PT87663B

PT87663B - Processo para a preparacao de composicoes para evitar a agressividade em porcos, contendo derivados de 2-pirimidinil-1-piperazina

Info

Publication number: PT87663B
Application number: PT87663A
Authority: PT
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1987-06-16
Filing date: 1988-06-06
Publication date: 1992-10-30
Also published as: DK326488A; EP0295528A3; DE3720074A1; ZA884266B; EP0295528A2; NZ224990A; DK326488D0; AU1774988A; HUT51142A; PT87663A; KR890000463A; JPS63316723A; AU602219B2; US4879290A

Description

A presente invenção refere-se a composições para atenuação da agressividade em porcos, assim como à sua preparação e utilização.

Para supressão da agressividade no reagrupamento de animais, isto ê, na composição de novos grupos (para tran

porte ou em resultados de transações) têm que ser utilizados em porcos produtos farmacêuticos que possuem uma acção de atenuação sobre a agressividade natural, para impedir a perda total ou parcial. Oom esta finalidade têm sido de há muito utilizados principalmente neurolopéticos (derivados de fenotiazina ou derivados de butirofenona) mas também se comprovou eficácia correspondente por parte de derivados de benzodiazepina (diazepame). Os inconvenientes dos primeiros consistem na influência sobre funções vegetativas (depressão respiratória, hipotermia, hipotensão) bem como o aparecimen to de reacções paradoxais, especialmente em porcos, enquaní to que os inconvenientes da benzodiazepina se fazem sentir na relaxação muscular mais ou menos forte, amnésia e também no aparecimento de reacções paradoxais. Além disso a sedação dos porcos, que faz parte do perfil de acção destas 2 classes de substâncias, pode conduzir a uma agressividade normal ou reforçada durante ou depois da redução do nível sanguíneo eficaz, visto que os animais só então estão em con dições de se reconhecerem e de desencadearem disputas por primazias.

Os critérios de escolha para as substâncias que podem ser utilizadas nas indicações acima referidas são modelos de ensaio farmacológicos em animais ds laboratório (por exemplo teste do rato agressivo segundo Tedeschi, inibição da agressividade territorial do rato). A partir destes ensaios, porém, nada se pode concluir decisivamente sobre a tendência dos compostos para a redução da agressividade em porcos. Por um lado podem mesmo ocorrer entre os porcos reac ções paradoxais, tendo como consequência um efeito oposto, nomeadamente o aumento da agressividade. A mesma acção desvantajosa pode tornar impossível uma utilização das substân cias no caso de possuírem uma componente sedativa demasiado forte no seu perfil de acção.

Outros efeitos secundários ou acções indesejáveis (em prejuízo de funções vegetativas, miorelaxação nítida) podem ter efeitos negativos especialmente no transporte dos animais.

Descobriu-se agora que os derivados de 2-pirimidi nil-l-piperazina de fórmula (I)

(I)

R¹ representa radicais iguais ou diferentes do grupo hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, hidroxi, nitro, alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 áto mos de carbono, halogenoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogenoalcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, haloge noalquilmercapto com 1 a 4 átomos de carbono, _n2 representa radicais iguais ou diferentes do grupo hidroXÍ génio, halogéneo, hidroxi, nitro, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilmercapto com 1 a 4 átomos de carbono, halogenoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogenoalcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogenoalquilmercapto com 1 a 4 átoI mos de carbono, alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, χ

X representa uma ligação directa de um radical DzN-B. ,

R^ representa hidrogénio ou alquilo com. 1 a 4 átomos de car bono,

A representa um radical alquileno de cadeia linear ou rami ficada tendo até 6 átomos de carbono que pode estar even tualmente substituído, assim como os seus sais com ácidos fisiologicamente aceita- 5 -

veis se prestam de forma excepcional para a atenuação da agressividade territorial na formação de grupos de porcos.

Os compostos de fórmula (I) e a sua preparação são já conhecidos da especificação EP-OS 129 128.

São preferidos os compostos de fórmula (I) nos quais η

ΕΓ representa hidrogénio, halogéneo, especialmente cloro ou fluor, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilenodioxi, etileno di oxi;

R^ representa hidrogénio, halogénio, especialmente cloro ou fluor,

X representa uma ligação directa ou o radical Ã^E-E^, z , ,

R-' representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de car hono, especialmente metilo ou etilo,

A representa um radical alquileno de cadeia linear com 3 a 6 átomos de carbono, especialmente E-propileno ou E-buti leno.

São especialmente preferidos os compostos de fórmula (I) nos quais

Ί

R representa hidrogénio, fluor, cloro ou metoxi,

R representa hidrogénio ou fluor,

X representa uma ligação directa ou um radical A representa ou ^;E-GH_Z,

E=v

Kl II í

Em particular mencionam-se os seguintes compostos ?⁵o _x E= ,E-(C^H2)n-N E

E

Ε'

Η

GH

Η

0Η

Η

ΟΗ

Ε

Η

Ε

Η

XI

Η

Η ‘•r

Χ“Χ

Η

Ε

Salientam-se muito especialmente 2-(4-(4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil-propil-l,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona-dióxido e 2-(4-(4-pirimidinil)-l-piperazinil-l,2-'benzoisotiazol-3-(2H)-ona-l,1-dióxido (ipsapirona).

Gomo ácidos com os quais os compostos de fórmula

1,1 •U

4* ./ .rl

(I) podem formar sais referem-se ácidos orgânicos e inorgânicos. Aos ácidos inorgânicos pertencem o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico. Aos ácidos orgânicos pertencem ácido fórmico e ácido acético.

As substâncias activas são utilizadas na forma de composições apropriadas para animais.

Nestas composições apropriadas para animais são: soluções, tais como soluções injectáveis, soluções orais, concentrados para administração oral depois de diluição, so luções para aplicação sobre a pele ou em cavidades corporais, formulações para infusão ou geles; emulsões e suspensões para aplicação oral ou cutânea, assim como para injecção; com posições sólidas tais como pós, premixes ou concentrados, granulados, grânulos grosseiros, comprimidos, comprimidos grandes ou cápsulas; aerosóis e inalados.

As soluções para injecção são administradas por via intravenosa, intramuscular e subcutânea. Utilizam-se 0,1 a 50 mg da substância activa, de preferência 0,2 a 10 mg da substância activa por kilograma de peso corporal dos animais. As soluções contêm 0,1 a 10% de preferência 0,2 a 5% da substância activa.

As soluções injectáveis são preparadas dissolvendo a substância activa num dissolvente apropriado e eventualmente adicionando-se auxiliares de dissolução, ácidos, ba ses, sais tamponizantes, antioxidantes, conservantes. As so luções são esterilizadas por filtração e embaladas.

Como dissolventes citam-se: dissolventes fisiologicamente aceitáveis como água, álcoois como etanol, butanol, álcool benzílico, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicoois, ésteres como lactato de etilo, H-metil-pirrolidona, bem como misturas dos mesmos.

As substâncias activas são também eventualmente , _r~ — 8 — !: j · ' · ' ' | /' «λdissolvidas em óleos vegetais ou sintéticos fisiologicamente aceitáveis que são apropriados para injecção.

Como auxiliares de dissolução citam-se: dissolven tes que promovem a dissolução da substância activa no dissolvente principal ou que impedem a sua precipitação. São exemplos polivinilpirrolidona, óleo de rícino polioxietilado, ésteres de sorbitano polioxietilados.

Os conservantes são: álcool benzílico, triclorobutanol, p-hidroxibenzoatos ou n-butanol.

As soluções orais são aplicadas directamente. Os concentrados são aplicados oralmente depois de prévia diluição até à concentração de utilização. As soluções e concentrados para aplicação oral são preparados como foi descrito acima para as soluções injectaveis, podendo omitir-se a fase de esterilização.

As soluções para aplicação sobre a pele ou em cavi dades corporais são aplicadas por instilação, passagem sobre a pele, fricção, pulverização ou em banho. Estas soluções são preparadas como descrito anteriormente para as soluções injectáveis. Na sua preparação podem incorporar-se espessan tes.

Os espessantes são: espessantes inorgânicos como bentonite, sílica coloidal, monoestiarato de alumínio, ou espessantes orgânicos como derivados de celulose, álcool po. livinílico e os seus copolimeros, acrilatos e metacrilatos.

Os geles são aplicados sobre a pele ou friccionados ou aplicados nas cavidades corporais. Os geles são preparados misturando-se soluções, que por sua vez são prepara das como foi descrito acima para as soluções injectáveis, com uma quantidade suficiente de espessante para que forme uma massa clara com consistência de pomada. Gomo espessantes utilizam-se aqui os espessantes já indicados acima.

- 9 r v *' ;

As formulações para infusão são aplicadas vereten do-as ou pulverizando-as sobre zonas limitadas da pele, sendo a substância activa ou absorvida através da pele e actuan do sistematicamente, ou distribuída sobre a superfície do corpo.

As formulações de infusão são preparadas dissolven do-se, pondo em suspensão ou em emulsão a substância activa em dissolventes ou misturas de dissolventes apropriados compatíveis com a pele. Eventualmente adicionam-se outras substâncias auxiliares como corantes, substâncias que promovem a resorpção, antioxidantes, agentes de protecção à luz ou produtos para auxiliar a aderência.

Como dissolventes mencionam-se: água, alcanois, glicois, polietilenoglicóis, polipropileno glicois, glicerina, álcoois aromáticos como álcool benzílico, feniletanol, fenoxietanol, ésteres como acetato de etilo, acetato de butilo, benzoato de benzilo, lactato de butilo, éteres como éteres alquilenoglicolalquílicos, como o éter dipropilenoglicol-monometílico, éter dietilenoglicol-monobutílico, cetonas como acetona, metiletilcetona, hidrocarbonetos aromáticos e/ou alifáticos, óleos vegetais ou sintéticos, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, ou 2,2-dimetil-4-oxi-metileno-l,3-dioxolano.

Os corantes são todos os corantes admissíveis para utilização em animais e que podem ser dissolvidos ou pos tos em suspensão.

As substâncias que promovem a resorpção são sulfó xido de dimetilo (DMSO), óleos susceptíveis de se difundirem como miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenoglicol, óleos de silicone, ésteres de ácidos gordos, triglicéridos e álcoois gordos.

Os antioxidantes são sulfitos ou metabisulfitos

como metabisulfito de potássio, ácido ascórbico, butilhid.ro xitolueno, butilhidroxianisol ou tocoferol.

Os bstâncias da agentes de protecçâo à luz sao por exemplo suciasse das benzofenonas ou ácido novantisólico.

As substâncias que promovem a aderência são por exemplo derivados de celulose, derivados de amidos, poliacrilatos, polímeros naturais como alginatos ou‘gelatina.

a.

As emulsões cutânea ou também por podem ser aplicadas oralmente, por vi injecções.

As emulsões do tipo ôleo em água.

são tanto do tipo água em óleo como

São preparadas dissolventes a substância.activa numa fase e homogeneizando-se esta com a incorporação de emulsionantes apropriados e eventualmente outras substâncias auxiliares, como corantes, substâncias que promovem resorpção, conservantes, antioxidantes, agentes de protecçâo à luz e substâncias que aumentam a viscosidade.

Como fase hidrófoba (óleos) citam-se: óleos de pa rafina, óleos de silicone, óleos vegetais naturais como óles de sésamo, óleo de amêndoa, óleo de rícino, triglicéridos sintéticos como diglicérido capril/ácido cáprico, mistura de triglicéridos com ácidos gordos vegetais com comprimento de cadeia Οθ-12 ou outros ácidos gordos naturais especialmente escolhidos, misturas de diglicéridos parciais de áciI dos gordos saturados ou insaturados e eventualmente também contendo grupos hidroxilo, mono e diglicéridos de ácidos gordos em Gg/C_1Q.

Ésteres de ácidos gordos como estearato de etilo, adipato de di-n-butirilo, laurato de hexilo, pelargonato de dipropileno-glicol, ésteres de um ácido gordo de cadeia ramificada com comprimento de cadeia médio com álcoois gordos saturados com comprimento de cadeia isopropilo, palmitato de isopropilo, capril/caprato de álcodãs gordos saturados de comprimento de cadeia θρ2~⁸18’ ^es^^eai,a“ to de isopropilo, oleato de oleilo, oleato de decilo, oleato de etilo, lactato de etilo, adipato de diisopropilo, esteres mistos aparentados com estes últimos, etc..

Álcoois gordos como álcool isotridecílico, 2-octi dodecanol, álcool cetilestearílico ou álcool oleílico.

Ácidos gordos como por exemplo ácido oleico e as suas misturas.

Como fases hidrófilas citam-se:

Água, álcoois como por exemplo propilenoglicol, glicerina, sorhitol e as suas misturas.

Como emulsionantes citam-se: meios tensioactivos (incluindo emulsionantes e humectantes) como lô. tensioactivos não ionogénicos, por exemplo óleo de ríci no polioxietiledo, monooleato de sorhitano polioxietila do, monoestearato de sorhitano, monoestearato de glicerina, estearato de polioxietilo, éter alguilfenolpoligli eólico,

22. tensioactivos anfólitos como N-lauril-y5-iminodipropiona to dissódico, ou lecitina,

3²· Tensioactivos de anião activo, como laurilsulfato de sódio, étersulfatos de álcool gordo, sal de monoetanolami na de ortofosfatos de éteres mono/dialquilpoliglicólicos,

42. tensioactivos de catião activo, como cloreto de cetiltrimetilamónio.

São apropriados como outras substâncias auxiliares:

substâncias para aumento de viscosidade e substâncias estabilizadoras de emulsões, como carboximetilcelulose e outros

derivados de celulose e de amidos, poliacrilatos, alginatos, gelatina, goma arábica, polivinilpirrolidona, álcool polivi·· nílico, copolímeros de éter metilvinílico e anidrido maleico, polietilenoglicois, ceras, sílica coloidal ou misturas das substâncias referidas.

As suspensões podem ser administradas por via oral cutãnea ou como injecções. São preparadas pondo-se em suspensão a substância activa num veículo líquido, eventualmen te com adição de outras substâncias auxiliares tais como hu mectantes, corantes, substâncias que promovem a resorpçao, conservantes, antioxidantes, e agentes de protecção à luz.

Como veículos líquidos citam-se todos os dissolveu tes e misturas de dissolventes homogéneos.

Como humectantes (dispersantes) citam-se: agentes tensioactivos (incluindo emulsionantes e humectantes) tais como:

12. Tensioactivos de anião activo como laurilsulfato de sódio, étersulfatos de álcoois gordos, sal de monoetanola mina de ortofosfato de éter mono/dialquilpoliglicólico, linhinossulfonatos ou sulfosuccianato de dictilo,

22. Agentes tensioactivos de catião activo como cloreto de cetiltrimetilamónio,

3²· Tensioactivos anfólitos como N-lauril-yS-iminodipropiona to dissódico ou lecitina,

42. Tensioactivos não ionogénicos, como por exemplo óleo de rícino polioxietilado, monooleato de sorbitano polioxietilado, monoestearato de sorbitano, álcool etílico, mo noesterato de glicerina, estearato de polioxietileno, éter alquilfenolpoliglicólico, ou Pluronic^^H\

Como outras substâncias auxiliares mencionam-se as que já foram referidas anteriormente.

ks composições pastosas podem, ser aplicadas por via oral ou cutânea. Distinguem-se das suspensões e emulsõe já descritas acima apenas pela sua viscosidade mais elevada

Para a preparação de composições sólidas e substância activa e misturada com substâncias de suporte apropriadas, eventualmente com adição de substâncias auxiliares e é posta na forma pretendida.

Como substâncias de suporte citam-se todas as substâncias sólidas inertes fisiologicamente compatíveis, lies ta conformidade incluem-se substâncias orgânicas e inorgâni cas. As substâncias inorgânicas sao por exemplo sal, carbonatos como carbonato de cálcio, hidrogenocarbonatos, alumina, sílica, argilas, sílica coloidal ou precipitada e fosfatos.

As substâncias orgânicas são por exemplo açúcares celulose, nutrientes e componentes de rações como leite em pó, farinhas animais, farinhas ou farelos de cereais e amidos.

As substâncias auxiliares são conservantes, antio xidantes, corantes, que já foram descritas anteriormente.

Outras substâncias auxiliares apropriadas são lubrificantes como por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, bentonite, substâncias para desagregação como amidos ou polivinilpirrolidona reticulada, aglutinante! como por exemplo amidos, gelatina ou polivinilpirrolidona linear, bem como aglutinantes sólidos como celulose microcristalina.

As substâncias activas também podem ser apresenta das encapsuladas na forma de qualquer das composições sólidas ou líquidas já descritas acima.

As substâncias activas também podem ser aplicadas

na forma de um aerosol. Para o efeito a substância activa é finamente dividida por pressão numa formulação apropriada.

Também pode ser vantajoso aplicar-se as substâncias activas em formulações que libertem a substância activa de forma retardada.

A administração das substâncias activas é realiza da de preferência em conjunto com as rações e/ou com água de beber.

Entre as rações enumeram-se constituintes de rações individuais de origem vegetal como feno, beterraba, ce reais, produtos de transformação de cereais, componentes in dividuais de ração de origem animal como carne, gorduras, produtos lácteos, farinha de ossos, produtos de pescado e ainda componentes individuais de ração como vitaminas, proteínas, aminoácidos, por exemplo DL-metioninal, sais como calcário e sal comum. Incluem-se também nas rações aditivos de ração, rações prontas e rações mistas. Estes incluem cons tituintes individuais numa composição que garanta uma alimen tação equilibrada no que se refere ao fornecimento de energia e proteínas, bem como a sua complementação com vitaminas sais minerais e oligoelementos.

A concentração das substâncias activas nas rações ê normalmente de cerca de 0,01 a 500 ppm, de preferência 0,1 a 50 ppm.

As substâncias activas podem ser adicionadas às rações tal qual ou na forma de premixes ou de concentrados para rações.

As premixes e os concentrados para ração são misturas da substância activa com uma substância de suporte apropriada.

Entre as substâncias de suporte enumeram-se os coj.

ponentes individuais da nação ou suas misturas.

Podem conter adicionalmente outras substâncias au xiliares como por exemplo substâncias que regulam a fluidez e miscibilidade, como por exemplo silica, bentonite ou linhinosulfonatos. Além disso podem incorporar-se antioxidantes como BHT ou conservantes como ácido sórbico ou propionato de cálcio.

Os concentrados para aplicação através da água de beber têm que ser formulados de modo que por mistura com a água de beber se forme uma solução límpida ou uma suspensão Homogénea estável.

Gomo substâncias veiculares são pois apropriadas substâncias solúveis em água (componentes de ração) como açúcar ou sais (por exemplo citratos, fosfatos, sal ou carbonato de sódio).

Podem igualmente conter antioxidantes e conservan tes.

Às substâncias activas podem estar presentes nas formulações isoladamente ou em mistura com outras substâncias activas, sais minerais, oligoelementos, vitaminas, pro teínas, corantes, gorduras ou apalatantes.

Exemplo A leitões com a idade de 4 semanas provenientes de 2 ninhadas receberam cada um 2 ml de uma solução aquosa a 0,25% AO, 6 mg de substância activa por Kg de peso corporal, de cloridrato de 2-(4-(4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil) -propil)-l,2-benzoisotiazol-5(2H)-ona-l,l-dióxido injectados por via intra-muscular. Os animais que anteriormente es tavam separados por ninhadas foram reunidos e observados du rante 2 h. Cs animais comeram em conjunto, nao se observando qualquer agressividade.

A........\

Exemplo Β

O ensaio do exemplo A foi repetido com 19 leitões na idade de 7 semanas provenientes de 2 ninhadas. Os animais foram injectados por via intra-muscular com 2 ml de uma solução aquosa a 2% de cloridrato de 2-(4-(4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil)-propil)-i,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona-l,l-dióxido. Os animais, anteriormente separados por ninhadas, foram reunidos e observados durante 2 h. 3Jão surgiram sinais de agressividade.

Exemplo 0 ensaio do exemplo A foi repetido com 10 leitões na idade de 7 semanas que provinham de 4 ninhadas. Os anima: receberam por injecção intra-muscular 2 ml de uma solução aquosa a 0,5% de cloridrato de ipsapirona (Δθ,7 mg por Kg d< peso corporal) antes de serem reunidos. Hão se observou qua: quer agressividade.

Exemplo 1

Preparação de 2-(4-(4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil)-_l-piperazinil)-butil)-l, 2-benzoisotiazol-5(2H) ona-1,1-dióxido

0,02 moles de 2-(4-bromobutil)-l,2-benzoisotiazol·-3-(2H)ona-1,1-dióxido e 0,02 moles de l-(2-pirimidinil)-pi·· rimidinil)-piperazina foram agitados a 100°G durante 1 h. conjuntamente com 0,02 moles de carbonato de potássio em 150

ml de dimetilformamida absoluta. Seguidamente concentrou-se misturou-se com água, a substância orgânica foi tomada em cloreto de metileno. A fase em cloreto de metileno depois de seca foi aplicada numa coluna de sílica-gel e eluida com mistura diclorometano/metanol (95:5)·

Rendimento; 3¼ do valor teórico· pf. 138-139°0·

Claims

REIVIEDICAgOES:

lã. - Processo para a preparação de composições para evitar a agressividade de porcos com base em derivados de 2-pirimidinil-l-piperazina, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um derivado de 2-pirimidinil-l-piperazina de fórmula (I) , rt

-5 J

R^ representa radicais iguais ou diferentes do grupo formado por hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, hidroxi, nitro, alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, halogenoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogenoalcoxi com 1 a 4 átomos de car bono e halogenoalquilmercapto com 1 a 4 átomos de carbono;

R representa radicais iguais ou diferentes do grupo formado por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, nitro, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilmercapto com 1 a 4 átomos de carbono, halogé noalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogenoalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, halogenoalquilmercapto com 1 a 4 átomos de carbono e alcenilo com 2 a 4 átomos de carbo no;

** 3
2 representa uma ligaçao directa ou um radical >N-R ;
3 z t

Ir representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de car bono; e

- 19 ,1*,·

Α representa um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono que pode eventualmen te ser substicuído, ou um dos seus sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis, que evitam a agressividade quando se reúnem em grupos de por cos com água e/ou dissolventes que contêm eventualmente aditivos e/ou substâncias veiculares tais como agentes solubilizantes, agentes tensioactivos, ácidos, bases, sais tampões, antioxidantes e agentes preservantes, ou com agentes espessantes que lhes conferem a consistência de gel, empregando-se de preferência entre cerca de 0,2 a 5 partes em peso de substância activa e 99,8 a 95 partes em peso de substâncias auxiliares.

2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como dissolventes se empregarem água, alcanóis, glicóis, polietilenoglicóis, polióis, álcoois aromáticos, ésteres, éteres, cetonas, hidrocarboneto aromáticos e/ou alifáticos, óleos vegetais ou sintéticos; como agentes tensioactivos, agentes emulsionantes e molhantes anionicamente activos, cationicamente activos, antoliticos e nao ionogénicos;

como agentes espessantes, espessantes inorgânicos ou orgâni cos; e como ácidos, ácidos gordos.

- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se poderem empregar agentes corantes e agentes promotores da ressorção.
4â. - Processo para evitar a agressividade em por cos através da actuação sobre os porcos em que se pretende conseguir esse efeito duma composição à base de 2-pirimidinil-l-piperazina, caracterizadopelo facto de se administrar aos porcos a tratar uma composição que contém uma substância activa de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em quantidades ou concentrações preferivelmente compreendidas

a) no caso de administração se fazer por injecção intraveno sa, intramuscular ou subcutânea, entre cerca de 0,2 a 10 mg de composto activo por quilograma de peso corporal doa animais;

b) no caso de a administração se fazer através da alimentação, entre cerca de 0,1 e 50 partes por milhão em relação aos alimentos ingeridos.