PT87197B - Processo para a preparacao de agentes terapeuticos contendo eritropoietina - Google Patents
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Description
Memória descritiva
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçao de agentes uteis para o aumento do índice de hematócrito e da taxa de eritropoiese de um mamífero normal e especificamente a agentes para esse fiin contendo eritropoietina e ferro.
Desde há muito que é prática comum tanto em terapia pré-operatória como pós-operatória tentar aumentar a populaçao de glóbnlos vermelhos do sangue do paciente. Normalmente este aumento do numero de globulos vermelhos do sangue é conseguido por meio da transfusão de sangue homólogo recebido de vários dadores. No entanto, recentemente aumentou a preocupação sobre a segurança da transfusão homóloga, em virtude da descoberta de que a síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA) bem como outras doenças
infecciosas como a hepatite podem ser transferidas por meio de transfusões de sangue. Para além disso o actual método de análise do sangue de dadores nao elimina completamente a possibilidade da transfusão de infecções transmitidas em sangue homólogo doado. Por exemplo, tem-se demonstrado que as análises para a detecção de hepatite não A-nao B são relativamente pouco fidedignas e as análises para a detecção do anticorpo para o vírus da SIDA nao tem tido êxito na detecção de dadores de sangue com virema.
Deste modo, tem aumentado nos anos mais recentes o interesse em técnicas de aumento do numero de glóbulos vermelhos que nao se baseiem na transfusão homóloga e especificamente na chamada transfusão autóloga.
A transfusão autóloga tem sido levada a efeito no passado essencialmente de dois modos: 1) através da colheita intraoperativa e retransfusão do sangue do paciente durante intervenções cirúrgicas; e 2) através da colheita no paciente da quantidade necessária de sangue antes da intervenção cirúrgica, isto é, pré-depósito ou pré-doaçao. Os procediméntos clínicos e laboratoriais usados para a colheita, conservação e transfusão autóloga de sangue sao os mesmas que os usados como rotina para levar a cabo a transfusão homóloga a pacientes. Estes procedimentos implicam arranjos administrativos para ter acesso aos serviços médicos e para garan_ tir que o sangue autologo, uma vez colhido, e administrado ao paciente correcto que o depositou. Estes arranjos, simultaneamente com uma maior incomodidade para o paciente, têm tido como resultado uma menor satisfaçao e pouco uso da transfusão autóloga do que ocorreria com estas técnicas se não existissem aqueles inconvenientes.
Deste modo, existe a necessidade de uma alternativa menos inconvenientes mas satisfatória à transfusão de sangue homóloga.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, faculta-se um processo para a preparaçao de um agente que constitui uma alternativa à transfusão de sangue homóloga e que evita o risco de o paciente receber transfusões homólogas contaminadas.
Especificamente, constatou-se agora que o índice de hematócrito e a taxa de eritropoiese em mamíferos normais, como sejam humanos, podem ser aumentados por P meio da administraçao ao mamífero de uma quantidade eficaz para o aumento do índice de hematócrito de eritropoietina numa forma farmacêuticamente aceitável. A eritropoietina é administrada em conjunção com a fase de administrar ao mamífero ferro sob uma forma farmaceuticamente aceitável e numa quantidade suficiente para provocar o aumento do conteúdo de ferro no sangue a um nível suportável para a eritropoiese. Assim, por exemplo, o hematócrito pode ser mantido enquanto se retira sangue para técnicas de autotransfusao .
Antes da oonstataçao associada cora a presente invenção foi sugerido que a administração de eritropoietina (EPO) seria benéfica em pacientes deficientes em EPO. Têm sido relatados estudos anteriores sobre o efeito de plasma rico em EPO em pacientes com doenças renazis em estádio final com resultados variáveis (Esser, U. et al. Proc. Eur. Dial. Transp. Ass., 1974, 11: 398-402). Estes métodos anteriores da utilização de EPO estavam confinados ao tratamento de doenças em indivíduos nao saudáveis, especialmente em doentes de anemia e com hematócritos baixos. Pensava-se, em consequência, que a terapia com EPO nao seria útil em indivíduos normais, isto é, nos que têm um hematócrito normal. De facto, o benefício potencial da terapia de EPO para corrigir a anemia era duvidoso por causa da preocupação de que os inibidores de eritropoietina pudessem bloquear o efeito da EPO.
A referida dúvida acerca do tratamento com EPO em mamíferos normais era aparentemente confirmada pelas nossas primeiras experiências, nas quais não se verificou qualquer resposta da parte de mamíferos tratados com EPO. Esta dúvida foi extinta inesperadamente, no entanto, com a descoberta de que empregando ferro em conjunção com EPO numa quantidade suficiente para manter a eritropoiese, resulta um aumento considerável do hematócrito de pacientes normais tratados.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A figura 1 mostra os parâmetros hematológicos de indivíduos tratados com eritropoietina antes de utilizar os ensinamentos da presente invenção; e
A figura 2 mostra os parâmetros hematológicos de indivíduos tratados com eritropoietina depois de tratamento com os agentes preparados de acordo com a presente invenção.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona um processo para a preparaçao de um agente terapêutico útil para o aumento do índice de hematócrito e da taxa de eritropoiese de ulm mamífero normal contendo quantidades eficazes de ferro e de EPO.
índice de hematócrito ou simplesmente hematócrito é uma medida da massa dos glóbulos vermelhos do sangue de um mamífero e é geralmente determinado simplesmente enchendo um tubo capilar com uma amostra de sangue integral e centrifugando o tubo a fim de aglomerar os glóbulos vermelhos no fundo do tubo. 0 volume dos glóbulos vermelhos ê então comparado como o volume do sangue integral. Em geral,
em seres humanos do sexo feminino adultos normais (isto é, saudáveis e isentos de doença) os índices de hematócrito sao superiores a 37/Ó e para seres humanos do sexo masculino normais sao superiores a 42%. Uma medida mais directa da taxa de eritropoiese é constituída pela contagem total de reticulócitos no sangue expressa no número total de células por unidade de volume. Os níveis normais em seres humanos adul- 3-3 tos sao aproximadamente de 50 a 150 X 10 celulas/mm I Tal como descrito na presente memória, os agentes terapêuticos preparados de acordo com a presente invenção provocam o aumento do hematócrito da contagem de reticulócitos acima dos níveis normais e por conseguinte sao úteis como uma alternativa às transfusões homólogas ou às técnicas correntes de transfusão autóloga. Por meio da utilização dos agentes da presente invenção, o conteúdo em reticulócitos do sangue de um paciente pode ser aumentado até dez vezes os níveis normais .
A eritropoietina utilizada na presente invenção 'uma hormona glicoproteica de 34 000 Dalton que é produzida no rim do adulto e que é responsável pela manutebnçao da massa de glóbulos vermelhos do sangue (eritrócitos) num nível óptimo. A EPO tem uma actividade de estímulo da eritropoiese (isto é, da formaçao dos glóbulos vermelhos) dando como resultado a diferenciação das células precursoras em glóbulos vermelhos do sangue. Em virtude desta actividade, a EPO tem sido investigada geralmente como uma terapêutica no tratamento clínico de doenças caracterizadas pela baixa ou deficiente produção de glóbulos vermelhos, tais como anemia e, em particular, anemia renal. No entanto, estas investigações foram limitadas antes do advento da EPO produzida por técnicas recombinantes em virtude da dificuldade de dispor de grandes quantidades de EPO humana.
Um exemplo de um método primitivo para a obtenção de EPO por purificação de urina é descrito na patente U.S. 4 397 840. Nas Publicações de Pedidos de Pa5
tentes Internacionais N2s, WO 85/02610 e WO 86/03520 descrevem-se métodos para a produção da EPO humana por técnicas de ADN recombinante. As técnicas recombinantes para a produção de EPO têm a vantagem de constituírem uma fonte de relativamente pura que pode ser produzida economicamente em grandes quantidades. A EPO recombinante de macaco tamoém foi produzida e foi demonstrado que eleva o hematócrito de ratos Balb C (ver Egrie, J.C. et al., Prog. Clin. Bio. Re. 1935, 191: via recombinante descrita na publicação referida.
Na prática da presente invenção, a EPO é administerada ao indivíduo por via parenteral. Sao adequadas para administraçao parenteral as vias de injecçao intravenosa, intramuscular e subcutânea. A EPO pode ser administrada sob qualquer forma farmaceuticamente aceitável, como seja sob a forma de uma solução fisiológica tamponizada. Uma solução fisiológica tamponizada adequada é uma solução isotónica salina com um plí de cerca de 7,6 a uma diluição de 1:10.
gê
B,.
A quantidade de EPO administrada ao indivíduo é uma quantidade suficiente para aumentar eficazmente o nível hematócrito desse indivíduo. Deste modo, para um adulto normal do sexo masculino e a quantidade que aumenta o hematócrito do nível existente nesse indivíduo antes de iniciar a terapia com EPO. POr exemplo, a utilização dos agentes da presente invenção pode fazer aumentar o hematócrito do indivíduo de cerca de 10% durante um período de duas semanas. Em geral, uma quantidade de EPO eficaz para o aumento de hematócrito está na gama de 15 a 1500 unidades por quilograma dé peso corporal (U/Kg) sob a forma de uma dose unitária dada vários dias em cada semana. De preferência a dose está na gama de 100 a 700 U/Kg sob a forma duma dose unitária administrada várias vezes por semana.
.f .
f/
Constatou-se que a EPO deve ser administrada ao indivíduo normal em conjunção com ferro a fim de alcançar um aumento do hematócrito. A EPO e o ferro podem ser administrados separadamente ou podem ser administrados ao mesmo tempo em mistura. 0 ferro pode ser administrado sob qualquer forma farmaceuticamente aceitável. Sao preferidos os preparados orais de sulfato ferroso sob a forma de comprimidos, elixires, xaropes ou soluçoes orais. Podem ser usados como alternativa ao sulfato quaisquer outros vários sais ferrosos, tanto hidratados como anidros. Estes sais incluem fumarato, gluconato, succinato, glutamato, lactato, citrato, tartarato, pirofosfato, colinoisocitrato e carbonato, Também pode ser usado ferro reduzido (ferro metático ou ferro elementar) sob a forma de carbinil-ferro em po. Podem ser adicio^ nados ao preparado de ferro agentes redurtores (p. ex. ácido ascórbico) e alguns agentes quelantes (p. ex. ácido succínico ou ácidos aminados contendo enxofre) a fim de aumentar a absorção do ferro ferroso. Podem também ser usados preparados parenterais de ferro, tais como soluçoes de ferro-dextrano, ferro-sorbitex, citrato férrico e de amónio verde, gluconato ferroso, adenilato de ferro e ferro-poliisomaltose.
A via preferida para a administraçao do ferro é a via oral devido às várias desvantagens inerentes nos preparados parenterais. No entanto podem ocorrer circunstâncias nas quais a via parenteral pode ser preferível. Em particular o ferro pode ser administrado parenteralmente em mistura com a EPO.
A quantidade de ferro a administrar deve ser suficiente para aumentar o ferro disponível até um nível suficiente para suportar a eritropoiese. 0 ferro disponível para a eritropoiese encontra-se sob a forma de ferro do soro ligado frouxamente a transferrina, uma globulina B glicoproteíca que transporta o ferro na corrente sanguínea e, em particular, transporta o ferro até à medula óssea para a eritropoiese. A fonte primária de ferro ligado a transferina
é o ferro tomado com a dieta, o qual e geralmente absorvido no intestino delgado (mais facilmente sob a fornia ferrosa) e em seguida é passado para e através d'as células da mucosa do intestino delgado directamente para a corrente sanguínea onde é ligado imediatamente à transferrina. Uma fonte secundária de ferro está disponível sob a forma de ferritina, uma forma armazenada de ferro constituída por hidróxido férrico-fosfato férrico e ligada a uma proteína chamada apoferritina.
Nos seres humanos normais, a quantidade e a capacidade total da transferrina para ligar ferro excede normalmente muito a quantidade de ferro realmente ligado. Por exemplo, as concentrações de transferrina no soro normal estão na gama de 0,2 a 0,4 g/100 ml. Normalmente a concentração absoluta de transferrina nao é determinada mas, em vez disso, é expressa em termos da capacidade da transferrina para ligar ferro, isto é, a quantidade de ferro que pode ser ligado se toda a transferrina estivesse saturada de ferro. A expressão utilizada para esta capacidade de saturação e ã capacidade total de ligaçao de ferro (CTLF). Deste modo, a saturaçao de transferrina em percentagem é a quantidade de ferro no soro expresso sob a forma de percentagem da CTLF. As gamas normais para esta percentagem de saturaçao em seres humanos é de cerca de 20 a 55>o.
Independentemente desta teoria, com base no nosso trabalho, acredita-se que uma vez que a quantidade eficaz de EPO esteja presente no sangue dum mamífero, o parâmetro de comando que afecta a taxa de eritropoiese e a quantidade de ferro disponível ligado à transferrina, a qual por seu lado, pode ser expressa como a saturaçao da transferrina em percentagem. Daqui conclui-se que para que a terapia por EPO seja eficaz no indivíduo normal, o nível de saturaçao da transferrina expresso em percentagem deve ser aumentado acima do nível normal do referido indivíduo. 0 nível de saturaçao em percentagem deve ser aumentado por um factor de cerca de 1,2 a 3,0 a fim de se alcançar um nível suficientemente elevado para suportar a eritropoiese. Constatámos que aumen8
tnwin
tando o nível de saturaçao de um paciente de um factor tao baixo como cerca de 1,5 fará aumentar drasticamente a taxa de eritropoiese. De preferência estes níveis devem ser aumentados por um factor da ordem de 1,5 a 2,5.
Na maioria dos seres humanos normais, o ferro administrado a uma dose de 100 a 1500 mg por dia produz os níveis de saturaçao desejados. De preferência o ferro deve ser administrado numa dose de 300 a 900 mg por dia. A terapia por meio de ferro deve começar cerca de 1 a 21 dias antes da terapia por EPO. De preferência a a terapia por ferro inicia-se 14 dias antes da terapia por EPO e continua durante todo o período do tratamento. Deve compreender-se que a escolha da terapia depende de factores como o estado do indivíduo no que respeita a carência de ferro bem como de outras condições.
Podem ser usados vários regimes de tratamento na prática do uso dos agentes da presente invenção. Um regime de tratamento que pode ser usado é o seguinte: Admi_ nistra-se uma quantidade adequada de ferro suficiente para aumentar o conteúdo de ferro no soro do paciente para um nível que suporte a eritropoiese 14 dias antes da terapia com EPO por meio de uma ou mais doses por dia, por exemplo, três vezes por dia. No 14e dia administra-se também EPO em uma ou mais doses por dia. Ê também possível administrar ferro apenas várias vezes por semana. Este regime de tratamento é então continuado cada dia ate que o hematocrito do paciente alcance o nível desejado. 0 especialista na matéria pode determinar variações neste regime, como por exemplo uma alternância de tratamento por EPO e/ou por ferro dia sim dia nao ou de três em três dias. Considera-se preferível um período de tratamento total de cerca de 21 dias começando no primeiro dia da terapia com EPO.
A presente invenção será mais claramente explicada através dos seguintes exemplos, que têm um objectivo puramente exemplificativo da concretização da invenção e do seu uso.
EXEMPLO 1
Foi usada EPO humana produzida por via recombinante (Angen Corporation, Thousand Oaks, Califórnia). A actividade específica da EPO humana recombinante era de 129000 unidades por miligrama de hormona. Uma unidade de EPO é a quantidade que proporciona uma resposta similar a 5 micromoles de cobalto, tal como se descreve em The Johns Hopkins Medicai Journal (1980), Vol. 146 nas págians 311-320. A EPO humana recombinante tinha um grau de pureza superior a 99% e foi formulada sob a forma de uma solução salina contendo 2,5 mg/ml de albumina de soro humano.
Seleccionaram-se para este estudo 4 voluntários adultos saudáveis (com idades de 18 a 45 anos). Apresenta-se seguidamente uma lista parcial dos critérios usados para seleccionar os pacientes. Cada paciente nao tinha apresentado valores clínicos anormais significativos nos seguintes ensaios hematológicos: hemoglobina, heinatócrito (não excedia o limite superior da gama normal de laboratório); contagem de leucócitos totais, incluindo diferencial; contagem de plaquetas e contagem de reticulócitos. Cada paciente não apresentava valores clínicos anormais significativos para os ensaios químicos normais do soro, urinálise, determinação de ferritina, ferro no soro e CTLF. Além disso cada paciente tinha um nível de eritropoietina no plasma normal, A CTLF e os níveis de ferro no soro foram determinados antes da dose inicial de EPO no dia 1 e depois também nos dias 10 e 17. Os níveis de ferritina foram determinados no dia 1, no dia 10 e no dia 17.
Os pacientes humanos normais foram tratados com EPO isoladamente dirante um periodo de 17 dias.
| 0 | regime de | dosagem foi de | 200 | U/Kg | de | peso | corporal por | via | |
| de | injecçao | i. v. nos dias | 1 e | 14 a | 17 | para | os | pacientes | 201 , |
| 202 e 203. 0 | paciente 304, | no | entanto, | recebeu | 300 U/Kg. | Tal |
como pode ser visto na Fig. 1, nao forain observadas diferenças significativas nos níveis de hemoglobina e de reticulócitos.
Com respeito aos Quadros 1 a 4, nota-se que o nível de saturaçao em percentagem para cada paciente aumentou em seguida de 71,4; 51,0; 46,7 e 150Z respectivamente para os pacientes 201, 202, 203 e 304 pelo regime seguinte. A cada paciente foram administrados comprimidos de sulfato ferroso numa posologia de aproximadamente 300 miligramas 3 vezes ao dia (isto é, 900 mg por dia) durante duas senia nas antes da administraçao de EPO e continuou-se esta terapia diariamente durante o período do tratamento. Conforme se pode observar na Figura 2, os pacientes tinham uma reticulocitose vigorosa e um aumento de hemoglobina após a administraçao de ferro. A contagem de reticulócitos totais aumentou drasticamente entre os dias 4 e 10. 0s níveis de hemoglobina aumentaram consideravelmente durante todo o período de tratamento.
Os quadros que se seguem fornecem dados sobre os perfis dos pacientes tanto antes como após a administração de ferro. Os valores de ferritina sao dados em ng/ml. 0s valores de ferro no soro (Fe) e de CTLF sao dados em g/100 ml. 0 número total de reticulócitos sao dados em fíx 4* 3 xlO células/mm . Os valores de Fe/CTLF sao dados em percentagem .
ii Β
jfe
Γ
Η ί
h.
A. Paciente 201 - Antes de administraçao de Ferro
| 1 | 4 | 7 | 10 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | |
| Ferritina | 11,9 | - | - | 4.3 | - | - | - | - | 4.1 |
| Fe | 53 | - | - | 10— | - | - | - | 14 | |
| CTLF | 396 | - | - | - | - | - | - | - | 444 |
| Fe/CTLF | 13.3 | - | - | - | - | - | - | - | 3 |
| Rectic.Totais | 10.0 | 12.7 | 13. | 6 10,5 | 14.2 | 16.1 | 11.8 | 15,6 | 21. |
| Hgb | 16.3 | 16.5 | 16. | 1 16.7 | 17.3 | 17.0 | 17.3 | 16,9 | 14. |
| B. Paciente 201 | - Após administra | çao de | ferro | ||||||
| 1 | 4 | 7 | 10 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | |
| Ferritina | 56.4 | - | - | 30,9 | - | - | - | - | - |
| Fe | 79 | - | - | 24 | - | - | - | - | - |
| CTLF | 345 | - | - | 339 | - | - | - | - | - |
| Fe/CTLF | 22.8 | - | - | 7 | - | - | - | - | - |
| Retics. Totais | 8.2 | 10.9 | 32j0 | 55JD | 46.4 | 53.8 | 57.5 | 70.5 | |
| Hgb | 17.0 | 17.6 | 17,2 | 18,1 | 19.3 | 19.5 | 19.6 | 19.1 |
I m
QUADRO 2
A. Paciente 202 - Antes de administraçao de ferro
| 1 | 4 | 7 | 10 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | |
| Ferritina | 26,6 | - | - | 9.1 | - | - | - | - | 0,1 |
| Fe | 35 | - | - | 42 | - | - | - | - | 20 |
| CTLF | 348 | - | - | 378 | - | - | - | - | 438 |
| Fe/CTLF | 10,0 | - | - | 11.1 | - | - | - | - | 4.5 |
| Retics. Tot. | 12.8 | 13.3 | 18.7 | 12.8 | 14.8 | 15.9 | 204 | 16,5 | 164 |
| Hgb | 13.9 | 14.3 | 14.1 | 15.1 | 15.5 | 152 | 154 | 15.2 | 154 |
B. Paciente 202 - Após administraçao de ferro í‘
| 1 | 4 | 7 | 10 | 13 | 14 | 15 16 | ||
| Ferritina | 54.0 | - | - | 39.3 | T | - | - | - |
| Fe | 60 | - | - | 34 | - | - | - | - |
| CTLF | 297 | - | - | 282 | - | - | - | - |
| Fe/CTLF | 15.1 | - | - | 12.0 | - | - | - | - |
| Retics. Tot. | 6.6 | 1.4 | 22J. | 47.1 | 504 | 49.9 | 65.9 | 54 . o |
| Hgb | 14.6 | 14.7 | 14.9 | 15.5 | 165 | 164 | 164 | lo.8 |
8ΒΒΡ1
A. Paciente 203 - Antes de administraçao de ferro
| 1 4 | 7 | 10 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | |
| Ferritina | 16,ó - | — | 5.9 | — | — | — | 3.4 | |
| Fe | 69 | - | 15 | - | - | - | - | 16 |
| CTLF | 351 - | - | 348 | - | - | - | - | 378 |
| Fe/CTLF | 19.7 - | - | 4.3 | - | - | - | - | 4.2 |
| Retics.Tot. | 2.4 10.0 | 132 | 10.9 | 152 | 11,7 | 283 | 143 | 153 |
| Hgb | 14,7 14,8 | 143 | 14.1 | 143 | 143 | 14,9 | 14,1 | 142 |
| B. Paciente 203 | - Após administraçao de | ferro | ||||||
| 1 4 | 7 | 10 | 13 | 14 | 15 | 16 | ||
| Ferritina | 30 | - | 12,8 | - | - | - | - | |
| Fe | 98 | - | 26 | - | - | - | - | |
| CTLF | 339 - | - | 300 | - | - | - | - | - |
| Fe/CTLF | 28.9 - | - | 8.6 | - | - | - | - | |
| Retics,Tot. | 6.5 10.1 | 17,6 | 52.6 | 46,9 | 442 | 673 | o 0.5 | |
| Hgb | 143 13.7 | 142 | 14.8 | 153 | 153 | 153 | 15.7 |
QUADRO 4
A. Paciente 204 - Antes de administraçao de ferro
| 1 | 4 | 7 | 10 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | |
| Ferritina | 10.2 | - | - | 5.4 | - | - | - | - | 4.5 |
| Fe | 84 | - | - | 19 | - | - | - | - | 17 |
| CTLF | 402 | - | - | 396 | - | - | — | - | 381 |
| Fe/CTLF | 20.1 | - | - | 4.7 | - | - | - | - | 4.4 |
| Retic.Tot. | 13. A | 7.0 | 13,5 | 13.7 | 15,1 | 163 | 113 | 14,9 | 113 |
| Hgb | 17,4 | 15.2 | 163 | 173 | 163 | 163 | 163 | 163 | 163 |
| B. Paciente 204 | - Após adminis | traçao de | f err | 0 | |||||
| 1 | 4 | 7 | 10 | 13 | 14 | 15 | 16 | ||
| Ferritina | 50 | — | — | 29,4 | — | — | |||
| Fe | 183 | - | - | 35 | - | - | - | - | |
| CTLF | 363 | - | - | 300 | - | - | - | - | |
| Fe/CTLF | 50.4 | - | - | 11.6 | - | - | - | - | |
| Retics.Tot. | 15.4 | 3.4 | 293 | 36.5 | 55,1 | 593 | 75.2 | 80.7 | |
| Hgb | 15.7 | 16,9 | 17,1 | 17.1 | 18,1 | 17,9 | 18.4 | 19.1 |
Tal como se pode observar pelos perfis de valores hemológicos dos pacientes após administraçao de ferro, os níveis de ferritina e de ferro no soro e a relação Fe/CTLF sao muito mais elevados para cada paciente do que antes da administraçao de ferro e estes níveis eram suficientes para manter a eritropoiese, tal como é evidenciado pelo aumento dos níveis de reticulócitos totais e de hemoglobina.
Deste modo, esta experiência demonstra que os indivíduos normais podem apresentar uma resposta à terapia por EPO desde que se lhes forneça suficiente quantidade de ferro para suportar a eritropoiese.
Outros modos de concretização da presente invenção sao evidentes para os especialistas da matéria a partir da consideração desta especificação ou da prática da invenção aqui descrita. A descrição bem como o exemplo apresentado tem caracter apenas exemplificativo, sendo o âmbito real e o espírito da invenção indicados pelas reivindicações.
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Claims (1)
- - Ia -Processo para a preparaçao de um agente terapêutico útil para o aumento do índice hematócrito num mamífero normal, que pode ser um primata, incluindo o Homem, caracterizado por se incorporar num conjunto terapêutico;a) eritropoietina (EPO) numa quantidade eficaz para o aumento do índice hematócrito e sob uma forma farmacêuticamente aceitável e (b) ferro sob uma forma farmaceuticamente aceitável numa quantidade eficaz suficiente para o aumento do conteúdo de ferro no sangue do mamífero até um índice suportável de eritropoiese, de forma a que os referidos constituintes possam ser administrados em conjunção em fases distintas.- 2a -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a eritropoietina ser incluída no conjunto terapêutico sob a forma dum preparado adequado para a administração parenteral.- 3a -Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o preparado parenteral contendo a eritropoietina ser adequado para injecçao intravenosa, intramuscular ou subcutânea.- 4a -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade eficaz de EPO para o aumento do índice de hematócrito estar situada na gama de cerca de 15 até cerca de 1500 unidades por quilograma de peso corporal por dia.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a forma farmaceuticamente aceitável de EPO ser uma solução tamponizada fisiológicamente.Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por a solução ser uma solução salina isotónica tamponizada.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade de EPO ser adequada para administraçao desde uma vez por dia até cerca de três vezes por semana.- 8a -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade de EPO ser adequada para administraçao durante um período desde cerca de 4 até cerca de 35 dias.- 9a -Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a quantidade de EPO ser adequada para administraçao duas vezes por semana a uma vez por dia durante o período do tratamento.- 10a -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ferro ser incluído no conjunto te18 ρ»’.'W rapêutico sob a forma dum preparado adequado para a administração oral.1?’ *- 11a Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o preparado oral contendo o ferro se apresentar sob a forma de comprimidos, de um elixir, de um xarope ou duma solução oral.- 12a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ferro ser incluído no conjunto terapêutico sob a forma dum preparado adequado para a administração parenteral.- 13a -Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o preparado parenteral contendo o ferro ser adequado para injecçao intravenosa, intramuscular ou subcutânea.- 14a -Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o ferro se paresentar no estado ferroso.- 15a -Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o ferro se apresentar sob a forma dum sal ferroso escolhido de entre o grupo constituído por sulfato, fumarato, gluconato, succinato, glutamato, lactato, citrato, tartarato, pirofosfato, colinisocitrato e carbonato.16aProcesso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o ferro se apresentar sob a forma dum composto escolhido de entre o grupo constituído por ferro-dextrano, ferro-sorbitex, citrato férrico de amónio verde, gluconato ferroso, adenilato de ferro e ferro-poli-isomaltose.- 17a -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade eficaz de ferro ser a quantidade suficiente para aumentar o nível de saturaçao de transferrina do mamífero em percentagem de um factor de cerca de 1,2 até cerca de 3,0.- 18a -Processo de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade eficaz de ferro estar situada na gama desde cerca de 100 até cerca de 1500 miligramas de ferro por dia.- 19a -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade de ferro ser adequada para administração desde uma até três vezes por dia.- 20a -Processo de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado por o conjunto terapêutico ser adequado para que o ferro seja administrado durante um período desde cerca de 1 até cerca de 21 dias antes do início da terapia pela EPO.- 21a Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por a quantidade de ferro ser adequada para administraçao diária durante o período do tratamento.
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