PT87861B - Processo para a preparacao de um derivado de acido piperidinilciclopentil-heptenoico - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de ácido /~1/-/~1g (/) / 2β, 33,5α7._7 - (+)-7-/-5-/“/“ (1,1’-bifenil)-4-il7metoxi7-3-bidroxi-2- (1-piperidinil)ciclopentil7-4-heptenóico e seus sais.
Nas Patentes GR-A-20 9 7 3 9 7, GB-A-2127406, GB-A-2129796 e EP-A-234737 descrevem-se inter alia ácido Z“lR-/~ 1α(Ζ), 2β, 3 2. 5a7_/-(+)-7-/“5-//Tl/l'~bifenil)-4-il7 metoxi7-3-bidroxi-2- (1-piperidinil) ciclopenti 1.7-4-neptenóico e seus sais e processos para a sua preparação. 0 composto e os seus sais, por exemplo o sal cloridrato são antagonistas potentes das acçSes de tromboxano A2 e, em particular, inibem tromboxano A2 e agregação de plaquetas sanguíneas mediada por endoperóxido.
- 1 >P -1 ácido 1R-/ Ια (G), 2G, 3.., 3Ζ?_/~ — (+) — 7—2f~5-/ Ζ (1/1 1-bifenil) -4-il7metoxi7-3-nicroxi-2- (1-piperidinil)ciclopentil7-4-hsptenóico pode ser representado pela fórmula (1):
/f w
OCH.-» ‘ - Z (1)
---Λ / \ / \ * * gooh
HO
A fórmula (1) e as diversas outras fór mulas utilizadas na presente memória/ com excepção das fórmulas (3), (13), e (14), devem ser consideradas relativas aos enantiómeros IA dos compostos a que dizem respeito.
Determinam-se agora um processo novo e conveniente para a preparação do composto com a fórmula (1) e dos seus sais. 0 novo processo ó particularm.rnte convenien· te porque necessita apenas de uma simples reacção de desloca· ção e pode proporcionar o composto desejado com um rendimento excelente. Assim, num aspecto da presente invenção, proporciona-se um processo para a preparação do composto com a fórmula (1) e dos seus sais, processo asse gue compreende a reacção de um composto com a fórmula (2)
(2)
β \
GOOR (na qual Α é um átomo ou grupo separável e .1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo protector alquilo θ ou aralquilo (? ) ou um seu sal, para substituir a porção A por um grupo fenilo, seguida, se necessário, por separação de um grupo protector alquilo ou aralquilo C7_9O e/ou por formação de sal.
Os átomos ou grupos separáveis representados pela porção A incluem qiialquer grupo substituível convencional, por exemplo halogéneo (p.e. cloro, bromo ou iodo), triflato ou um éster fosfato (p.e. diefcilfosfato) ou A pode representar um grupo -3 (O-i) Quando R é um grupo alquilo Gl-õ# Po<3® ser, por exemplo, metilo, etilo ou t-butilo. Quando R é um grupo aralquilo C7 9Q, pode ser, por exemplo, benzilo, benzidrilo, ou tritilo. Os sais apropriados de um composto com a fórmula (2) para utilização de acordo com a presente invenção incluem qualquer dos sais mencionados nas especificações de patentes britânicas e europeia indicadas anteriormente. No entanto, o sal cloridrato é preferido.
A substituição da parte A por um grupo fenilo pode ser efectuada por uma reacção de acoplamento de um composto com a fórmula (2) ou um seu sal com um composto com a fórmula (3) (3) / na gual Ph representa fenilo e A e um átomo ou grupo com a significação anterior atribuída a A, ou A é um átomo metálico apropriado ou um grupo gue contém metal, por exemplo
Li, Cu, MgHal, 2nHal, AgHal ou SnR‘ , ou A é um grupo Sir'n ô o (em gue Hal é um átomo halogénio, por exemplo cloro, bromo ou iodo, e R' é um grupo alguilo G^ por exemplo metilo ou n-butilo, ou um grupo arilo, por exemplo fenilojy', desde gue guando A na fórmula (2) representar am grupo -3(0H)n, na fórmula (3), só poderá representar um grupo substituível convencional, por exemplo halogéneo. De ve entender-se gue guando X representar MgHal ou Li, a porção A na fórmula (2) não poderá representar um grupo protector.
Numa forma de realização preferida do presente processo, fazem-se reagir compostos com as fórmulas (2) e (3) em que um de A e A representa um átomo de halogéneo (p.e. bromo) e o outro representa um grupo -- (Ce.) o.
A reacção de união poda ser realizada convenientemente na presença de um catalisador metálico de transição apropriado, por exemplo um .catalisador paládio (o) ou paládio (ll), por exemplo PdL. ou PdCl L ( em gue L é um ligando fosfina como, ér Z. <Ci por exemplo, trifenilfosfina ou tritolilfosfina) num dissolvente apropriado, por exemplo um éter (p.e. 1, 2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano), um hidrocarboneto, por exemplo um hidrocarboneto aromático (p.e. benzeno), ou um dissolvente aprótico bipolar, por exemplo N, N-dimetilformamida, gue contém uma base apropriada gue pode ser, por exemplo, um carbonato, bicarbonato ou hidróxido de um metal alcalino ou alcalino-terroso (p.e. carbonato de sódio aquoso) ou uma amina apropriada como, por exemplo, uma amina terciária (p.e. trietilamina). A reacção pode ser realizada a qualquer temperatura apropriada até refluxo inclusive, por exemplo na gama de 20° - 120°G e preferivelmente na gama de 60° - 80°C.
Também se podem empregar técnicas ultrassónicas ou de microondas para facilitar a reacção. í
I í
i
A reaccão de união efectua-se orefarivel(!
mente na presença do catalisador (Ph^çJ^Pd.
Quando A e X nas fórmulas (2) e (3) são grupos substituíveis convencionais conforme definido para A na fórmula (2), a reacção de união pode ser realizada num só passo na presença de um catalisador metálico de transição (p.e. um catalisador paládio ou níquel) e em condições redutoras (p.e. utilizando um agente redutor como por exemplo metal zinco ou hidrazina ou por meio de redução electrolítica). Os catalisadores paládio apropriados incluem paládio-sobre-carvão, um binário cloreto de paládio (ll)-cloreto mercúrico (II), PdL^ e PdClgL (am gue L tem a significação anterior). Os catalisadores níçfusl apropriados incluem cloreto de níquel (ll) e NiCl2L2 (em gue L tem a significação anterior). Ag condi3es específicas para efectuar a transformação desejada dêpenderão, como é evidente, dos valores particulares de A e X nas fórmulas (2) e (3) respectivamente. Contudo, as condiçõ s indicadas nas publicações gue se seguem podem ser apropriadas para os fins presentes: Chem. Lettsrs 1986, p. 407; J. Org. Chem. 1986, p, 2627; Tatrahedron Letters 1977, p. 4089; Synthesis 1978, p. 537; buli. Chem. Soc. Japan 1980, p. 1767 e Tetrahedron Letters 1987, p. 1655.
Quando na fórmula (3) é um grupo substituível convencional conforme definido para A na fórmula (2), o composto com a fórmula (2) pode sar primeiramente transformado num composto com a fórmula (4)
!
em que R tem a significação anterior e M é um átomo ou grupo que contém metal apropriado, por exemplo Li, Cu, íigHal, ZnHal, HgHal ou SnR’3 ou X é um grupo Sir‘3 (em que Hal e R* tem as significações anteriores.)/, e, em seguida, o composto com a fórmula (4) entrar em reacção com um composto com a fórmula (3) apropriado para dar o produto desejado. Deve entender-se gue quando M representar i-ígHal ou Li, a porção R na fórmula (4) não poderá representar um grupo protector.
Podem preparar-se compostos com a fórmula (4) por meio do tratamento de um composto com a fórmula (2) na qual A representa um grupo substituível convencional, por exemplo halogéneo (p.s. cloro, ou, mais especialmente, bromo ou iodo), triflato ou um éster fosfato (p.e. dietilfosfato) com um reactivo capaz de introduzir a porção 11.
Os reactivos e as condições apropriadas para efectuar a transformação desejada são conhecidos pelos técnicos da especialidade (cf J-Am. Chem. Soc. 1987, p. 3056? J. Org. Chem, 1984, p. 5280? Chem. Letters 1981, p. 829? J. Organometal. Chem. 1983 p. 551? Tetrahedron Letters 1987, p. 4715 e Tetrahedron Letters 1983, p. 4895). Assim, por exemplo, um composto com a fórmula (4) na qual M é ZnHal pode ser preparado a partir de um composto halo correspondente com a fórmula (2) na c{ual A é um átomo de halogéneo (p.e. bromo ou iodo) por meio de reacção com zinco activado. lode preparar-se um composto com a fórmula (4) na qual M é Cu, a partir de um composto halo correspondente com a fórmula (2) na qual A é um átomo de halogéneo (p.e. bromo ou iodo) por meio de reacção com cobre de Riecke. Rode preparar-se um composto oom a fórmula (4) na qual M é MgHal, a partir de um composto halo correspondente com a fórmula (2) na qual A é um átomo de halogéneo (p.e. bromo ou iodo) por meio de reacção com magnésio ou com MgHalg (em que Hal tem a significação anterior) na presença de lítio. Rode preparar-se um composto com a fórmula (4) na qual M é li, a partir de um composto halo correspondente com a fórmula (2) na qual A é um átomo de halogéneo (p.e. bromo ou iodo) por meio de reacção com um reactivo organolítico apropriado (p.e. n-butilítio). Rode preparar-se um com posto com a fórmula (4) na qual M é SnR‘^ ou Sir’^, a- partir de um composto correspondente com a fórmula (2) na qual A é um grupo substituível convencional, por exemplo um átomo de halogéneo (p.e. bromo ou iodo), triflato ou um éster fosfato (p.s. dietilfosfato) por meio de reacção quer com R^Sn-SnR’^ quer com R’^Si-SiR’^ na presença de um catalisador paládio apropriado. Gomo variante, podem empregar-se Al(SiR*j)^ e um catalisador NiClglg (etn lue e ^eni a significação anterior) para a preparação de uft composto com a fórmula (4) na qual M é SiR’^.
composto com a fórmula (4) resultante é depois tratado com um composto com a fórmula (5) na qual X é um grupo substituível eonvencional, por exemplo halogéneo (p.e. bromo ou iodo), triflato ou um éster fosfato (p.e. dietilfosfato). A reacção de união pode ser realizada de maneira convencional na presença de um catalisador metálioo de transição, por exemplo um catalisador paládio ou níquel (p.e. RdLp RdCl2Í2> HiCl2 ou NiC^4^» em lue a significação anterior num dissolvente apropriado, por exemplo um éter (p.e. éter dietilico, tetrahidrofurano ou 1,2-dimetoxietano), hexametilfosforamida, dimetilformamida, dioxano, acetonitrilo ou um hidrocarboneto aromático (p.e. benzeno),
As condições específicas para realizar a reacção desejada dependerão, evádentemente dos valores particulares de M e X
nas fórmulas (4) e (3) respectivamente. Contudo, as condições mencionadas nas publicações seguintes podem ser apropriadas para os fins da presente: Comprehensive Organometal. Chem., volume 8, p. 910; Current Trends in Orgânic Synthesis (Editora Dergamon 1982) p. 269; J. Am. Chem.
Soo. 1941, 63 , p. 23165 J. Organometal. Chem. 1984, 267,
Cl; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, p. 5479; J. Org. Ohem0 1983, p. 1333; Tetrahedron letters 1986, p. 4407; J. Am» Chem. Soc. 1979, 101, p. 4992 e J. Organometal. Chem, 1983 250, p. 551.
Quando X na fórmula (3) é um metal ou um grupo que contém metal que tem a significação anterior, a reacção de união pode ser efectuada com um composto com a fórmula (2) na qual A é um grupo substituível convencional com a significação anterior num só passo, utilizan do as condições descritas anteriormente para a união de compostos com as fórmulas (3) e (4).
Deve entender-se que a utilização de quantidades estequiométricas do catalisador” metálico de transição pode ser vantajosa nalgumas das reacções de acoplamento mencionadas anteriormente.
Deve observar-se que algumas das reacções de união mencionadas anteriormente só podem ser aplicadas a compostos com as fórmulas (2) e (4) nas quais H é um grupo protector alquilo ou aralquilo 0γ £θ. Nestas situ, ções, a transformaç.ão no composto desejado com a fórmula (1) ou num seu sal pode ser efectuada a seguir à reacção de união por meio de desprotecção empregando meios convencionais (p.e. por meio de hidrólise básica ou ácida), seguida, se necessário, por formação de sal. Assim, de acordo com outro aspecto particular da presente invenção, proporciona-se um processo para a preparação do composto com a fórmula (1) ou de um seu sal que compreende os passos de (i) fazer reagir um composto com a fórmula (2) na qual A é
um átomo ou grupo separável e R é ura grupo protector alquilo ou aralquilo Ογ £θ ou um seu sal para substituir a porção A por um grupo fenilo a fim de formar o éster (5)
OCH,// \
\\ *
/ // x\
W (5)
COOR
HO ou um seu sal (em que R tem a definição imediatamente anterior) e (ii) hidrolisar o referido éster ou um seu sal para se obter o ácido com a fórmula (1) e opcionalmente tratar o referido ácido para se obter um seu sal. Este processo em dois passos pode ser particularmente conveniente quando se emprega um produto intermédio com a fórmula (2) na qual A é um átomo halogéneo (p.e. bromo).
Se se desejar, o ácido com a fórmula (1) pode ser isolado sob a forma de um sal, por exemplo um sal de adição de ácido como o sal cloridrato, por meio de reacção da base livre do ácido com a fórmula (1) com um ácido apropriado, por exemplo o ácido clorídrico, utilizando, por exemplo, as condições descritas nas Patentes GB-A-2097391) e GB-A-21274O6.
Os compostos oom a fórmula (2) em que R é um átomo de hidrogénio podem ser preparados analogamente a partir dos ésteres correspondentes com a fórmula (2) na qual R é um grupo alquilo 0j_-6 ou ^γ„20 &or meio de hidrólise ácida ou básica convencional.
composto oom a fórmula (2) na qual R é um átomo de hidrogénio e A é um grupo -B(0H)2 pode ser preparado por meio de tratamento de um composto com a fórmula (2) na qual A é um átomo de halogéneo (p.e. bromo) e R é um átomo de hidrogénio a baixa temperatura (p.e. -100° a -70°C) com um reactivo boro apropriado, por exemplo tri-isopropilborato e um reaotivo organolítico (p.e. n-butilítio) num dissolvente, por exemplo um éter (p.e. tetrahidrofurano). As condições mencionadas acima podem proporcionar o ácido bórico ou o anidrido adido bórico correspondente,
Se for preparado o anidrido, este composto poderá ser utilizado na reacção de união; o áoido bórico correspondente pode ser formado depois in situ nas condições da reacção de união.
Os compostos com a fórmula (2) na qual A é um grupo -B(0H)2 e R é um grupo alquilo ou ara^-tlu^” lo 0γ_20 Ροά·β|]1 ser Preparados a partir dos ácidos correspondentes com a fórmula (2) na qual R é um átomo de hidrogénio por meio de processos de esterificação convencionais.
Os compostos com a fórmula (2) na qual A é um átomo halogéneo (p.e. bromo) e R é um grupo alquilo θ1-6 ou aralquilo 0γ 2θ podem ser preparados por meio da sequ ência de reaoção seguintes
V/
Os passos (i)-(vi) podem ser efeotuados com o emprego de condições de reacçao análogos às descrições na Patente GB-A-2075505. Assim, o passo (i) pode ser efectuado por meio da reacção do composto conhecido (12) com um reactivo gch2/ \
A (em que G é um grupo substituível,
p.e.
halogéneo) em condições de alquilação normais, e, se se desejar, na presença de umkcatalisador de transferência de fase. 0 passo (ii) é uma oxidação de Baeyer-Villiger para formar a lactona (10). 0 passo (iii) implioa a redução (p.
.e, com utilização de hidreto de diisobutil alumínio) para proporcionar o lactol correspondente que é tratado com um reagente de Wittig apropriado, p.e. um fosforano com a fórmula 0H^0CH=PPh^ (em que Ph é fenilo) para proporcionar o éter enólico (9). 0 passo (iv) implioa hidrólise (p.e. hidrólise ácida com emprego de um ácido mineral, por exemplo áoido clorídrico) para proporcionar o aldeído (8). 0 passo (v) pode ser efectuado por meio de tratamento do aldeído (8) com um reagente de Wittig apropriado, p.e. um fosforano com a fórmula Ph^P-OHCE^CHgCOgH ou um seu sal, p.e. o sal de potássio, seguindo-se esterilização (p.e. com emprego de um álcool (ROH) para se obter um composto (7) no qual R é um grupo alquilo (p.e. metilo) ou aralquilo 0γ_2θ. θ passo (vi) implica oxidação com o emprego de um sistema de oxidação apropriado, p.e. dimetil sulfóxido activado por um reactivo electrófilo apropriado (por exemplo cloreto de oxalilo). 0 passo (vii) pode ser efectuado oom o emprego de diversos sistemas redutores, e, de maneira conveniente, com a aplicação das condições descritas na Patente BP-A-234727. Assim, a redução pode ser efectuada oom o emprego de um agente redutor boroidreto (p.e. boroidreto de sódio) na presença de um lantaneto (p.e. tricloreto de cério).
Os produtos intermédios com a fórmu-
la (2) na qual A é um átomo ou grupo substituível diferente de halogéneo ou -B(0H)2 podem ser preparados de maneira geral por processos análogos aos descritos anteriormente para a preparação de produtos intermédios correspondentes com a fórmula (2) na qual A é halogéneo ou -B(OH)2·
Os compostos com as fórmulas (2) e (4) e o anidrido ácido bórico e seus sais mencionados anteriormente são produtos intermídios novos e constituem mais um aspecto da presente invenção. São produtos intermédios particulares com interesse os compostos com a fórmula (2), especialmente aqueles em que A é um átomo de halogéneo (p. .e. bromo) ou um grupo -B(0H)2, θ os seus sais.
Os produtos intermédios com a fórmula (3) são compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos, utilizando processos análogos aos utilizados para preparar os compostos conhecidos com a fórmula (3)· produto intermédio com a fórmula (3) na qual X é um grupo -B(0H)2, i.e., ácido benzenobórico, pode ser preparado a partir dos anidridos com as fórmulas (13) ou (14) correspondentes nas condições da reaoção de união descritas anteriormente e nas quais entra ácido benzenobórico .
HO OH
PhB-O-BPh (13)
B (14)
Ph-B
B-Ph
- 13 Os compostos com as fórmulas (13) e (14) são classes conhecidas de compostos descritos por H.
R. Snyder et al. em J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, p. 3611 e P.R. Bean et al. em J. Am. Chem. Soc., 1932, 54., p. 4415 o
Os produtos intermédios e exemplos que se seguem destinam-se a descrever a presente invenção e não devem ser considerados uma limitação da invenção. Todas as temperaturas estão indicadas em °G. Ro que se segue, seco significa secagem com sulfato de magnésio, c.c.d. significa cromatografia de camada delgada e RH^ significa amoníaco 0,880.
Produto Intermédio 1 /~lR-(endo, anti7/(-t-)-5-/~(4-Bromofenil)metoxi7-7-(l-Piperldinil)-hlciclo/~2.2.l/heptan-2-ona, etanodioato creme p.f. 146-8U. [Q + 16° (1,02% em metanol)0
Uma mistura de /“lR-(endo,anti}/-(+)-hidroxi-7-(1-piperidinil)bieiclo/“2,2.l/heptan-2-ona (50 g), brometo de 4-bromobenzilo (100 g), hidróxido de sódio aquoso (70%; 125 ml), cloreto de benziltrietilamónio (5,5 g) e diclorometano (750 ml) foi mantida em agitação vigorosa durante 48 horas. Diluiu-se a mistura com água (600 ml) e extraíu-se a camada aquosa com diclorometano (200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com ácido clorídrico 0,4 R (150 ml) e a camada ácida aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml). As soluções diclorometano combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio a 8% esecas. Seguidamente adicionou-se uma solução de ácido oxálico anidro (22,5 g) e água (8 ml) em acetona (350 ml) durante 3 minutos e semeou-se a mistura. Quando se completou a precipitação, separou-se o produto por filtração e lavou-se com uma mistura de diclorometano e acetona (4:1; 500 ml) para se olster o composto em titulo (91 g) sob a forma de cristais de cor -20 D / lR-(endo, anti)7-(-)-6-/~(4-Bromofenil) meto xi7-8-(l-piperinil) -2-oxabiciclo/-3.2. l/octan-5-ofla
Produto Interméàio2
Repartiu-se o produto intermédio 1 (62,5 g) entre carbonato de potássio aquoso (8$; 500 ml) e diclorometano (150 ml; 2x70 ml). A evaporação do extracto seco proporcionou a base livre sob a forma de um óleo cor de laranja. 0 óleo foi dissolvido numa mistura de diclorometano (300 ml), água (100 ml) e áoido sulfúrico (2N; 69 ml) e adicionou-se ácido peracético (ca 38$; 120 ml) durante 4,5 horas, mantendo em agitação e com arrefecimento por meio de banho de água. Em seguida manteve-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante 46 horas. Seguidamente adicionou-se a mistura durante 80 minutos a uma solução mantida em agitação de sulfito de sódio (250 g) em água (1,31). Decorridos mais 45 minutos, adicionou-se metabissulfito de sódio (100 g) e manteve-se a mistura em agitação vigorosa durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura em gelo e neutralizou-se aproximadamente com hidróxido de sódio a 70$, e, em seguida, basificou-se (pH 8,5-9) oom carbonato de potássio sólido. Extraíu-se a camada aquosa com diclorometano (3x250 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas in vacuo para se obter uma goma castanha. Cromatografia sobre gel de sílica (Merck 7734; 460 g), eluindo com diclorometano (1,8 êz) e em seguida diclorometano:éter (4:1), deu um sólido de cor creme. Cristalização a partir de isopropanol (50 ml) deu o composto em titulo (27,9 g) sob a forma de cristais de cor creme p.f. 85-8°.
-33,5° (o,746$ em metanol), -20,6° (0,693$ em clorofórmio).
Análise
C19H24BrNO3
Encontrado: 0,57.9; H,6.2; E,3.7.
necessita 0,57.9; H,6.1; R,3,55$.
Produto Intermédio 5 /~1R-(14Zz,2 /3 ,3 gz- )7“(+)-4-/~(4-Bromofenil)metoxi7-3-(5-metoxl-2-propenil)-2-(l-piperidinil)oiclopentanol (i) /~lR-( endo, anti)7-6-/~(4-Bromofenil) metoxi7-8- (1-piperidinil)-2-oxabiciolo/~5·2.l/octan-3~ol
Adicionou-se hidreto de diisobutil alumínio (1M em hexano, 60 ml) durante 30 minutos (temp. interna mantida abaixo de -73°) a uma solução mantida em agitação arrefecida (gelo seco-acetona) do produto intermédio 2 (6,8 g) em diclorometano (150 ml) numa atmosfera de azoto. Depois de mais 1,5 horas, adicionou-se metanol (100 ml I, mantendo a temperatura abaixo de -70° . Retirou-se então o banho refrigerante e manteve-se a mistura em agitação durante 2,5 horas. Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se bem com diclorometano-metanol (1:1; 400 ml). 0 filtrado foi evaporado in vacuo, o resíduo redissolvido em diclorometano e a solução mantida em agitação com sulfato de magnésio anidro. Separou-se o sólido por filtração e evaporou-se o filtrado in vacuo para se obtfcr o composto em titulo sob a forma de uma goma amarela (7,35 g).
C.c.d. (sílica/éter) Rf. ca. 0,1 (risca).
(íi) /~1R-(1^ ,2 /¾ ,5 «g^,4 <!g')7-(+)-4-(4-Bromofenil)metoxi7-3-(3-metoxi-2-propenil) -2- (1-piperidinil)ciclopentenol
Preparou-se um reagente de Wittig a partir de cloreto de metoximetiltrifenilfosfónio (25,8 g) e tert-butóxido de potássio (8,4 g) em tetrahidrofurano seco (170 ml) numa atmosfera de azoto a 0°C. Adicionou-se durante 15 minutos uma solução do produto proveniente do passo (i) · (7,2 g) em tetrahidrofurano (60 ml), e manteve-se a solução em agitação a 0° durante 2,5 horas. Juntou-se água (20 ml) e separou-se o dissolvente in vacuo para se obter um óleo amarelo. Diluiu-se o óleo com água (400 ml) e extraíu-se
com acetato de etilo (150 ml, 2x100 ml). A evaporação do extracto seco proporcionou um óleo cor de laranja. Cromatograf ia sobre gel de sílica (Merk 7754; 500 g), eluindo com acetato de etilo (1 -^) e em seguida acetato de etilo-metanol /(95:5, l*ó), (90:10,1^·) em seguida (80:20,1 ^/), proporcionando um óleo cor de laranja. 0 óleo foi dissolvido em óter (50 ml) e separou-se por filtração o material insolúvel. Evaporação do óleo in vacuo proporcionou o composto em título (5.83 g) sob a forma de um óleo amarelo 2q0
40,8 (0,957$ em metanol).
Análise C21H3OBrlí03
Encontrado: necessita
0,59,4;
0,59,4;
H,7.0;
H,7.l;
H,3.3.
U,3,3$.
Produto Intermédio 4 /~1R-(1^ ,2 ,3 ^)-(+)-§/~(4-Bromofenil)metoxi7-5-hidroxi-2-(1-piperidinil)-ciclopentanopropanol
Uma solução de produto intermédio 3 (5,63 g) numa mistura de acetona (40 mi) e ácido clorídrico (2Nj 25 ml) foi mantida em agitação numa atmosfera de azoto durante 2 horas. Diluiu-se a mistura com carbonato de sódio (0,5 N, 300 ml) e extraíu-se o produto em diclorometano (3 x 50 ml). Evaporação do extracto seco proporcionou o composto em titulo (5,48 g) sob a forma de uma goma amarelo olaro.
+ 34,7° (0,831$ em metanol.
Análise Encontrado: 0,58,2; H,7.2; N,3,2.
CgQHggBrNO^ necessita 0,58.5; fí,6.9; íí,3,4$.
Produto Intermédio 5 /“lR-/~l (Z), 2 ,3<χ,5^ζ· 7 7-( +)-Metil-7-/5-/~(4-brotaofenil)metoxi7-5-hidroxi-2-(1-piperidinil)ciclopentil7-4-heptanoato
Preparou-se utn reagente de Wittig a partir de brometo de 3-carboxipropil trifenilfosfónio (27,1 g) e tert-butóxido de potássio (14,6 g) em tetrahidrofurano seoo (350 ml) numa atmosfera de azoto. Adicionou-se durante 15 minutíbs uma solução de produto intermédio 4 (5»3 g) em tetrahidrofurano (50 ml) e manteve-se a mistura em agitação durante mais 2,5 horas. Adicionaram-se água (10 ml) e metanol (10 ml) e separou-se 0 dissolvente in vacuo. Diluiu-se 0 resíduo com água (200 ml) e lavou-se com éter (2x150 ml). Ajustou-se a solução aquosa a pH 7,5 - 8,0 e extraíu-se com diclorometano (6x50 ml), e, em seguida, diminuiu-se 0 pH para 7,0 e extraíu-se de novo com diclorometano (4x50 ml). A evaporação dos extractos combinados secos proporcionou uma espuma amarela. Dissolveu-se a espuma em metanol (150 ral) e adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (15 ml) com arrefecimento por meio de gelo. Seguidamente manteve-se a solução em agitação à temperatura ambiente durante 1,75 horas. Diluiu-se a mistura oom carbonato de potássio aquoso gelado (140 g em 1,5 £ ) e extraíu-se com diclorometano (4x100 ml). A evaporação do extracto seco proporcionou um óleo amarelo. Cromatografia sobre gel de sílica (Merck 7734; 440 g), eluindo com acetato de etilo (1,5 , acetato de etilo-metanol /”(98,2:2, 1 & ), (95í5, IA), (90:10, 1,5 Z' ) e, em seguida, (80:20; 0,5 £ ) e, em segui, da acetato de etilo-metanol-trietilamina (79:20:1) proporcionou 0 composto em título (4,29 g) sob a forma de um áleo cor de laranja.
+ 4,9° (0,864/ó em metanol).
Análise Encontrado: 0,60.9; H,7.2; 37,3.0.
C25H36BrNO4 necessita 0,60.7; K,7.3; 37,2,8$.
Produto Intermédio 6
1<3>(2),2 6 ,5 ^7 7-(-)-Metil-7-/~5-/~(4-bromofenil)
0ΐ6ΐοχί7-5-οχο-2-(1-ρίρ6τ1άίηϋ)ο1ο1ορ6η1ϋ7-4--]ΐ6ρί6ηοηίο
Uma solução de dimetilsulfóxido (0,25 ml) em diclorometano (8 ml) foi adicionada, durante 5 minutos,
a uma solução mantida em agitação e arrefecimento (-78°) de ' cloreto de oxalilo (0,26 ml) em diclorometano (10 ml) numa atmosfera de azoto. Decorridos 25 minutos, juntou-se.; uma solução de produto intermédio 5 (0,98 g) em diclorometano (12 ml) durante 5 minutos, Depois de mais 40 minutos, adicio- J nou-se trietilamina (1,4 ml), retirou-se o banho refrigeran- j te e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante 45 minutos. Diluiu-se a mistura com dilorometano (100 ml) e lavou-se a solução com ácido cítrico aquoso (10%, 50 ml) e água (50 ml), secou-se e evaporou-se in vacuo para proporcionar um óleo amarelo. Cromatografia sobre gsl de sílica (Merck 7734; 70 g): efectuada em ter-trietilamina (99:1), eluindo com um éter, proporcionou o composto em título (0, 92 g) sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Z Cí_7^0-7poQ,514% em metanol).
Análise Encontradoí C, 61, 2; H, 7. 2; N, 3.1.
G25K34BrN04 necessita C,61.0; H,7.0; N, 2.8%.
Produto Interroédio 7 f lR-/~α. (Ζ), 2β, 3 S, 5cc7 7- (*) -Metil-7-5/~ (4-bromofenil)metoxi-3-hidroxi-2- (1-piper ld inil) ciclopentl,l/-4-bep.tenoato
A^icionou-se uma solução do cloreto de cério (III), heptaidrato (C,5 g) em metanol (4 ml) a uma solução mantida em agitação e arrefecida (-12°) de produto intermédio 6 (0, 598 g) em metanol. Decorrida 1 hora, adicionou-se boroidreto de sódio (0,037 g) em três porções durante 1 minuto. Decorridos mais 10 minutos, diluiu-se a mistura com carbonato de sódio (0,2H; 200 ml) e extraiu-se com diclorometano (4x30 ml). A evaporação do extracto seco proporcionou um óleo incolor. Cromatografia sobre gel de sílica (Merck 7734; 65 g) efectuada em éter: trietilamina (99:1), eluindo com éter:trietilamina (99,9:0,1) proporcionou o composto em título ^0,500 g) sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Z 7q° + 76° (0,91% em metanol)
I
I
I
Analise Sncontrado: G, 61, 1; Ά, /.7; Ν, 3.0.
G„r-Hní-BrNO, necessita C,60.7; H, 7.3; N, 2.8%.
2o 3o 4
Produto Intermédio 8
Ácido /~lR-/“loc (z), 23, 3S, 5a7 7- (+) -7-(5-7“ (4~Dromofenil) metoxi7-3-hidroxi- 2- (1-piperidinil) ciclopentil7~4-hepten,óico, cloridrato
Uma solução de produto intermédio 7 (0,61 g) em etanol (12 ml) e hidróxido de sódio aquoso (5N;
2,5 ml) foi mantida em agitação numa atmosfera de azoto durante 3 horas. Separou-se o metanol in vacuo, reforçou-se o resíduo para 20 ml com água e em seguida acidificou-se (pH \*1) com ácido clorídraco concentrado e extraíu-se com diclorometano (3x20 ml). A evaporação do extracto seco proporcionou uma espuma de cor cremez gue foi cristalizada a partir de dicloromctano-acetato de etilo para se obter o composto em tículo (Oz537 g) sob a forma de cristais brancos p.f.
145-7°.θ /“u_7q° + θθ° (0,581% em metanol).
Análise Encontrado: Q, 55.7; H, 6. 8; N, 2.6.
G24H34SrWO4 necessário G, 55.8; H, 6.8; N, 2.7%.
Produto Intermédio 9
Ácido /~1: -/ lg(i). 26, 33, 5k7 /-(*)-7-/~5-/~ (4-3orofeni,l).
me,toxi7-3-hidroxl-2- (1-plperidinil) c.iclopentil7~4-heptsnólco
Adicionou-se n-butil lítio (1,551-1 em hexano; 8Z 2 ml) durante 7 minutos, numa atmosfera de asofo, a uma solução mantida em agitação de produto intermédio 8 (0,529 g) numa mistura de tetrahidrofurano seco (50 ml) e borato de triisopropilo (4, 5 ml) a -1CO°. Decorridos mais 10 minutos a -ICO , deixou-se a mistura aquecer ate -70 durante 25 minutos, retirou-se depois o banho refrigerante e manteve-se a mistura à temperatura ambiente até ao dia seguin20
I
te. Adicionaram-se metanol (20 ml) e água (2 ml) e evaporou-ce a mistura até secagem in vacup.Cromatografou-se o resíduo (sílica) eluindo com diiorometanoíetanol(100:40:10) para proporcionar uma goma. A goma foi evaporada com etanol (10 ml) e, em seguida, transformada em espuma com água (1 ml) ia vacuo para proporcionar o composto em título (0,377 g) sob a forma de sólido branco.
Análise Encontrados 0,64,3? H, 8.3? N, 3.1.
^24^36^^6 necessita 0,64.7? 0,8.15? 11,3.15%,
G.c.d. (síli ca) diclcrometanosetanol sSietanolshidróxido de amónio (100:40:40:2)
Rf 0.19.
Exemplo 1
Ácido /~lR-/~lo(z), 2 .- . 3β, 5a7 7-(+)-7-/~5-/~7(1fenil)-4-i l7~metox i?-3-hidroxi-2-(1-piperidinil)ciclopentil7-4 -heptenóico, cloridrato
Uma mistura de produto intermédio 9 (0,1 g), bromobenzeno (0,112 g), tetracis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,015 g). carbonato de sódio aquoso (2N? 1,5 ml) e 1,2-dimetoxietaao (4 ml) foi mantida em agitação em refluxo numa atmosfera de azoto durante 3 horas. Diluiu-se a mistura com ácido sulfúrico (2W? 1,5 ml) e tampão fosfato pH 6,5 (30 ml), e extrai-se com diclorometano. A evaporação do extracto seco proporcionou uma goma amarela que foi cromatograf ada (sílica) eluindo com diclorometano: etanol (86:16:2) para proporcionar um sólido de cor creme. 3ste sólido foi dissolvido em diclorometano e adicionarara-se excessos de cloreto de hidrogénio volátil e éter. Triturou-se com éter o precipitado que se formou para se obter um sólido que foi cristalizado a partir de uma mistura de metanol e acetato de etilo para proporcionar o composto em título sob a forma de um sólido branco (35 mg) que não fez descer o ponto de fusão de uma amostra autentica do Exemplo 1 da 1-atente G3-A-212740 6.
- 21 Exemplo 2
Atido / IR-Ζ la (b), 26, 33/. 5α/ /-\+)-Ί-/~5-/~/~ 1,1'.-Bife- .
nil) -4-il7 metoxi7-3-hidroxi-2- (1-piperidinil) ciclopentil7-4-heptenóico, cloridraco
Tina mistura de produto intermédio S (0,1 g)t ácido benzenobórico (40 mg), tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) (15 mg), carbonato de sódio aguoso (2N; 1,5 ml) e 1/2-dimetoxietano (5 ml) foi mantida em agitação em refluxo numa atmosfera de azoto durante 6 horas. Aaicionou-se ácido clorídrico (lií; 25 ml) e extraíu-se a mistura com diclorometano. Evaporou-se o extracto in vacuo e lavou-ss o resíduo com éter para proporcionar uma goma amarela que foi cromatografada (sílica), eluindo com diclorometano:etanol: íNH-j (86:16:2) para proporcionar uma espuma branca. Dissolveu -se esta espuma em diclorometano e adicionaram-se excessos de cloreto de hidrogénio volátil e éter. Triturou-se o precipitado que se formou com éter para proporcionar um sólido que foi cristalizado a partir de uma mistura de metanol e acetato de etilo para proporcionar o composto em título sob a forma de sólido branco (40 mg) que não fez descer o ponto de fusão de uma amostra autêntica do Exemplo 1 da Patente CB-A-2127406.
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES- lâ _Processo para a preparação de um compos· to com a fórmula (1) ou de um seu sal, um composto com a caracterizado por fórmula (2) compreender a reacção 110 \ / o-$ (na qual A é um átomo ou grupo substituível e R è um átomo de hidrogénio ou um grupo protector alquilo ou aralquilo ou um seu sal, para substituir a parte hupor um grupo fenilo, seguindo-se, se necessário, a separação de um grupo protector alquilo ou C7 .p S//°u formação de sal tZlProcesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a substituição da parte A na fórmula (2) por um grupo fenilo ser efectuada com um composto com a fórmula (3)PhX (3) /na gual Ph representa fenilo e X é um. átomo ou. grupo conforme definido anteriormente para A na reivindicação 1, ou X é um átomo ou grupo escolhido entre Li, Cu, MgHal, Znílal, HgHal, SnR’g ou SiR’^ (em que Hal é um átomo halogéneo e H' é um grupo alquilo β ou um grupo arilo// desde gue quando A na fórmula (2) representar um grupo -b(Ox) X, na fórmula (3), só possa representar um grupo substituível convencional.Processo de acordo com a reivindicação
- 2, caracterizado por se fazerem reagir compostos com a fórmula (2) e (3) guando um de A e x representa um átomo de halogéneo e o outro representa um grupo -a(Oi)2.- 4^ Processo de acordo com a reivindicação
- 3, caracterizado por se realizar a reacção de acoplamento na presença de um catalisador metálico de transição num dissolvente gue contém uma base.ω·»- Proeesso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o catalisador metálico de transição ser (Ph^P^Pd._ 6- Processo de acordo com as reivindicações 4 ou 5, caracterizado pelo facto de o dissolvente ser um ter.- 7ã Ρχ-οcesso de acordo com qualquer das reivindicações 4-6, caracterizado pelo facto de a base ser carbonato de sódio aouoso.— 8- —Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender os passos de (i) reacção de um composto com a fórmula (2) na qual A é um átomo ou grupo substituível e R á um grupo alquilo C-j_g ou aralquilo Ογ,,οθ ou um seu sal para substituir a porção Ά. por um grupo fenilo para formar o éster (5) Λ * e--oOCX // w -\_/' //9 · \_ / (5) <'V \/ /COOR \ / «— o ou um seu sal (guando R é um grupo alquilo ou aralquiloO-, e (ii) de hidrólise do éster (5) ou um seu sal para obt^r o ácido com a fórmula (1), e, opcionalmente, o tratamento do referido ácido oara obter um seu sal.
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