sua função tal como num grupo carboxi esterifiçado.

Por exemplo, fazendo reagir um composto da formula I, em que o radical Rg é substituído por carboxi com um alcanol inferior, obtem-se um composto de formula I, em que R₃ é substituído por alcoxi inferior carbonilo, sendo preferível conduzir a operação na presença de um agente de condensação adequado, por exemplo uma carbodiimida, ou remover por destilação azeotropica a água que se forma. Por outro lado, os grupos carboxi, nos radicais R₃, podem tampem ser convertidos nos derivados fun cionais reactivos, tais como os anidridos mistos, por exemplo os haletos de acido, ou ésteres activados, e estes podem ser convertidos por reacção com um álcool, por exemplo um alcanol inferior, nos grupos de carboxi correspondente-

mente esterifiçados, sendo possível, quando se empreguem anidridos mistos, levar a efeito a operação na presença de um agente de ligação de ácidos, tal como uma amina aromatica ou alifatica terciaria, ou um carbonato de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso.

Em compostos da formula I em que o radical Rj é substituído por amino, o grupo de amino pode ser convertido num grupo de amino substituído, por exemplo num grupo de alquil inferior amino, num grupo de dialqui1 inferior amino ou num grupo de alcanoil inferior amino. A conversão num grupo de alquil inferior amino ou num grupo de di-alquil inferior amino é efectuada, por exemplo, por reacçção com um alcanol inferior esterificado reac tivo, por exemplo com um haleto, ou com um sulfonato, de um alquil inferior, na persença de um agente de condensação básico, tal como um hidroxido, ou um carbonato, de um metal alcalino, ou de um metal alcalino terroso, ou de uma base de azoto heteroaromatica, por exemplo a piridina.

De um modo analogo o amino pode ser convertido por tratamento com um derivado funcional reactivo de um acido alcanol inferior carboxilico, por exemplo o haleto do ácido carboxilico correspondente, no alcanoil inferior amino.

Os saís de compostos da formula I, tendo grupos de formação de sais, podem ser produzidos por uma maneira per se. Deste modo, os sais de compostos da formula I, tendo um grupo de carboxi livre ou de sulfo, podem ser formados, por exemplo, por tratamento com compostos de metais, tais como os sais de metais alcalinos de ácidos carboxilicos orgânicos adequados, por

exemplo o sal de sodio do acido -etilcaproíco, ou com sais inorgânicos de metais alcalino ou de metais alcalino terrosos, por exemplo o bicarbonato de sodio, ou com amoníaco ou com uma maina organica adequada, sendo preferevel empregarem-se quantidades estequiométricas, ou unicamente um peque no excesso de agente de formação de sais. Os sais de adição de ácidos de compostos da formula I são obtidos pela maneira habitual, por exemplo por tratamento com um acido dequado ou com um reagente de troca de iões adequado.

Os sais internos de cornpo^ tos da formula I podem ser formados, por exemplo, neutralizando sais, tais como os sais de adição de ácidos, ao ponto isoeléctrico, por exemplo com bases fracas, ou por tra tamento com os permutadores de iões.

Os sais podem ser convertidos nos compostos livres, pela maneira habitual: os sais de metais e de amonio, por exemplo, por tartamento com os ácidos adequados, e os saís de adição de ácidos, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado.

Em todas as conversões subsequentes de compostos resultantes de formula I, são preferidas as reacções que decorram sob condições moderadamente alaclinas, ou, especialmente, sob condições neutras.

processo inclui, também, aquelas formas, de acordo com as quais os compostos, formados como intermediários, são empregados como materiais de partida, e as fases restantes do processo são levadas a efe£ to com eles, ou processo é suspenso em qualquer fase. Além disso os materiais de partida podem sêr empregados na forma de derivados, ou podem ser formados no local, facultativamente sob as condições da reacção.

Os compostos de partida das formulas II e III podem ser produzidos como se indica no esquema I da reacção, que se segue:

ESQUEMA DA REACÇÃO I

T¹

CH.-CH (R)

!

I

Rn' (II' )

Nos compostos das formulas V, VI e II', W representa o radical -S-C(=»Z)-(CHg)_m-R₃ou trifenilmetil tio ou alcanoil inferior tio.

Fase 1

Os compostos de partida adequados da formula IV, em que W representa um radical que possa ser facilmente permutado por reacção nucleofilica por exemplo alcanoil inferior oxi, tal como o acetoxi, ou sulfoniloxi ^r _o-S0₂-, em que R_Q representa, por exemplo, facultativamente hidroxi-substituído alquilo inferior, tal como o metilo, o tert.-butilo, ou o 2-hidroxietílo, são conhecidos, por exemplo pelo Pedido da Patente Europeia No.82113 publicado, German Offenlegungsschrift No.3 224 055 e German Offenlegungsschrift No.3 013 997, ou podem ser produzidos por uma maneira analoga.

Um composto, que introduz o radical -S-C(=Z)-(CH₂)_m-R₃ é, por exemplo, um acido da formula R₃-(CH₂)_fn-C(=Z)-SH ou especialmente um seu sal, por exemplo um sal de metal alcalino, tal como o seu sal de sodio ou de potássio. A substituição pode ser levada a efeito num solvente orgânico, atl como num alcanol lnfer£ or, numa saída do acido alcano inferior carboxilico, num éter cíclico, ou num solvente inerte similar, à temperatura ambiente ou a uma temperatura ligeiramente elevada ou redt£ zida, por exemplo de cerca de 0°C a cerca de 40°C. A introdução de um radical de trifenilmetiltio ou de alcanoil inferior tio W’ é efectuada de uma maneira analoga, por

reacção com um sal de metal alcalino, por exemplo o sal de sodio, de um acido tioalcano inferior carboxilico, por exemplo o acido tioacetico, ou de mercapteno de trifenilmetilo.

Fase 2

Um composto de partida da formula III é obtido tratando uma azetidionona da formula (V), em que W representa o radical -S-C(=Z)-(CH^)_m-, com um acido da formula Rg'-COOH ou especialmente com um seu derivado reactivo, tal como um éster ou haleto de acido, por exemplo o cloreto de acido, a uma temperatura de cerca de -50° a 80°C, de preferencia a uma temperatura de -20°C a 0°C, num solvente inerte, tal como um dos mencionados para a reacção de compostos da formula III, para formarcompostos da formula I. Quando se empregar um haleto de acido, a operação é levada a efeito, de preferencia, na presença de um agente de ligaçao de ácidos, tal como uma amina alifatica terciaria, uma amina aromatica, ou espe cialmente um carbonato, ou bicarbonato, de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso.

Os compostos da formula V, em que W representa o trifenilmetiltio ou um alcano inferior tio, podem ser convertido nos compostos de partida da formula V, em que W‘ representa o radical -S-C(=Z)(^CH2^m“^R3* fazendo-os reagir, na presença de uma base, por exemplo, a piridína ou a tri-n-butilamina, num solvente

adequado, por exemplo, o éter de dietilo ou o metanol, com um sal da formsla MA, em que M representa um catião de um metal de transição, especialmente o catião de prata, e A representa ó anião habitual que promove a solubilidade do sal MA no solvente escolhido, por exemplo o anião de nitrato, do acetato de/ou fluoreto, e tratando o sal resultante da formula

(V) com um agente de acilação, que introduza o radical Rg-CCHg)^ -C(=Z)-, por exemplo com o acido R3-(CH₂)_m~C(=Z)-OH ou com. um derivado funcional reactivo, tal como um haleto de acido por exemplo o seu cloreto ou o seu brometo, a sua azida, ou o seu anidrldo. Se um derivado funcional reactivo do acido da formula R3-(CHg)_m-C(=Z)-OH, por exemplo o cloreto de acido, for empregado, a acilação é efectuada num solvente inerte, tal como o hidrocarboneto clorado, ou um éter, à temperatura ambiente ou enquanto aquecendo ou arrefecendo, por exemplo a uma temperatura compreendida entre cerca de -50°C e cerca de +60°C, especialmente entee cerca de -30° e cerca de +20°C.

Os compostos de formula VI, em que X_Q repreesnta um grupo de hidroxi esterificado reactivo, especialmente halogenio, por exemplo o cloro ou o bromo, são produzidos fazendo reagir um composto da formu la V com um composto do acido glioxilico da formula R₂‘-CH0 ou com um seu derivado adequado, tal como um hidrato, um hemi-hidrato ou um hemiacetal, por exemplo um hemiacetal, com um alcanol inferior, por exemplo o metanol ou o etanol, e, num composto resultante da formula *VI em que Χθ represeii ta o hidroxi, convertendo o grupo de hidroxi num composto /grupo de hidroxi esterificado reactivo. Os compostos da formula VI são obtidos habitual mente na forma de uma mistura de dois isomeros /“no respeitante ao grupo -CH(R¹ ₂)WX_QJ.

A adição do composto de ester do acido glioxilico ao aotomo de azoto do anel de lac tamo, no composto da formula V, decorre ã temperatura ambiente, ou, se for necessário, enquanto se procede ao aquecimento. Quando se emprega o hidrato do composto do acido glioxilico, forma-se a agua, que, se for necessário, é retirada por desttlação, por exemplo destilação azeotropica, ou empregando-se um agente de desidratação adequado. De preferencia, a operação é levada a efeito na presença de um solvente inerte adequado, ou de uma mistura de solventes.

A conversão de um grupo de hidroxi X_Q, num grupo de hidroxi esterificado reactivo, X_Q, num compostos de formula VI, é levada a efeito por tratamento com um agente de esterificação adequado, por exemplo, com um haleto de tionilo, por exemplo o cloreto de tionilo,

de preferencia na presença de um agente básico, especialmen te básico orgânico, tal como uma amina terciaria alifatica, ou na preesnça de uma base heterociclica do tipo da piridina. De preferencia,a operação é levada a efeito na presença de um solvente adequado, por exemplo o dioxano ou o tetrahidrofurano, ou na presença de uma mistura de solventes, se necesearip arrefecendo-se, por exemplo entre cerca de -30° e cerca de 30°C.

Fase 4 material de partida da formula II é obtido por tratamento de um composto da for mula VI com um composto de fosfina adequado, tal como uma alquil inferior fosfina por exemplo a tri-n-butiIfosfina, ou uma triarilfosfina, por exemplo a trifeniIfosfina, ou com um compostos de fosfito adequado, tal como um fosfito de trialquil inferior , por exemplo o fosfito de trietilo, ou um fosfito de di-alquilo inferior de metal alcalino, por exemplo um fosfito de dietilo de metal alcalina, e pela conversão de um composto resultante da formula II¹em que W representa o trifenilmetiltio ou o alcanoil infer/ or tio, num composto da formula II', em que W representa o radical -S-C(=Z)-(CH₂)_m-R₃.

A reacção com o composto da fosfina ou do fosfito é levada a efeito, de preferencia, num solvente adequado, tal como um hidrocarboneto ou um éter, ou numa mistura de solventes. Dependente da reacti40vidade, a operação é levada a efeito ao arrefecer-se ou a uma temperatura elevada, por exemplo de -10° a +100°C, de preferencia a cerca de 20° a 80°C, A operação é levada a efeíti, habitualmente, na presença de um agente básico, tal como uma base organica, por exemplo uma amina ou uma base de poliestireno Hunig, ou de uma base inorgânica, por exemplo um carbonato de metal alcalino, sendo o composto de fosfonio formado inicialmente da formula

(lia) em que

X' representa um grupo de fosfono ou um grupo fosfonio em conjunto com um anião, que, dependendo do significado do radical Χθ (veja a formula VI) pode ser, por exemplo, um anião cloreto, convertido no material de partida de illdeo da formula II.

A introdução do radical -S-C(sZ)-(CH₂)_m-R₃ em compostos de formula II*, em jue W representa um alcanoil inferior tio ou um trifeniimetiltio, pode ser efectuada de uma maenira analoga à dõ descrita na Fase 2.

processo descrito no Esquema I da Reacção, para a produção dos compostos das formulas II, III, V e VI, e também os processos indicados para a produção dos produtos finais da formula I, podem também ser levados a efeito com compostos inactívos opticamente e, em qualquer fase do processo, os compostos opticamente, de acordo com o invento em consideração, podem ser isolados pela maneira conhecida, de uma mistura diastereoisomérica resultante ou do racemato.

invento diz respeito, também aos compostos de partida novos e aos intermediários novos obteníveis de acordo com o processo, tais como os das formulas II, III, V e VI (W representa o radical -S-C(=Z) ~^^CH2^m^R3^’ ^{e aos} P^roce^ssos estabelecidos para as suas produções.

Os compostos de partida empregados, e as condições da reacção escolhidas são, de preferencia, aquelas que se traduzem nos compostos da formula I descritos, nesta Memória Descritiva, no precedente, como sendo os especialmente preferidos.

Os compostos farmacologicamegte aceitáveis do invento em consideração podem ser empre gados, por exemplo, para a produção de composições farmacêuticas, que contem uma quantidade eficiente terapaeutlcamente do ingrediente activo em conjunto, ou em mistura, com veículos farmaceuticamente aceitáveis, solidos ou liqui_ dos, inorgânicos ou orgânicos, que sejam adequáveis para a administração oral ou parenteral, isto é, diga-se, por exemplo, intramuscular, subcutânea ou intraperitonal.

Para a administração oral, são empregados comprimidos ou capsulas de gelatina que contem o ingrediente activo em conjunto com diluentes, por exemplo, a lactose, a dextrose, a sacarose, o manitol, o sorbitol, a celulose, e/ou a glicina, e lubrificantes, por exemplo, a silica, o talco, o acido esteárico e os seus sais, tais como o estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou o polietileno glicol.

Os comprimidos contem, tam bem, os agentes de ligação, por exemplo o silicato de alumínio de magnésio, féculas, tais como as féculas do milho, do trigo, do arroz ou da araruta, a gelatina, a alcatira, a metilcelulose, a carboximetilcelulose de sodio e/ou a poliv£ nilpirrolidona, e se for desejado, desintegradores, por exemplo féculas, agar, acido alginico ou seu sais, tais como o alginato de sodio, e/ou misturas efervescentes ou absorventes, corantes, aromatizantes ou dulcificadores.

Para a administração paren teral, existem soluções especificamente de infusão adequadas, de preferencia suspensões, ou soluções aquosas isotonicas, sendo possível prepara-las, antes do seu emprego, por exemplo de composições 1iofi1ízadas, que contenham o ingrediente activo isolado ou em conjunto com um veiculo, por exemplo o manitoll Tais composições podem ser esteriU zadas e/ou conter adjuntos, por exemplo preservativos, est£ bilizadores, agentes de humedecimento e/ou emulsionadores, solubilizadores, sais para a regulação da pressão osmotica e/ou tampões.

As composições farmacêuticas em consideração, que, se for desejado, podem conter outras substancias farmacologicamente preciosas, são produzidas por uma maneira conhecida per se, por exemplo, por melo de uma mistura convencional, processos de liofilização ou de dissolução, e contem cerca de 0,1 a 100%, especialmen te cerca de 1 a cerca de 50%, ou , no caso de 1iofi1izados, até 100%, do ingrediente activo.

Dependente do tipo da infec ção e do estado de saude do organismo infectado, a dose diaria (pral ou parenteral), empregada para o tratamento de animais de sangue quente (entes humanos e animais), pesando cerca de 70 kg é cerca de 100 mg até cerca de 2 gramas.

Os Exemplos, que se seguem, servem para esclarecer o Invento. As temperaturas são dadas em graus Centígrados.

SECÇÃO EXPERIMENTAL

Exemplo 1

Ester de alilo do acido (5R,6S)-2-/“4-(tetrazol-1-il )-but«1i17-6-/’(1R)-1-1liloxicarboniloxietil7-2-penem-3~carboxiÍleo.

Uma solução de 2,5 gramas do ester de alilo do acido 2-/’(3S,4R)-3-/“(1R)-4-aliloxicar boniloxietil7-4-7^5-(tetraz®l-1-il)pentanoiltio7-2-oxo-azet£ din-1-il7-2-trifenilfosforanilideneacético, em 500 ml de to a· lueno, é agitada, sob uma atmosfera de argon, durante 3,5 horas., a uma temperatura de refluxo.

solvente é, em seguida, evaporado e o produto bruto é purificado pela cromatografia, sobre gel de sílica.

(Eluente: tolueno: /acetato de etilo 85:15).

R_f (acetato de etilo - 0,55; IR (CH₂C1₂): 1790, 1745,

1705, 1585, 1315, 1240 cm’¹.

material de partida pode ser produzido como se segue:

a) Ester de etilo do acido 5-(tetrazol-1-11)-valérico.

13g de azida de sodio e 59 ml de ortoformiato de trietilo são adicionados a uma solução de 13,4 gramas de hidrocloreto do ester de etilo, do acido 5-amino-valerico em 89 ml de acido acético, eo o conjunto é agitado, durante 6 horas, a 100°C. A mistura da reacção é arrefecida e partilhada entre o acetatodde etilo e água.

A fase organica é lavada, por diversas «vezes, com uma solução de bicarbonato de sodio saturado, e uma vez com salmoura, e, depois de ser seca sobre o sulfato de sodio, é concentrada. Apôs a purificação pela cromatografia sobre gel de sílica (eluente: tolueno:acetato de etilo 4:1 até 7:3), obtem-se o composto puro em epígrafe. R^ (tolueno: acetato de etilo 1:1) 0,32. IV (CH₂C1₂): 2950, 1725 cm¹.

b) Acido 5-(tetrazol-1-il)-valérioo

Dissolvem-se 2,12 gramas de éster de etilo do acido 5-(tetrazol-1-il)-valérico em 5 ml de metanol, e adicionam-se-lhe 4,28 ml de uma solução (3N) de NaOH metanólico. Após a agitação, durante 2,5 horas à temperatura ambiente, o solvente é destilado e o resíduo é recolhido em agua. Após a lavagem com o acetato de etilo, a parcela aquosa é acidificada (pH 3) e é extraída, por duas vezes, com o acetato de etilo. Após a secagem β a con centração por evaporação, obtem-se o composto puro em epigrafe.

NMR (60 MHz, DMSO.dg): g 12,1 ( 1H, largo), 9.5 (1H, s) 4,55 (2H, t), 2,3 (2H, t) 1,7 ppm (4H, m).

c) Cloreto de acido 5-(tetrazol-1-i1)-valerico g do acido 5-(tetrazol-1-il)-valerico é aquecido, durante 20 minutos, ã temperatura de refluxo, em 12 ml de benzeno absoluto, com 0,6 ml de cloreto de tionilo e 2 gotas de DMF. Apos a concentração por evaporação sob uma pressão reduzida, obtem-se o oom posto em epigrafe.

IV(cloreto de metileno): 3145, 1780, 1475 cm”¹.

-Μ-

d) Ester de alllo do acido 2-/“(3S,4R)-3-/*(1R)-1-aliloxic^bonilexietil7-4-/5-(tetrazol-1-il)-pentanoiltio7-2B V*

-oxo-azetidin-1-il7-2-trifenilfosforanilideneacético.

Dissolvem-se 1,74 gramas do sal de prata do éster de alílo do ácido 2-/(3S,4Rj-3/'( 13)-1-a 1iloxicarboniloxietil/-4-mercapto-2-oxo-azetidin-1-117-2-trifenilfosforanilldeneacético, em 30 ml de cio«* reto de metileno, e, a 0°C, adicionam-se 0,41 ml de piridina 50 mg de 4-dimetilaminopiridira, e em seguida, gota a gota e lentamente, uma solução de 0,87 gramas de cloreto de acido 5-(tetrazol-1-il)-valerico, em 15 ml de cloreto de metileno. Após a agitação, durante 30 minutos, a 0°C, o material solido é filtrado sobre Hyflo e o filtrado é lavado com uma solução de bicarbonato de sodio aquosa, e, em seguida com salmoura. Após a secagem sobre MgSO^, a solução é concentrada por evaporação. 0 resíduo é purificado pela croma_ togafia sobre gel de silica (eluente tolueno:acetato de etilo: 9:1 até 1*:1). Cromatografia de camada fina (acetato de etilo) =R_f =0,33; IR (CHgClg): 1750, 1690

1620 cm¹.

Exemplo 2 sal de sodio de acido (5R,6S)-2-/”4-(tetrazol-1-il)-buti -1~il7-6-/“(1R)-1-hidroxietil7-2-penem-3-carboxi1ico.

95ml de tetracis-trifenilfos fina-paladio e 1,13 ml de hidreto de tributilestanho são adicionados a uma solução de 0,9 grama do ester de alilo do acido (5R,6S)-2-/“4-(tetrazol-1-il)-but-1-il7-6-/(1R)-1-aliloxicarboniloxietil7-2-oenem-3-carboxilico em 34 ml de tetrahidrofurano absoluto Após a agitação durante 30 minutos, â temperatura ambiente, adicionou-se à mistura, gota a gota e lentamente, 0,58 ml de acido acético, e o con junto é agitado durante mais 15 minutos.

Após a concentração num va porizador rotativo, a mistura é recolhida em água/acetato de etilo, é tornada neutra por meio de NaHCO_v e é levada por duas vezes com © acetato de etilo. A parcela aquosa é concentrada num vaporizador rotativo, e a substancia em epígrafe é purificada por subsequente cromatografia sobre fase reversa Opti UPC 12 com água. As parcelas reunidas são liofilizadas, num vacuo elevado. Cromatografia de camada fina (fase reversa Opti 12, água): 0,5.

UV (água): _max - 303 nm.

49Exemplo 3

Ester de alilo do acido (5R,6S)-2-/7-(tetrazol-1-il)-hept1-il7-6-/“(1R)-1-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxi«B M* ·· lico

Uma solução de 2,5 gramas do ester de alilo do acido 2-/’(3S,4R)-3-/’(1R)-1-al1loxicarboniloxieti17-4-/“8-(tetrazol-l-i1)-ocatnoiltio7-2-oxo -azetidin-1-il7-2-trifenilfosforaniIideneacético, em 500 ml de tolueno, é agitada, numa atmosfera de argon, durante

3,5 horas, à temperatura do refluxo. 0 solvente é, em seguida, evaporado, e o produto bruto é purificado pela cromatografia sobre o gel de silica. (Eluerce tolueno: acetato de etilo 85:15), IR (CH₂C1₂): 2940, 1790,

1745, 1710, 1580 cm’¹.

material de partida pode ser oroduzido como se segue:

a) Ester de etilo do acido 8-(tetrazo1 -1-iI)«octanoico

Analogamente ao Exemplo

1a), 19 gramas de hidrocloreto do acido 8-amino-octanoico são convertidos no composto em epígrafe.

IR (CH₂C1₂): 2940; 1725; 1168 cm

b) Acido 8-(tetrazol~1-il)-octanoico

Analogamente ao Exemplo 1b), 11,3 gramas de ester de etilo do acido 8-(tetrazol-1i1 )-octanoico são convertidos no composto em epígrafe ¹H-HMR (60 MHz, DMSO.dg): J = 1,3 - 2,0 (m, 10H); 2,25 (t, 2H); 4,5 (t, 2H); 9,5 (s, 1H); 8','5 - 10 ppm (br,

1H):

c) Ester de alilo do acido 2-/(3S,4R)-3-/“(1R)-1-alíloxicarboniloxietíl7-4-/“8~(tetrazol-1-il)-octanoiltio7-2-oxo-azetidin-1-il7-2-trifenilfosforaní1ídeneacetico.

Analogamente ao Exemplo 3c) 2,12 gramas do acido 8-(tetrazol-1-il)-octanoico são convertidos no composto em epígrafe.

IR (CH₂C1₂): 1755, 1700, 1630 cm¹.

-5 Ι-

Ο sal de sodio do acido (5R,6S)-2-/7-(tetrazol-1-il)-hept-1-il7-6-/~(1R)-1-hidroxieti17-2-penem-3-carboxilíco mg de tetracis-trifenU fosfína-paládío e 0,95 ml de hidreto de tributilestanho >ão adicionados a uma solução de 735 mg co ester de alilo do acido (5R,6S)-2-/“7-(tetrazol-1-il)-hpet-1-il7-6-/“(1R)-1-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboi(llico, em 30 ml de tetrahidrofurano absoluto.

Após agitação durante minutoe, à temperatura ambiente, adiciona-se 0,49 ml de acido acético à mistura gota a gota e lentamente, e o conjunto é agitado durante outros 15 minutos. Após a concentração num vaporizador rotativo, a mistura é recolhida em água/acetato de etilo, é ternada neutra por meio de NaHCOg e é lavada, por duas vezes, com o acetato de etilo.

A parcela aquosa é concentrada num vaporizador rotativo, e a substancia em epígrafe é purificada por subsequente cromatografia sobre as fase reversa Opti UPC 12 com água. As parcelas reunidas são liofilizadas num vacuo intenso.

UV(água: _mflx = 302 nm.

Exemplo 5

Ester de alilo do acido (5R,6S)-2-/5-(tetrazol-1-il)-pent-1 - i 17-6-/“(1R)-1-al i loxi carboni loxi eti 17-2-penem-3-carboxi_ 1 ico

Analogamente ao Exemplo 1,

1,7 gramas do ester de alilo do acido 2-/(3S, 4R)-3-/(1R)-1-aliloxicarboniloxietil7-4-/6-(tetrazol-1-i1)-hexaboiltio7-2-oxo-azetidin-1-il7-2-trifenilfosforani1ideneacético são convertidos no composto em epígrafe.

IR (CH₂C1₂): 2940, 1790, 1742, 1705, 1580 cm“¹.

material de partida pode ser produzido como se segue:

a) Ester de etilo do acido 6-(tetrazol-1-i1)-hexanoico

Analogamente ao Exemplo 1a), 14 gramas de cloridrato do acido ^r>-amino-hexanoico são convertidos no composto em epígrafe. IR (CH₂C1₂): 2940, 1725, 1170 cm”¹.

b) Acido 6-(tetrazol~1-il)-hexanoico

Analogamente aó Exemplo 1b)

8.1 gramas do ester de etilo do acido 6-(tetrazol-1-il)-hexa noico são convertidos no composto em epigrafe.

¹H-NMR (60 MHz, DMS0-dg):$x 1,4 (m, 4H); 1,8 (m, 2H);

2.2 (t, 2H); 4,5 (t, 2H); 9,5 (s, 1H); 12 ppm (br, ÍH).

c) Ester de alilo do acido 2-/“(3S, 4R)-3-/~(1R)~1-aliloxic carboniloxieti17-4-/6-(tetrazol-il-Íl)-hexanoiltio7-2--oxo-azetidin-1-il7-2-trifenilfosforaní1ideneacético

1,52 ml de 1-dimetilamino-1-cloro-2-meti1-propeno são adicionados, à temperatura ambiente, a uma suspensão de 1,84 gramas do acido 6-(tetrazol-1-il)-hexanoíco, em 40 ml de cloreto de metileno absolu to, e o conjunto é agitado, durante 2 horas, â temperatura ambiente.

Esta mistura da reacção é, em seguida, adicionada, gota a gota, e lentamente, a 0°C, a uma solução de 3,48 gramas do sal de prata do ester de alilo do acido 2-/(3S, 4R)-3-/~(1R)-1-aliloxicarboniloxiet til7-4-mercapto-2-oxo-azetidin-1-ll7-2-trifenilfosforanil“ ideneacético, 0,82 ml de pirldina e 0,1 grama de 4-dimetil_ aminopirldina, em 55 ml de cloreto de metileno absoluto. Depois de 30 minutos, o material solido é filtrado e o fil-

trado é lavado com uma solução de bicarbonato de sodto aquo sa, e, em seguida, com salmoura. Após a secagem sobre o sulfato de magnésio, leva-se a efeito a concentração, e o re siduo é purificado pela cromatografia sobre o grl de sílica (eluente tolueno: acetato de etilo 9:1 até 1:1).

Cromatografia de camada fina (acetato de etilo) 0,28 IR (CH₂C1₂): 1755, 1695, 1620 cm¹.

Exemplo 6 sal de eódio do acido (5R,6S)-2-/-5-tetrazol-1-il)-pent-1-i17-6-/“(1R)-1-hidroxieti17-2-penem-3-carboxi1ico.

Analogamente ao Exemplo 2, 0,50 grama do ester de alilo do acido (5R,6S)-2-/5-(tetrazol-1-i1)-pent-1-i17-6-/“(IR)-1-aliloxicarboniloxieti17-2-penem-3-carboxi1ico é convertido no composto em epígrafe.

UV(água): = 302 nm.

max

-55Ester de alilo do acido (5R,6S)-2-/“10-(tetrazol-1-il)-dec-1-il7-6-/“(1R)-1-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carbox£ lico.

Analogamente ao Exemplo

1, 1,6 gramas de ester de alilo do acido 2-/“(3S,4R)-3-/(1R)-1-aliloxicarboniloxietÍl7-4-/-11-(tetrazol-1-il)-undecanoiltig7-2-oxo-azetidin-1-il7-2-trifêni lfosforani1ideneacetico são convertidos no composto em epígrafe.

IR(CH₂C1₂): 2930, 1790, 1745, 1705, 1635 , 1580 cm“¹.

material de partida pode ser produzido, como se segue:

a) Ester de etilo do acido 11-(tetrazol-1-il)-undecanoico

Analogamente ao Exemplo

1a) 10,5 gramas do hidrocloreto do acido 11-aciinoundecano£ co são convertidos no composto em epígrafe.

IR (CH₂C1₂): 2930, 1725, 1165 cm¹.

b) Acido 11-(tetrazo1-1-i1)-undecanoico

Analogamente ao Exemplo

1b), 6,5 gramas do ester de etilo do acido 11-(tetrazol-1i1)-undecanoico são convertidos no composto em epígrafe.

¹H-NMR (60 MHz, DMSO.dg): § =1,3 - 2J (m, 16H): 2,25 (t,

2H); 4,5 (t, 2H), 9,5 ppm (s, 1H).

c) Ester de alilo do acido 2-/‘(3S,4R)-3-/“(1R)-1-aliloxicar boniloxietil7-4-/“11-(tetrazol-1“il)-undecanoiltio7-2-oxo -azetidin-1-i17-2-trifenilfosforanilideneacetico

Analogamente ao Exemplo 5c) 3,48 gramas do acido 11-(tetrazol-1-il)-undecanoico são convertidos no composto em epígrafe.

IR (CH₂C1₂). 2930, 1750, 1635 cm‘¹.

-57Exemplo 8 sal de sodio do acido (5R,6S)-2-/“10-(tetrazol-1-il)-dec1-i17-6-/“(1R)-1-hidroxieti17-2-penem-3-carboxi1ico.

Analogamente ao Exemplo 2

0,72 grama do éster de aiilo do acido (5R,6S)-2-7-10-(tetra^ zol-1-i1)-dec-1-i17-6-/“(1R)-aliloxicarboniloxietil7-2-penem> -3-earboxilico é convertido no composto em epígrafe.

UV(água) = 302 nm.

max

Exemplo 9

Ester de aiilo do acido (5R,6S)-2-/“3-(tetrazol-1-il)-prop-1-i17-6-/(1R)-1-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carbox£ 1 ico

Analogamente ao Exemplo 1,

3,4 gramas do ester de aiilo do acido 2-/“(3S,4R)-3-/(1R)-1-aliloxicarboniloxietil7-4-/”4-tetrazol-1-il)-butilanoiltio7-2-oxo-azetidin-1-il7-2-trifenilfosforanilideneacetico são convertidos no composto em epígrafe.

IR (CH₂C1₂): 1790, 1745, 1705, 1580 cm“¹.

material de partida pode ser produzido como se segue:

Ester de alilo do acido 2-/“(3S,4R)-3-/(1R)-1-aliloxicarbo niloxietil7-4-/4-(tetrazol-1-il)butanoiltio7-2-oxo-azetidin«M W

-1-il7-2-trifenilfosforanilideneacetico.

Analogamente ao Exemplo 5c), 2 gramas do acido 4-(tetrazol-1-il)-butirico (confronte EP 110826) são convertidos no composto em epigrafe. IR(CH₂C1₂): 1760; 1690; 1620 cm“¹.

Exemplo 10 sal de sodio do acido (5R,6S)-2-/“3-(tetrazol-1-il)-prop iR)-i-hidroxieti172-penem-3-carboxilico

Analogamente ao Exemplo 2, 0,56 gramas de ester de alilo do acido (5R,6S)-2-/”3-(tetrazol-1-i1)-prop-1-il7-6-/“(1R)-1-aliloxicarboniloxieti17-2-penem-3-carboxilico é convertido no composto em epigrafe .

UV(água): _{Λ max}= 303 nm

Exemplo 11

Ester de acetoximetilo do acido (5R,6S)-2-/”3-(tetrazol-1-il) «·

-prop-1-i17-6-/-(1R)-1-hidroxiet117-2-penem-3-carboxi1ico

Uma solução de 70 mg do sal de sodio do acido (5R,6S)-2-/3-(tetrazol-1-il)-prop-1-i1)7-6_:7“(1R)-1-hidroxieti17-2-penem-3-carboxi1ico, em

1,5 ml de dimetilformamida absoluta, é arrefecida até 0°C, e a ela adicionam-se 40 mg de brometo de acetoximetilo. Depois de 35 minutos, adicionem-se outros 20 mg do brometo de acetoximetilo, e a mistura da reecçãc ê, em seguida, durante uma hora, à temperatura ambiertF. A mistura é partilhada entre a agua e o acetato de etilo, e a parcela orgânica é, em seguida, lavada, pc*' duas vezes, com salmoura .

Após a secagem sobre o suj_ fato de sodio, o conjunto é concentrado por avaporação, sob uma pressão reduzida, e o composto em epigrafe é purificada pela cromatografia sobre o cel de sílica (eluente tolue no até tolueno: acetato de etilo 3:1). Cromatografia de camada fina (acetato de etilo).

R_f = 0,23

IR (CH₂CI₂) : 3590, 1790, 1762, 1720, 1575 cm¹.

IV (etanil):N _max = 322 nm.

Exemplo 12

Ester de pivaloiloximetilo do acido (5R,6S)-2-/~3-(tetrazol -1-iI )-prop-1-i l7~6-/“(1R)-1“hidroxietil7~2-penem-3-carbo>· xi1ico.

Uma solução de 70 mg do sal de sodio do acido (5R,6S)-2-/~3-(tetr<azol-1-il)-prop-1-il) _7-6-/'(1R)-1-hidroxieti[7-2-penem-3-carboxilico, em 1,5 ml de dimetilformamida absoluta, é arrefecida até 0°C. e a ela se adicionam 53 jil de iodeto de pivaloiloximetilo. e o conjunto é agitado, durante 70 minutos, àquela temperatura. A mistura da reaccão § diluída com o acetato de etilo, lavada por tres vezes, com salmoura, é seca sobre o sulfato de sodio e é concentrada.

Após a secagem num vacuo intenso, o composto em epígrafe é purificado pela cromatografia sobre o gel de silica (eluente: tolueno: acetato de etilo 3:1). Cromatografia de camada fina (acetato de etilo) R_f = 0,28

IR(CH₂C1₂): 3600, 1790; 1748; 1722; 1580 cm'¹.

UV(EtOH):_{x max} = 323 nm.

Exemplo 13

Ester de 1-etoxicarbonilcxietilo do acido (5R,6S)-2-73« tetrazol-1-i1)-prop-1-il7-6-/’(1R)-1-hidroxíeti17-2-penem -3-carboxilico

Dissolvem-se 1,2 gramas de iodeto de sodio em 3,7 ml de acetona, e a eles se adiciona 0,275 ml de carbonato de eti1-1-cloroetilo. A mistura é agitada durante 3 horas, à temperatura ambiente. A solução é, em seguida, adicionada, gota a gota e lentamente, a 15al de cloreto de metileno, e os sais inorgânicos, que se precipitaram, são filtrados. A solução do cloreto de metile no é concentrada a 2 ml e a 0°C, é adicionada a uma solução de 0,347 grama de (1 mmole) do acido (5R,6S)-2-/“3-(tetrazol -1-i 1 )-prop-1-i17-6-7*(1R)-1-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilico, em 4 ml de dimetilacetamída. 0 conjunto é agitado, durante 3 horas, a C°C. e, em seguida, é diluído com o acetato de etilo, e é lanado, por tres vezes, com água.

As parcelas organicas são secas sobre o sulfato de sodio e são concentradas num vaporizador rotativo. 0 produto bruto é purificado sobre 10 gramas de gel de sílica, empregando-se o eluente de acetato de etilo. 0 composto em epígrafe é obtido na forma de espuma branca. Espectro de infravermelho (cloreto de metileno): 3590; 1790; 1748; 1720; 1665 cm“¹.

Exemplo 14

Ampolas cheias a seco ou frascos pequenos de vidro, contendo 0,5 grama do sal de sodio do acido (5R,5S)-2-/'3-(tetrazol-1-il)-prop-1-i17 -6-/(1R)-1-hidroxieti17-2-penem-3-carboxilico, como o ingrediente activo, são produzidos como se segue:

Composição (para uma ampola ou para um frasco):

Ingrediente activo	0,5 grama
Manitol	0,5 grama

Uma solução aquosa esteríli. zada do ingrediente activo e do manitol é submetida â secagem por congelação, sob condições assépticas, em ampolas de 5 ml ou em frascos de 5 ml, e as e.upolas ou os frascos são vedados e verificados.

Em vez do ingrediente acti vo mencionado no precedente, pode também empregar-se a mesma quantidade de outro ingrediente activo, como por exemplo, o sal de sodio do acido (5R,6S)-Ζ-Γ1-(tetrazol-1 -i 1)-hept-1-117-6-/”(1R)-1-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilico, dos Exemplos precedentes.

Claims

1¹.- Processo para a pre paração de compostos de formula

R₁ representa hidroxi ou hidroxi protegido, R₂ representa carboxi ou carboxi modificado na sua função, Rg representa um radical heteroarilo monocfclico, ligado por meio de um atomo de azoto de anel, e tendo de 1 a 4 átomos de azoto de anel, e m é o numero inteiro 3 ou 4, e de sais de tais compostos, caracterizado por se ciclizar um composto ilfdeo de formula z II

C—(CH,) -R, i m J (II) , em que

Rp me R3 têm os significados atribuídos relativamente à formula I, R'« representa um grupo carboxi protegido,

Z reptesenta oxigénio ou enxofre e X representa um grupo fosfónio tri-substituidpo ou um grupo fosfono diesterifiçado em conjunto com um catião ou se tratar um composto de formula (III), em que

R₁, me R₃ têm os significados atribuídos relativamente ã formula I, e R₂‘ e Z têm os significados atribuídos relativamente lâ formula II, com um composto orgânico de fosforo, trivalente e, se for desejado ou necessário, num composto resultante da formula I, se converterem os grupos funcionais protegidos nos grupos funcionais livres, e/ou se for desejai do, num composto resultante da formula I, se converter um grupo carboxi livre R₂ num grupo carboxi esterifiçado, que pode ser clivado sob condições fisiológicas, e/ou se for desejado, num composto resultante da formula I, se converter um radical R₃ num radical diferentes R₃, e/ou se for desejado, se converter um composto resultante, tendo um grupo de formação de sais, num sal, ou se converter um sal resultante no composto livre ou num sal diferente.

2¹.- Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compos tos da formula I, em que 4 representa hidroxi ou hidroxi protegido, Rg representa carboxi, carboxi esterificado que pode ser clivado sob condições fisiológicas, ou carboxi protegido, R₃ representa um radical heteroarilo de 5 elementos, monociclico que está ligado por meio de um átomo de azoto de anel e tem de 1 a 4 átomos de azoto de enel, e que é não substituído ou substituído por hidroxi, alcóxi inferior, alcanoiloxl inferior, halogénio, mercapto, alquiltio inferior, feniltio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcanoiloxi inferior-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoí1-alquilo inferior, carbamoiloxi-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, aiquil inferior-amíno-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, alcanofl inferior-amínoalquilo inferior, amino-carboxi-alquilo inferior, sulfo-alquilo inferior, amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, alcanofl inferior-amino, carboxi, alcóxi Inferior-carbonilpQ carbamoilo, ciano, sulfo, sulfamoflo, e/ou por fenilo que é substituído facultativamente por alquilo inferior, alcóxi inferior e/ou halogénio, e m é 3 ou 4, e sais de compostos de formula I.

3·.- Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos da formula I, em que R^ representa hidroxi, R₂ representa carboxi ou carboxi esterificado que pode ser clivado sob condições fisiológicas, R₃ repersenta 1-pirro lilo, que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, 1-pirazolilo, que 6 não substituído ou substitu£ do por alquilo inferior ou por halogénio, 1-imidazolilo, que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcanoiloxi inferior-alquilo inferior, halo-alquilo inferi· or, amino-alquilo inferior, alcanoíl inferior-amino-alquilo inferior, e/ou por alcoxi inferior 1,2,4- ou 1,3,4-triazol-1-ilo, que é não substituído ou substituído por alquilo inferior ou por alcoxi inferior-carbonilo, ou 1- ou 2tetrazolilo, que é não substituído ou substituído por alqui lo inferior e m é 3 ou 4, e sais de compostos de formula

I.

4«.- Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de formula I, em que R^ representa hidroxi, Rg representa carboxi ou carboxi esterificado que pode ser clivado sob condições fisiológicas, Rg representa 1-tetrazolilo, em é 3 ou 4, e sais de compostos de formula I.

5*.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de formula I.

6*.-Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos da formula I, em que Rg representa um grupo de carboxi esterificado, que pode ser clivado sob condições fisiológicas.

7^a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o acido (5R,6S)-2-/4-(tetrazol-1 -i1)but-1-il7-6-/“(1R)-1-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

8«.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o acido (5R,6S)-2_:7;3-(tetrazol-1-i1)-prop-1-i17-6-/“(1R)-1-hidroxie til7-2-penem-3-carboxilico e seus sais farmaceutlcamente aceitáveis.

9*.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster acetoximetf1ico do acido (5R,6S)-2-/“3-(tetrazol-1-il) -prop-1-117-6-/“(1R)-1-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilico.

10*.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ester pivaloiloximetilico do acido (5R,6S)-2-/“3-(tetrazol-1-il) -prop-1-i17-6-/(1R)-1-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilico.

11*.- Processo para a pre paração de compostos de formula

I

CH--CH em que

R₁ representa hidroxi ou hidroxi protegido, R₂ representa carboxi ou carboxi modificado na sua função, R₃ representa um radical heteroarilo monociclico ligado por meio de um átomo de azoto de anel e tendo de 1 a 4 átomos de azoto de anel, e m representa um numero inteiro de 5 a 12, e de maisqde tais compostos, caracterizado por se ciclizar um composto ilídeo de formula

X® (ii) em que

Rp me R₃ têm os significados atribuídos relativamente à formula I, R« representa um grupo carboxi protegido, Z re t g presenta oxigénio ou enxofre e X representa um grupi fosfónio tri-substituido ou um grupo fosfono diesterifiçado em conjunto com um catião, ou se tratar um composto da formula em que

Rj, m e Rg têm os significados atribuídos relativamente â formula I, e R₂‘ e Z têm os significados atribuídos relativamente â formula II, com um composto orgânico de fosforo trivalente, e, se for desejado ou necessário, num composto resultante da formula I, se converterem os grupos funcionais protegidos nos grupos funcionais livres, e/ou, se for desejado, num composto resultante da formula I, se converter um grupo carboxi livre R₂ é convertido num grupo carboxi esterifiçado, que pode ser clivado sob condições fisiológicas, e/ou, se for desejado, num compesto resultante da formula I, se converter um radical Rg rum radical diferente R₃ e/ou se for desejado, se converter um composto resultante tendo um grupo de formação de sais, num sal, ou se converter um sal resultante no composto livre ou num sal diferentes.

12*.- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar compostos da formula I, em que R^ representa hidroxi ou hidro xi protegido, R₂ representa carboxi, carboxi esterifiçado que pode ser clivado sob condições fisiológicas, ou carboxi protegido, R₃ representa um radical heteroarilo de 5 elementos mooociclico, que está ligado por meio de um átomo de azoto de anel e tem de 1 a 4 átomos de azoto de anel, e que é não substituído ou substituído por hidroxi, alcoxi inferior, alcanniloxi inferior, helogénio, mercapto, alquiltlo inferior, feniltio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcanoiloxi inferior-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alqullo inferior, carbamoiloxi-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, alcamoil inferior-amino-alquilo inferior, amino-carboxi-alquilo inferior sulfo-alquilo inferior, amino, alquil inferior-amino» di-alquil inferior amino, alcanoilo inferior-amino, carboxi, alcoxi inferior-caroonilo, carbamoilo, ciano, sulfo, sulfamoilo e/ou por fenilo que é substituído facultativamente por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou halogenio, e m representa um numero inteiro de 5 a 12, e sais de compostos da formula I.

13*.- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar compostos da formula I, em que R^ representa hidroxi, Rg representa carboxi ou carboxi esterificado que pode ser clivado sob condições fisiológicas Rg representa 1-pirrolilo, que é não substituído ou substituído pro alquilo inferior, 1-pirazolilo, que é não substituído ou substitu£ do por alquilo inferior ou por halogenio, 1-imidazolilo, que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcanpiloxi inferior-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alcanoil inferior-amino-alquilo inferior, e/ou por alcoxi inferior, 1,2,4 ou 1,3,4-triazol-1ilo, que é não substituído ou substituído por alquilo inferior ou por alcoxi inferior-carboniIo, ou 1- ou 2-tetrazolilo, que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, e m representa um numero inteiro de 5 a 10, e sais de compostos da formula I.

14^a.- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar compostos da formula I, em que R^ representa hidroxí, R₂representa carboxi ou carboxi esterifiçado, que pode ser clivado sob condições fisiológicas, R₃ representa 1-tetrazolilo, e m representa um numero inteiro de 5 a 8, e sais de compostos da formula I.

15·.- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de formula I.

16·.- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar compostos de formula I, em que R₂ representa um grupo de carbo xi esterifiçado, que pode ser clivado sob condições fisiolo gicas.

-7217^a.- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado Γ'-·' se preparar o acido (5R,6S)-2-/’5-(tetrazol-1-i1 )-pent-1-il7-6-/’(1R)-1hidroxietil)7-2-penem-3-carboxilioo e teus sais farmaceuticamente aceitáveis.

18^a.- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar o acido (5R,6S)-2-/J-(tetrazol-1-i1)-hept-1-i17-6-/”(1R)-1hidroxietil7-2-penem-3-carboxilico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

19^a.- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar o acido (5R,6S)-2-/10-(tetrazol-1-11)dec-1-i17-6-/’(1R)-1-Mdroxietil7-2-penem-3-carboxilico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.