JPH0119A

JPH0119A - 腎機能改善剤

Info

Publication number: JPH0119A
Application number: JP63-25058A
Authority: JP
Inventors: 勲山口; 秋本　芳明; 拓長尾
Original assignee: 田辺製薬株式会社
Priority date: 1987-02-10
Filing date: 1988-02-04
Publication date: 1989-01-05
Anticipated expiration: 2010-04-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（技術分野）本発明は新規腎機能改善・利尿剤に関する。

（従来技術）２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
（２−（ジメチルアミノ）エチルツー８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンもしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩は優れ
た降圧作用及び脳・冠血管拡張作用を有することが知ら
れている〔特開昭５９−２２５１７４号〕。

（発明の構成および効果）本発明は２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキ
シ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー８−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンもしくはその薬理的に許容しうる酸付加
塩（以下、８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合物と略称
する）を有効成分とする腎機能改善・利尿剤に関する。

本発明の有効成分である上記８−クロロ−ベンゾチアゼ
ピン化合物は優れた腎機能改善作用及び利尿作用を有す
る。

例えば、ラットの腎動脈を３０分間クランプすることに
より惹起される虚血性ラット急性腎不全およびラット筋
肉内にグリセロールを投与することにより惹起されるグ
リセロール誘発性ラット急性腎不全のいずれの場合も、
ヒト急性腎不全と同様、血中尿素窒素値やクレアチニン
値が異常に上昇するが、本発明の有効成分である８−ク
ロロ−ベンゾチアゼピン化合物は、これらの値を顕著に
改善するという優れた効果を奏する。また、脳卒中５発
自然発症高血圧ラフ）　（ＳＨＲ３Ｐ）を食塩含有飼料
で飼育した場合には、慢性腎不全に類似した腎障害（高
窒素血症）が生じ、腎実質組織の病変（例えば、尿細管
萎縮、糸球体係蹄虚脱・硬化）が認められるが、本発明
の有効成分である８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合物
を投与した場合には、これらの腎組織の病変を予防する
という優れた効果を奏するので、かかる効果ををする本
発明の薬剤は腎不全の予防・治療剤として用いることが
できる。

また更に、本発明の８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合
物を自然発症高血圧ラフ）　（Ｓ）（Ｒ）に経口投与し
た場合、カリウム排泄には影響せずに、尿量、尿中のナ
トリウムイオン量および塩素イオン量をいずれも増加し
て排泄するという優れた効果を奏するので、本発明の薬
剤は低カリウム血症のおそれのない利尿剤として用いる
ことができる。

本発明の腎機能改善・利尿剤は経口投与又は非経口投与
のいずれの方法ででも用いることができる。経口投与で
用いる場合、本発明の８−クロロ−ベンゾチアゼピン化
合物は、そのまま又は経口投与に適した賦形剤、結合剤
、崩壊剤、滑沢剤等の医薬担体と共に医薬製剤として使
用することができる。このような医薬担体としては、例
えば、デン粉、ラクトース、グルコース、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン、シーＪ
糖、とうもろこしデン粉、ポリエチレングリコール、タ
ルク、リン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、そ
の他通常の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を好適に
使用することができる。

又、投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、マイクロカ
プセル剤、座剤の如き固形剤であってもよく、溶液、懸
濁液、乳液の如き液剤であってもよい。一方、非経口投
与で用いる場合、本発明の腎機能改善・利尿剤は注射剤
として使用するのが好ましく、このための溶剤としては
、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピ
レングリコール等を適宜用いることができ、さらには安
全な溶解補助剤、緩衝剤、安定剤等を含んでいてもよい
。

本発明の有効成分である８−クロロ−ベンゾチアゼピン
化合物は、遊離塩基としてもあるいはその薬理的に許容
しうる酸付加塩としても用いることができる。薬理的に
許容しうる酸付加塩としては例えば、塩酸−１臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
の如き無機酸付加塩；シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸付
加塩等があげられる。

本発明の腎機能改善・利尿剤は、疾患の種類、患者の年
令、体重、症状の程度及び投与経路等によっても異なる
が、有効成分である８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合
物の投与量が通常成人において１日当り、０．０５〜１
００＋ｎｇ　／ｋｇ、好ましくハ０゜１〜３０ｍｇ／　
ｋｇ、とりわけ好ましくは０．１〜ＬｏｆｆＩｇ／ｋｇ
となるよう用いるのが適当である。

前記の通り、本発明の腎機能改善・利尿剤は、腎不全状
態における血中尿素窒素値やクレアチニン値の異常を顕
著に改善し、また、慢性腎不全における腎実質組織の病
変を完全に予防するので、糸球体腎炎、ネフローゼ症候
群、腎硬化症、尿細管障害、腎虚血などに起因する腎不
全の治療・予防に用いることができる。

また本発明の腎機能改善・利尿剤はカリウム排泄には影
響せずに、尿量、尿中のナトリウムイオン量及び塩素イ
オン量を増加させるので、低カリウム血症のおそれのな
い利尿剤として浮腫、腎不全などの治療に用いることが
できる。

尚、本発明の有効成分である８−クロロ−ベンゾチアゼ
ピン化合物は、分子内に２個の不斉炭素原子を有するた
め、２種の立体異性体（即ち、シス及びトランス異性体
）もしくは４種の光学異性体（即ち、（＋）−シス、（
−）−シス、（＋）−）うシス及び（−）−トランス異
性体）が存在する。本発明の目的にはこれら異性体及び
その混合物のいずれをも用いることができるが、−船釣
には、シス異性体を用いるのが好ましい。

実験例１〔虚血性急性腎不全に対する効果〕〈実験方法〉一夜絶食したＳＤ系雌雄性ラット−群１）匹）をベント
パルビタールナトリウム麻酔下に、右腎動静脈を結紮し
、左腎動脈をクレンメで３０分間クランプする。このよ
うな実験条件下で惹起される急性腎不全に対する本発明
の薬剤の効果を調べるため、薬剤投与群には、クランプ
開始１５分前よりクランプ終了時までの４５分間、（＋
）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト
キシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー８−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩の生理食塩液を、毎分
２０μｇ／ｋｇの速度で、カテーテルを介して尾静脈か
ら注入した。

一方、対照群（急性腎不全ラットで薬剤無投与のもの）
および健常群（左腎動脈のクランプを行わないもの）に
は、生理食塩液を２．６　ｗｒｌ／ｈｒの速度で尾静脈
から注入した。

ついで、自由摂水、自由摂食下で２４時間尿を採取した
後麻酔下に開腹し腹部大動脈より採血し、該血液より分
離した血漿、採取した尿について生化学的検査を行った
。

〈結果〉結果は下記第１表に示す通りである。

第１表から明らかなように、対照群では健常群に比べて
、２４時間後の血漿中尿素窒素値および血漿中クレアチ
ニン値が上昇し、糸球体濾過値（タレアチニンクリアラ
ンス）および尿浸透圧は低下している上、尿細管障害を
示すＮＡＧ指数およびナトリウム排泄率は増加している
が、薬剤投与群ではこれらの腎機能障害を示す変化を抑
制していることが明らかである。

実験例２〔グリセロール誘発性急性腎不全に対する効果〕く実験
方法〉２４時間絶水したＳＤ系雌雄性ラット７週齢、−群４〜
５匹）に、５ｏｚグリセロール−生理食塩液を１０ｍ１
／ｋｇの割合で大腿部に筋肉内投与する。

このような実験条件下で惹起される急性腎不全に対する
本発明の薬剤の効果を調べるため、薬剤投与群には、こ
のグリセロール投与の３日前から（＋）−シス−２−（
４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−
（ジメチルアミノ）エチルツー８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
・マレイン酸塩の水溶液を、１０　ｍｇ　／　ｋｇ、３
０ｍｇ／ｋｇの投与量となるように毎日一定時刻に経口
投与し、グリセロール投与後も同様に経口投与した。

一方、対照群には検体溶液の代わりに水を経口投与した
。

グリセロール投与３日後、両群のラットをエーテル麻酔
下に開腹して、腹部大動脈より採血し、該血液より分離
した血清について生化学的検査を行った。

く結果〉結果は下記第２表に示す通りである。

上記表からは、対照群では急性腎不全に特徴的な血清中
尿素窒素値、クレアチニン値の著明な上昇が認められる
が、薬剤投与群ではこれらの値はいずれも用量依存的に
低下しており、急性腎不全の発症を抑制していることが
明らかである。

実験例３〔慢性腎不全ラットに対する効果〕〈実験方法〉脳卒中５発自然発症高血圧ラット（略称；５ＨＲ３Ｐ、
１３週齢、−群８匹）を８χ食塩添加粉末飼料で３週間
飼育する。このような条件下で惹起される慢性腎不全に
ついて本発明の薬剤の効果を調べるため、薬剤投与群は
（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー８
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩を１０００ｐｐｒ
＠含む８χ食塩添加粉末飼料で３週間飼育し、対照群は
８χ食塩添加粉末飼料で３週間飼育した。

飼育後、エーテル麻酔下に開腹して、腹部大動脈より採
血した後、殺処分した。

採取した血液について生化学的検査を行うと共に、腎臓
の病理組織学的検査を行った。

く結果〉結果は下記第３表に示す通りである。

上記表中、本、Δ及びムは下記を表す。

＊　ＨＰ　＜０．０１尿液ｉ炙壇 △；上皮細胞の染色性低下、管腔の狭窄、基底膜の蛇行
を伴った尿細管が腎割面の３０％以上６０χ未満の領域
に認められるもの。

ム；上記の変化が腎割面の６０％以上の領域に認められ
るもの。

２．１　・ヒ △：係蹄虚脱あるいは硬化を認める糸球体が切片上の捻
糸球体のうち、３０％以上、６０χ未満に認められるも
の。

ム；上記の変化が６０％以上認められるもの。

ｌ皇旦狂 △；蛋白円柱が皮質部に散在性に認められるもの。

ム；蛋白円柱が皮質部に広範囲に認められるもの。

上記表から、対照群では尿細管萎縮、糸球体係蹄虚脱・
硬化や、蛋白尿を表す蛋白円柱などの病理組織学的変化
が顕著であるのに対し、薬剤投与群ではこのような変化
腎病変は認められないことが明らかである。

また、対照群はクレアチニン値が高値であり、臨床的に
は腎不全であることがわかるが、本発明の薬剤投与群に
はこのような現象はみられない。

実験例４〔電解質バランス及び尿量に対する効果〕〈実験方法〉一夜絶食した雄性ＳＨＲ（体重：３３５〜４１５ｇ、−
群１０匹）に、生理食塩液２．５＋＋ｄ／　１００ｇを
経口投与し、１時間後に生理食塩液にて所定の濃度に調
製した（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル
〕−８−クロロ−２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩を経口投与
した。

一方、対照群には検体溶液の代わりに生理食塩液を、２
．５ｙ　／　１００ｇ経口投与した。この後直ちに採尿
ケージに入れ、５時間放置し、この間に排泄された尿を
採取した。尿量を測定後、尿中電解質（ナトリウムイオ
ン、カリウムイオン、塩素イオン）？ｊ１度を測定し、
電解質排泄量を求めた。

く結果〉結果は第４表に示す通りである。

第４表から、ＩＯＢ／ｋｇの薬剤投与群は、対照群に比
べ、尿量を７３％、ナトリウムイオン排泄量を９６％、
塩素イオン排泄量を７７％増加させ、カリウムイオン排
泄量には影響せず、尿中のＮａ／に比を有意に増加させ
て電解質代謝を改善していることが明らかである。

実施例１（錠剤）（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー８
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩　　　　　　　　
　４５．０　ｇとうもろこしデン粉　　　　　　２０．
１ｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　８２．４　ｇポリ
ビニルピロリドン　　　　　　３．０ｇ結晶セルロース
　　　　　　　　３８．０　ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　１．５ｇ合計　　　　　　　　　　１９０．０
　ｇ薬剤、乳糖およびコーンスターチをポリビニルピロ
リドンのアルコール溶液と混合し、湿式造粒法によって
混線造粒後、乾燥して顆粒とする。

ついでステアリン酸マグネシウム、結晶セルロースを加
え、打錠機で直径８ｍｍ、重量１９０　ｍｇの錠剤とし
た。

実施例２（注射剤）（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８
−クロロ−２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩１０ｇを注射用蒸
留水２Ｉｉ！に溶解する。

この溶液を孔径０．２２μｍのメンブランフィルタ−で
ろ過し、無菌操作にて２ｍｌずつアンプルに分注し、溶
封して注射剤とする。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ
−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オンもしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩
を有効成分とする腎機能改善・利尿剤。
（２）腎不全予防・治療剤である請求項１記載の薬剤。
（３）利尿剤である請求項１記載の薬剤。