PT876346E - Derivados de quinolina com actividade anti-malaria - Google Patents

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Raffaello Masciadri
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Hoffmann La Roche
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Description

Descrição “Derivados de quinolina com actividade anti-malária” A presente invenção diz respeito a novos derivados de quinolina, especialmente derivados de Ni-aralquil-N2-quinolin-4-il-diamina de fórmula geral
na qual o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo; o símbolo A representa um grupo de fórmula geral
ou um grupo (C5-C6)-cicloalquileno; o símbolo n representa um número compreendido entre 1 e 4; os símbolos R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; o símbolo p representa um numero compreendido entre 1 e 3; e o símbolo B representa um grupo piridilo, quinolilo, furilo, naftilo, benzo[l,3]dioxolilo, fenilo ou fenilo substituído, sendo o numero de substituintes igual a 1-3 e sendo os substituintes escolhidos de entre um grupo que consiste em átomos de halogéneo e grupos hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi Q-G», trifluorometilo, ciano, di-alquil-Ci-C4-amino ou os seus N-óxidos, feniloxi, fenilo e metiltio, assim como os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de compostos básicos de fórmula geral I, com a excepção de: - N3-(7-cloro-quinolin-4-il)-Nr(3,4,5-trimetoxibenzil)-butano-l,3-diamina - N4-(7-cloro-quinolin-4-il)-Ni-(benzil)-pentano-l,3-diamina e -N4-(7-cloro-quinolm-4-il)-N1-(3,4,5-trimetoxibenzil)-pentano-l,4-diamma. Estes novos compostos possuem a propriedade de serem activos não somente contra patogéneos da malária sensíveis à cloroquina, mas também contra patogéneos da malária resistentes à cloroquina. Por essa razão eles são muito apropriados para a profilaxia e o tratamento da malária, em particular nos casos em que os patogéneos da malária são resistentes à cloroquina
Análogos de cloroquina com actividades anti-malária são largamente conhecidos. Em J. Med. Chem., (1971), 14, 283 descreve-se algumas 7-cloro-4--(amino substituído)-quinolinas, com actividade anti-malária Os compostos 20,29 e 32 ai citados foram excluídos do âmbito da presente invenção (conforme a definição anterior dos compostos de fórmula geral I). Na patente de invenção WO 93/07126 e em J. Med. Chem., (1992), 35, 2129 descreve-se derivados de bisquinolina com actividade contra estirpes de malária resistentes à cloroquina
Menciona-se igualmente 4-(amino substituído)-7-iodoquinolinas em Chemical Abstract, (1980), 92:18031v. Descreve-se alguns compostos que não são aril-P-substituídos, para a detecção do melanoma.
Os objectos da presente invenção são os compostos citados anteriormente de fórmula geral I bem como os seus sais utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico de per si e como substâncias terapeuticamente activas, a preparação destes compostos e sais e sua utilização para fins terapêuticos, especialmente para a prevenção ou o tratamento da malária, bem como medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I ou um seu sal e a produção de tais medicamentos. O termo “alquilo Ci-C4“ utilizado na presente memória descritiva significa resíduos hidrocarbonados de cadeia linear ou de cadeia ramificada tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo e similares. “Halogéneo” significa cloro, bromo, flúor e iodo.
Quando na fórmula geral I o símbolo A significa uma cadeia hidrocarbonada alifática, são especialmente preferidas as cadeias ramificadas, tais como por exemplo -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- ou -CH2C(CH3)2-. O termo “cicloalquileno” engloba de preferência ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Prefere-se anéis tais como fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, naftalen-l-ilo, naftalen-2-ilo, furan-2-ilo, fiiran-3-il ou quinolin-4-ilo.
Os compostos preferidos de fórmula geral I são especialmente aqueles em que o símbolo R1 representa um átomo de cloro, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo p representa o número 1, o símbolo A representa um grupo de fórmula -CH2-C(CH3)2- e o símbolo B representa um grupo fenilo que é insubstituído, mono-substituído ou di-substituído.
Exemplos de tais compostos são:
Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(3-cloro-benzil)-2-metil-propano-l,2-diamina,
Ni-(7-cloro-quinolm-4-il)-N2-(benzil)-2-metil-propano-l,2-diamina, N i -(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(2-hidroxi-3 -metoxi-benzil)-2-metil-propano--1,2-diamina, 4 N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(2-hidroxi-5-metoxi-benzil)-2-metil-propano- 1,2-diaminae N i *(7-cloro-qumolin-4-il)-N2-(4-hidroxi-3 -metoxi-benzil)-2-metil-propano--1,2-diamina.
Prefere-se igualmente os compostos de fórmula geral I no qual o símbolo R1 representa um átomo cloro, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo p representa o número 1 ou 2, o símbolo A representa um grupo ciclo--hexano-l,2-diilo ou ciclo-hexano-l,4-diilo e o símbolo B representa um grupo fenilo que é insubstituído, mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído.
Exemplos de tais compostos são especialmente (1 S,2S)-N i -(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(benzil)-ciclo-hexano-1,2-diamina, (1 S,2S)-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-clorobenzil)-ciclo-hexano-1,2--diamina, (lS,2S)-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-dimetilamino-benzil)-ciclo-hexano--1,2-diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-dimetilamino-benzil)-ciclo-hexano-l,4--diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(3-cloro-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, ciS-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2-hidroxi-4-metoxi-benzil)-ciclo-hexano--1,4-diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(3,5-dimetoxi-benzil)-ciclo-hexano-l,4--diamina, cis-N i -(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-metiltio-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diami-na, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il) -N4-(4-dimetilamino-benzil)-ciclo-hexano-1,4--diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(bifenil-4-il)-metil-ciclo-hexano-l,4-diami- na, trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-ciclo-hexa- no-l,4-diamina, cis-Ni-(7-cloro-qumolin-4-il)-N4-(4-metoxi-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diami-na, trans-N1-(7-cloroquinolin-4-íl)-N4-(4-dimetilammo-benzil)-cicIo-hexano--1,4-diamina e trans-Ni-(7-cIoro-quinolin-4-il)-N4-(2,6-difluoro-benzil)-ciclo-hexano-l,4- -diamina.
Pode preparar-se os novos compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção mediante a) redução de uma base de Schiff de fórmula geral
na qual os substituintes têm os significados definidos antes, ou b) reacção de uma amina de fórmula geral 6
com um composto de fórmula geral
X-(CH2)p-B IV na qual o símbolo X representa um grupo eliminável e os outros substituintes têm os significados definidos antes, ou c) reacção de um composto de fórmula geral
HN^X
V R' com uma amina de fórmula geral
H2N-(CH2)p-B VI na qual todos os substituintes têm os significados antes, ou d) reacção de uma cetona ou um aldeído de fórmula geral
HN-Y
na qual o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral 7 7
ou um grupo oxo-(C5-C6)-cicloalquilo e os símbolos R1 e R3 têm os significados definidos antes, com uma amina de fórmula geral IV e um agente redutor, e e) se assim se desejar, conversão do composto obtido num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
De acordo com a variante de processo a) do processo de acordo com a presente invenção reduz-se uma base de Schiff de fórmula geral Π. Agentes redutores apropriados são hidretos complexos, diborano, metais reactivos ou ácido fórmico. É especialmente preferido o uso de hidretos complexos tais como boro--hidreto de sódio. Realiza-se a redução numa gama de temperaturas compreendida entre 0 e 30°C, de preferência à temperatura ambiente. Solventes apropriados são álcoois ou misturas de álcoois com hidrocarbonetos clorados. Prefere-se o etanol ou uma mistura de etanol-diclorometano para a redução com boro-hidreto de sódio. Quando se utiliza ácido fórmico como agente redutor, pode também utilizar-se como solvente ácido fórmico ou outro ácido diluído.
Obtém-se os compostos de fórmula geral I de acordo com a variante do processo b) mediante reacção de aminas de fórmula geral III com compostos de fórmula geral IV. O átomo de halogéneo ou os grupos sulfoniloxi alifáticos ou aromáticos são apropriados como grupo eliminável representado pelo símbolo X na fórmula geral IV. Convenientemente, realiza-se a reacção no seio de um solvente, por exemplo no seio de um álcool tal como metanol ou etanol ou no seio de um solvente aprótico tal como acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N--dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidona, numa gama de temperaturas compreendida entre 0 e 100°C no decurso de 1 a 24 horas. As condições precisas da reacção dependem dos parceiros da reacção correspondentes.
Efectua-se a reacção dos compostos de fórmula geral V com uma amina de fórmula geral VI de acordo com a variante do processo c). O átomo de halogéneo ou os grupos sulfoniloxi alifáticos ou aromáticos são também apropriados aqui como o grupo eliminável representado pelo símbolo X. Efectua-se convenientemente a reacção numa gama de temperaturas compreendida entre 120 e 180°C. É apropriado como solvente fenol, etoxietanol, dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidona. A duração da reacção pode variar entre 2 e 28 horas.
Efectua-se a reacção dos aldeídos ou cetonas de fórmula geral VII com uma amina de fórmula geral VI de acordo com a variante do processo d) de uma maneira conhecida de per si. Convenientemente, faz-se reagir os compostos de fórmulas gerais VII ou VI no seio de um solvente tal como álcool ou tolueno, com um agente de separação da água tal como por exemplo um peneiro molecular a ser eventualmente adicionado e adicionando-se então um agente redutor tal como um hidreto complexo, por exemplo boro-hidreto de sódio, diborano ou um metal. Pode também fazer-se reagir os compostos fórmula geral VII e VI na presença de um agente redutor tal como hidrogénio e um catalisador ou com ácido fórmico.
Efectua-se a conversão num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico mediante adição de um ácido. São especialmente preferidos o ácido clorídrico, o ácido metano-sulfónico ou o ácido acético devido à compatibilidade fisiológica dos sais correspondentes. Os solventes especialmente apropriados são, convenientemente: água, metanol, etanol, isopropanol, éter dietílico, acetona, N,N--dimetilformamida ou dioxano.
Pode preparar-se os intermediários necessários para as variantes a)-b) do processo de acordo com métodos conhecidos de per si. Os exemplos 128-124 descrevem algumas possibilidades para a preparação dos intermediários requeridos.
Obtém-se convenientemente as bases de Schiff de fórmula geral II fazendo reagir uma diamina de fórmula geral ΠΙ com um aldeído de fórmula geral
O L(CHjV,-b vm
Realiza-se convenientemente a reacção no seio de uma atmosfera de um gás inerte a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente, por exemplo de etanol, tolueno ou diclorometano. O tempo da reacção pode encontrar-se compreendido entre 1 e 24 horas, convenientemente entre 2 e 12 horas. Pode remover-se a água da reacção que se formou através de agentes de ligação da água tais como um peneiro molecular (de preferência 4Á), sulfato de sódio anidro, mediante evaporação conjuntamente com o solvente ou mediante destilação azeotrópica sobre um separador de água
Tal como se mencionou anteriormente, os derivados de N1-arilalquil-N2--quinolin-4-il-diamina de fórmula geral I de acordo com a presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem propriedades farmacológicas extremamente valiosas.
Em particular, eles apresentam uma actividade muito boa contra os patogéneos da malária. A sua actividade é igualmente boa contra estirpes resistentes à cloroquina do patogéneo e também às estirpes sensíveis à cloroquina Por consequência, os novos compostos podem também ser utilizados para a profilaxia e a cura da malária mesmo naqueles casos em que o patogéneo não responde à cloroquina. A actividade dos novos compostos contra não somente os patogéneos resistentes à cloroquina, mas também contra os patogéneos da malária sensíveis à cloroquina mostra-se por si só numa inibição do crescimento forte e mensurável in vitro de diversas estirpes do Plasmodium falciparum patogénico humano, conforme se indica no Quadro 1 a seguir. A razão da inibição do crescimento de uma estirpe que é especialmente resistente à cloroquina e de uma estirpe que é sensível à cloroquina fornece o “índice de resistência”, uma medida da ausência de uma resistência cruzada com a cloroquina Visto que, para todos os novos compostos, o índice de resistência fica compreendido entre 0,7 e 2,5, eles inibem de maneira igualmente eficaz as estirpes sensíveis bem como as estirpes resistentes do patogéneo da malária. Eles são, por consequência, igualmente apropriados para a profilaxia de uma doença de malária e também para o tratamento de uma doença malárica mesmo quando a cloroquina é ineficaz. A boa actividade contra patogéneos da malária é também ilustrada em experiências com animais. As doses eficazes medidas após a administração por via oral ou subcutânea a murganhos infectados com patogéneos da malária encontram-se ilustradas no Quadro 2 a seguir. Método de ensaio para a determinação da actividade contra Plasmodium falciparum in vitro
Ensaia-se as preparações nos estágios intraerítrocitários de Plasmodium falciparum a partir de culturas assíntronas de acordo com o método de Desjardin et al. (Desjardins, R.E. et al: Quantitative assessment of antimalarial activity in vitro by a semiautomaied microdilution technique. Antimicrob. Agents Chemother. 16, 710--718, (1979». O meio de cultura consiste em RMPI 1640 com a adição de 25 mM de HEPES, 25 mM de NaNHC03, 100 pg/ml de neomicina e 105 soro humano (A4). Utiliza-se eritrócitos Humanos-A+ como células hospedeiras de Plasmodium falciparum. Mantém-se os parasitas à temperatura 37°C numa atmosfera de 3% de O2, 4% de C02, 93% de N2 e 95% de humidade relativa. A fim de determinar a actividade, dissolve-se as preparações em DMSO, previamente diluído no meio de cultura até uma concentração inicial apropriada e titula-se subsequentemente em placas de microtitulação no segundo estágio durante 6-7 fases. Após a adição da cultura do parasita (0,7% de parasitemia em 2,5% de suspensão de eritrócitos) incuba-se as placas em estudo sob as condições indicadas anteriormente durante 72 horas. Determina-se o crescimento do parasita nas diferentes concentrações de preparação utilizando a incorporação de [G-3H]--hipoxantina em comparação com culturas testemunha não tratadas nas mesmas placas de ensaio. Calcula-se a inibição do crescimento 50% (CI5o) de acordo com a análise de regressão logarítmica a partir da curva resultante de dosagem-actividade.
Ensaiou-se as preparações sobre pelo menos uma estirpe resistente à cloroquina e tuna estirpe sensível à cloroquina de Plasmodium falciparum. Inclui-se mais estirpes sensíveis e resistentes para caracterização ulterior. Método de ensaio para a determinação da actividade contra Plasmodium falciparum in vivo
Ensaiou-se as preparações em murganhos infectados com patogéneos da malária (Plasmodium berghei). Utilizaram-se como animais de ensaio murganhos 12 f albinos machos (IBM:MORO(SPF), FUELLINSDORF) com um peso de cerca de 25 g. Manteve-se os animais em recintos climatizados a uma temperatura compreendida entre 21-22°C em grupos de S animais por gaiola Eles recebem ad libitum uma alimentação de dieta com um teor baixo de PABA (NAFAG FUTTER”
No. 9009 PAB-45, PABA teor de 45 mg/kg) e água de beber. No primeiro dia do ensaio (DO) infectou-se os animais em estudo com Plasmodium berghei (estirpe ANKA). Para isso utilizou-se sangue heparinizado de um murganho dador com cerca de 30% de parasitemia, que foi diluído com soro fisiológico de tal modo que contenha 108 eritrócitos parasitizados por ml. Injectou-se 0,2 ml desta suspensão por via intravenosa (i.v.) nos murganhos a tratar e nos murganhos testemunhas. Nos animais testemunhas não tratados a parasítémia atinge normalmente 30-40% no terceiro dia após a infecção (D+3) e os animais em estudo morrem entre os dias +5 e +7.
Dissolve-se ou suspende-se as substâncias a ensaiar em água destilada ou numa mistura de 7% de Tween 80, 3% de álcool (96%) e água. Habitualmente, administra-se de uma vez 0,25 ml desta solução ou suspensão por via subcutânea e por via oral a grupos de 5 animais de ensaio. Realiza-se o tratamento 24 horas após a infecção. Trata-se 10 animais testemunha pela mesma maneira com solvente ou com um meio de suspensão por ensaio.
Ensaiou-se todas as substâncias no primeiro ensaio numa dosagem individual de 10 mg/kg. Apenas se utilizou aquelas substâncias que neste ensaio (10 mg/kg) mostraram uma redução da parasítémia de 90% para a titulação. Pode utilizar-se diluições apropriadas da substância em estudo para se obter uma titulação rigorosa da actividade. 48 horas após o tratamento (D+3) prepara-se manchas de sangue obtidas de todos os animais utilizando sangue recolhido das veias da cauda e coram-se com giemsa. Determina-se a velocidade média de infecção dos eritrócitos (parasitémia em %) nos grupos testemunha bem como nos grupos que foram tratados com os compostos em estudo mediante contagem ao microscópio. Calcula-se a diferença nos valores médios das velocidades de infecção do grupo testemunha (100%) e dos grupos tratados e exprimiu-se como uma percentagem de redução (GI%). Determinou-se matematicamente a DE}0 ou DE*) por meio do programa JMP (ajustamento não linear). A DE50 (DE90) em mg/kg é a dose que, após uma administração única, reduz a taxa de infecção média dos eritrócitos de 50% (90%) em comparação com o grupo testemunha
Quadro 1: Valores medidos in vitro (valores de CI50 em ng/ml) para a inibição do crescimento da estirpe patogénica humana de Plasmodium falciparum NF54 como exemplo de uma estirpe sensível à cloroquina e do Plasmodium falciparum Kl patogénico humano como exemplo de uma estirpe resistente à cloroquina, bem como o “índice de resistência”, a razão do valor da CI50 para a estirpe Kl com resistência à cloroquina e o valor da CI50 para a estirpe NF54 sensível à cloroquina, como uma medição da resistência à substância em estudo CIjo (ng/ml) Para P. falciparum NF54 CI50 (ng/ml) Para P. falciparum Kl índice de resistência Cloroquina Difosfàlo 6,7 95,0 14,2 Amodiaquina 2,5 3,5 1,4 Exemplo 1 12,6 17,5 1,4 Exemplo 2 7,1 14,8 2,1 Exemplo 3 13,7 18,3 1,3 Exemplo 4 9,1 8,8 1,0
Exemplo 5 49,3 57,2 1,2 Exemplo 6 10,3 14,5 1,4 Exemplo 7 24,0 34,9 1,5 Exemplo 8 16,1 18,9 1,2 Exemplo 9 13,2 16,7 1,3 Exemplo 10 51,7 50,4 1,0 Exemplo 11 29,3 48,0 1,6 Exemplo 12 84,7 197,0 2,3 Exemplo 13 2,7 16,1 6,0 Exemplo 14 4,8 28,4 5,9 Exemplo 15 4,3 14,7 3,4 Exemplo 16 2,0 17,0 8,5 Exemplo 17 6,4 17,4 2,8 Exemplo 18 5,5 21,0 3,8 Exemplo 19 4,9 14,3 2,9 Exemplo 20 4,4 10,8 2,5 Exemplo 21 5,1 9,3 1,8 Exemplo 22 11,6 18,9 1,6 Exemplo 23 29,6 32,5 1,1 Exemplo 24 7,9 13,2 1,7 Exemplo 25 17,3 12,9 0,7 Exemplo 26 26,3 37,3 1,4 Exemplo 27 16,0 23,3 1,5 Exemplo 28 4,0 10,7 2,7 Exemplo 29 7,7 16,2 2,1 Exemplo 30 6,7 11,4 1,7 Exemplo 31 6,5 9,9 1,5 Exemplo 32 7,6 14,7 1,9 Exemplo 33 6,3 7,1 U Exemplo 34 7,2 15,0 2,1 Exemplo 35 6,4 13,3 2,1 Exemplo 36 16,2 20,7 1,3 Exemplo 37 11,0 n,o 1,0 Exemplo 38 10,1 15,1 1,5 Exemplo 39 7,8 10,3 1,3 Exemplo 40 3,6 7,1 2,0 Exemplo 41 13,5 18,7 1,4 Exemplo 42 8,7 12,6 1,4 Exemplo 43 16,0 18,1 U Exemplo 44 10,8 15,4 1,4 Exemplo 45 12,3 12,5 1,0 Exemplo 46 10,1 12,6 1,2 Exemplo 47 9,4 13,6 1,4 Exemplo 48 12,3 15,9 1,3 Exemplo 49 8,2 12,4 1,5 Exemplo 50 14,2 14,3 1,0 Exemplo 51 12,3 9,1 0,7
Exemplo 52 34,6 55,6 1,6 Exemplo 53 15,9 14,9 0,9 Exemplo 54 19,3 29,0 1,5 Exemplo 55 7,8 14,5 1,9 Exemplo 56 31,3 53,7 1,7 Exemplo 57 21,7 28,2 1,3 Exemplo 58 29,3 69,0 2,4 Exemplo 59 166,4 185,7 1,1 Exemplo 60 7,7 12,2 1,6 Exemplo 61 12,7 11,2 0,9 Exemplo 62 50,8 64,2 1,3 Exemplo 63 10,1 14,6 1,4 Exemplo 64 35,7 82,3 2,3 Exemplo 65 9,9 25,3 2,6 Exemplo 66 5,6 10,5 1,9 Exemplo 67 9,1 23,0 2,5 Exemplo 68 5,9 14,6 2,5 Exemplo 69 3,7 4,6 1,2 Exemplo 70 3,8 6,6 1,7 Exemplo 71 7,1 9,3 1,3 Exemplo 72 11,6 11,2 1,0 Exemplo 73 15,0 19,0 1,3 Exemplo 74 23,3 14,5 0,6 Exemplo 75 25,0 18,0 0,7 Exemplo 76 7,2 6,1 0,8 Exemplo 77 96,6 63,2 0,7 Exemplo 79 4,1 7,7 1,9 Exemplo 80 8,9 18,4 2,1 Exemplo 81 4,3 9,7 2,3 Exemplo 82 5,7 8,5 1,5 Exemplo 83 8,6 5,9 0,7 Exemplo 84 6,9 7,8 1,1 Exemplo 85 4,6 3,9 0,8 Exemplo 86 5,6 7,0 1,3 Exemplo 87 6,2 10,2 1,6 Exemplo 88 7,4 21,4 2,9 Exemplo 89 2,2 17,5 8,0 Exemplo 90 3,4 10,9 3,2 Exemplo 91 2,2 8,0 3,6 Exemplo 92 3,4 8,3 2,4 Exemplo 93 2,9 9,8 3,4 Exemplo 94 2,7 9,3 3,4 Exemplo 95 1,6 9,0 5,6 Exemplo 96 4,1 17,8 4,3 Exemplo 97 4,5 8,5 1,9 Exemplo 98 3,3 4.2 1.3 Exemplo 99 1,9 4,0 2,1 16
Exemplo 100 2,7 2,9 1,1 Exemplo 101 2,1 3,6 1,7 Exemplo 102 2,1 4,6 2,2 Exemplo 103 3,6 20,2 5,6 Exemplo 104 3,4 15,3 4,5 Exemplo 105 1,5 4,4 2,9 Exemplo 106 1,4 3,4 2,4 Exemplo 107 4,6 18,4 4,0 Exemplo 108 1,8 3,8 2,1 Exemplo 109 2,8 17,2 6,1 Exemplo 110 2,9 10,4 3,6 Exemplo 111 4,3 17,2 4,0 Exemplo 112 3,0 7,6 2,5 Exemplo 113 2,9 8,4 2,9 Ouadro 2: Actividade medida in vivo contra Plasmodium bershei em murganhos: Gl% é a redução de percentagem da parasitémia após uma dose administrada individualmente, perorai (po) ou subcutânea (sc) de 10 mg/kg da substância em estudo; DEjq é a dose eficaz administrada por via oral da substância em estudo. Inibição do Inibição do crescimento em % crescimento em % após administração po após administração sc Cloroquina 99,9 99,9 Difosfato Amodiaquina 99,9 99,9 Exemplo 3 96,0 8,0 Exemplo 4 68,0 73,0 Exemplo 5 83,0 69,0 Exemplo 6 99,7 95,0 Exemplo 7 96,0 54,0 Exemplo 8 99,0 95,0 Exemplo 9 66,0 74,0 Exemplo 10 99,2 99,3 Exemplo 11 99,9 99,8 Exemplo 12 98,0 4,0 Exemplo 13 99,9 99,9 Exemplo 14 100,0 100,0 Exemplo 15 600 92,0 Exemplo 16 99,8 99,9 Exemplo 17 32,0 87,0 Exemplo 18 100,0 100,0 Exemplo 19 21,0 tóxico 17
Exemplo 20 94,0 98,0 Exemplo 21 99,9 100,0 Exemplo 22 42,0 84,0 Exemplo 23 97,0 98,0 Exemplo 24 81,0 95,0 Exemplo 25 99,2 99,8 Exemplo 27 99,0 98,0 Exemplo 28 79,0 96,0 Exemplo 29 74,0 99,0 Exemplo 30 70,0 95,0 Exemplo 31 39,0 98,0 Exemplo 33 10,0 97,0 Exemplo 40 84,0 95,0 Exemplo 43 30,0 98,0 Exemplo 44 98,0 99,0 Exemplo 45 98,0 97,0 Exemplo 46 99,7 99,0 Exemplo 47 70,0 79,0 Exemplo 48 99,9 99,9 Exemplo 49 88,0 87,0 Exemplo 50 93,0 96,0 Exemplo 51 82,0 99,0 Exemplo 56 98,0 97,0 Exemplo 57 99,4 99,7 Exemplo 58 72,0 88,0 Exemplo 60 67,0 87,0 Exemplo 61 99,6 99,6 Exemplo 62 99,8 99,8 Exemplo 63 99,9 99,9 Exemplo 64 87,0 66,0 Exemplo 65 99,9 99,6 Exemplo 66 99,0 99,0 Exemplo 67 99,9 99,6 Exemplo 68 100,0 100,0 Exemplo 69 99,9 99,9 Exemplo 70 99,8 99,9 Exemplo 71 99,5 99,9 Exemplo 72 23,0 96,0 Exemplo 73 83,0 84,0 Exemplo 74 99,8 99,7 Exemplo 75 96,0 96,0 Exemplo 76 99,0 98,0 Exemplo 77 99,9 100,0 Exemplo 79 99,9 100,0 Exemplo 80 99,9 100,0 Exemplo 81 100,0 100,0 Exemplo 82 99,9 99,9 18
Exemplo 83 100,0 100,0 Exemplo 84 100,0 100,0 Exemplo 85 99,9 100,0 Exemplo 86 99,9 99,9 Exemplo 87 98,0 94,0 Exemplo 88 66,0 99,9 Exemplo 89 99,8 99,9 Exemplo 90 88,0 86,0 Exemplo 91 85,0 99,7 Exemplo 92 98,0 99,0 Exemplo 93 99,0 99,9 Exemplo 94 98,0 99,7 Exemplo 95 95,0 98,0 Exemplo 96 49,0 99,0 Exemplo 97 50,0 93,0 Exemplo 98 91,0 96,0 Exemplo 99 14,0 99,0 Exemplo 100 72,0 84,0 Exemplo 101 72,0 81,0 Exemplo 102 89,0 99,8 Exemplo 103 63,0 100,0 Exemplo 104 55,0 99,0 Exemplo 105 98,0 99,5 Exemplo 106 84,0 95,0 Exemplo 107 110,0 100,0 Exemplo 108 75,0 91,0 Exemplo 109 45,0 99,6 Exemplo 110 25,0 99,8 Exemplo 111 99,0 99,9 Exemplo 112 99,7 99,9 Exemplo 113 99,0 99,9
Os compostos de fórmula geral I e os sais de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entanto, ser também efectuada por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, por via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis, ou por via nasal.
Pode processar-se os compostos de fórmula geral I e os sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I com veículos inorgânicos ou orgânicos, inertes sob o ponto de vista farmacêutico para a produção de preparações farmacêuticas. Pode utilizar-se lactose, amido de milhos ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais e similares, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Veículos apropriados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares Dependendo da natureza do ingrediente activo não são normalmente necessários veículos, contudo, no caso de cápsulas de gelatina mole. Os veículos apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleos vegetais, e similares. Os veículos apropriados para os supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi--líquidos ou líquidos e similares.
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Elas podem também conter ainda outras substâncias valiosas sob o ponto de vista terapêutico.
Os medicamentos que contêm um composto de fórmula geral 1 ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo inerte sob o ponto de vista terapêutico constituem igualmente um objecto da presente invenção, assim como um processo para a sua preparação que compreende 20 Μ transformar um ou mais compostos de fórmula geral I e/ou os seus sais de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em uma forma de administração galénica em conjunto com um ou mais veículos inertes sob o ponto de vista terapêutico.
De acordo com a presente invenção pode utilizar-se os compostos de fórmula geral I assim como os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para o tratamento ou prevenção da malária e, respectivamente, para a produção dos medicamentos correspondentes. A dosagem pode variar entre limites afastados e será, como é evidente, ajustada aos requisitos individuais de cada caso particular. No caso da administração por via oral a dosagem encontra-se compreendida entre cerca de 10 mg e cerca de 2,5 g por dia de um composto de fórmula geral I ou a quantidade correspondente de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, muito embora o limite superior possa também ser excedido quando se julgue que isso é indicado.
Nos exemplos seguintes, que ilustram a presente invenção mas não limitam de modo algum o seu âmbito, todas as temperaturas são expressas em graus Celsius. Mediu-se o espectro de 250 MHz-RMN-'Η à temperatura ambiente; os desvios químicos ó(ppm) relativos a ô(TMS) = 0,0 ppm.
Exemplo 1
Tricloridrato de (2R)-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-dimetilamino-benzil)--propano-1,2-diamina
Aquece-se à ebulição com refluxo em 50 ml de etanol durante a noite 0,35 g (2R)-N]-(7-cloro-quinolin-4-il)-propano-l,2-diamina (ver Exemplo 118) e 0,22 g de 4-dimetilamino-benzaldeído. Após evaporação do solvente retoma-se de novo o 21 resíduo com 20 ml de etanol, adiciona-se 0,05 g de boro-hidreto de sódio e deixa-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Decompõe-se então o boro--hidreto de sódio em excesso pela adição de 5 ml de ácido acético glacial e evapora--se o solvente. Após a adição de 10 ml de metanol evapora-se novamente a mistura. Repete-se de novo a adição de metanol e a evaporação, após o que se purifica a mistura mediante cromatografia sobre 30 g de gel de sílica com uma mistura de diclorometano e metanol na razão em volume de 10:1. Combina-se e evapora-se as fiacções que contêm o produto e retoma-se o resíduo em 5 ml de etanol. Terminada a adição de 5 ml de ácido clorídrico isopropanólico 3N precipita o cloridrato do produto que se recristaliza em etanol/éter dietílico
Rendimento: 0,5 g (70%) de tricloridrato de (2R)-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4--dimetilaxnino-benzil)-propano-1,2-diamina cristalino incolor; P.F. 220°C.
Espectro de massa ISP: picos a 369 (M+tC, 8%), 236 (58%), 134 (100%); RMN-Ή em DMSO-ds, d(ppm): 1,44 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,92 (s, 6H), 3,58 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,0-4,5 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,65 (m, 2H), 9,90 (m, 1H), 14,65 (br.s, 1H).
Exemplo 2
Tricloridrato de (2R)-N2-(7-cloro-quinolin-4-il)-Ni-(4-dimetilamino-benzil)-propa-no-l,2-diamina
De uma maneira análoga à descrita no Exemplo 1, a partir de 4--dimetilamino-benzaldeído e (2S)-N2-(7-cloro-qumolin-4-il)-propano-l,2-diamina (ver Exemplo 119) obtém-se o tricloridrato de (2S)-N2-(7-cloro-quinolin-4-il)-NI-(4- 22 -dimetilamino-benzil)-propano-1,2-diamina, P.F. 189°C (a partir de Et0H/Et20), com um rendimento de 57% da teoria
Espectro de massa ISP: picos a 369 (M+íT, 20%), 236 (34%), 134 (100%); RMN--!H em DMSO-de, d(ppm): 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,89 (s, 6H), 3,19 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,35 (m, 1H), 9,55 (m, 1H), 14,45 (br.s, 1H).
Exemplo 3
Nj-(7-Cloro-quinolin'4-il)-N2-(3,4-dicloro-benzil)-2-metil-propano-l,2-diamina
Aquece-se a refluxo em 10 ml de etanol durante 3 horas 1,25 g de Ni-(7--cloro-quinolin-4-il)-2-metil-propano-l,2-diamina e 0,88 g de 3,4-diclorobenzaldeí-do. A fim de completar a reacção, evapora-se o solvente sob vazio. Retoma-se novamente a base de Schiff resultante em 20 ml de etanol e reduz-se na amina mediante adição de 0,19 g de boro-hidreto de sódio. Decompõe-se o agente redutor em excesso após 2 horas mediante adição de 10 ml de ácido acético glacial. Evapora-se então a solução turva no evaporador rotativo. Adiciona-se 10 ml de metanol ao resíduo e evapora-se novamente a mistura Repete-se duas vezes a adição de metanol e a evaporação. Retoma-se o resíduo da evaporação em 25 ml de água Ajusta-se o pH a 10 mediante adição de uma solução diluída de hidróxido de sódio, com a separação do produto. Purifica-se mediante recnstalização em 45 ml de acetato de etilo. Rendimento: 1,09 g (53%), P.F. 178-179°C. RMN-'H em DMSO-de, δ (ppm): 1,17 (s, 6H), 3,24 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 6,59 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,70 (br.t, 1H), 7,35 (dd, J = 2 e 8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2 Hz 23 23
e 9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6 Hz, 1H).
Obtém-se os produtos seguintes sob a forma de bases livres de uma maneira análoga utilizando os aldeídos aromáticos correspondentes:
Exemplo 4 N1-(7-Cloro-quinolin-4-il)-N2-(3-cloro-benzil)-2-metil-propano-l,2-diamina P.F.: 125-126°C (a partir de AcOEt); RMN-*H em DMSO-de, Ô (ppm): 1,18 (s, 6H), 3.24 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 6,60 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,71 (m, 1H), 7,45-7,74 (m, 3H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 6 Hz, 1H).
Exemplo 5
Ni-(7-Cloro-quinolin-4-il)-N2-(2,4-dicloro-benzil)-2-metil-propano-l,2-dianiina P.F.: 138-139°C (apartir de MeCN); RMN-*H em DMSO-de, δ (ppm): 1,19 (s, 6H), 3.25 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 6,59 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 2 Hz e 8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 6 Hz, 1H).
Exemplo 6
Np(7-Cloro-quinolin-4-il)-N2-(3 -cloro-4-fluoro-benzil)-2-metil-propano-1,2-diami-na P.F.: 164-165°C (a partir de MeCN); ΚΜΝ^Η em DMSO-de, δ (ppm): 1,17 (s, 6H), 3,24 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,60 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2 Hz e 7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 9 Hz, 1H). 24
Exemplo 7
Ni-(7-Claro-quinolin-4-il)-N2-(4-cloro-3-trifluorometil-benzil)-2-metil-propano-l,2- -diamina P.F.: 158-160°C (apartir de MeCN); RMN-1!! em DMSO-d«, δ (ppm): 1,23 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 6,68 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6 Hz, 1H).
Exemplo 8
Ni-(7-Cloro-quinolin-4-il)-N2-(3-trifluorometil-benzil)-2-metil-propano-l,2-dianmia P.F.: 156-157°C (a partir de MeCN); RMN-'H em DMSO-de, δ (ppm): 1,19 (s, 6H), 3.25 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 6,61 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,45-7,74 (m, 3H), 7,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 9 Hz, 1H).
Exemplo 9 N1-(7-Cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-trifluorometil-benzil)-2-metil-propanc)-l,2-diamina P.F.: 145-147°C (a partir de MeCN); RMN-Ή em DMSO-4, δ (ppm): 1,19 (s, 6H), 3.25 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 6,60 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,73 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,55-7,65 (m, 4H), 7,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 9Hz, 1H).
Exemplo 10
Ni-(7-Cloro-quinolm-4-il)-N2-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-2-metil-propano-l,2- -diamina P.F.: 140-141 °C (a partir de AcOEt); ΙΙΜΝ-'Η em DMSO-de, δ (ppm): 1,19 (s, 6H), 2,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 6 25
Hz, 1H), 6,73 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 1H).
Exemplo 11
Ni-(7-Cloro-qumolm-4-il)-N2-(piridin-4-il-metil)-2-metil-propano-l,2-diamina P.F.: 157-159°C (a partir de MeCN); RMN-Ή em DMSO-d*, δ (ppm): 1,17 (s, 6H), 3,25 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 6,61 (d, J - 6 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9 Hz, 1H), Φ 8,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 7 Hz, 2H).
Exemplo 12
Np(7 -Cloro-quinolin-4-il)-N2-(2,6-dicloro-benzil)-2-metil-propano-1,2-diamina P.F.: 154-155°C (a partir de MeCN); RMN-’Η em DMSO-de, δ (ppm): 1,25 (s, 6H), 2,0 (m, 1H), 3,25 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 6,59 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,61 (m, 1H), 7,25-7,50 (m, 4H), 7,81 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 9 Hz, 1H).
Exemplo 13 ^ Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-quinolm-4-il)-N4-fenetil-ciclo-hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 3 mas utilizando fenilacetaldeído. Rendimento: 10%, dec. > 250°C.
Espectro de massa EI: picos a 380 (M+tT, 100%), 276 (80%), 219 (50%); RMN-!H em DMSO-de, δ (ppm): 1,96 (br, 9H), 3,08 (br, 4H), 3,32 (br, 1H), 4,10 (br, 1H), 8,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,80 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,24 (br, 2H), 14,55 (br, 1H).
Exemplo 14
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2,4,6-trimetoxi-benzil)-ciclo--hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 3 mas utilizando 2,4,6--trimetoxibenzaldeído. Rendimento: 37% de cristais brancos ( a partir de metanol/éter dietílico), P.F. 195°C.
Espectro de massa EI: picos a 455 (M+, 4%), 196 (28%), 181 (100%); RMN-lH em DMSO-cU, Ô (ppm): 1,7-2,2 (m, 8H), 3,14 (br, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (2xs, 6H), 4,03 (br, 3H), 6,30 (s, 2H), 6,91 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,60 (br, 3H), 8,75 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 14,75 (br, 1H).
Exemplo 15
Dicloridrato de cis-Nj-(7-cloro-quinolm-4-il)-N4-(2,6-dicloro-benzil)-ciclo-hexano--1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 3 mas utilizando 2,6--diclorobenzaldeído. Rendimento: 43% de cristais brancos, (a partir de metanol/éter) P.F. > 270°C.
Espectro de massa ISP: picos a 434 (M*, 100%), 436 ((M+2H)+, 90%); ΚΜΝ-Ή da base livre em CDC13, δ (ppm): 1,60-2,00 (m, 9H), 2,73 (br, 1H), 3,73 (br, 1H), 4,09 (s, 2H), 5,05 (d, 1H), 6,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H). 27 7%
Exemplo 16
Dicloridrato de cis-Ni -(7-cloro-quinolm-4-il)-N4-(2,6-dimetoxi-benzil)-ciclo-hexa-no-l,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 3 mas utilizando 2,6--dimetoxibenzaldeído. Rendimento 58% de cristais beges (a partir de metanol/éter). P.F. 205°C.
Espectro de massa ISP: picos a 426 ((M+H*), 100%); ΙΙΜΝ-'Η de cristais beges (a partir de base em CDC13, δ (ppm): 1,60-2,00 (m, 8H), 2,70 (br, 2H), 3,75 (br, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,94 (s, 2H), 5,20 (d, 1H), 6,41 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2 e 10 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 7 Hz, 1H).
Exemplo 17
Dicloridrato de cis-Nr(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2,3,6-tricloro-benzil)-ciclo-hexa-no-l,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 3 mas utilizando 2,3,6--triclorobenzaldeído. Rendimento 44% de cristais brancos (a partir de metanol/éter). P.F. > 270°C.
Espectro de massa EI: picos a 469 (M*, 90%) 467 (95%), 258 (80%), 219 (100%); RMN-Ή da base livre em CDC13, δ (ppm): 1,50-2,05 (m, 9H), 2,80 (br, 1H), 3,70 (br, 1H), 4,12 (s, 2H), 5,05 (d, 1H), 6,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H). 28
Exemplo 18
Dicloridrato de cis-2-{ [4-(7-clorcHquinolin-4-il)-ciclo-hexilamino]-metil}-3,5--dimetoxi-fenol
De maneira análoga à descrita no Exemplo 3 mas utilizando 4,6--dimetoxisalicilaldeído. Rendimento 23% de cristais beges (a partir de metanol/éter). P.F. 244°C.
Espectro de massa ISP: picos a 442 ((M+H*), 100%); RMN-!H da base livre em CDC13, δ (ppm): 1,60-2,00 (m, 9H), 2,90 (br, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 5,00 (d, 1H), 6,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2 e 10 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 7 Hz, 1H).
Exemplo 19
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2,6-tricloro-benzil)-ciclo-hexano--1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 3 mas utilizando 2,6--difluorobenzaldeído. Rendimento 62% de cristais brancos (a partir de metanol/éter). P.F. 225°C.
Espectro de massa ISP: picos a 402 ((M+Ff), 100%), 276 (25%), 201 (75%); ΚΜΝ^Η da base livre em CDC13, δ (ppm): 1,50-2,00 (m, 9H), 2,75 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 5,05 (d, 1H), 6,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H). ?
Exemplo 20
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-qumolin-4-il)-N4-(3-fenil-propil)-ciclo-hexano-l ,4--diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 3 mas utilizando 3--fenilpropionaldeído. Rendimento 15% de cristais brancos (a partir de metanol/éter). Dec. a partir de 160°C.
Espectro de massa ISP: picos a 445 ((M+H*), 100%), 223 (1/2 (M+2H)2+; 25%); ΚΜΝ-1!! do dicloridrato em DMSO-d^, δ (ppm): 1,64-2,25 (m, 10H), 2,69 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,90 (br, 2H), 3,24 (br, 1H), 4,08 (br, 1H), 6,90 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,75 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,75 (d, br, 2H), 8,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,18 (br, 2H), 14,4 (br, 1H).
Exemplo 21
Dicloridrato de cis-Ni -(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-metoxi-benzil)-ciclo-hexano--1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 3 mas utilizando anisaldeído. Rendimento 34% de cristais brancos (a partir de metanol/éter). P.F. > 185°C. Espectro de massa EI: picos a 395 (1VT, 26%), 260 (65%), 219 (34%), 121 (100%); RMN-'Η do dicloridrato em DMSO-de, δ (ppm): 1,66-2,25 (m, 8H), 3,18 (br, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,11 (br, 3H), 6,90 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 (d, 8,6 Hz, 2H), 7,78 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,64 (d, br, 2H), 8,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,32 (br, 2H), 14,5 (br, 1H).
Exemplo 22
Dicloridrato de cis-N i -(2-cloro-6-mtro-benzil)-N4'(7-cloro-quinolin-4-il)-ciclo- -hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 3 mas utilizando 2-cloro-6--nitrobenzaldeído. Rendimento 23% de cristais brancos (a partir de metanol/éter). P.F. > 260°C.
Espectro de massa ISP: picos a 445 ((M+tT), 100%), 223 (1/2 (M+2H)2+; 25%), RMN-Ή da base livre em CDC13, 6 (ppm): 1,50-2,00 (m, 9H), 2,85 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 5,03 (d, 1H), 6,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Exemplo 23
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(3,5-dicloro-benzil)-2-metilpropano--1,2-diamina
Aquece-se a refluxo em 10 ml de etanol durante 3 horas 1,25 g de Νχ-(7--cloro-quinolin-4-il)-2-metil-propano-l,2-diamina e 0,88 g de 3,5--diclorobenzaldeído. Evapora-se o solvente sob vazio de modo a completar a reacção. Retoma-se novamente a base de Schiff resultante em 10 ml de etanol e reduz-se a amina mediante adição de 0,19 g de boro-hidreto de sódio. Decompõe--se o agente de redução em excesso após 3 horas mediante adição de 10 ml de ácido acético glacial. Evapora-se então a solução turva no evaporador rotativo. Retoma-se o resíduo em 10 ml de metanol, que se evapora novamente. Repete-se duas vezes a adição de metanol e a evaporação. Dissolve-se então o resíduo da evaporação em 15 ml de metanol quente. Após a adição de 3,6 ml de ácido clorídrico isopropanólico 3N o cloridrato do produto cristaliza por arrefecimento. Purifica-se o sal bruto (1,1 g) mediante recristalização a partir de 30 ml de metanol. Rendimento: 0,63 g (26%), P.F. > 250°C.
RMN-'Η em DMSO-d^, δ (ppm): 1,50 (s, 6H), 4,03 (br.s, 2H), 4,35 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 2 e 9 Hz), 7,89 (m, 2H), 8,11 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,65 (br., 1H), 9,8 (m, 2H), 14,5 (br.s, 1H).
Obtém-se os clorídratos dos produtos seguintes por uma maneira análoga utilizando os benzaldeídos correspondentes.
Exemplo 24
Dicloridrato de N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(benzil)-2-metil-propano-l,2-diamina P.F. > 250°C (a partir de i-PrOH); Espectro de massa EI: fragmentos a 192 (16%), 148 (100%), 91 (66%); RMN-'Η em DMSO-de, δ (ppm): 1,53 (s, 6H), 4,06 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,70-7,82 (m, 3H), 8,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,70 (m, 3H), 14,65 (br.s, 1H).
Exemplo 25
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-cloro-benzil)-2-metil-propano-1,2--diamina P.F. > 250°C (a partir de i-ΡτΟΗ); Espectro de massa EI: fragmentos a 192 (43%), 182 (75%), 125 (100%); RMN-Ή em DMSO-d*, δ (ppm): 1,52 (s, 6H), 4,05 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,75-7,80 (m, 3H), 7,70-7,82 (m, 3H), 8,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,5-10,0 (m, 3H), 14,30 (br.s, 1H).
Exemplo 26
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(2,3-dicloro-benzil)-2-metil-propano--1,2-diamina P.F. > 250°C (a partir de i-PrOH); ΡΜΝ-'Η em DMSO-d«, δ (ppm): 1,55 (s, 6H), 4,08 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,70--7,85 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 2 Hz e 8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,70 (m, 1H), 10,00 (m, 2H), 14,90 (br.s, 1H).
Exemplo 27
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-cloro-3-fluoro-benzil)-2-metil--propano-1,2-diamina P.F. > 250°C (a partir de MeOH); ΙΙΜΝ-Ή em DMSO-dí, δ (ppm): 1,50 (s, 6H), 4,04 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2 Hz e 8 Hz, 1H) 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2 Hz e 10 Hz), 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,6 (m, 1H), 9,85 (m,2H), 14,5 (br.s, 1H).
Exemplo 28
Diacetato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(2-hidroxibenzil)-2-metil-propano-1,2--diamina
Agita-se a refluxo durante a noite na presença de 1,25 g de peneiro molecular (E. Merck, 3Â) 1,25 de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-2-metil-propano-l,2-dianiina e 0,54 g de salicilaldeído. Em seguida, filtra-se a mistura e evapora-se o solvente. A partir de uma pequena quantidade de éter dietílico e de acetato de etilo obtém-se um 33 7% produto cristalino que se retoma novamente com 20 ml de etanol. Após a adição de 0,19 g de boro-hidreto de sódio deixa-se reagir a mistura durante a noite, em seguida adiciona-se 5 ml de ácido acético glacial e evapora-se a mistura até à secura Após a adição de 10 ml de metanol evapora-se novamente a mistura. Repete-se duas vezes a adição do metanol e a evaporação. Cristaliza-se então o resíduo em 10 ml de etanol. Obtém-se 0,9 g (40%) de um produto cristalino incolor de P.F. 150°C.
Espectro de massa ISP: fragmentos a 356 (M+tF, 65%), 250 (80%), 107 (100%); RMN-Ή em DMSO-dé, δ (ppm): 1,20 (s, 6H), 1,90 (s, 6H), 3,33 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 6,63-6,74 (m, 3H), 7,03-7,13 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7Hz, 1H).
Exemplo 29
Dicloridrato de N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-NJ-(2-hidroxi-4-metoxi-benzil)-2-metil--propano-1,2-diamina
Agita-se a refluxo durante a noite em 20 ml de etanol e na presença de 1,25 g de peneiro molecular (E. Merck, 3Â) 1,25 g de N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-2-metil-propano-l,2-diamina e 0,76 g de 2-hidroxi-4-metoxi-benzaldeído. Filtra-se a mistura, evapora-se o solvente e retoma-se novamente o resíduo com 20 ml de etanol. Após a adição de 0,19 de boro-hidreto de sódio agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas, após o que se adiciona 5 ml de ácido acético glqcial e se evapora a mistura até à secura. Adiciona-se 10 ml de metanol ao resíduo e evapora-se novamente a mistura. Repete-se duas vezes a adição de metanol e a evaporação. Finalmente, retoma-se o resíduo com 10 ml de etanol quente, adiciona--sc 10 ml de ácido clorídrico isopropanólico 3N e deixa-se cristalizar o produto sob
a forma do dicloridraío. Rendimento 1,8 g (78%) sob a forma de um pó cristalino incolor, P.F. 220°C.
Espectro de massa ISP: picos a 386 (M+H*, 20%) 250 (70%), 137 (100%); RMN-!H em DMSO-d<;, δ (ppm): 1,48 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,44 (dd, J = 2 e 8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,30 (m, 2H), 9,57 (m, 1H), 10,40 (m, 1H), 14,94 (br.s, 1H).
Obtém-se os cloridratos dos produtos seguintes por uma maneira análoga utilizando os aldeídos aromáticos correspondentes:
Exemplo 30
Dicloridraío de Ni-(7-claro-quinolin-4-il)-N2-(2-hidroxi-3-metoxi-benzil)-2-metil--propano-1,2-diamina
Rendimento 82%, P.F.: 210-212°C (a partir de EtOH/i-PrOH); Espectro de massa ISP: picos a 386 (M+H\ 44%), 250 (100%); RMN-*H em DMSO-de, δ (ppm): 1,49 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 6,83 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 1,5 e 8 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,36 (m, 3H), 9,59 (m, 1H), 14,65 (br.s, 1H).
Exemplo 31
Didoridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(2-hidroxi-5-metoxi-benzil)-2-metil--propano-1,2-diamina
Rendimento 44%, P.F.: > 250°C (a partir de EtOH/i-PrOH); Espectro de massa ISP: 35 picos a 386 (M+H4, 67%), 250 (100%); RMN-’H em DMSO-de, δ (ppm): 1,50 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 6,80-694 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,34 (m, 2H), 9,50 (m, 1H), 9,75 (m, 1H), 14,65 (br.s, 1H).
Exemplo 32
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolm-4-il)-N2-(3-hidroxi-benzil)-2-metil-propano--1,2-diamina
Rendimento 56%, P.F.: > 250°C (a partir de EtOH/i-PrOH); Espectro de massa ISP: picos a 356 (M+H4); RMN-Ή em DMSO-de, δ (ppm): 1,50 (s, 6H), 4,04 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,04-7,30 (m, 4H), 7,81 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,65 (m, 3H), 9,74 (s, 1H), 14,80 (br.s, 1H).
Exemplo 33
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-hidroxi-3-metoxi-benzil)-2-metil--propano-1,2-diamina
Rendimento 68%, P.F.: > 250°C (a partir de EtOH/i-PrOH); Espectro de massa ISP: picos a 386 (M+H4, 100%), 250 (52%); RMN-‘H em DMSO-dc, δ (ppm): 1,50 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2 e 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,66 (d, J - 7 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,60 (m, 3H), 14,83 (br.s, 1H). 36
Exemplo 34
Dicloridrato de Ni-(7-clOTo-qumolm-4-il)-N2-(2-metoM-benzd)-2-metil-piopano-- 1,2-diamina
Rendimento 68%, P.F.: > 250°C. (a partir de EtOH/i-PrOH); Espectro de massa ISP: picos a 370 (M+tT, 100%), 250 (75%); βΜΝ-Ή em DMSO-de, δ (ppm): 1,50 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 7,00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,26 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 2 Hz e 8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2 e 8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,45 (m, 2H), 9,65 (m, 1H), 14,83 (br.s, 1H).
Exemplo 35
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-metoxi-benzil)-2-metil-propano--1,2-diamina P.F.: > 250°C (a partir de EtOH); ΙΙΜΝ-'Η em DMSO-de, δ (ppm): 1,50 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 6,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,63 (m, 3H), 14,65 (br.s, 1H).
Exemplo 36
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(2,3-dimetoxi-benzil)-2-metil-propa-no-1,2-diamina P.F.: > 250°C (a partir de EtOH/i-PrOH); ΚΜΝ-^ em DMSO-de, δ (ppm): 1,50 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 7,14 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2 37 7$7
Hz e 9 Hz, 1Η), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,54 (m, 3H), 14,65 (br.s, 1H).
Exemplo 37
Diclorídrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-metil-propa-no-l,2-diamina
Rendimento 42%, P.F.: > 250°C (a partir de EtOH/i-PrOH); Espectro de massa EI: picos a 301, 208, 191, 151 (100%); ΙΙΜΝ-Ή em DMSO-d*, δ (ppm): 1,49 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 6,54-6,63 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,35 (m, 3H), 9,63 (m, 1H), 14,90 (br.s, 1H).
Exemplo 38
Diclorídrato de Ni -(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(2,5 -dimetoxi-benzil)-2-metil-propa-no-l,2-diamina
Rendimento 72%, P.F.: > 250°C (a partir de EtOH/i-PrOH); Espectro de massa ISP: picos a 400 (M+tF, 100%), 384 (27%), 250 (85%); ΙΙΜΝ^Η em DMSO-dg, δ (ppm): 1,50 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 6,94-7,04 (m, 2H), 7,25 (d, J - 7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,60 (m, 3H), 14,80 (br.s, 1H).
Exemplo 39
Diclorídrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(3,4-dimetoxi-benzil)-2-metil-propa-no-l,2-diamina 38 75Í
Rendimento 72%, P.F.: > 250°C (a partir de EtOH/i-PrOH); RMN-'Η em DMSO-d*, δ (ppm): 1,53 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2 e 8,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2 Hz, III), 7,76 (dd, J = 2 Hz c 8,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 7,5 Hz, IH), 9,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,75 (m, 3H), 15,00 (br.s, 1H).
Exemplo 40
Dicloridrato de Ni -(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(3,5 -dimetoxi-benzil)-2-metil-propa-no-l,2-diamina P.F.: > 250°C (a partir de EtOH); RMN-*H em DMSO-de, δ (ppm): 1,51 (s, 6H), 3,78 (s, 6H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 6,51 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,67 (m, 3H), 14,65 (br.s, 1H).
Exemplo 41
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-íl)-N2-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-2-metil-propa-no-l,2-diamina
Rendimento 60%, P.F.: > 250°C (a partir de EtOH/i-PrOH); Espectro de massa ISP: picos a 430 (M+H4); RMN-'H em DMSO-d^, δ (ppm): 1,51 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 7,18 (s, 2H), 7,28 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2Hze9Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,64 (m, 3H), 14,55 (br.s, 1H). 39 7ii
Exemplo 42
Dicloridrato de N l-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-benzo[ 1,3]-dioxo-5-ilmetil-2-inetil--propano-1,2-diamina
Rendimento 61%, P.F.: > 250°C. (a partir de EtOH/i-PrOH); Espectro de massa ISP: picos a 384 (M+lT), 250 (79%); RMN^H em DMSO-d«, δ (ppm): 1,49 (s, 6H), 4,04 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2 e 7 Hz, 1H), 7,30 (d, j, 7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,63 (m, 3H), 14,58 (br.s, 1H).
Exemplo 43
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolm-4-il)-N2-(4-fenoxi-benzil)-2-metil-propano-l ,2--diamina
P.F.: > 250°C (a partir de MeOH); ΚΜΝ^Η em DMSO-d*, δ (ppm): 1,51 (s, 6H), 4,05 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 4H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,66 (m, 3H), 14,65 (br.s, 1H).
Exemplo 44
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-metiltio-benzil)-2-metil-propano--1,2-diamina P.F.: > 250°C (a partir de MeOH); ΚΜΝ-^ em DMSO-de, δ (ppm): 1,50 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,5, 40
2Η), 7,65 (d, J = 9,5, 2H), 7,80 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,6 (m, 3H), 14,50 (br.s, 1H).
Exemplo 45
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-dimetilamino-benzd)-2-metil--propano-1,2-diaxnina P.F.: > 250°C (a partir de MeOH); RMN-]H em DMSO-d^, δ (ppm): 1,49 (s, 6H), 2,91 (s, 6H), 4,01 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 6,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,45 (m, 2H), 9,55 (m, 1H), 14,60 (br.s, 1H).
Exemplo 46
Tricloridrato de Nt-(7 -cl oro-qninnli η-4-i 1 )-N2-(4-dietilammo-benzil)-2-metil-propa-no-l,2-diamina
Rendimento 21%, P.F.: > 250°C (a partir de EtOH); Espectro de massa ISP: picos a 411 (M+H\ 5%), 250 (24%), 233 (16%), 206 ([M+2lT]/2, 100%), 162 (98%); RMN-‘H em DMSO-de, δ (ppm): 1,05 (t, J = 7 HZ, 6H), 1,51 (s, 6H), 3,44 (q, J = 7 Hz, 4H), 4,05 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,65 (m, 1H), 9,85 (m, 1H), 14,58 (br.s, 1H).
Exemplo 47
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolm-4-il)-N2-(4-nitro-benzil)-2-metil-propano-l,2-diamina 41 P.F.: > 250°C (a partir de éter EtOH/i-Pr); RMN-*H em DMSO-cU, δ (ppm): 1,54 (s, 6H), 4,08 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 2 e 9 Hz), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,66 (m, 1H), 10,0 (m, 2H), 14,65 (br.s, 1H).
Exemplo 48
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(3-ciano-benzil)-2-metil-propano-l ,2- -diamina P.F.: > 250°C (a partir de MeOH); ΚΜΝ^Η em DMSO-de, δ (ppm): 1,51 (s, 6H), 4,04 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,05-8,12 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,69 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 9 Hz, IH), 9,6 (m, 1H), 9,8 (m, 2H), 14,50 (br.s, 1H).
Exemplo 49
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-ciano-benzil)-2-metil-propano-l,2--diamina P.F.: > 250°C (a partir de éter EtOH/i-Pr); RMN-'H em DMSO-dé, δ (ppm): 1,52 (s, 6H), 4,07 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 2 e 9 Hz), 7,92-8,00 (m, 4H), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,66 (m, 3H), 14,65 (br.s, 1H).
Exemplo 50
Dicloridrato de N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-isopropil-benzil)-2-metil-propano--1,2-diamina 42 ?α P.F.: 210°C (dec.) (a partir de i-PrOH); RMN-*H em DMSO-d^, δ (ppm): 1,20 (d, J = 8,5 Hz, 6H), 1,50 (s, 6H), (2,92 (sept, J = 7 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,60 (m, 3H), 14,60 (br.s, 1H).
Exemplo 51
Dicloridrato de Nx -(7-cloro-quinolm-4-il)-N2-(bifeml-4-il-metil)-2-metil-propano--1,2-diamina P.F.: > 250°C (a partir de MeOH); RMN-Ή em DMSO-de, δ (ppm): 1,54 (s, 6H), 4,06 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,35-7,55 (m, 7H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,60 (m, 1H), 9,70 (m, 2H), 14,60 (br.s, 1H).
Exemplo 52
Dicloridrato de N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(naftalen-l -il-metil)-2-metil-propano--1,2-diamina P.F.: 180°C (dec.) (a partir de MeOH); RMN-'Η em DMSO-de, δ (ppm): 1,46 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,77 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,75-7,95 (m, 4H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,42-8,47 (m, 2H).
Exemplo 53
Dicloridrato de N! -(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(naftalen-2-il-metil)-2-metil-propano-1,2-diamiiia 43
P.F.: > 250°C (a partir de MeOH/água); RMN-'H em DMSO-dô, δ (ppm): 1,55 (s, 6H), 4,08 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,80--8,05 (m, 5H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,69 (d, J = 7 Hz Hz, 1H), 9,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,70 (m, 1H), 9,75 (m, 2H), 14,60 (br.s, 1H).
Exemplo 54
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(furan-2-il-metil)-2-metil-propano-l ,2--diamina
Rendimento 36%, P.F.: > 250°C (a partir de EtOH/i-PrOH); RMN-*H em DMSO-d^, δ (ppm): 1,47 (s, 6H), 4,02 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75-7,85 (m, 2H), 8,21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,65 (m, 1H), 9,90 (m, 2H), 14,90 (br.s, 1H).
Exemplo 55
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(furan-3-il-metil)-2-metil-propano-l,2--diamina
Rendimento 74,5%, P.F.: > 250°C (a partir de EtOH/i-PrOH); RMN-1H em DMSO--de, δ (ppm): 1,48 (s, 6H), 4,02 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 2,5 e 9 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,65 (m, 3H), 14,6 (br.s, 1H).
Exemplo 56
Dicloridrato de N]-(7-cloro-quinolm-4-il)-N2-(piridin-2-il-metil)-2-metil-propano--1,2-diamina 7Í*. P.F.: > 250°C (a partir de EtOH); ΚΜΝ^Η em DMSO-d*, δ (ppm): 1,51 (s, 6H), 4,08 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,55 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,5, 1H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,75--7,87 (m, 2H), 8,0-8,1 (m, 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,60-8,75 (m, 2H), 9,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,70 (m, 1H), 9,90 (m, 2H), 14,90 (br.s, 1H).
Exemplo 57
Tricloridrato de Ni-(7-cloro-quinolm-4-il)-N2-(pmdin-3-il-metil)-2-metil-propano--1,2-diamina P.F.: 180°C (a partir de EtOH); RMN-*H em DMSO-dé, 8 (ppm): 1,54 (s, 6H), 4,07 (s, 2H), 4,38 (2, 2H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 6 e 8,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,23-8,28 (m, 1H), 8,60 (dd, J = 2 Hz e 6 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,70 (m, 1H), 10,0 (m, 2H), 14,8 (br.s, 1H).
Exemplo 58
Tricloridrato de Nr(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(qumolm-4-il-metil)-2-metil-propano--1,2-diamina P.F.: 207-209°C (a partir de MeOH); RMN-'H em DMSO-d^, δ (ppm): 1,66 (s, 6H), 4,25 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,09 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,23 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,66 (m, 2H), 9,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,34 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,85 (m, 1H), 10,66 (m, 2H), 15,00 (br.s, 1H).
Exemplo 59
Dicloridrato de Ni-(7-cloro-quinolm-4'il)-N2-(2,4-bis-trifluorometil-benzil)-2-metil--propano-1,2-diamina 45 ;%? P.F.: 260°C (dec.) (a partir de MeOH); RMN-*H em DMSO-d6, δ (ppm): 1,54 (s, 6H), 4,12 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,23-8,28 (m, 1H), 8,60-8,70 (m, 2H), 9,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,75 (m, 1H), 10,35 (m, 2H), 14,80 (br.s, 1H).
Exemplo 60
Cloridrato de (IS, 2S)-N1-(7-cloro-qumolin-4-il)-N2-(benzil)-ciclo-hexano-l,2--diamina(l:2)
Agita-se à temperatura de 20°C em 3 ml de etanol durante 3 horas 0,3 g de N-(7-cloro-quinolin-4-il)-ciclo-hexano-l,2-diamina e 0,13 ml de benzaldeído. Evapora-se o solvente a fim de completar a reacção. Dissolve-se novamente a base de Schiff resultante em 3 ml de etanol, arrefece-se com gelo sob atmosfera de árgon e trata-se então gradualmente com 0,3 g de boro-hidreto de sódio e agita-se sem arrefecimento durante mais 20 horas. Decompõe-se o excesso do agente redutor pela adição de 3 ml de acetona Em seguida, Dilui-se a mistura com 30 ml de NaOH 0,3N e extrai-se duas vezes com 30 ml de diclorometano de cada vez. Purifica-se o produto obtido a partir destes extractos mediante cromatografía intermitente sobre gel de sílica com acetato de etilo e acetato de etilo/metanol a 5:1. Converte-se o produto purificado no cloridrato com ácido clorídrico etanólico e precipita-se mediante diluição com 2-butanona. Rendimento: 260 mg (54%), P.F.: > 200°C (dec.). Espectro de massa ISP: picos a 366 (M+fP); RMN-'H em DMSO-d^, δ (ppm): 1,25-2,40 (m, 8H), 3,75 (m, 1H), 4,30 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,10 (d,, 1H, J = 2 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,40 (m, 1H). 46 7ϋ
Obtém-se os compostos seguintes por uma maneira análoga mas utilizando os benzaldeídos correspondentemente substituídos:
Exemplo 61
Dicloridrato de (1 S-2S)-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-cloro-benzil)-ciclo-hexano--1,2-diamina P.F.: 210°C (a partir de EtOH/2-butanona); Espectro de massa EI: fragmentos a 399 (M4), 274; RMN-'Η em DMSO-d^, δ (ppm): 1,25-2,40 (m, 8H), 3,75 (m, 1H), 4,30 (m, 3H), 7,12 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 9Hz, 1H), 9,32 (m, 1H).
Exemplo 62
Dicloridrato de (1 S-2S)-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(2,4-dicloro-benzil)-ciclo--hexano-1,2-diamina P.F.: 204-220°C (a partir de EtOH/2-butanona); Espectro de massa ISP: picos a 434 (M+H4); RMN-]H em DMSO-de, δ (ppm): 1,25-2,40 (m, 8H), 3,83 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 2,1 Hz e 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,50 (m, 1H).
Exemplo 63
Dicloridrato de (1 S-2S)-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(3,4-dicloro-benzil)-ciclo--hexano-1,2-diamina 47 P.F.: dec. a partir de 210°C (a partir de EtOH/2-butanona); Espectro de massa EI: fragmentos a 433 (M*; 8%), 274 (100%), 179 (45%), 159 (38%); Espectro de massa ISP: picos a 434 (M+ΐΓ); RMN-‘H em DMSO-dé, δ (ppm): 1,25-2,40 (m, 8H), 3,75 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,30 (m, 2H), 9,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 10,25 (m, 1H), 14,55 (br.s, 1H).
Exemplo 64
Dicloridrato de (1 S-2S)-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(2,4-bis-trifluorometil--benzil)-ciclo-hexano-l ,2-diamina P.F.: a partir de 185°C (a partir de EtOH/2-butanona); Espectro de massa ISP: picos a 502 (M+FT); RMN-Ή em DMSO-d^, δ (ppm): 1,25-2,40 (m, 8H), 3,2-3,7 (m, 2H), 4,27 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,73 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 8,57 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,36 # (m, 1H).
Exemplo 65
Dicloridrato de (1 S-2S)-Ni-(7-cloro-qumolin-4-il)-N2-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-ciclo--hexano-1,2-diamina P.F.: > 250°C (a partir de EtOH/2-butanona); Espectro de massa ISP: picos a 456 (M+FF); RMN-'H em DMSO-d^, δ (ppm): 1,25-2,40 (m, 8H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 6H),3,75-4,50 (m, 4H), 6,97 (s, 2H), 7,14 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,48
(m, 1H).
Exemplo 66
Dicloridrato de (lS-2S)-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-dimetilamino-benzil)--ciclo-hexano-1,2-diamina P.F.: 220-223°C (a partir de EtOH/Et20); Espectro de massa ISP: picos a 409 (M+H+, 50%), 276 (70%), 134 (100%); RMN-'H em DMSO-de, 5 (ppm): 1,25-2,40 (m, 8H), 2,90 (s, 6H), 3,60 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,78 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,75 (m, 1H), 14,55 (br.s, 1H).
Exemplo 67
Dicloridrato de (lS-2S)-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-ciano-benzil)-ciclo--hexano-1,2-diamina P.F.: 226-230°C (a partir de Et0HZEt20); Espectro de massa ISP: picos a 391 (M+H", 100%), 276 (33%); RMN-*H em DMSO-de, δ (ppm): 1,25-2,40 (m, 8H), 3,71 (m, 1H), 4,25-4,40 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,77-7,81 (m, 3H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,50 (m, 1H), 10,5 (m, 1H), 10,40 (br.s, 1H).
Exemplo 68
Dicloridrato de cis-Nj-(7-cloro-quinolin-4-il)-N3-(4-cloro-benzil)-ciclopentano-l ,3--diamina 49
Aquece-se à ebulição a refluxo em 50 ml de etanol durante a noite 0,24 g de cis-N-(7-cloro-quinolin-4-il)-ciclopentil-l,3-diamina e 0,21 g de 4-cloro-benzaldeí-do. Após evaporação do solvente retoma-se o resíduo com 50 ml de etanol, adiciona-se 0,1 g de boro-hidreto de sódio e deixa-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas. Decompõe-se então o boro-hidreto de sódio em excesso mediante adição gota a gota de 5 ml de ácido acético glacial e evapora-se o solvente. Após a adição de 10 ml de metanol evapora-se novamente a mistura Repete-se uma vez mais a adição de metanol e a evaporação. Em seguida purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre 30 g de gel de sílica com uma mistura de diclorometano e metanol (numa razão em volume de 10: l). Reúne-se e evapora-se as fracções que contêm o produto e retoma-se o resíduo em 5 ml de etanol. Após a adição de 5 ml de ácido clorídrico isopropanólico 3N separa-se o cloridrato do produto e recristaliza-se em etanol/éter dietílico.
Rendimento: 0,55 g (78%) de dicloridrato de cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-Nj(4--cloro-benzil)-ciclopentano-l,4-diamina cristalino incolor; P.F.: 191-193°C (a partir de EtOH/Et20); Espectro de massa EI com picos a 385 (M*, 38%), 246 (92%), 205 (98%), 178 (44%), 125 (100%); RMN-'H em DMSO-d*, δ (ppm): 2,00-2,30 (m, 5H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,34 (ra, 2H), 3,58 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 6,91 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,50 (m, 1H), 9,90 (m, 1H), 14,30 (br.s, 1H).
Exemplo 69
Tricloridrato de cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-dimetilammo-benzil)-ciclo--hexano-1,2-diamina
Aquece-se à ebulição num separador de água em 50 ml de tolueno durante a noite 1 g de cis-N-(7-cloro-quinohn-4-il)-ciclo-hexil-l,4-diamina e 0,54 g de 4--dimetilamino-benzaldeído. Após evaporação do tolueno retoma-se o resíduo com 20 ml de etanol e 5 ml de diclorometano, adiciona-se 0,13 g de boro-hidreto de sódio e deixa-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas. Decompõe-se o excesso de boro-hidreto de sódio com 2,5 ml de ácido acético glacial e evapora-se o solvente. Após a adição de 10 ml de metanol evapora-se novamente a mistura. Repete-se uma vez a adição de metanol e a evaporação. Purifica-se em seguida o resíduo mediante cromatografia sobre 50 g de gel de sílica com uma mistura de dicloromentano, metanol e água numa razão em volume de 8:3:0,6). Reúne-se as fracções que contêm o produto e evapora-se e retoma-se o resíduo com 5 ml de etanol. Após a adição de 5 ml de ácido clorídrico isopropanólico 3N separa-se o cloridrato do produto e recristaliza-se em etanol/éter dietílico.
Rendimento: 1,5 (80%) de tricloridrato cristalino incolor; P.F.: 228°C. Espectro de massa ISP: picos a 409 (M+lT, 100%), 276 (75%), 134 (76%); RMN-'H em DMSO-d*, δ (ppm): 1,70-2,20 (m, 8H), 2,97 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 4,09 (m, 3H), 6,92 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,35 (m, 2H), 14,65 (br.s, 1H).
Obtém-se os compostos seguintes por uma maneira análoga mas utilizando os benzaldeídos correspondentes substituídos: 51
Exemplo 70
Dicloridrato de cis-Nr(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(benzil)-ciclo-hexano-l,4-diamina
Rendimento 68%; P.F.: > 250°C (a partir de EtOH/Et20); Espectro de massa ISP: picos a 366 (M+lT, 100%), 276 (85%); RMN-'H em DMSO-dí, 8 (ppm): 1,68-1,84 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 6H), 3,20 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,44 (m, 2H), 9,32 (m, 1H), 14,53 (s, 1H).
Exemplo 71
Dicloridrato de cis-Ni-(7-çloro-qumolin-4-il)-N4-(3-cloro-benzil)-ciclo-hexano-l,4--diamina
Rendimento 70%; P.F.: 198-200°C (a partir de Et0H/Et20); Espectro de massa ISP: picos a 400 (M+H\ 100%), 276 (62%); RMN-Ή em DMSO-de, δ (ppm): 1,70-2,24 (m, 8H), 3,25 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 2 e 9 Hz, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,56 (m, 2H), 14,60 (br.s, 1H).
Exemplo 72
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-cloro-benzil)-ciclo-hexano-l,4--diamina
Rendimento 39%; P.F.: 190-195°C (a partir de EtOH/Et20); Espectro de massa ISP: picos a 400 (Μ+ΙΓ, 100%), 276 (90%), 125 (100%); RMN-*H em DMSO-de, δ 52 7% (ppm): 1,70-2,23 (m, 8H), 3,16 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 2), 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,65 (m, 2H), 14,83 (s, 1H).
Exemplo 73
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-qumolm-4-il)-N4-(2,4-dicloro-benzil)-ciclo-hexano -1,4-diamina
Rendimento 55%; P.F.: 204-205°C (a partir de EtOH/Et20); Espectro de massa ISP: picos a 434 (M+H*, 100%), 159 (25%); RMN-Ή em DMSO-d*, δ (ppm): 1,74-2,25 (m, 8H), 3,34 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2 e 8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,55 (m, 2H), 14,53 (br.s, 1H).
Exemplo 74
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(3,4-dicloro-benzil)-ciclo-hexano--1,4-diamina
Rendimento 35%; P.F.: 212°C (a partir de Et0H/Et20); Espectro de massa ISP: picos a 434 (M+tT, 100%), 276 (68%), 159 (86%); RMN-'H em DMSO-de, δ (ppm): 1,72-2,25 (m, 8H), 3,24 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,5 e 8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,60 (m, 2H), 14,57 (br.s, 1H). 53 7%
Exemolo 75
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-qumolm-4-il)-N4-(3,5-dicloro-benzil)-ciclo-hexano -1,4-diamina
Rendimento 16%; P.F.: 204-205°C (a partir de Et0H/Ft20); Espectro de massa ISP: picos a 434 (M+tf, 100%); RMN-'H em DMSO-de, 8 (ppm): 1,72-2,23 (m, 8H), 3,26 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,77--7,83 (m, 3H), 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,55 (m, 2H), 14,47 (br.s, 1H).
Exemplo 76
Dicloridrato de cis-N1-(7-cloro-qixinolin-4-il)-N4-(4-cloro-benzil)-ciclo-hexano-1,4--diamina
Rendimento 70%; P.F.: 158°C (a partir de EtOH/i-PrOH); Espectro de massa ISP: picos a 418 (M+H+, 100%), 276 (88%), 143 (61%); RMN-’Η em DMSO-d*, δ (ppm): 1,70-1,85 (m, 2H), 1,90-2,20 (m, 6H), 3,11 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,76-7,86 (m, 2H), 8,11 (d, J = 2 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,60 (m, 2H), 14,50 (br.s, 1H).
Exemplo 77
Dicloridrato de cis-Nr(7-cloro-qumolm-4'il)-N4-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)- -ciclo-hexano-1,4-diamina
Rendimento 41%; P.F.: 215°C (a partir de Et0H/Et20); Espectro de massa ISP: picos a 502 (Μ+ΙΓ, 67%), 276 (100%); KMN-‘H em DMSO-dé, δ (ppm): 1,75-2,25 54 (m, 8H), 3,36 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,48 (m, 2H), 8,60 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,70 (m, 2H), 14,60 (br.s, 1H).
Exemplo 78
Dicloridrato de cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2-hidroxi-benzil)-ciclo-hexano--1,4-diamina
Rendimento 92%; P.F.: 200-202°C (a partir de EtOHZEt20); Espectro de massa ISP: picos a 382 (M+tT, 100%); RMN-'H em DMSO-d«, Ô (ppm): 1,72-2,24 (m, 8H), 3,21 (m, 1H), 4,11 (m, 3H), 6,85 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (dt, J = 2 e 8 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 2 e 8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,00 (m, 2H), 10,27 (s, 1H), 14,55 (br.s, 1H).
Exemplo 79
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2-hidroxi-4-metoxi-benzil)-ciclo--hexano-l ,4-diamina
Rendimento 75%; P.F.: 200°C (a partir de EtOH/Et20); Espectro de massa ISP: picos a 412 (M+H", 100%); RMN-1H em DMSO-dé, δ (ppm): 1,70-2,22 (m, 8H), 3,14 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,04 (m, 3H), 6,46 (dd, J = 2 e 8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,88 (m, 1H), 10,30 (s, 1H), 14,53 (br.s, 1H). 55
Exemplo 80
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-qumolin-4-il)-N4-(2-hidroxi-5-metoxi-benzil)-ciclo--hexano-1,4-diamina
Rendimento 86%; P.F.: 180-185°C (a partir de EtOH/Et20); Espectro de massa ISP: picos a 412 (M+If, 4%), 269 (49%), 187 (83%), 165 (100%); RMN-'H em DMSO--de, δ (ppm): 1,70-2,25 (m, 8H), 3,21 (m, 1H), 3,70 (s, 3H9, 4,09 (m, 3H), 680-6,92 (m, 3H), 7,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,02 (m, 2H), 9,75 (m, 1H), 14,45 (br.s, 1H).
Exemplo 81
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-qumolin-4-il)-N4-(2,4-dimetoxi-benzil)-ciclo--hexano-1,4-diamina
Rendimento 87%; P.F.: > 250°C (a partir de EtOH/Et20); Espectro de massa ISP: picos a 426 (M+H+, 100%), 276 (54%), 187 (55%), 165 (60%), 151 (49%); RMN-Ή em DMSO-dô, δ (ppm): 1,70-2,20 (m, 8H), 3,08 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,05 (m, 3H), 6,59 (dd, J = 2 e 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H) 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,92 (m, 2H), 14,52 (s, 1H).
Exemplo 82
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(3,5-dimetoxi-benzil)-ciclo-hexa-no-l,4-diamina 56 ?s4
Rendimento 67%; P.F.: 197-198°C (a partir de Et0H/Et20); Espectro de massa ISP: picos a 426 (M+FT, 100%), 276 (90%), 151 (93%); RMN-Ή em DMSO-de, δ (ppm): 1,70-2,23 (m, 8H), 3,20 (m, 1H), 4,11 (m, 3H), 6,53 (t, J = 2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,44 (m, 2H), 14,50 (br.s, 1H).
Exemplo 83
Dicloridrato de cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-metiltio-benzil)-ciclo-hexano--1,4-diamina
Rendimento 83%; P.F.: 181-182°C dec. (a partir de EtOH/Et20); Espectro de massa ISP: picos a 412 (M+FT, 100%), 276 (26%); RMN-'H em DMSO-d*, δ (ppm): 1,68--1,85 (m, 2H), 1,90-2,25 (m, 6H), 3,19 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,64 (m, 1H), φ 8,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,38 (m, 2H), 14,50 (br.s, 1H).
Exemplo 84
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-qumolin-4-il)-N4-(4-nitro-benzil)-ciclo-hexano-l ,4--diamina
Rendimento 52%; P.F.: > 260°C (a partir de EtOHZEt20); Espectro de massa ISP: picos a 411 (M+FT, 100%), 276 (25%); RMN-'Η em DMSO-de, δ (ppm): 1,70-2,24 (m, 8H), 3,25 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 6,62 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8 57 7%
Hz, 2H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,64 (m, 2H), 14,45 (br.s, 1H).
Exemplo 85
Tricloridrato de cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-dietilamino-benzil)-ciclo--hexano-1,4-diainina
Rendimento 52%; P.F.: > 260°C (a partir de EtOH/Et20); Espectro de massa ISP: picos a 411 (Μ+Ι-Γ, 100%), 276 (25%); RMN-'H em DMSO-d^, δ (ppm): 1,70-2,24 (m, 8H), 3,25 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2 Hz e 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,64 (m, 2H), 14,45 (br.s, 1H).
Exemplo 86
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-ciano-benzil)-ciclo-hexano-l,4-diamina
Rendimento 60%; P.F.: > 250°C (a partir de EtOH/i-PrOH); Espectro de massa ISP: picos a 391 (M+H+, 100%); RMN-'H em DMSO-d^, δ (ppm): 1,71-1,87 (m, 2H), 1,92-2,25 (m, 8H), 3,22 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,71 (m, 2H), 14,56 (br.s, 1H).
Exemplo 87
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(bifenil-4-il-metil)-ciclo-hexano--1,4-diamina 58
Rendimento 86%; P.F.: 210-212°C (a partir de EtOHZEt20); Espectro de massa ISP: picos a 442 (M+FF, 100%), 167 (55%); RMN-'Η em DMSO-d*, δ (ppm): 1,70-1,86 (m, 2H), 1,93-2,30 (m, 6H), 3,25 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,60-7,83 (m, 7H), 8,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,7l(m, 1H), 8,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,50 (m, 2H), 14,56 (br.s, 1H).
Exemplo 88
Dicloridrato de trans-Ni-(7-cloro-quinohn-4-il)-N4-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]--ciclo-hexano-1,4-diamina
Aquece-se à ebulição a refluxo durante 3 horas em 5 ml de etanol na presença de peneiro molecular 275 mg de 4-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-ciclo--hexano (ver Exemplo 124) e 181 mg de homoveratrilamina Concentra-se a solução até à secura que se arrefece e se isenta de peneiro molecular. Retoma-se novamente o resíduo em 5 ml de etanol e trata-se sob atmosfera de árgon à temperatura de +5°C com 37 mg de boro-hidreto de sódio. Após 1 hora concentra-se a mistura e suspende-se o resíduo em diclorometano. Decompõe-se o agente redutor em excesso mediante adição de 2 ml de uma solução de hidróxido de sódio 3N. Dilui-se a mistura com água e separa-se o diclorometano. Concentra-se a fase orgânica seca. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com diclorometano/metanol (3:1). Critaliza-se a base livre obtida sob a forma do dicloridrato mediante tratamento com ácido clorídrico 3N em metanol. Rendimento: 280 (54%) de cristais brancos; P.F.: 210°C. 59
Espectro de massa ISP: picos a 440,5 ((M+H)+, 23%), 276,4 (75%), 221 (100 RMN-'Η de base livre em CDC13, δ (ppm): 1,32 (br, 5H), 2,06 (br, 2H), 223 (br, 2H), 2,55 (br, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,42 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,78 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 6 Hz).
Exemplo 89
Dicloridrato de trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-fenetil-ciclo-hexano-l,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando fenetilamina. Rendimento: 23% de cristais brancos (a partir de etanol/éter). Dec. a partir de 210°C.
Espectro de massa ISP: picos a 380 ((M+H*, 35%), 276 (100%); RMN-*H em DMSO-4, δ (ppm): 1,65 (m, 4H), 2,05 (br, 2H), 2,25 (br, 2H), 3,09 (br, 5H), 3,90 (br, 1H), 7,05 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,75 (dd, J = 2 e 7,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,46 (br, 2H), 14,6 (br, 1H).
Exemplo 90
Dicloridrato de trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-ciclo--hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 2,4--diclorofenetilamina. Rendimento 35% de cristais brancos (a partir de metanol/éter), dec. 230°C. Espectro de massa ISP: picos a 448 (M+H*, 100%); RMN-'Η de base livre em CDC13, δ (ppm): 1,25 (br, 4H), 1,75 (br, 1H), 2,15 (br, 2H), 2,24 (br, 2H), 60 2,60 (br, 1H), 2,92 (m, 5H), 3,55 (br, 1H), 4,85 (d, 1H), 6,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Exemplo 91
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-ciclo--hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 4--metoxifenetilamina. Rendimento 48% de cristais brancos (a partir de metanol/éter), P.F. 220°C.
Espectro de massa ISP: picos a 410 ((M+H)+, 100%); RMN-!H de base livre em CDCl·}, δ (ppm): 1,29 (br, 5H), 2,05 (br, 2H), 2,22 (br, 2H), 2,55 (br, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,50 (br, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,77 (d, 1H), 6,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Exemplo 92
Dicloridrato de trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-ciclo-he-xano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 4--nitrofenetilamina. Rendimento 50% de cristais brancos (a partir de metanol/éter dietílico), P.F. 205°C; Espectro de massa EI: picos a 424 (IvF, 8%), 407 (M-OH, 100%), 288 (44%), 259 (72%), 179 (48%); RMN-'Η de base livre em CDC13, δ (ppm): 1,3 (m, 4H), 2,06 (br, 2H), 2,25 (br, 2H), 2,56 (br, 1H), 2,95 (m, 5H), 3,50
77S (br, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Exemplo 93
Dicloridrato de cis-Ni-(7-cloro-qumolin-4-il)-N4-[2-(3,5-dimetoxi-feml)-etil]-ciclo--hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 3,5--dimetoxifenetilamina. Rendimento: 45% de cristais brancos (a partir de metanol/éter dietílico), P.F. 210°C.
Espectro de massa EI: picos a 439 (Nf, 8%), 288 (100%), 259 (50%), 179 (20%); ΙΙΜΝ^Η de base livre em CDCI3, δ (ppm): 1,32 (m, 4H), 2,06 (br, 2H), 2,25 (br, 2H), 2,56 (br, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,50 (br, 1H), 3,79 (s, 6H), 4,78 (d, 1H), 6,40 (m, 4H), 7,26 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Exemplo 94
Dicloridrato de trans-N^^-Benzot 1,3]-dioxol-5-il-etil)-N4-(7-cloro-quinolin-4-il)--ciclo-hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 3,4--metilenodioxifenetilamina. Rendimento: 59% de cristais brancos (a partir de metanol/éter dietílico), P.F. 215°C.
Espectro de massa EI: picos a 423 (IVT, 8%), 388 (M-Cl, 8%), 288 (100%), 259 (68%); RMN-'H de base livre em CDC13, δ (ppm): 1,3 (m, 5H), 2,06 (br, 2H), 2,25 (br, 2H), 62 62 Ç 7ks 2,56 (br, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,48 (br, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,42 (m, 3H), 7,22 (m, 4H), 7,35 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Exemplo 95
Dicloridralo de trans-N1-[2-(3-cloro-feml)-etil]-N4-(7-cloro-quinolin-4-il)-ciclo--hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 2-(3--clorofenil)-etilamina. Rendimento: 57% de cristais brancos (a partir de metanol/éter dietílico), P.F. 249°C.
Espectro de massa EI: picos a 414 (M*, 5%), 288 (100%), 259 (48%); RMN-'Η de base livre em CDC13, δ (ppm): 1,0-1,5 (m, 4H), 2,07 (br, 2H), 2,23 (br, 2H), 2,55 (br, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,50 (br, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,35 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Exemplo 96
Dicloridrato de trans-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]--ciclo-hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 2,5--dimetoxifenetilamina. Rendimento: 46% de cristais brancos (a partir de metanol/éter dietílico), P.F. 227°C.
Espectro de massa EI: picos a 439 (Nf, 8%), 288 (100%), 259 (84%), 152 (92%); RMN-'Η de base livre em CDCI3, δ (ppm): 1,2-1,6 (m, 5H), 2,08 (br, 2H), 2,25 (br, 2H), 2,58 (br, 1H), 2,84 (m, 4H), 3,50 (br, 1H), 4,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,78 (d, 63
1Η), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,77 (m, 3H), 7,36 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Exemplo 97
Dicloridrato de trans-N i -(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-[2-(4-fenoxi-fenil)-etil] -ciclo--hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 4--fenoxifenetilamina. Rendimento: 53% de cristais brancos (a partir de metanol/éter dietílico), P.F. > 250°C.
Espectro de massa EI: picos a 471 ((Μ-Ff), 2%), 288 (100%), 259 (44%); ΚΜΝ^Η de base livre em CDC13, δ (ppm): 1,35 (m, 4H), 1,55 (br, 1H), 2,10 (br, 2H), 2,25 (br, 2H), 2,64 (br, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,50 (br, 1H), 4,84 (d, 2H), 6,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,9-7,4 (m, 10H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Exemplo 98
Dicloridrato de trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-[2-(3,4-diclaro-fenil)-etil]-ciclo--hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 3,4--diclorofenetilamina. Rendimento: 20% de cristais brancos (a partir de metanol/éter dietílico), P.F. > 250°C.
Espectro de massa ISP: picos a 450,2 ((M+FF), 10%), 276,3 (23%), 225,9 (100%); RMN-'Η de base livre em DMSO-dé, δ (ppm): 1,63 (br, 4H), 2,00 (br, 2H), 2,20 (br, 2H), 3,0-3,4 (m, 5H), 3,8 (br, 1H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2 e 8 Hz, 64 1H), 7,61 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 2 e 10 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 10 Hz, 1H), 9,08 (d, J = Hz, 1H), 9,34 (br, 2H), 14,4 (br, 1H).
Exemplo 99
Diclaridraío de trans-Ni -(7 -cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-metoxi-benzil)-ciclo-hexano--1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 4--metoxibenzilamina. Rendimento: 20% de cristais beges (a partir de metanol/éter), P.F. > 250°C.
Espectro de massa ISP: picos a 396 ((M+H4), 85%), 276 (100%); RMN-*H em DMSO-de, δ (ppm): 1,50 (br, 4H), 2,20 (br, 4H), 3,10 (br, 1H), 3,60 (br, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,10 (br, 2H), 6,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 12 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Exemplo 100
Dicloridrato de trans-Ni-(7-cloro-qumolm-4-il)-N4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-ciclo--hexano 1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 2,6--diclorofenetilamina. Rendimento: 38% de cristais brancos (a partir de metanol--éter), P.F. > 250°C.
Espectro de massa ISP: picos a 448 (M4, 35%), 276 (35%), 225 (100%); RMN-*H de base livre em DMSO-dô, δ (ppm): 1,46 (br, 4H), 2,11 (br, 4H), 2,99 (m, 3H), 3,21 (br, 4H), 3,21 (br, 4H), 3,55 (br, 1H), 6,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,33 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H). 65 2ϋ
Exemplo 101
Dicloridrato de trans-Ni-(7-cloro-quiriolin-4-il)-N4-(3,4-dicloro-benzil)-ciclo-hexa-no-l,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 3,4--diclorobenzilamina Rendimento: 50% de cristais brancos (a partir de metanol/éter), P.F. > 250°C.
Espectro de massa ISP: picos a 434 (M*, 35%), 276 (100%); RMN-'Η de base livre em DMSO-dé, δ (ppm): 1,32 (br, 4H), 1,98 (br, 4H), 3,40 (br, 1H), 3,80 (s, 2H), 6,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,38 (dd, J = 2 e 9,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2 e 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Exemplo 102
Dicloridrato de trans-N i -B enzo- [1,3 ] -dioxol -5 -ilmetil-N4-(7 -cloro-quinolin-4-il)--ciclo-hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando piperonilamina Rendimento: 41% de cristais brancos (a partir de metanol/éter), P.F. > 250°C. Espectro de massa ISP: picos a 410 ((M+H)+, 35%), 278 (55%), 276 (100%); RMN-’Η de base livre em CDCI3, δ (ppm): 1,34 (br, 4H), 2,08 (br, 4H), 2,60 (br, 1H), 3,55 (br, 1H), 3,77 (s, 2H), 4,80 (d, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,81 (br, 4H), 7,35 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H). 66
Exemplo 103
Dicloridrato de trans-N1-{2-[4-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-ciclo-hexano-l,4-diaim-na
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 4-hidroxi-3--metoxifenetilamina. Rendimento: 14% de cristais bege (a partir de metanol/éter), P.F. 209°C.
Espectro de massa ISP: picos a 426 (IVT, 100%), 428 (M+2H+, 35%); RMN-’H de base livre em DMSO-d^, δ (ppm): 1,50-2,00 (m, 8H), 2,65 (br, 2H), 2,70-3,00 (m, 3H), 3,60 (br, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 2 e 8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,42 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H).
Exemplo 104
Dicloridrato de trans-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil]--ciclo-hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 2,3--dimetoxifenetilamina. Rendimento: 25% de cristais beges (a partir de metanol/éter), P.F. 284°C.
Espectro de massa ISP: picos a 440 (M*, 100%), 442 (M+2H*, 35%); RMN-'Η de base livre em CDC13, δ (ppm): 1,85 (br, 4H), 2,10 (br, 2H), 2,30 (br, 2H), 2,65 (br, 1H), 2,96 (br, 4H), 3,49 (br, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 6,44 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 2 e 10 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 6 Hz, 1H).
Exemplo 105
Dicloridrato de trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(3,5-dimetoxi-benzil)-ciclo--hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 3,5--dimetoxihenzilamina. Rendimento- 50% de cristais brancos (a partir de cloreto de metileno/éter). P.F. 150°C.
Espectro de massa ISP: picos a 426 (M4, 100%), 428 (M+2H+, 55%); RMN-’H de base livre em CDC13, δ (ppm): 1,33 (br, 4H), 1,99 (br, 4H), 3,45 (br, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,73 (s, 2H), 6,36 (m, 1H), 6,53 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,41 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2 Hz), 8,31 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5 Hz, 1H).
Exemplo 106
Dicloridrato de trans-Ni -(3 -cloro-benzil)-N4-(7-cloro-quinolin-4-il)-ciclo-hexano--1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 3--clorobenzilamina. Rendimento: 50% de cristais brancos (a partir de metanol/éter). P.F. > 280°C.
Espectro de massa ISP: picos a 400 (M4, 100%), 402 (M+2H4, 90%); RMN-’H de base livre em CDC13, δ (ppm): 1,25 (m, 4H), 2,08 (br, 2H), 2,23 (br, 2H), 2,60 (br, 1H), 3,49 (br, 1H), 3,83 (s, 2H), 4,90 (d, 1H), 6,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H). 68
Exemplo 107
Dicloridrato de trans-N1-(7-cloro-qumolm-4-il)-N4-(2,4J6-trimetoxi-berLzil)-ciclo -hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 2,4,6--trimetoxibenzilamina. Rendimento: 26% de cristais brancos (a partir de metanol/éter). P.F. 271°C.
Espectro de massa ISP: picos a 456 (Μ\ 100%), 458 (M+2H*, 35%); RMN-'Η de base livre em CDC13, δ (ppm): 1,32 (br, 4H), 2,08 (br, 2H), 2,25 (br, 2H), 2,48 (br, 1H), 3,48 (br, 1H), 3,81 (s, 9H), 3,81 (s, 2H), 4,78 (d, 1H), 6,13 (m, 3H), 6,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,5Hz, 1H).
Exemplo J08
Dicloridrato de trans-Nj -(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2,4-dicloro-benzil)-ciclo-hexa-no-l,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 2,4--diclorobenzilamina. Rendimento: 53% de cristais brancos (a partir de metanol/éter). P.F. 232°C.
Espectro de massa ISP: picos a 434 (M*, 100%), 436 ((M+2H)+, 85%); RMN-*H de base livre em DMSO-d$, δ (ppm): 1,23-1,50 (m, 4H), 1,98 (br, 4H), 2,48 (br, 2H), 3,50 (br, 1H), 3,60 (s, 2H), 6,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,41 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2 e 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Exemplo 109
Dicloridrato de trans-Nr(7-cloro-qumolin-4-il)-N4-(3,4-dimetoxi-benzil)-ciclo--hexano 1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando veratrilamina.
Rendimento: 22% de cristais brancos (a partir de metanol/éter). P.F. > 270°C. Espectro de massa ISP: picos a 426 ((M+H)+, 100%); RMN-'H de base livre em CDC13, δ (ppm): 1,25-1,50 (m, 4H), 2,10 (br, 2H), 2,28 (br, 2H), 2,60 (br, 1H), 3,49 (br, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 6,44 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Exemplo 110
Dicloridrato de trans-Ni-(7-cloro-qumolin-4-il)-N4-(2,4-dimetoxi-benzil)-ciclo--hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 2,4--dimetoxibenzilamina. Rendimento: 20% de cristais brancos (a partir de metanol/éter). P.F. > 270°C.
Espectro de massa ISP: picos a 426 (?vT, 2%), 274 (100%), 151 (90%); RMN-*H de base livre em DMSO-d*, δ (ppm): 1,40 (m, 4H), 2,00 (br, 4H), 2,50 (br, 1H), 3,48 (br, 1H), 3,73 (br, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,50 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2 e 9,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5 Hz, 1H). 70 7%
Exemplo 111
Dicloridralo de trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-ciclo--hexano-1,4-diainina
De maneira análoga à descrita no F.xemplo 88 mas utilizando 3,4,5--trimfítoxihenzilamina Rendimento: 36% de cristais brancos (a partir de metanol/éter). P.F. > 250°C.
Espectro de massa ISP: picos a 456 ((M+H)+, 100%); RMN-'Η de base livre em CDC13, δ (ppm): 1,37 (br, 4H), 2,15 (br, 2H), 2,30 (br, 2H), 2,70 (br, 1H), 3,50 (br, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 4,80 (d, 1H), 6,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 2 e 10 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Exemplo 112
Tricloridrato de trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-dimetilamino-benzil)-ciclo--hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 4--dimetilamino-benzilamina. Rendimento: 20% de cristais beges (a partir de metanol/éter). Dec. a partir de 240°C.
Espectro de massa ISP: picos a 409 ((M+H)+, 75%), 276 (75%); RMN-!H de base livre em CDCI3, δ (ppm): 1,25-1,50 (m, 4H), 2,20 (br, 4H), 2,60 (br, 1H), 2,93 (s, 6H), 2,93 (s, 6H), 3,50 (br, 1H), 3,76 (s, 2H), 4,80 (d, 1H), 6,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H). 71 7%
Exemplo 113
Dicloridrato de trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2,6-difluoro-benzil)-ciclo--hexano-1,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 2,6--diflnorohenzilamina Rendimento: 42% de cristais brancos (a partir de metanol/éter). P.F. 262°C.
Espectro de massa ISP: picos a 402 ((M+H)+, 100%), 276 (95%), 202 (1/2(M+2H)2+, 95%); RMN-Ή de base livre em CDC13, δ (ppm): 1,35 (m, 4H), 1,75 (br, 1H), 2,10 (br, 2H), 2,25 (br, 2H), 2,55 (br, 1H), 3,49 (br, 1H), 3,95 (s, 2H), 4,84 (d, br, 1H), 6,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,70 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Exemplo 114
Tricloridrato de trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2-piridm-2-il-etil)-ciclo-hexa-no-l,4-diamina
De maneira análoga à descrita no Exemplo 88 mas utilizando 2-(2--aminoetil)-piridina. Rendimento: 26% de cristais brancos (a partir de metanol/éter). P.F. 225°C.
Espectro de massa EI: picos a 380 (M1-, 20%), 288 (20%), 259 (35%), 179 (85%), 93 (100%); ΚΜΝ-’Η de base livre em CDC13, δ (ppm): 1,21-1,43 (m, 4H), 2,09 (br, 2H), 2,22 (br, 2H), 2,60 (br, 1H), 3,04 (sistema AB, 4H), 3,50 (br, 1H), 4,81 (d, br, 1H), 6,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H). 72 7%
Exemplo 115 (2R)-N1-(7-Cloro-quinolin-4-il)-1,2-propano-diamina (material inicial para o Exemplo 1)
Mantém-se 2,9 g de (S)-2-arruno-1 -cloro-N-(7-cloro-quinolin-4-il)-propano a 110°C/40 bar em 30 ml de metanol e 30 ml de amoníaco líquido num tubo de bomba durante 20 horas. Após arrefecimento deixa-se evaporar cuidadosamente o amoníaco e despeja-se então o resíduo em 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e extrai-se duas vezes com 100 ml de diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se Cromatografa-se o produto bruto sobre óxido de alumínio neutro em diclorometano/metanol a 10:1 e cristaliza-se então a partir de diclorometano/tolueno. Obtém-se 1,9 g (80%) de (2R)-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)--1,2-propano-diamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 145°C.
Exemplo 116
Dicloridrato de (S)-N2-(7-Cloro-quinolin-4-il)-l,2-propano-diamina (compostos inicial para o Exemplo 2)
Fase 1
Aquece-se 23 g de L-alaninol e 57,4 g de 4,7-dicloroquinolina à temperatura de 150°C em 100 ml de l-metil-2-pirrolidona durante 6 horas. Após arrefecimento despeja-se a mistura reaccional em 500 ml de HC1 2N frio e extrai-se 3 vezes com 200 ml de diclorometano. Alcaliniza-se a fase ácida-aquosa com NaOH a 28%, com separação do produto. Após agitação com um banho de gelo durante 30 minutos isola-se o produto mediante filtração e recristaliza-se então a partir de 300 ml de 2--propanol/150 ml dc etanol. Obtém-sc 51,2 g (74%) de (S)-2-amino-N-(7-cloro- 73 -quinolin-4-il)-l-propanol; cristais brancos, P.F. 225°C, [a]D = +35°C (c = 1,0, MeOH). RMN-JH (250 MHz) em DMSO-de, sinais a 6 (ppm): 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,78 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 1H).
Fase 2
Suspende-se 27,3 g de (S)-2-amino-N-(7-cloro-quinolin-4-il)-l-propanol em 270 ml do clorofórmio. Em seguida, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 72 ml de cloreto de tionilo em 70 ml de clorofórmio enquanto se arrefece com gelo no decurso de 30 minutos, tempo esse durante o qual a temperatura não deve exceder os 25°C. Subsequentemente, agita-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 30 minutos e à temperatura de 70°C durante 90 minutos. Arrefece-se a mistura reaccional e evapora-se, trata-se em seguida com tolueno e evapora-se novamente. Dissolve-se a espuma resultante em 500 ml de etanol enquanto se aquece, filtra-se e concentra-se até cerca de 300 ml, após o que ocorre a cristalização. Obtém-se 31,6 g (94%) de cloridrato de (S)-2-amino-l-cloro-N-(7-cloro-quinolin-4-il)-propano; P.F. 210°C, [a]D = +90°C (c = 1,0, MeOH). RMN-’Η (250 MHz) em DMSO-de, sinais a δ (ppm): 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,88--4,06 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 8,15 (d, J - 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 14,66 (s, 1H).
Fase 3 74
Suspende-se 7,1 g de (S)-2-amino-N-(7-cloro-quinolin-4-il)-l-propanol em 70 ml de diclorometano sob atmosfera de árgon, trata-se com 6,2 ml de trietilamina e arrefece-se em seguida com gelo. Adiciona-se gota a gota 3,2 ml de cloreto de metano-sulfonilo à temperatura de 5°C no decurso de 10 minutos e deixa-se aquecer a mistura durante 1 hora, dilui-se com 70 ml de diclorometano e extrai-se duas vezes com 100 ml de água. Após secagem e evaporação dissolve-se o produto bruto em 70 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e agita-se à temperatura de 70°C com 2 g de azida de sódio durante 3 horas. Após arrefecimento extrai-se a mistura duas vezes com 200 ml de acetato de etilo e duas vezes com 200 ml de água. Cromatografa-se o produto bruto sobre gel de sílica em acetato de etilo e cristaliza-se em 15 ml de acetato de etilo quente e 30 ml de hexano. Obtém-se 4,3 g (55%) de (S)-2-amino-l-azido-N-(7-cloro-quinolin-4-il)-propano; cristais brancos, P.F. 137°C, [a]D = +130°C (c = 1,0, MeOH). RMN-'Η (250 MHz) em CDClj-dó, sinais a δ (ppm): 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,49--3,65 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 5,00 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 7,3, 1H).
Fase 4
Dissolve-se 2 g de (S)-2-amino-l-azido-N-(7-cloro-quinolin-4-il)-l-propanol em 38 ml de metanol, em seguida adiciona-se 5,3 ml trietilamina e 3,8 ml de propano-l,3-ditiol e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 72 horas. Evapora-se a mistura reaccional e seca-se sob alto vazio durante mais quatro horas. Para a cristalização, tritura-se o óleo resultante com 15 ml de tolueno. Obtém-se 0,98 g (54%) de cristais brancos, P.F. 113°C. Para a preparação do cloridrato, 75
dissolve-se 0,5 g da base livre em 10 ml de acetona e trata-se em seguida com 2,3 ml de HC12N. Obtém-se 0,63 g (96%) de dicloridrato de (S)-N2-(7-cloro-qumolin-4-il)-1,2-propanodiamina; cristais brancos; P.F. 210°C, [a]D = +104°C (c = 1,0, MeOH). RMN-’H (250 MHz) em DMSO-de, sinais a δ (ppm): 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2 Hz e 9
Hz, 1H), 8,52 (m, 3H), 8,61 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,47 (d, J = 9 Hz, 1H), 14,7 (br.s, 1H).
Exemplo 117 N1-(7-Cloro-quinolin-4-il)-2-metil-propano-l,2-diamina (composto inicial para os Exemplos 3-59).
Agita-se 198 g de 4,7-dicloroquinolina, 97 g de 1,2-diamino-2-metilpropano e 101 de trietilamina em 1 L de N-metil-2-pirrolidona a 150°C sob atmosfera de árgon durante 5 horas. Em seguida, evapora-se o solvente sob vazio e retoma-se o resíduo com 1 L de água. Ajusta-se o pH até 1 utilizando 220 ml de ácido clorídrico a 25% e dilui-se a mistura com 6 L de água e extrai-se quatro vezes com 0,5 L de acetato de etilo de cada vez. Em seguida, trata-se a solução aquosa límpida com cerca de 900 g de KOH, pelo que o pH sobe 14 e separa-se o produto sob forma cristalina. Separa-se este produto mediante filtração com aspiração, lava-se com cerca de 3 L de água e, para purificação ulterior, recristaliza-se em 4 L de acetonitrilo. Obtcm-sc 126,7 (73%) de Ni-(7-cloro-qumolin-4-il)-2-metil-propano- -1,2-diamina, P.F. 182-184°C. 76
RMN-Ή em CDC13, δ (ppm): 1,25 (m, 2H), 1,28 (s, 6H), 3,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 2 e 8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 6 Hz, 1H).
Exemplo 118 (lS,2S)-Ni-(7-Cloro-quinolm-4-il)-ciclo-hexano-l,2-diamina (composto inicial para os Exemplos 60-67).
Deixa-se à temperatura de 150°C 13,6 g de (lS,2S)-(+)-l,2-diaminociclo--hexano, 23,6 g de 4,7-dicloroquinolina e 16,6 ml de trietilamina em 150 ml de 1--metil-2-pirrolidona sob atmosfera de árgon durante 16 horas. Em seguida, separa-se largamente o solvente mediante destilação a 0,1 Torr/80°C e tritura-se o resíduo com 300 ml de HC11,5N. Extrai-se a suspensão aquosa resultante três vezes com 300 ml de diclorometano e alcaliniza-se em seguida com amoníaco concentrado, com separação de torrões semelhantes a goma Elimina-se a solução sobrenadante mediante decantação e extrai-se duas vezes com 400 ml de diclorometano. Purifica--se o produto obtido destes extractos mediante cromatografia intermitente duas vezes sobre óxido de alumínio neutro (Brockmann actividade Π) em diclorometano e diclorometano/etanol 30:1. Realiza-se a cristalização a partir de 40 ml de diclorometano e 60 ml de acetato de etilo mediante destilação do primeiro. Rendimento: 4 g (12%) de (lS,2S)-N-(7-cloro-quinolin-4-il)-ciclo-hexano-l,2-diamino; P.F. 160°C, [a]u - 129,3° (MeOH, c = 1,0).
Exemplo 119 cis-N1-(7-Cloro-quinolin-4-il)-ciclopentano-1,3-diamina (composto inicial para o Exemplo 68). 77 7Sd
Deixa-se durante 6 horas num banho de aquecimento a 180°C 29,5 g de dibromidrato de ciclopentano-l,3-diamina [preparado de acordo com O. Diels, J. H. Blom e W. Knoll, Liebigs Ann. 443, 242 (1925)] conjuntamente com 19,8 g de 4,7--dicloroquinolina e 27,8 ml de trietilamina em 100 ml de l-metil-2-pirrolidona. Despeja-se a mistura reaccional resultante em 1 L de água e ajusta-se o pH da mistura a 7 utilizando KOH aquoso a 10%. Extrai-se primeiramente a mistura com 5 porções de 0,5 L de acetato de etilo, aumenta-se o pH até 12 utilizando KOH e extrai-se novamente a mistura com 3 porções de 0,5 L de acetato de etilo. O último extracto proporciona, após evaporação do solvente, 29,9 g de um produto bruto que, para a purificação ulterior se cromatograía sobre 500 g de gel de sílica com uma mistura de diclorometano-metanol na razão em volume de 97:3. Após uma antecipação de 2,5 L, que consiste numa mistura do produto com subprodutos, obtém-se nos subsequentes 3,75 L de eluente, um produto quase puro que, após evaporação do solvente, se obtém sob a forma de um óleo amarelo e que, como tal, pode ser utilizado nas reacções seguintes. Rendimento: 5,1 g de cis-N-(7-cloro--quinolin-4-il)-ciclopentano-l ,3-diamina. RMN-Ή em DMSO-dé, δ (ppm): 1,44 (m, 2H), 1,75-2,13 (m, 5H), 2,22 (quint., J = 6,9 Hz, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 6,46 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz), 7,44 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 6 Hz, 1H).
Exemplo 120 cis-Ni-(7-Cloro-quinolin-4-il)-ciclo-hexano-1,4-diamina (composto inicial para os Exemplos 69-87).
Fase 1: trans-N-(7-Cloro-quinolin-4-il)-4-aminociclo-hexanol
Aquece-se a refluxo durante a noite 414,2 g de 4,7-dicloroquinolina, 380 g de cloridrato de trans-4-amino-ciclo-hexanol e 255 g de trietilamina em 1,05 L de 1--metil-2-pirrolidona sob uma atmosfera de árgon. Após arrefecimento da mistura reaccional, adiciona-se 3,8 L de água 380 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 28%, enquanto se arrefece e se agita Separa-se o produto reaccional separado mediante filtração com aspiração, lava-se com água até a água de lavagem ficar neutra e seca-se a 100°C/12 mbar. Rendimento 491 g (84,9%) de trans-N-(7-cloro-quinolin-4-il)-4-aminociclo-hexanol.
Fase 2: trans-N-(7-Cloro-quinolin-4-il)-4-metano-sulfomloxi-ciclo-hexilamina
Adiciona-se gradualmente 447 ml de cloreto de metano-sulfonilo no decurso de 20 minutos enquanto se arrefece com um banho de gelo a uma mistura de 1157 g de trans-N-(7-cloro-quinolin-4-il)-4-aminociclo-hexanol e 868 ml de trietilamina em 6,1 L de diclorometano. Após se ter formado transientemente uma solução límpida o produto começa a separar-se. Após 2 horas filtra-se a mistura e evapora-se o filtrado até à secura. Reúne-se do filtro e o resíduo da evaporação e tritura-se em 8 L de água Filtra-se novamente a mistura. Lava-se com 8 L de água e em seguida com 4 L de isopropanol e seca-se o produto obtido à temperatura de 50°C/12 mbar. Rendimento 2028 g (90%) de trans-N-(7-cloro-quinolin-4-il)-4-metanosulfoniloxi-ciclo-hexila-mina, P.F.: 154-159°C.
Fase 3: cis-N-(7-Cloro-quinolin-4-il)-ciclo-hexil-1,4-diamina 79
Faz-se reagir à temperatura de 80°C durante 10 horas 433 g de trans-N-(7--cloro-quinolin-4-il)-4-metano-sulfomloxi-ciclo-hexilamina com 80,7 g de azida de sódio em 2,16 L de Ν,Ν-dimetilformamida. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adiciona-se sucessivamente 2,36 L de acetato de etilo e 2 L de água, ajusta-se o pH a 9 mediante adição de uma solução de hidróxido de sódio a 28% e deixa-se separar as fases. Volta a extrair-se a fase aquosa mais sete vezes com 0,5 L de acetato de etilo de cada vez. Reúne-se e evapora-se os extractos reunidos de acetato de etilo. O resíduo da evaporação cristaliza após a adição de 0,5 L de n-hexano. Separa-se mediante filtração com aspiração e seca-se a 40°C/12 mbar. O
produto de eliminação e 7% de trans-N-(7-cloro-quinolm-4-il)-4-metano-sulfonilo-xi-ciclo-hexilamina que não reagiu.
Suspende-se 220 g deste produto bruto em 2,5 L de isopropanol. Adiciona-se ao mesmo sucessivamente 203 ml de trietilamina, 7,24 ml de 1,3-propanoditiol e 54,8 g de boro-hidreto de sódio e aquece-se a mistura a 40°C enquanto se agita. Decorridas 16 horas adiciona-se mais 54,5 g de boro-hidreto de sódio. Após o período total de reacção de 40 horas arrefece-se mistura utilizando um banho de gelo e decompõe-se o hidreto em excesso mediante adição lenta de 180 ml de ácido acético glacial. Uma vez terminada a libertação de hidrogénio evapora-se a mistura reaccional no evaporador rotativo. Em seguida, adiciona-se 0,3 L de metanol e evapora-se novamente a mistura. Repete-se a adição de metanol e a evaporação um total de 5 vezes, com porções de 0,3 L de cada vez. Em seguida, retoma-se o resíduo em 3 L de uma solução de hidróxido de sódio 3N e extrai-se três vezes com 1 L de
diclorometano de cada vez. Extrai-se então as fases de diclorometano reunidas com 1,5 L de água, ajustando-se a fase aquosa a pH 7 pela adição de cerca de 2 L de ácido clorídrico IN. Repete-se duas vezes a extracção com 2 L de água/ácido clorídrico diluído enquanto se mantém este pH. Após combinar os extractos aquosos ajusta-se o pH até 12-13 utilizando uma solução de hidróxido de sódio a 28% e extrai-se o produto com 3 porções de 1 L de acetato de etilo. Após evaporação do solvente puro, fica a cis-N-(7-cloro-quinolin-4-il)-ciclo-hexil-l,4-diamina cristalina com um rendimento de 128 g e pode ser utilizada sem purificação ulterior. Pode recristalizar-se em metanol-éter dietílico (20,6 g a partir de 32 g do produto bruto em 50 ml de metanol e 400 ml de éter dietílico); P.F. 139-140°C. RMN-Ή em DMSO-dé, δ (ppm): 1,65 (m, 6H), 1,89 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,75 (xn, 2H), 6,50 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2 Hz e 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Exemplo 121 4-(7-Cloro-quinolin-4-ilamino)- ciclo-hexanona Composto inicial para os Exemplos 88-114 e análogos.
Dissolve-se 13,6 g de trans-4-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (Exemplo 120, fase 1) em 100 ml de sulfóxido de dimetilo e 68 ml de trietilamina e arrefece-se até +10°C sob atmosfera de árgon. Adiciona-se gota a gota uma solução dc 25,5 dc complexo dc trióxido dc cnxofrc-piridma em 100 ml de 3ulfóxido de dimetilo de uma maneira tal que o intervalo de temperatura não exceda +15°C. Após agitação durante 90 minutos adiciona-se rapidamente, gota a gota, 800 ml de água. A emulsão obtida toma-se uma solução filtrável após agitação vigorosa à 81 7% temperatura de +10°C. Recristaliza-se o material do filtro em etanol-éter. Rendimento: 10,1 g (75%) de cristais beges; dec. 195°C.
Espectro de massa EI: picos a 274 (M1, 65%), 217 (100%); RMN-*H em DSMO-d$, δ (ppm): 1,85 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2 e 10 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 9 Hz, 1H).
Pode formular-se qualquer dos compostos descritos anteriormente como ingrediente activo de acordo com métodos conhecidos de per si para se obter as preparações farmacêuticas com a composição seguinte: 1. Comprimidos de 500 mg
Ingrediente activo 500 mg Lactose em pó 149 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Sódio-sulfosuccinato de dioctilo 1 mg Carboximetilamido de Na 30 mg Estearato de magnésio 5 ma 700 mg 2. Comorimidos de 50 ma Ingrediente activo 50 mg Lactose em pó 50 mg Celulose microcristalina 82 mg Carboximetilamido de Na 15 mg 200 mg 82 3, Cápsulas de 100 mg Ingrediente activo 100,0 mg 104,7 mg 70.0 mg 10.0 mg 0,3 mg 12.0 mg 3-0 me 300,0 mg
Lactose em pó Amido de milho Hidroxipropilmetilcelulose Sódio-sulfosuccinato de dioctilo Talco
Estearato de magnésio 4. Supositórios de 500 mg
Ingrediente activo 500 mg
Massa para supositórios ad 2000 mg 5, Cápsulas de gelatina mole de 500 mg
Ingrediente activo 100 mg
Triglicérido de cadeia média 300 mg 400 mg
Lisboa, 15 de Outubro de 2001 ?Jl 0' As«te Oficial da Propriedade Industrial
JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.l. Rua do Salitre, 195. r/c-Urt. 1269-063 LISBOA À

Claims (9)

  1. Reivindicações 1. Derivados de Ni-aralquil-N2-quinolin^-il-diamina de fórmula geral
    i na qual o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo; o símbolo A representa um grupo de fórmula geral
    ou um grupo (C5-C6)-cicloalquileno; o símbolo n representa um número compreendido entre 1 e 4; os símbolos R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou grupo metilo; o símbolo p representa um número compreendido entre 1 e 3; e o símbolo B representa um grupo piridilo, quinolilo, fúrilo, naftilo, benzo[l,3]dioxolilo, fenilo ou fenilo substituído, sendo o número de substituintes igual a 1-3 e sendo os substituintes escolhidos de entre um grupo que consiste em átomos de halogéneo e grupos hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, ciano, di-alquil-Ci-C4-amino ou os seus N-óxidos, feniloxi, fenilo e metiltio, assim como os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de compostos básicos de fórmula geral I, com a excepção de: -N3-(7-cloro-qumolm-4-il)-Ni-(3,4,5-trimetoxibenzil)-butano-l,3-diamina - N4-(7-cloro-quinolin-4-il)-Ni-(benzil)-pentano-l,3-diamina e - N4-(7-cloro-quinolin-4-il)-Ni-(3,4,5-trimetoxibenzil)-pentano-1,4-diamina.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R1 representa um átomo de cloro, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo p representa o número 1 ou 2, o símbolo A representa um grupo de fórmula -CH2C(CH3)2- e o símbolo B representa um grupo fenilo que é mono-, di- ou tri--substituído.
  3. 3. Os compostos Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(3-cloro-benzil)-2-metil-propano-l,2-diamina, Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(benzil)-2-metil-propano-1,2-diamina, Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(2-hidroxi-3-metoxi-benzil)-2-metil-propano- -1,2-diamina, N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(2-hidroxi-5-metoxi-benzil)-2-metil-propano- -1,2-diaminae Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-hidroxi-3-metoxi-benzil)-2-metil-propano- -1,2-diamina. trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-ciclo-hexa- no-l,4-diamina, cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-metoxi-benzil)-ciclo-hexano-l,4-diami- 3
    trans-Ni-(7-cloro-qumolin-4-il)-N4-(4-dÍmetilamino-benzil)-ciclo-hexano--1,4-diamina e trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2,6-difluoro-benzil)-ciclo-hexano-l,4-diamina de acordo com a reivindicação 1.
  4. 4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R1 representa um átomo de cloro, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo p representa o número 1, o símbolo A representa um grupo ciclo-hexano--1,2-diilo ou ciclo-hexano-l,4-diilo e o símbolo B representa um grupo fenilo que é insubstituído ou mono- ou di-substituído.
  5. 5. Os compostos (lS,2S)-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(benzil)-ciclo-hexano-l,2-diamina, (1 S,2S)-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-clorobenzil)-ciclo-hexano-l ,2--diamina, (lS,2S)-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-dimetilamino-benzil)-ciclo-hexano--1,2-diamina, cis-Ni -(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-dimetílamíno-benzil)-ciclo-hexano-1,4--diamina, cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(3-cloro-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2-hidroxi-4-metoxi-benzil)-ciclo-hexano-- 1,4-diamina, cis-Nj -(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(3,5-dimetoxi-benzil)-ciclo-hexano-1,4--diamina, 4
    cis-Nr(7-cloro-qumolm-4-il)-N4-(4'metiltio-benzil)-ciclo-hexaQO-l,4-diami- na, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-dimetilamino-benzil)-ciclo-hexano-l,4- -diamina, cis-Nr(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(bifenil-4-il)-metil-ciclo-hexano-l,4-diarni- na, de acordo com as reivindicações 1 e 4.
  6. 6. Medicamento para o tratamento ou a prevenção da malária, que contém um ou mais compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 -5, e um excipiente inerte sob o ponto de vista terapêutico.
  7. 7. Processo para a preparação dos compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-5, processo esse que compreende a) a redução de uma base de Schiff de fórmula geral
    na qual os substituintes têm os signjfjca£jos definidos na reivindicação 1, ou b) a reacção de uma amina de fónnuia gerai
    ra com um composto de fórmula geral 5
    IV X-(CH2)p-B na qual o símbolo X representa um grupo eliminável e os outros substituintes têm os significados definidos na reivindicação 1, ou c) a reacção de um composto de fórmula geral
    com uma amina de fórmula geral H2N-(CH2)p-B VI na qual todos os substituintes têm os significados na reivindicação 1, ou d) a reacção de uma cetona ou um aldeído de fórmula geral HN-Y
    na qual o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral
    ou um grupo oxo-(C5-C6)-cicloalquilo e os símbolos R1 e R2 têm os significados definidos na reivindicação 1, com uma amina de fórmula geral IV e um agente redutor, e 6 e) se assim se desejar, a conversão do composto obtido num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  8. 8. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-5 para utilização como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico contra a malária.
  9. 9. Utilização dos compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-5 para a produção de medicamentos para utilização como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico contra a malária. Lisboa, 15 de Outubro de 2001
    Rua do Salitre, 195, r/e-Drt. 1269-063 LISBOA
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