JPS59148780A - 精神病治療性５−フルオロ−ピリミジン−２−イルピペラジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性成分としてピリミジン系の複素環状有機化
合物を用いる薬剤、生物に影肴を与え病気を治療する組
成物とその使用法に関する。

関連技術は次の構造式： （式中ｎは４又は５を表わし、ＷとＹは異々υ１方がＣ
Ｈであり他方がＮを表わし、Ｒ１とＲ２は各無関係に他
の部分の間で水素とハロゲンより成る置換基から選ばれ
たものとする〕をもつもので示される。

つらはＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　　１５１５、　４
７７−４７９（１９７２）と１９７３年２月２０日公告
の米国特許第３゜７１　Ｚ６；　、５４号に上記構造を
もつ精神安定性化合物を発表している。また５−置換ピ
リミジニル誘導体３種を発表している。これらは上記式
中ＷがＮでＹがＣ−ＮＯ２、Ｃ−Ｎ　ＨＳ　０２　Ｃ４
Ｒ９およびＣ−９Ｈである化合物に相当する。５−ハロ
ゲノピリミジンについては特に発表されていないし又は
特許請求されていない。

次の文献は関係はあるが全列適切なものではない。

１９７５年９月２３日公告のつらの米国特許第３．９０
７゜８０１号は上記のＷらの特許第３，７１７，６３４
号の一部分である。米国特許第３．９０７．８０１号は
、ピリジニル化合物を主とする物質（例えばＷとＹが両
方共ＣＨ）を特許謂求している。

１９７６年８月２４日公告のつらの米国特許第５．９’
７６．７７６月も土と同様一部分でこれらの化合物の精
神安定用途を％ｙ（請求している。

１９８０年１月８日公告のカステンらの米国特許第４゜
１８２．７６３−￥：は不安治療用の上記系の判定化合
物、式（２）：をもつバスピロンの用途を発表し特許請
求している。

つの１９６８年８月２０日公告米国將許第３，３９８，
１５１号はピリミジン環がｓｊ′、換（例えばハロゲン
）された又は非置換のフェニル基で心′換された関連化
合物を発表し特許請求している。

つらはＪ、　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍ、　　１２　
／　４．８７６−８８１（１９６９）にこれらフェニル
同族体をもつものについて報告している。しかし実施例
にもどの表にもフルオロ置換フェニル同族体は誉げてい
ない。

結局、１９８１年１２月２８日出壓の竹許出願第０６／
３３４．６８８号に注意が向けられる。この出、願は便
利な精神安定性を示す４−位置に２−ピリジニル置換基
をもつ１−［４−（４，４−ジアルキル−２，６−ビペ
リジンジオンー１−イル）フチル］ピペラジン系を発表
し特許請求している。この化合物糸のピＩＪ　ミジン環
は非置換でもフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、又ｉｄ
　トリフルオロメチル１ｔｌＬ−１をもつものでもいづ
れでもよい。

本発明には従来合成されなかった化合物８−（４−［４
−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−ｉ−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ［：　４，５　］
］テヵンーＺ９−ジオが長期に作用する精神病治療活性
をもっという発見が含まれている。この薬理学的活性は
本発明を上記文献の関連ピリミジニル化合物とは別にす
る。この文献化合物は主として不安解消剤として働らく
が精神病治療作用は伜少であり持続時間も短かい。

ａ−（＋−〔＋−（ｓ−フルオロ−ピリミジン−２−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔
４５〕デカン−Ｚ９−ジオン（１，以後ＭＪ１４５９４
ともいう）とその製薬上許容される塩は良い作用持続時
間をもつ便利な精神病治療活性をもっている。この化合
物は次の構造式（１）をもつ： 式Ｉ化合物ＭＪ１４５９４の製造に数実施法（Ａ、Ｂお
よびＣ）を包含する単−法が使用できる。少しちがう方
法で同じ方法を生成する種々の方法もこの技術分野の知
識をもつ者には明瞭であろう。実施例には好ましい実施
態様の特定例が記述されるであろう。

単−法 ■■ 又はＨでよい。ＷとＹの関係は次のとおりである：Ｘは
適当置換基、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダ
イド、サルフエイト、ホスフェイト、トシレイト、又は
メジレイトを表わす。丈際中間化合物１１ｂは容易に却
離できる唯一の和１類■ｂ′に容易に転化する。中間体
として使うには２化合物は同等でおる。

方法　人 １１ａ　　　　　　　　　　　　　［ｌａ方法　Ｂ Ｉ［１ｂ’ 方法　Ｃ ］１　ｃ　　　　　　　　　　　　　■ｃ方法Ａの縮合
法はピリジン又はキシレンの様力乾燥不活性反応媒質中
の反応体の還流によって行なう。方法ＢとＣの方法は第
２級アミンのアルキル化により第３級アミンを製造する
反応条件のもとで行なう。反応体を適当する有機液体中
酸結合剤の存在において約６０乃至約１５０℃に加熱す
る。ベンゼン、ジメチルホルムアミド、エタノール、ア
七ト二トリル、トルエン、およびｎ−ブチルアルコール
は有機反応液体媒質の好ましい例である。好ましい酸結
合剤は炭酸カリウムであるが、他の無根および第３級有
機塩基、他のアルカリおよびアルカリ土金属炭酸塩、重
炭酸塩、又は水素化物および第３級アミンなども使用で
きる。これら３方法はすべてつらの上記特許および文献
に記載されておシ、これらは全部本明細書に参考として
加えておくり同じ化合物を少しちがった方法で生成する
変法の例としてＮ−に換［：４−（ｊ−ピペラジニル〕
−ブチル］アザスピロデカンジオン（Ｖ）を適当ピリミ
ジン系と反応させて次のとお９式Ｉをもつ化合物とする
ことができる：す （ｖ） この変法は下記するＩの好ましい製法から導き出される
。

式■をもつ中間体スピログルタル酸無水物又はイミドは
上記文献に見られるとお、？Ｔｈ販されているか又は本
明細１記載かいづれかである。

ピリミジニルピペラジン中間体（Ｉｎ）は上記つらの特
許又は文献に記載されている。これらの方法は特に本明
細壱には記載されていないが本発明の中間体として必要
な５−フルオロピリミジニルピペラジン中間体の製造に
使用できるが、更に例証のため実用例としてｌｌ１ｃの
代表的合成法を示す。

中間体■ａ、ｌ！：Ｉ！Ｉｂはつらの示す標準法によっ
てｎｌｃかも容易にえられる。

この合成法は５−プルオロウラシルを使って始め既知反
応によって進め望むピペラジン中間体に至る。カルベト
キシピペラジンを経る方法もあるが、副成物な（ｌＩＴ
’ｃのより亮収率かえられるので幾分優秀である。

実際には次の反応式に示すとおＨｖとＶからＩを製造す
ることが好捷しいとわかった： ＭＪ　　１４５９４によって表わされる特異のサイコト
ロピッフカ傾向は次の審査試験の結果決定される。ＭＪ
１４５９４は上記つらの特許と文献に記載の方法による
条件付回避応答試験においてバスピロンの約３倍も効力
がある。

この試験法は断食したねずみに経口投与し、一般に精神
病治療化合物から福神安定剤を必ずしも区別することな
く精神安定活性を反映する。更に興味あることはＭＪ１
４５９４を３５　ｍｙ　／　Ｋｇ経口投与したとき１０
０　ｍｇ／Ｋｔ）のバスピロンを経口投与したときと比
較して約３倍の長期にわたり効力あることがわかったの
である。

精神病治療効果のより決定的々試験は断食し彦いねずみ
におけるアポモルフイン常同症行動試験である。この試
験は中心的活性化合物のアポモルフインによっておこさ
れた′嵩同症行動を防ぐ能力を決定する。この予飽臨床
謀、験は効力ある程神病治療効化の便利彦指示となる（
ジャンセンらのＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆａｒｓｃ
ｈ、、　１７．８４１　（１９６６））。

ＭＪ１４５９４はアボモルフインステレオトピイ試験の
この反転においてバスピロンと大体効力が同じであるか
、この試験においてバスピロンが１−２時間の活性持続
に対しこの活性は６時間も持続した。

精神病治療薬はボストシナブチイック（ｐｏｓｔｓｙｎ
ａｐｔｉｃ　）ドパミン受体抑制剤として働らくことに
よシ精神病症候学を調節すると信じられる。ステレオト
ピイ反転試験はドパミン抑制活性の反映であるから、２
薬剤の作用持続期間の比較はＭＪ１４５９４の抑制成分
（精神病治療作用〕が長もちするがバスピロンのそれは
急速に消滅することを示している。

更にＭＪ１４５９４を精神病治療剤として分類する理由
は放射受容体結合研究からえられる。放射受容体結合試
験は椋々のニューロナール（ｎｅｕｒｏｎａｌ　）的に
活性な分子の結合抑制を測定するもので特に精神安定活
性測定に使われる□ＭＪ１４５９４はドパミナージック
（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ　）受容体に対するバスピ
ロンの結合親和力の僅かｔｏ−２０チしか持た々いが、
その性質はずっと抑制剤らしく思われる。バスピロンの
〔Ｈ３〕スピベロンー札付き受容体における結合親和力
は５μＭ　グアニン　トリホスフェイト（ＧＴＰ）の存
在で減少するが、ＭＪ１４５９４のそれは本質的に不変
である。との結合におけるＧＴＰによる変化はアゴニス
ト活性を示すが変化ないのは抑制作用と共同する。ドパ
ミン受容体結合試験とその精神病治療活性の反映に関連
する文献は次のものがある：バート、フリーズおよびス
ナイダーのＭｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ、　１２．８００（１９７す；バート、フリーズお
よびスナイダーの５ｃｉｅｎｃｅ、　　１９６゜３２６
（１９７７）；フリーズ、パートおよびスナイダーの５
ｃｉｅｎｃｅ、　　１ム２，４８１（１９７６）；フリ
ーズ、プロッサ−およびスナイダーのＬｉｆｅ　５ｃｉ
ｅｎｃｅ、　　２３．４９５（１９７８）；フリーズお
よびスナイダーのＥｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　
　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　　５０．４５９
（１９７８）；フリーズ、アスジンおよびスナイダーの
Ｎａｔｕｒｅ、　　２７８．５７７（１９７９）。

ＭＪ　　１４５９４のねずみフオーゲルモデル不安解消
行動例の試験はこの化合物が５η／Ｋｑ以下の投薬量で
は活性がないことを示すが、この不安解消審査試験で１
．０η／’Ｋｙ最のバスピロンは活性を示す。ねずみフ
ォニゲルモデルは不安解消剤試験用の信頼できる闘争法
であるフォーゲル闘争試験の変法である（フォーゲル、
ビーヤおよびクロディーＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｉａ　（Ｂｅｒｌ　）　　２１．１−７（１９７
１））。

他のＣＮＳ審査法において比較試験から更にデータかえ
られている。ＭＪ　　１４５９４は７０η／Ｋｑ壕での
投薬量（よシ高投薬量では毒性をおこす）では強硬症を
示さないが、バスピロンはちがってトリフルオペラジン
によっておきた強硬症を解消しない。最近開発された猿
モテル（コバシック、ドミノのＪ、　Ｃ１１ｎ、　Ｐｓ
ｙｃｈｏ　ｈａｒｍａｃｏｌ、、　　２．３０５−３０
７（１９８２）に記載のモデル〕における標準精神病治
療剤に対し試験した場合ＭＪ１４９５４は錐体外路症候
の様な臨床的副作用発展に対し効力がないと思われた。

したがってＭＪ１４５９４は殆んどの従来の精神病治療
剤よりも著しく治療特性がある様である。ＭＪ１４５９
４はバスピロンに似ているがバスピロンよシもよい効力
を示す猫中枢脳電図型を示す。

総合して、ＭＪ１４５９４の生体内効力、作用の長期持
続と抑制剤様の結合性はこの精神病治療性化合物の薬理
的活性がバスピロンその地間連化合物とちがうことを明
らかに示している。

上記試験により確立された薬理学的性質によれは式（１
，１をもつ本化合物は精神病治療剤としてたのもしい効
力をもっている。故に本発明の他の形態は精神病治療を
要する哺乳動物に式（りをもつ化合物又はその製薬上許
容される酸付加塩の体重キログラム当り約０．０１乃至
４０■の有効薬量を全身投与することより成る上記哺乳
動物の精神病治療法に関する。

本明細書において全身的投与とは経口、直腸および非経
口（即ち筋肉内、静脈および皮下）投与法をいうＯ’Ｇ
に本発明の化合物を経口投与した場合、それは好ましい
方法であるが、非経口投与で与える少量と同じ効果を生
ずるによシ多量の活性薬剤を要する。臨床の実際には有
害又は厄介な副作用をおこすことなく有効々精神病治療
効果を生ずる濃度で本発明化合物を投与すればよい。

一般治療において本発明化合物はＭＪ１４５９４又はそ
の製薬上許容される酸付加塩の精神病治療有効量および
製薬上許容される担体よシ成る調剤組成物として提供さ
れる。

単位服用量当υ活性成分約１乃至５００■を含む調剤組
成物が好ましく錠剤、口腔錠、カプセル、粉末、水性と
油性懸濁液、シロップ、エリキシール剤、および水溶液
として便利につくられる。

好ましい経口組成物は錠剤とカプセルであり普通の賦形
剤、例えば結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチ
ン、ソルビトール、トラガカンタ、又はポリビニルピロ
リドン）、増量剤（乳糖、砂糖、コンンスターチ、りん
酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン〕、潤滑剤（
例えばステアリン酸マグネシウム、メルク、ポリエチレ
ングリコール又はシリカ〕、崩壊斉ｌ（例えば澱粉〕お
よび湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウ１．　）等を
含んでいてもよい。

ＭＪ１４５９４と普通の製薬賦形剤の溶液又は懸濁液は
静脈注射用水溶液又は筋肉的注射用油懸濁液の様な非経
口組成物に使用できる。望む透明性、安定性および非経
口用途への適合性をもつこの組成物は水又はグリセリン
、プｉピレングリコール、およびポリエチレングリコー
ル又はその混合物の様な多価脂肪族アルコールより成る
賦形剤中に活性化合物０．１乃至１０重量％をとかして
えられる。ポリエチレングリコールは水と有機液体の両
方にとけまた約２００乃至１５００の分子量をもつ非揮
発性通常液状のポリエチレングリコール混合物より成る
。

本発明を構成する化合物とその製法は次の実施例から十
分に明らかになるであろう。実施例は例証目的のみのも
ので本発明の範囲を限定す之ものと解釈すべきではない
のである。％定し彦い温度はすべて摂氏度（℃）である
。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は比較標準とした
テトラメチルシラン（ＴＭＳ　）に対するｐｐｍで表わ
した化学シフト（δ）をいう。プロトンＮＭＲスペクト
ルテータの種々のシフトに対し報告された比較面積は分
子内の特定官能型水素原子数に相当する。多数性に関す
るシフトの性質は中広１重項（ｂｓ）、１重項（Ｓ）、
多重環（ｍ、ｌ又は２重項（＋１）として報告されてい
る。使用記号はＤＭＳＯ−ｄ６（デュテロジメチルズル
フオキシド）、ＣＤＣｌ３　（デュテロクロロホルム）
でその他は普通である。赤外線（ＩＲ）スペクトル記述
は官能基同定値をもつ吸収波数（ｃｒｎ−’）のみであ
る。ＩＲ測測定稀釈剤として臭化カリウム（ＫＢｒ）を
用いて行なった。元素分析は重１として報告している。

実施例　１ ジオキサン５０〇−中に５−フルオロウラシル２６２（
０１２モル）と５硫化υん４５９（０，２モル〕の混合
物を３時間還流加熱した。熱反応混合物を１過し真空濃
縮した。残漬を水６５０−にとかし活性炭５２と共に加
熱し１過した。冷却し晶出した固体を沢過捕果し５−フ
ルオロ−４−チオウラシル２５．４９　（８８チ）をえ
た。融点２６９−２７２℃。

０．１５Ｎ　　ＮａＯＨ３５０−中に５−フルオロ−４
−チオウラシル２５．４ｒ（０，１７４モル〕の溶液に
よう化メチル５９、４９　（０，３４８モル）を滴加し
た。混合物を室温で２時間攪拌後氷で冷却し１過しだ。

えに固体をメタノールとすシつぶして生成物１８５ｙ（
６６％〕をえた。融点２０５−２０７℃。

５−フルオロ−４−メチルチオピリミジン−２−オン２
１、１９　（０，１３２モル）、オキシ塩化りん１２６
．１’（０，８２４モル）およびＮ、Ｎ−ジメチルアニ
リン２１０２（０，２２４モル）の混合物を２時間還流
加熱した。混合物を氷浴中で冷却しながら氷を添加した
後エーテルで抽出した。エーテル抽出液をＭｇ　Ｓ　ｏ
、で乾燥し蒸発した残渣を熱スケリーＢ１００ｍＡＸ２
にと９スケリーＢ上澄液を流して不溶物を除いた。液を
活性炭で処理し１過し濃縮して■２０、Ｅｌ（８８チ〕
をえた。

実施例　２ トルエン５００ｒｎＩ中にテトラメチレングルタルイミ
ド５０、２　ｆ　（０，３モル）、１，４−ジブロモブ
タン１３０２（０６モル）、および無水に２Ｃｏ３６．
７　ｆ　（０，７モル）の混合物を２０時間還流加熱し
濾過し真空濃縮した。残漬を蒸留しく１６５−１７０℃
１０．０１７ＦＩＭ、＋８−［４−（１−ブロモ〕ブチ
ル〕−８−アザスピロ［４，５］テカンー７゜９−ジオ
ン６４．ｉｌｉ′をえた。これをトルエン９００ｍ１中
にピペラジン９０．４ｒ（１，０５モル〕およびに２Ｃ
Ｏ３１４５，５２（１，０５モルつと惟合し１８時間還
流加熱した。これを１過し真空濃縮し残渣を蒸留（１８
０−２００℃７０．０１ｍ　Ｍ　）　ｌ、てＶＳ２．７
９（８２％）をえた。

実施例　３ ８−［４−［４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）
−■４．４７９（０，０２５モル〕、Ｖ７．７１（０，
０２５モを９、Ｋ２ＣＯ３１０，３７ｆ　（０，０７モ
ル）およびＫＩ（接触量）をアセトニトリル１００ｄ中
に混合し１８時間還流加熱した。混合物を濾過し真空濃
縮し残渣を２３０ｆｔシリカゲル上クロマトグラフにか
け２％エタノール−クロロホルムで溶離した。溶媒除去
して８−［４−（４−［５−フルオロ−４−（メチルチ
オ）−２−ピリミジニルツー１−ピペラジニル〕ブチル
〕−８−アザスピロ（４，５）テカンーＺ９−ジオン９
．　Ｏｆ　（８０％　）をえた。

エタノール７〇−中化合物ｓ、　ｓ　ｒ　（ｏ、　ｏ　
ｏ　ｓモル）と湿うネイニッケル触媒（１，５ｔｓｐ　
）を３時間還流加熱した。

これを濾過し溶媒を蒸発して残渣をアセトニトリルと加
熱し濾過し真空濃縮した。この残渣を水蒸気浴上でスケ
リーＢと加熱し不溶物から上澄液を傾瀉し冷却してＩの
化合物１、８　Ｓ’　（５９チ）をえた。紗点８３−８
５℃。

Ｃ２□Ｈ３ｏＦ’Ｎ５０．−０．　Ｉ　Ｈ２Ｏに対する
分析値：計算値：　　Ｃ，６２，２３：　　Ｈ１７，５
１；　　Ｎ、１７２８測定値：　　Ｃ，６２，１７；　
　Ｈ，７，４６；　　Ｎ、１６．８８つ実施例　４ ＭＪ　　１４５９４の塩酸塩 上記の方法の修正法によってＩの塩酸塩をえた。即ち８
−［：４−［４−［５−フルオロ−４−（メチルチオ）
−２−ピリミジニルツー１−ピペラジニル〕ブチル］−
８−アザスピロ［４，５］］テカンーｚ９−ジオン９．
り（０，０２モル〕トライ休体ッケル１０−１！Ｍ’を
エタノール２０〇−中で６時間還流加熱し濾過濃縮した
。水５０ｍ１を加え混合物を５０％ＮａＯＨでアルカリ
性としエーテルで抽出した。抽出液をＭｇ　Ｓ　Ｏ４で
乾燥し残漬をエタノール２０−にとかし７Ｎエタノール
性ＨＣＩ　　２．１５　ｍｌを加えＭＪ　１４５９４塩
酸塩５．６ｔ　（６４％　）をえた。融点２２４−２２
６℃０Ｃ２，：Ｈ３ｏ　ＦＮ５０２　＃　ＨＣ１に対す
る分析値：計算値：　　Ｃ，５７，３４；　　Ｈ１７，
１２；　　Ｎ、１５．９２゜測定値：　　Ｃ１５７，４
２；　　Ｈ，７，１５；　　Ｎ、ｉ５．６６゜ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ、’）：　　１５０（１２、ｍ）；　　２
．６１（４、ｓ）；　　３．０２（４、ｍ）；　３．５
０（４、ｍ）；　　３．６４（２、ｔ［６，９Ｈｚ］）
；　　４．５４（２、ｍ）；　　ａ５１（２、ｓ）；１
１．７０（１、ｂｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　７９０、１１１０、１２５０、１
３５０．１４９０、１５６０、１６７０、１７５０、２
６００．２９３５および２９５０α−１゜ 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５９年特許／Ｓ＋第１８５０２号 ２発明の名称 鞘神病治療性５−フルオローピリ ミジン−２−イルピペラジンｆヒ合物 ３補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　ブリストルーマイヤーズ　カンパニー赤坂大成ビ
ル（電話５８２−７１６１　）ｈ魯に添付の手書き明細
舎 ｌ　　　　　　　入

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、化合物８．−［４−［４−（５−フルオロ−２−ピ
   リミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザ
   スピロ（４，５）デカン−Ｚ９−ジオンまたはその製薬
   上許容される酸付加塩。 ２、式（Ｉ） で示される化合物又はその製薬上許容される酸付加物を
   必須成分とする精神病治療剤。 ３　単位投与形態である特許請求の範囲第２項記載の精
   神病治療剤。 ４　上記薬量が体重キログラム当り式（１）をもつ化合
   物又はその製薬上許容される酸付加壌約０．０１乃至約
   ４０１ｎｇの範囲内である特許請求の範囲第３項記載の
   精神病治療、剤っ をもつ化合物と式■： をもつ化合物とを、 （ａ）　　上式中Ｗが、ＯならはＹはＨ２Ｎ−（Ｃｋｂ
   ）＜　−であシかつ化合物■と■を縮合法で反応させて
   水を失なわせるか、 のいづれかでありかつ化合物■と■を第２級アミンのア
   ルキル化による第３級アミンの製造に適した条件のもと
   で反応させるか、 （ｃｌ　　ＷがＮ−（ＣＨ２）４−ＸならばＹはＨであ
   りかつ化合物Ｂとｍを第２級アミンのアルキル化による
   第３恕アミン製造に適する条件のもとで反応させる（但
   し上記（ｂ）と（ｃ）中のＸは適当々置換基とする）の
   いづれかを用いて接触させて式（１）をもつ化合物を生
   成させ、がっ （２）　　ｆｆ：、意に既知の方法によシ式Ｉをもつ化
   合物の地を生成する ことを％徴とする上記式（Ｉ）で示される化合物又はそ
   の製薬上許容される塩の製法。 ６、上記（ａ）を用いかつ化合物■と■を乾燥不活性反
   応媒質中で還流させる特許請求の範囲第５項に記載の方
   法。 Ｚ　上記（ｂ）又は（ｃ）を用い化合物■と■を適当す
   る有機液体中で酸結合剤の存在において約６０乃至約１
   ５０℃の温度範囲内に加熱する何軒請求の範囲第５項に
   記載の方法。 をもつ化合物を式■： 、をもつ化合物と式Ｘ： をもつ化合物を生成する条件のもとで接触させた後上記
   式Ｘをもつ化合物をエチルアルコール中でラネイ　ニッ
   ケルと処理して式■： をもつ化合物を生成させることを特徴とする上記式Ｉで
   示される化合物の製法。