PT87901B - Processo para a preparacao de acidos 2-ariloxipropionicos e de composicoes herbicidas contendo estes compostos - Google Patents
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Description
Descrição referente ã patente de invenção de GIST-BROCADES N.V., ho landesa, industrial e comercial , com sede em Wateringseweg 1, 2600 MA Delf, Holanda, e de SHELL INTER NATIONALE RESEARCH MAATSCHAPPIJ B. V., holandesa, industrial e comercial, com sede Carel van Bylandtlaan 30, 2501 AN Den Haag, Holanda, (inventores: Mauro Attilio BERTOLA, Marie José DE SMET, Arthur Friedrich MARK, residentes na Holanda e Gareth Thomas PHILLIPS, residente na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS 2-ARILQXIPROPIÕNICOS E DE COMPOSIÇÕES HERBICIDAS CONTENDO ESTES COMPOSTOS.j
DESCRIÇÃO j í
A presente invenção refere-se a um pro cesso para a conversão estereoespecífica de ésteres 2-ariloxipro pionatos nos correspondentes ácidos carboxílicos com um enriquecimento resultante no éster não convertido.
É conhecido que muitos compostos biolo gicamente activos existem sob a forma de misturas de estereoisómeros. Até agora estas misturas são usadas frequentemente sob essa forma em aplicações agrícolas e farmacêuticas. Normalmente a actividade biológica pretendida reside principalmente num único estereoisõmero de tal modo que no caso de uma mistura de dois estereoisómeros a potência da mistura é reduzida para apenas meN.
tade. No entanto, uma razão importante para se continuar a usar misturas de estereoisómeros reside no custo da separação dos estereoisómeros que ultrapassa a vantagem potencial de um possivel aumento de actividade.
Por conseguinte, existe uma necessidade para um processo à escala industrial que dê origem a rendimen tos economicamente atractivos para a preparação de um enantiómero puro de ácidos 2-ariloxipropiónicos e o objectivo da presente invenção é proporcionar um processo que conduza a esse resultado
A presente invenção proporciona um pro cesso para o enriquecimento no isómero R de um éster de um ãcido ariloxipropiõnico e para a hidrólise estereosselectiva de um ãci_ do ariloxipropiõnico predominantemente na configuração S, o qual compreende uma fase de submeter um éster de ãcido ariloxipropiõnico da fórmula I
R’0
CH3 /
O - CH \
COOA (I) na qual A ê um resíduo dum éster e de preferência um grupo alquj. lo, opcionalmente substituído ou ramificado, em que R' é um grupo arilo opcionalmente substituído ou um sistema heterocíclico de aneis opcionalmente substituído, contendo além de átomos de carbono um ou vãrios outros ãtomos seleccionados de entre o grupo constituído por azoto, enxofre e oxigénio, estando este siste ma de aneis opcionalmente substituído e em que B e D são substituintes opcionais, por exemplo um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogênio, ã acção de um microorganismo ou de uma substância derivada de um microorganismo com capacidade de hidrólise estereosselectiva de um grupo COOA de modo a formar o correspondente ãcido carboxílico predominantemente na configuração S. Em seguida o éster predo minantemente na configuração R é de preferência separado do refe rido ácido predominantemente na configuração S e opcionalmente o
éster R ê convertido em outro éster com a configuração R ou no correspondente ãcido carboxílico com a configuração R, sendo esta conversão levada a efeito por métodos conhecidos em si.
De preferência A ê um grupo alquilo li ι __ — near de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituído ou ramificado de preferência com grupos fenilo, metilo ou etilo e de modo especialmente preferido é um grupo metilo ou etilo.
r! é um grupo arilo ou um sistema hete rocíclico de aneis opcionalmente substituído, por exemplo com um átomo de fluor, cloro ou bromo ou com um grupo trifluorometilo, alquilo C^_^, metoxi ou nitro.
São compostos de fórmula (I) adequados o éster butílico de fluazifop /4-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-fenoxi-propionato de 2-butilq7 ou o éster etílico de diclofop /4-(2,4-diclorofenoxi)-fenoxi-propionato de 2-etilo/.
De modo vantajoso, de acordo com o pro cesso da presente invenção, é possível obter ésteres de ãcidos 2-ariloxipropiónicos da fórmula (I) ou o próprio ãcido carboxíli. co correspondente predominantemente na configuração R, isto ê, mais do que 50% em peso do isómero R.
De acordo com um modo de concretização! preferido da presente invenção, o processo ê levado a efeito por selecção de um microorganismo ou de uma substância derivada de um microorganismo de tal modo que o ãcido livre é formado com pe lo menos 7 0% em peso na configuração £3, de preferência 80% e de modo especialmente preferido 85%.
É ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar uma enzima que pode ser usada de modo vantajoso no processo da presente invenção.
Varificou-se que vários microorganismos possuem a capacidade de efectuar a hidrólise de modo esterea· selectivo do éster dos compostos da fórmula (I) . Para além di_s so, é possível utilizar microorganismos que se encontram descritos no pedido de Patente Europeia EP-A-0233656. Este pedido de Patente refere-se à preparação de ãcidos 2-ariloxipropiónicos. Verificou-se experimentalmente que quando se utilizam misturas racémicas (por exemplo um éster de naproxen ou um éster de ibu3
profen) os ésteres S são hidrolisados de forma especifica usando certos microorganismos. No entanto, no caso dos ãcidos fenoxipro piõnicos, devido ao arranjo especial dos grupos em volta do átomo de carbono quiral, seria de esperar que, como sucede com os ésteres de naproxen, fosse o éster R a ser hidrolisado. De modo inesperado constatou-se que os microorganismos que hidrolisam os ésteres R de naproxen hidrolisam o éster S dos compostos da fórmula (I) .
Pela expressão microorganismos que possuem a capacidade de efectuar a hidrólise de modo estereosselectivo pretendemos significar na presente invenção microorganismos tais como bactérias, leveduras ou fungos, tão por exemplo adequadas bactérias do género Bacillus e Staphylococcus, uma levedura adequada é, por exemplo, do género Pichia e um fungo adequado é, por exemplo, do género Debaromyces.
É possível igualmente usar mutantes de rivados destes microorganismos.
É possível igualmente usar microorganismos que obtiveram a sua capacidade para efectuar a hidrólise : estereosselectiva do éster (I) por meio da introdução de novo ma terial genético.
Esta introdução pode ser efectuada porί transferência do gene clonado que codifica para uma substância responsável pela hidrólise estereosselectiva, uma enzima esteara se, de um microorganismo para outro microorganismo, particularmente para Escherichia coli. Outros microorganismos que podem ser transformados pertencem aos géneros Saccharomyces, KluyveromycesJ Bacillus, Aspergillus, Escherichia, Pseudomonas e Streptomyces.
Os genes clonados podem ser seleccíonados em função da sua capacidade para codificar para uma enzima capaz de hidrolisar um éster como, por exemplo, o acetato de ^-naftilo, um éster de napro xen ou um composto da fórmula (I). Em alternativa ê possível seleccionar estes genes por hibridação cruzada com um gene jã seleccionado que codifique para uma esterase. Esta selecção é baseada na observação de que microorganismos relacionados apresentam homologia nas sequências de ADN das enzimas correspondentes (Ihara et al., 1985, J. Biochem. 98, p. 95) e na nossa própria
observação de que o plasmídeo pNAPT-7 (ver Exemplo 11 do pedido de Patente Europeia EP 0233656) apresenta hibridação cruzada com ADN cromossomal derivado a partir de outras espécies de Bacillus Além disso, a presente invenção inclui um método para a introdução de cópias de genes múltiplas e/ou modificadas codificando pa ra a esterase num microorganismo com a vantagem de aumentar a ac tividade dos microorganismos ou das substâncias derivadas dos mi croorganismos na hidrólise do éster (I). Este microorganismo pode ser por exemplo Bacillus subtilis.
Os microorganismos podem ser imobiliza dos com vantagem, por exemplo num gel de polímero. A imobilização pode ser levada a efeito com células vivas, células em repou so e/ou células mortas mas em alternativa com uma enzima esterase que pode ser purificada até um certo grau se se necessitar de uma alta actividade específica.
Por conseguinte, pela expressão micro·
I organismo ou substância derivada de um microorganismo pretendemos significar os microorganismos ou as células mortas, vivas ou em repouso ou extractos obtidos a partir destas, opcionalmente concentrados ou purificados. Verificou-se que hidrolisados celulares ou enzimas (preparados) derivados ou isoladas a partir das ί
células vivas ou das células mortas pode converter o isómero S
I do composto (I) em condições adequadas. Por exemplo, é possível obter enzimas intracelulares ou extracelulares a partir destes microorganismos. A conversão do isómero S-do ãcido carboxílico livre pode ter lugar em tampões adequados bem como em sais fisio lógicos. Verificou-se que as células induzidas apõs terem sido conservadas são directamente capazes de converter o éster (I) no isómero !5 do ãcido carboxílico livre.
As culturas das espécies de Bacillus que podem ser usadas na presente invenção incluem culturas de Bacillus licheniformis (depositou-se uma amostra desta espécie na ATCC sob o número de acesso 11945) e de Bacillus subtilis, de preferência de Bacillus subtilis Thai 1-8 (depositou-se uma amos tra desta espécie no CBS sob o número de acesso 342.87).
As culturas das espécies de Staphylococcus que podem ser usadas na presente invenção incluem cultu5
ras de Staphylococcus aureus (depositou-se uma amostra desta espécie no CBS sob o número de acesso 341.87), de Staphylococcus aureus Nap 2-5 (depositou-se uma amostra desta espécie no CBS soh o número de acesso 340.87). As culturas das espécies de Picchia que podem ser usadas na presente invenção incluem culturas de Picchia farinosa (depositou-se uma amostra desta espécie no IFO sob o número de acesso 0534).
As culturas das espécies de Debaromyces que podem ser usadas na presente invenção incluem culturas de Debaromyces hansenii (depositou-se uma amostra desta espécie no IFO sob o número de acesso 0034). A estirpe Nap 10M pode ser usada na presente invenção, tendo sido depositada uma amostra no CBS sob o número de acesso 805.85.
De acordo com um modo de concretizaçãoj preferido da presente invenção, cultiva-se durante 0,5 a 10 dias] um microorganismo que possua a capacidade de converter um compos; to (I) no ãcido carboxílico livre tendo pelo menos 70% em peso na configuração S. Em seguida suspendem-se as células num meio líquido nutriente e submete-se o composto (I) ã acção das célu- ‘ las. Em alternativa as células podem ser mortas por exemplo por i suspensão num meio de lise e o composto (I) é então submetido ã acção de substâncias derivadas das células.
Após se continuar a cultura conforme referido durante cerca de 0,5 a 10 dias, podem isolar-se as célu las do meio de cultura e em seguida suspende-ias no meio nutrien te líquido ou num meio de lise.
Ά ; fim de cultivar os microorganismos utilizados para a hidrólise selectiva do composto (I) pode ser usado um meio de cultura normal contendo uma fonte de carbono assimilável (por exemplo glucose, lactato, sacarose, etc.), uma fonte de azoto (por exemplo sulfato de amónio, nitrato de amónio, cloreto de amónio, etc.) e uma fonte de nutrientes inorgânicos (por exemplo fosfato, magnésio, potássio, zinco, ferro e outros metais em quantidades vestigiais).
Um meio de cultura apropriado que se pode utilizar para a cultura referida é um meio Jap, opcionalmen te enriquecido com um ou vários ingredientes. Pode utilizar-se
um meio Jap com a seguinte composição: farinha de soja (30 g/1), nitrato de sódio (7,5 g/1), sulfato ferroso.71^0 (0,28 g/1), citrato de sódio (6 g/1) e frutose (12.5 g/1) com o pH ajustado a 7,2. O meio deve ser esterilizado antes de utilizado por exemplo durante 20 minutos a 1209 C.
Outro meio de cultura preferido é um meio TSB 2X, opoionalmente enriquecido com um ou com vários ingredientes. Pode utilizar-se um meio constituído por 60 g/1 de (I) caldo de soja de tripticase (Oxoid ) . 0 meio deve ser esterili zado antes de utilizado por exemplo durante 20 minutos a 1209 C. Outro meio de cultura preferido ê um meio 2xTY, opcionalmente en riquecido com um ou com vários ingredientes. Pode utilizar-se um meio constituído por 30 g/1 de triptona (Difco(R)), 20 g/1 de ex tracto de levedura (Difco 3 g/1 de NaCl, 1 g/1 de (ΝΗ^ΗΡΟ^ e 1 g/1 de (NH^)SO^ a pH 6,8. O meio deve ser esterilizado antes de utilizado por exemplo durante 20 minutos a 1209 C. Um meio de cultura especialmente preferido ê um meio de leite magro, opcionalmente enriquecido com um ou com vários ingredientes. Pode utá.; lizar-se um meio de leite magro com a seguinte composição: leite magro a 10% preparado a partir de leite em pó, que deve ser este; rilizado antes de utilizado por exemplo durante 20 minutos a 1209 C.
Pode utilizar-se um enriquecimento ao meio de leite magro, por exemplo 0,5% de lactato ou sais de PSIU ou combinações destes. Pode utilizar-se um meio de sal de PSIU com a seguinte composição: di-hidrogeno-fosfato de potássio (2,1 g/1), mono-hidrogeno-fosfato de amónio (1,0 g/1) sulfato de amónio (0,9 g/1), cloreto de potássio (0,2 g/1), citrato de sódio (0,29 g/1), sulfato de cálcio.211^0 (0,005 g/1), sulfato de magné sio.7H20 (0,2 g/1) sulfato de amónio ferroso.6H2O (2,5 g/1), sul fato de zinco. 7H2O (0,5 g/1), cloreto de manganês. 4^0 (0,3 mg/1), sulfato de cobre.5H2O (0,15 mg/1), cloreto de cobalto.61^0 (0,15 mg/1), ãcido orto-bõrico (0,05 mg/1), molibdato de sódio.2H2O (0,055 mg/1) e iodeto de potássio (0,1 mg/1), com o pH ajustado a 6,8. O meio de sal de PSIII deve ser esterilizado antes de uti lizado por exemplo durante 20 minutos a 1209 C.
De preferência durante o crescimento dos microorganismos mantêm-se uma temperatura de 0 a 459C e um
pH de 3,5 a 9. De modo especialmente preferido os microorganismos são cultivados a uma temperatura de 20 a 379 C e a um pH de 5 a 9.
As condições aeróbicas necessárias durante o crescimento dos microorganismos podem ser proporcionadas de acordo com qualquer dos procedimentos já conhecidos desde que o fornecimento de oxigénio seja suficiente para satisfazer as necessidades metabólicas dos microorganismos. De um modo conveni ente conseguem-se estas condições por fornecimento de oxigénio adequadamente sob a forma de ar e opcionalmente agitando ao mesmo tempo o liquido reaccional por meio de um agitador orbital ou de um agitador mecânico rotativo. Durante a conversão do éster (I) no ãcido carboxílico livre o microorganismo pode estar numa fase de crescimento utilizando um meio de cultura normal conforme mencionado anteriormente ou pode ser conservado em qualquer sistema (meio ou tampão) que evite a degradação das enzimas.
Durante a conversão do éster (I) no ãcido carboxílico livre pode ser usado um meio de cultura normal contendo uma fonte de carbono assimilável (por exemplo glucose, lactato, sacarose, etc.), uma fonte de azoto quando necessário (por exemplo sulfato de amónio, nitrato de amónio, cloreto de amónio, etc.) com um agente que proporcione um ; fonte de nutrien tes orgânicos quando necessário (por exemplo extracto de levedura, extracto de malte, peptona, extracto de carne, etc.) e uma fonte de nutrientes inorgânicos quando necessário (por exemplo fosfato, magnésio, potássio, zinco, ferro e outros metais em quantidades vestigiais).
De preferência durante a conversão do éster (I) no ãcido carboxílico livre pode ser usado um meio Jap (conforme descrito anteriormente) opcionalmente enriquecido com um ou com vários ingredientes. De forma especialmente preferida, pode ser utilizado um meio de leite magro (conforme descrito anteriormente) opcionalmente enriquecido com um ou com vários ingredientes .
Os microorganismos podem ser mantidos numa fase sem crescimento, por exemplo por exclusão de uma fonte de carbono assimilável ou por exclusão de uma fonte de zoto. De
preferência mantêm-se durante a fase de hidrólise uma temperatura de 0 a 459 Ce um pH de 3,5 a 9.
Durante a fase de hidrólise os microor ganismos são de preferência mantidos a uma temperatura de 20 a 379 C e a pH de 5 a 8. As condições aerõbicas necessárias durante esta fase podem ser proporcionadas de acordo com qualquer dos procedimentos já conhecidos desde que o fornecimento de oxigénio seja suficiente para satisfazer as necessidades metabólicas dos microorganismos. De um modo conveniente conseguem-se estas condi, ções por fornecimento de oxigénio adequadamente sob a forma de ar e opcionalmente agitando ao mesmo tempo o liquido reaccional por meio de um agitador orbital ou de um agitador mecânico rotativo. O ãcido carboxílico livre produzido pode ser separado e o j éster (I) enriquecido na configuração R pode ser recuperado e puj rifiçado e, se assim se pretender, pode ser convertido noutro ésj ter ou no ácido livre com a configuração R, de acordo com qual- j i
quer dos procedimentos conhecidos em si para os produtos em quesj tão. ι
Os microorganismos podem ser conservados em cunhas de agar, congelados em glicerol a 50% ou liofiliza i
dos. Se se pretender, podem preparar-se pré-culturas destes mi- ! croorganismos de acordo com qualquer dos procedimentos conhecidos, por exemplo por incubação num caldo de cultura ou em BHI du rante 24 horas a 309 C num agitador orbital. Pode utilizar-se um meio de caldo de cultura com a seguinte composição: Lab Lemco L (R) (extracto de carne Oxoid ) (9 g/1), bactopeptona (10 g/1) e cloreto de sódio (5 g/1) com o pH ajustado a 7,6. O meio deve ser esterilizado antes de utilizado por exemplo durante 20 minutos a 1209 C.
Pode utilizar-se um meio de BHI (infu~ ~ (R) sao de cerebro e coraçao) contendo 0,037 g/1 de BHI (Oxoid ), com o pH ajustado a 7,0. O meio deve ser esterilizado antes de utilizado por exemplo durante 20 minutos a 1209 C.
Pode utilizar-se um meio de YEPD com a seguinte composição: 20 g/1 de bactopeptona, 10 g/1 de extracto de levedura e 20 g/1 de clucose. O meio deve ser esterilizado an tes de utilizado por exemplo durante 30 minutos a 1109 C.
A enzima com capacidade de hidrolisar o éster (I) derivada de Bacillus Thai 1-8 foi caracterizada no pedido de Patente Europeia EP-A-0233656. Verificou-se que a acti. vidade de esterase não estã relacionada com a actividade de lipa se presente no microorganismo. De facto a quantidade reduzida de hidrólise do isómero errado do éster parece ser principalmente devida a actividade de lipase contaminante do Bacilo. A esterase purificada da estirpe Thai 1-8 possui uma selectividade enantiomérica significativamente mais elevada do que o lisado total do bacilo.
Duas estirpes que possuem um plasmídeo contendo a esterase Thai-8, E. coli/pNAPT-7 e Bacillus/pNAPT-7, produzem uma quantidade significativa de esterase. Surpreendente mente, a proteína que possui a actividade de esterase, conforme se confirmou por SDS-PAGE, HPLC-SEC e focagem isoelêctrica, ê a proteína com a concentração muito mais elevada no lisado celular dos microorganismos.
Se bem que se saiba que ê possível ele var o nível de expressão por clonagem do gene correspondente, o grau de elevação no caso de esterase é muito surpreendente. Com grande frequência ocorrem problemas de dobragem incorrecta, degradação proteica e precipitação intracelular quando se procede à clonagem de um gene para uma enzima (Harris, T.J.R., 1983, Genetic Engineering 4, Academic Press). Inesperadamente parece que nenhum destes problemas ocorre na clonagem de genes de esterase.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção proporciona-se um processo para a preparação de uma composição herbicida que compreende incorporar-se um sal, um ãcido ou um éster activo como herbicida predominantemente sob a forma R ou predominantemente sob a forma S quando obtido pelo processo da presente invenção em conjunto com um diluente ou com uma substância veicular inerte.
A presente invenção será descrita mais em pormenor com referência aos Exemplos que se seguem, sem restringir o âmbito da presente invenção a estes Exemplos.
EXEMPLO 1
Prepararam-se pré-culturas de três bac terias e de um fungo em BHI (para as bactérias) ou YEPD (para os fungos) durante 24 horas a 309 C e em seguida inocularam-se em leite magro a 10%. Inoculou-se cada estirpe 5x em 100 ml, conser vou-se em balões de 500 ml com anti-vórtices e incubou-se durante 48 ou 72 horas a 309 C. Em seguida adicionou-se ãs culturas tampão de Tris.HCl 1,25 M a pH 8,0 até uma concentração final de 50 mM bem como 40 mg de éster butllico de Fluzifop racémico dissolvido em óleo de soja (200 mg de êster/ml de óleo de soja) e incubaram-se as culturas durante mais 24 horas. Após este período de incubação, extrairam-se as culturas com acetato de etilo e isolaram-se o éster restante e o ácido formado, purificando-se por meio de uma coluna de gel de sílica.
Determinou-se então a rotação óptica do éster e do ácido isolados.
As purezas enantioméricas do éster e do acido foram adicionalmente estabelecidas por HPLC numa coluna covalente Bakerbond DNBPG (dinitrobenzoil-fenilglicina) após trans esterificação ou esterificação respectivamente do éster e do ácido usando BF^/MeOH.
Os resultados são apresentados no Quadro 1.
| Quadro 1: Resolução | do éster | butílico | de Fluazifop | |||
| Estirpe | Éster* | f oc/rt | Pureza | '.Ãtido | /°C_7rt | Pureza |
| isola- | D | enantio | isola | D | enantio | |
| do mg | chci3 | mérica | do mg | CHC13 | mérica | |
| Staphylo- coccus aureus Nap 2-5 (CBS 340.87) | 52 | + 10.7 | R: 70% | 50 | 5.2 | S: 79% |
| Bacillus spec. Nap 4M (CBS 342.87) | 72 | + 3.6 | R: 59% | 34 | 7.0 | S: 65% |
| Bacillus licheni- formis (ATCC 11945)72 | + 19 | R: 93% | 56 | 15.5 | S: 85% | |
| Debaromyces hansenii (IFO 0034) | 88 | + 8.1 | R: 70% | 33 | 14.9 | S: 85% |
| * Quantidade | total de éster inicial cerca de 200 | mg. |
EXEMPLO 2
Prepararam-se pré-culturas de cinco or ganismos conforme descrito no Exemplo 1 e inocularam-se em 25 ml de leite magro a 10% em balões de 100 ml munidos de anti-võrtices. Após 48 horas de cultura a 309 C adicionaram-se às culturas cerca de 16 mg de éster etílico de diclofop racémico dissolvido em óleo de soja e estas foram incubadas durante 24 horas adicionais (nesta experiência não se adicionou tampão de Tris.HCl).
Depois do período de incubação, acidificaram-se as culturas com H^PO^ até pH 4,0 e extraíram-se com 2 ml de diclorometano. O éster restante e o ácido formado foram iso
lados e foram analisados por HPLC. O éster foi por vezes analisa do sem transesterificação. 0 ãcido foi sempre esterificado em primeiro lugar com BF^/MeOH.
Os resultados aão apresentados no Quadro 2 .
Quadro 2: Resolução do éster etílico de diclofop
| Estirpe | Éster* deter- minado g/i | Pureza enantio mêrica | Acido deter minado g/i | Pureza enantio mérica |
| Staphylococcus aureus Nap 2-5 (CBS 340.87) | 0.23 | R: 99% | 0.29 | S: 82% |
| Bacillus spec. Nap 4M (CBS 342.87) | 0.22 | R: 79% | 0.26 | S: 74% |
| Bacillus licheniformis (ATCC 11945) | 0.23 | R: 94% | 0.24 | S: 90% |
| Debaromyces hansenii (IFO 0034) | 0.34 | R: 58% | 0.08 | S: 84% |
| Bacillus subtilis Thai 1-8 (CBS 679.87) | 0.16 | R: 100% | 0.36 | S: 68% |
| Pichia farinosa (IFO 0534) | 0.30 | R: 75% | 0.10 | S: 89% |
| ““ |
I i
- 13 * Quantidade total de éster inicial cerca de 0,8 g/1.
Os valores mencionados são médias de ensaios em duplicado.
EXEMPLO 3
Prepararam-se pré-culturas de cinco o£ ganismos conforme descrito no Exemplo 1 e inocularam-se em 25 ml de leite magro a 10% em balões de 100 ml munidos de anti-võrtices. Após 48 horas de cultura a 309 C adicionaram-se às culturas cerca de 10 mg de éster metilico de diclofop racémico dissolvido em óleo de soja e estas foram incubadas durante 24 horas adicionais (nesta experiência não se adicionou tampão de Tris.HCI).
Depois do periodo de incubação, acidificaram-se as culturas com H^PO^ pH 4,0 e extrairam-se com 25 ml de diclorometano. O éster restante e o ãcido formado foram isola dos e foram analisados por HPLC. 0 éster pôde ser analisado sem transesterificação. O ãcido foi sempre esterificado em primeiro lugar com BF^/MeOH.
Os resultados são apresentados no Quadro 3.
| Quadro 3: | Resolução do éster | metílico de | diclofop | |
| Estirpe | Éster* | Pureza | Ãcido | Pureza |
| deter- | enantio | deter | enan- | |
| minado | mérica | minado | tiomé- | |
| g/i | g/i | rica |
Bacillus
| licheniformis (ATCC 11945) | 0.07 | R: | 94 | 0.18 | S: | 85 |
| Pichia farinosa (IFO 0534) | 0.08 | R: | 85 | 0.13 | S : | 79 |
| Staphylococcus aureus (CBS 340.87) | 0.04 | R; | 78 | 0.03 | S: | 88 |
| Staphylococcus aureus (CBS 341.87) | 0.12 | R; | 69 | 0.13 | S: | 67 |
| Strain Nap 10M (CBS 805.85) | 0.11 | R: | 62 | 0.08 | S: | 69 |
* Quantidade total de éster inicial cerca de 0,4 g/1.
Exemplo 4
Prepararam-se pré-culturas de três organismos conforme descrito no Exemplo 1 e inocularam-se em 25 ml de leite magro a 10% em balões de 100 ml munidos de anti-võrtices. Após 48 horas de cultura a 309 C adicionaram-se às culturas cerca de 10 mg de éster etílico de fenoxaprop racémico dissolvido em óleo de soja e estas foram incubadas durante 24 horas adicionais (nesta experiência não se adicionou tampão de Tris.HCl).
Depois do período de incubação, acidi15
ficaram-se as culturas com H^PO^ até pH 4,0 e extrairam-se com 25 ml de diclorometano. O éster restante e o ácido formado foram isolados e foram analisados por HPLC.
Os resultados são apresentados no Quadro 4.
Quadro 4: Resolução do éster etílico de fenoxaprop
| Estirpe | Éster* determinado g/i | Pureza enantiomérica |
| Debaromyces hansenii (IFO 0034) | 0.09 | R: 84 |
| Pichia farinosa (IFO 0534) | 0.10 | 1 R: 81 |
| Staphylococcus aureus (CBS 340.87) | 0.20 | R: 80 |
| * Quantidade total de | éster inicial | i cerca de 0,4 g/1. 5 í |
| EXEMPLO 5 | ||
| Levou-se a efeito a hidrólise do éster etílico de diclofop e do éster metílico de diclofop pela esterase de Thai 1-8 (clonado em Bacillus 1-85/pNap T7, CBS 673.86 e |
isolado a partir do mesmo organismo) em 10 ml de meio de reacção conservado em balões de 100 ml. O meio reaccional era constituí- -3 do por extracto enzimatico (10 unidades/ml), tampao MOPS 0,1 M a pH 7,5, BSA (2 mg/ml), éster etílico de diclofop racémico (0,2 mg/ml) e Tween-80 (2% (v/v)). Incubou-se a mistura durante 2 horas a 309 C num agitador orbital. Depois do período de incubação extraiu-se a mistura com diclorometano. O éster restante e o ãci_ do formado foram isolados e foram analisados por HPLC. 0 éster
e o ãcido foram esterificados em primeiro lugar com BF^/MeOH. Os resultados são apresentados nos Quadros 5 e 6.
Quadro 5: Resolução do éster etílico de diclofop por esterase de Thai 1-8
| pureza enantiomêrica do | ||
| éster | ãcido | |
| R: | 66 % R: | 0% |
| S: | 34% S: | 100% |
| Quadro 6: | Resolução do éster metilico de diclofop por esterase | |
| de Thai 1-8 | ||
| pureza enantiomêrica | do | |
| éster | ãcido | |
| R: | 60% R: | 0% |
| S: | 40% S: | 100% ί |
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES-1-Processo para o enriquecimento no isomero R de um éster de um ácido ariloxipropiõnico e para a hidrólise estereoespecífica de um éster de um ácido ariloxipropiõnico para formar o correspondente ácido ariloxipropiõnico predominantemente na configuração S caracterizado por se submeter um éster de um acido ariloxipropiõnico da fórmula ID COOA na qual A ê um resíduo de um éster, R' é um grupo arilo substituído ou um sistema de aneis heterocíclico opcionalmente substituído, contendo além de átomos de carbono um ou mais ãtomos seleccionados de entre o grupo constituído por azoto, enxofre e oxigénio, sendo este anel opcionalmente substituído, e na qual B e D são substituintes opcionais, à acção de um microorganismo ou de uma substância derivada de um organismo com capacidade de hidrólise estereosselectiva do grupo COOA com formação do correspondente ãcido carboxilico predominantemente na configuração S.Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado por o éster predominantemente na configuração S ser separado do ãcido predominantemente na configuração S e opcionalmente o éster R ser convertido num outro éster com a confi.guração R ou no correspondente ãcido carboxilico na configuraçãoR, sendo a conversão levada a efeito de acordo com métodos conhe eidos em si.- 3- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por pelo menos 70% em peso do ácido carboxílico ser formado na configuração S.Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por A ser um grupo alquilo opcionalmente substituido ou ramificado, sendo A de preferência um grupo alquilo linear com 1 a 6 átomos de carbono.- 5- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se isolar predominantemente a forma R do éster de butilo do fluazifop ou do éster de etilo do diclofop.Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o microorganismo ser usa do sob forma imobilizada quer como célula viva quer como célula inactiva.Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a substância com capacidade de conversão estereosselectiva do composto (I) no correspon dente ácido carboxílico na configuração S ser libertado pelo organismo e ser usado tal qual é libertado.- 7- - 8- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o microorganismo referido ser uma bactéria, uma levedura ou um fungo.Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o microorganismo referido ser uma bacté ria pertendente ao género Bacillus ou Staphylococcus, uma levedu ra pertencente ao género Pichia, ou um fungo pertencendo ao géne ro Debaromyces.- 10- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o microorganismo referido ser Bacillus licheniformis, de preferência Bacillus licheniformis (ATCC 11945) Bacillus subtilis, de preferência Bacillus subtilis Thai 1-8 (CBS 679.85); Bacillus species Nap 4-M (CBS 342.87); Staphylococ cus aureus, de preferência Staphylococcus aureus (CBS 341.87) ouStaphylococcus aureus Nap 2-5 (CBS 340.87); Pichia farinosa, de preferência Pichis farinosa (IFO 05534) ; Debaromyces Hansenii, de preferência Debaromyces hansenii (IFO 8034); ou a estirpe Nap 10M (CBS 805.85) ou mutantes ou variantes destes microorganismos.- n- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o microorganismo referido ser um microorganismo transformado por um fragmento de ADN que codifica para uma esterase.- 12- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o fragmento de (ADN ser derivado de qual quer espécie de Bacillus.Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o fragmento de ADN ser derivado de Bacillus subtilis.- 14- Processo de acordo com a reivindica ção 13, caracterizado por o fragmento de ADN ser inserido num plasmídeo.- 21 - 15- Processo de acordo com a reivindica ção 14, caracterizado por o plasmídeo ser pNAPT-7 ou pNAPT-8.- 16- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 11 a 15, caracterizado por o microorganismo usado ser Escherichia colli, de preferência Escherichia coli JM101 hsds ou E.coli DHl.- 17- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 11 a 15, caracterizado por o microorganismo usado ser Bacillus subtilis, de preferência Bacillus subtilis 1-85 ou Bacillus subtilis 1A40.. - 18- Processo para a produção de uma com posição herbicida caracterizado por se incorporar como princípio activo pelo menos um sal de um ácido ou um éster predominantemen te na configuração R ou predominantemente na configuração S quan do preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 17 em conjunto com uma substância veicular ou com um diluente inertes.Zs requerentes declaram que o pri meiro pedido desta patente foi apresentado no Reino Unido em 2 de Julho de 1987, sob o n9. 8715574.Lisboa, 1 de Julho de 1988.* AGENTE OFíGIAx. S.\ ;,NUSôT*:*,.PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS 2-ARILOXIPROPIÕNICOSE DE COMPOSIÇÕES HERBICIDAS CONTENDO ESTES COMPOSTOSRESUMOA invenção refere-se a um processo para o enriquecimento no isómero R de um éster de um ãcido arilo xiporpiônico e para a hidrólise estereoespecífica de um éster de um ácido ariloxipropiônico para formar o correspondente ácido ariloxipropiõnico predominantemente na configuração S que compre ende submeter-se um éster de um ãcido ariloxipropiõnico da fórmu la I na qual A ê um resíduo de um éster, R’ ê um grupo arilo substituído ou um sistema de anéis heterocíclico opcionalmente substituído, contendo além de átomos de carbono um ou mais átomos seleccionados de entre o grupo constituído por azoto, enxofre e oxigénio, sendo este anel opcionalmente substituído, e na qual B e D são substituintes opcionais, ã acção de um microorganismo ou de uma substância derivada de um organismo com capacidade de hidrólise estereosselectiva do grupo COOA com formação do correspondente ãcido carboxilico predominantemente na configuração S.
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