PT87929B - Processo para a preparacao de derivados de acido 3-desmetil-mevalonico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE
DERIVADOS DE ÁCIDO 5-DESMETIL-HEVALONICO E DE COMPOSIÇÕES
FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
Descrição | í
ι
GSP
Os derivados de ácido 3-hidroxi-3-metil -glutárico (HMG) e do ácido mevalónico foram já descritos como inibidores de biosíntese do colesterol (Μ. T. Boots et al. , J. Pharm. Sei. 69, 306 (1980), F. M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102, 270 (1959), K. Feres, Tetrahedron Lett. 24 , 3769 (1983)). 0 próprio ácido 3-hidroxi-3-metil-glutárico manifesta no rato e em ensaios no homem, uma significativa acção de redução do nível de colesterol (Z. Beg, Experimentia 23 , 380 (1967), ibid 24, 15 (1968),
P. J. Lupien et al., Lancet 1978, 1, 283)).
Endo et al (Febs, Letter 72, 323 (1976) J. Biol. Chem. 243, 1121 (1978)) referem-se à inibição
- 1 de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima-A-reductase (HMG-CoA-reductase) o enzima determinande da velocidade da biosíntese do colesterol pelo produto de fermentação compactina.
Srow et al (J. Chem. Soc. 1165 (1976)) determinaram a estrutura química e a configuração absoluta da compactina por uma combinação de métodos químicos, espectroscópicos e radiocristalográficos e puderam demonstrar que a compactina é um derivado da lactose do ácido 3-desmetil-mevalónico.
Os derivados de compactina, que inibem a actividade de HMG-CoA-reductase, foram já descricbos (G. E. Stokker et al, J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985)).
A presente invenção refere-se a novos compostos sintéticos análogos da compactina na forma da £ -lactona de fórmula I, ou na forma do derivado de dihidroxi-ácido de fórmula II
Nestas fórmulas,
A-B representa um radical de fórmula -CH=Crí- ou
-ch2-gh2
Z representa um rauical de fórmula -CH ou um átomo de azoto.
R , R^ independentemente uns dos outros reprsentam hidrogénio, um raaical de hidrocarboneto saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada, tendo até 6 átomos de carbono, que pode eventualmente estar substituido no átomo de carbono terminal por um radical de hidrocarboneto saturado ou insaturado, cíclico com 3 a 6 átomos de carbono, representa um radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou que pode estar insaturado uma ou duas vezes, com 3 a 7 átomos de carbono, um radical aromático esco lhido do grupo fenilo, furilo, tienilo, piridinilo, que podem eventualmente transportar no núcleo um a três substituintes iguais ou diferentes do seguinte grupo: halogénio, trifluormetilo, alquilo ou alcenilo tendo cada um até 6 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a b átomos de carbono, carboxi, carbalcoxi com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi,
R4 representa hidrogénio, um radical de hidrocarboneto saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada, tendo até 5 átomos de carbono, um radical benzilo cujo núcleo pode estar substituido uma ou duas vezes por halogénio ou por um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, representa um metal alcalino ou um ião amónio de fórmula NR^R^R^R®, em que R^, R°, R^
Q e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono.
A invenção refere-se aos enantiómeros puros com a configuração absoluta 4R, 63, indicadas na fórmula geral I, ou com a configuração absoluta 3R, 5S indicada na fórmula II.
Entre os substituintes R^ e R^ são preferidos um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, um radical cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquilmetilo ou ciclo alcenilmetilo, com um tamanho de anel de 5 ou 6 átomos de carbono, um radical fenilo que pode eventualmente transportar um a 3 substituintes iguais ou diferentes dos seguintes grupos: halogénio, trifluormetilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, ou carbalcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi.
Entre os significados de rP são preferidos hidrogénio, um radical alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, um radicalc icloalquilo ou cicloalcenilo tendo em cada caso 3 a 6 átomos de carbono, um radical fenilo ou piridinilo, podendo os radicais aromáticos transportar eventualmente um a três substituintes iguais ou diferentes dos seguintes grupos: halogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou carbalcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi.
Entre os radicais R^ são preferidos hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, benzilo, sódio, potássio, amónio (NH^) ou metiltris(hidroximetil) amónio.
Entre os substituintes R^ são especial mente preferidos:
metilo, etilo, isopropilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo,
ciclohexilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluor-3-metilf enilo , 3,3-dimefcilfenilo, ciciohexilmetilo, 4-trifluormetilfenilo.
Entre os substituintes tf são especialmente preferidos metilo, etilo, isopropilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, 4-clorofenilo,
4-fluorfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluor-3-metilfenilo, 3.5-dimetilfenilo, ciciohexilmetilo, 4-trifluormetilfenilo.
Entre os substituintes R são especialmente preferidos hidrogénio, metilo, isopropilo, t-butilo, ciclohexilo, fenilo, 4-fluorfenilo, 4-hidroxifenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-trifluormetilfenilo.
Entre os substituintes R são especialmente preferidos hidrogénio, metilo, etilo, sódio, potássio.
São muito especialmente preferidos os compostos de fórmula I nos puais Z representa um radical de fórmula -CH- ou azoto, Rx representa etilo, isopropilo, ciclo propilo, tf representa 4-fluorfenilo, 4-hidroxifenilo,
R^ representa isopropilo, t-butilo, ciclohexilo, fenilo, 4-hidroxifenilo ou 4-fluorfenilo, bem como os sais de sódio e de potássio dos correspondentes ácidos dihidroxicarboxíiicos de fórmula II.
A invenção refere-se também a um processo para a preparação dos novos compostos de fórmula I e II, o aual é caracterizado pelo facto de
a) se fazer reagir o sal de fosfónio de fórmula III
III
na qual 12 3
R , R , R e Z têm os significados indicados para a fórmula I e X representa cloro, bromo ou iodo, com o aldeído quirálico de fórmula IV
IV na qual
Ry representa um grupo de bloqueio estável aos ácidos fracos e às bases, por exemplo o grupo t-C^Hg (C^Hg^Si, com obtenção de um composto de fórmula V
na qual 12 3
R , R , R e Z tem os significados indicados para a fórmula 9
I, R tem o significado indicado para a formula IV e A-B representa o grupo (-CH=CH-),
b) se hidrolisar em meio ácido, num composto de fórmula geral V, a função metilacetal obtendo-se um lactol de fórmula VI
na qual 12 3
R , R , R e Z tem os significados indicados para a fórmula g
I, R tem o significado indicado para a fórmula IV e A-B representa 0 grupo (-CH=CH-).
c) se oxidar 0 composto de fórmula VI a uma lactona de fórmula geral VII
VII
em que
R1, R2, íP e Z tem os significados indicados para a fórmug la I, R tem o significado indicado para a fóumuia IV e A-B representa o grupo (-CH=CH-)
d) num composto de fórmula geral VII, se dissociar o
Q grupo de bloqueio R com obtenção de um composto de fórmula I na qual R , R R e Z tem os significados indicados para a fórmula I e A-B representa o grupo (-CH=CH-)
e) eventualmente se hidrogenar um composto de fórmula geral I assim obtido no qual A-B representa um grupo (-CH=CH-) a um composto de fórmula gerai I no qual A-B representa um grupo (-CH-CHg-), podendo também a hidrogenação ser realizada com compostos de fórmula V, VI ou VII obtendo-se compostos em que A-B representa o grupo (-CH2-CH2-)
f) eventualmente se transformar uma hidroxilactona de fórmula geral I no correspondente dihidroxi-áoido de fórmula II, ou nos seus sais, ou eventualmente a partir de hidroxi-lactona de fórmula I ou dos hidroxi-ácidos livres de fórmula II, se obterem os corres pondentes ésteres.
Os sais de fosfónio de fórmula geral III nos quais R e ?/ têm os significados indicados para a fórmula geral I, utilizando como substâncias de partida no processo de acordo com a invenção, são obtidos da forma representada no esquema I.
As cetonas de fórmula gerai VIII
3 nas quais R e R tem os significados indicados anteriormente são conhecidas da literatura ou podem ser preparadas por processos cónhecidos da literatura (ver por exemplo D. Vorlander e F. Kalkow, Berichte d. Dtsch. Chem. Ges.
30, 2268 (1987) ou K. Stetter in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Bd. VIl/26, 1449-1507, Thieme, Estugarda 1976).
São igualmente conhecidos da literatura, ou podem ser preparados por processos conhecidos da literatura (por exemplo analogamente a II. Jackman, M.
Klenk, B. Fishburn, B. F. Tullar, e S. Archer, J. Am. Chem. Soc. 70, 2884 (1948)) os £ -cetoésteres de fórmula geral IX em que R4 tem 0 significado indicado acima a R48 represerta um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, de preferência um radical metilo ou e tilo.
A obtenção de compostos de fórmula 12 3 10
X em que R , R , R e 8 tem os s ignificados indicados é realizada analogamente a processos conhecidos da literatura, por exemplo de acordo com R. Connor,D. B. Andrews, J. Am.
Chem. Soc. 56, 2713 (1943) e da literatura ali citada. Para a transformação de compostos do tipo X em piridinas de 12 3 fórmula XV (R , R , R têm neste caso 0 significado indicado acima e Z representa um grupo CH) trabalha-se por exemplo de acordo com um processo que foi descrito por S. Rehberg e F. Króhnke, Liebigs Ann. Chem. 717, 91 (1968).
As dihidropirimidinas de fórmula geral XIV são susceptíveis de obtenção, por exemplo, analogamente
- 9 BAD ORIGINAL
a um processo conhecido da literatura (Ξ. F. Silversmith,
J. Org. Chem. 27, 4090 (1962)) ou também por exemplo por uma síntese de acordo com o esquema 1, via A, na qual se faz reagir um Q -cetoéster de fórmula geral IX com um aldeído de tipo XI para obtenção de um composto de fórmula geral XII e fazendo-se depois reagir este sem purificação posterior com um composto de amidínio do tipo XIII obtendo-se um dihidropiridino-carboxilato de fórmula geral XIV» A preparação de compostos de tipo XIV a partir dos componentes de fórmula geral IX, XI e XIII pode igualmente ser realizada como uma reacção com os componentes todos juntos (esquema I, via B).
A oxidação dos compostos de fórmula XIV aos pirimidinocarboxilatos de fórmula geral· XV em que R , R^, R^ e rIO têm os significados indicados acima e 2 representa um átomo de azoto é realizado analogamente a processos conhecidos da literatura, por exemplo por deshidrogenação com cloranil ou com 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) como é descrito por Ξ. A. Braude, J„ Hannah, R. Linstead, J. Chem. Soc. 1960, 3257.
A redução dos compostos de fórmula geral XV é realizada por reacção com hidretos metálicos complexos, como por exemplo com aluminohidreto de lítio ou com aluminohidreto de diisobotilo, em dissolventes apróticos, por exemplo éter dietílico ou tetrahidrofurano, a temperaturas compreendidas entre -30°C e +50°C.
Os halogenetos de alquilo de fórmula
3 geral XVII nos quais R , R , R e X tem os significados indicados acima são preparados a partir de álcoois do tipo XVI, por exemplo por reacção com halogenetos de fósforo em dissolventes inertes como por exemplo diclorometano ou tolueno, a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, ou por reacção com hidrácidos de halogénio.
Os sais de fosfónio de fórmula geral III são obcidos por exemplo por reacção do halogenetos de alquilo de fórmula XVII com trifenilfosfano em dissolventes inertes como tolueno, a temperaturas compreendidas entre 20 e 120°0 (ver esquema I).
VIII χ
O r2^'
ΟΗΙοί/ΕιΟΗ/Ει^Ο
'OR 1 0 X 1 ] h2n-^>NH2 r 3 X111
4- X 1 I I lEtOH/ Δ
CO2R1o R2y^Rl
l,oih4
\lz
PPh3
Os aldeídos quirálicos de fórmula IV utilizados como substâncias de partida no processo de acordo com a invenção são obtidos de acordo com processos conhecidos da literatura (Yuh Lin, J. R. Falck, Tetrahedron Letters 25 , 4305-4508 (1982) a partir do correspondente álcool por oxidação por exemplo com CrO^ ou com cloreto de oxaliio/sulfóxido de dimetilo, na presença de trietilamina .
A reacção do aldeído quirálico de fórmula IV com um sal de fosfónio de fórmula III de acordo com Wittig (por exemplo, Wittig, Haag, Chem, Ber, 88,
1654 (1955)) produz os compostos de fórmula V, consistindo uma variante de realização preferida em se dissolver ou pôr em suspensão 0 sal de fosfónio de fórmula III num dissolvente tal como por exemplo tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, DME, e pondo em forma livre com uma base forte apropriada, por exemplo hidreto de sódio, t-butilato de potássio, etilato de litio ou butil-litÍD, 0 correspondente fosforano, e em seguida adicionando-se o aldeído de fórmula IV deixando-se reagir durante iao horas a uma temperatura compreendida entre -10°C até +50°C.
Os compostos de fórmula V são neste caso obtidos predominantemente na forma de uma mistura de E/Z-olefinas. As misturas de Ξ/Ζ-olefinas podem eventualmente ser separadas cromatograficamente. As olefinas Z puras podem também ser obtidas, como é descrito em G. Drefhhl Chem. Ber. 94,907 (1961) por iluminação da mistura E/Z em soluçães, como por exemplo em tolueno ou nitrobenzeno ,
As correspondentes olefinas E puras podem ser obtidas como é descrito por De Tar et al, em J.
Amer. Chem. Soc. 68, 474 (1955) por aquecimento das misturas S/Z em solução na presença de iodo.
Nos compostos de fórmula V o grupo de bloqueio metilacetal· é dissociado selectivamente por hidrólise ácida, de forma geral corrente, de preferência com uma mistura de ácido acético, tetrahidrofurano, água na proporção 3:2:2, a +20 até +90°C, durante ó a 24 h.
A oxidação de compostos de fórmula VI a uma lactona de fórmula VII pode ser realizada por meio de oxidantes tais como GrO^ x 2Pyr, clorocromato de piridínio em dissolventes inertes, como por exemplo cloreto de metileno ou clorofórmio. Outras possibilidades de oxidação consistem na reacção com tianizol/C^/NEt^ em tetracloreto de carbono, na reacção com sulfóxido de dimetilo/ /cloreto de oxalilo/NEt^ a -20°C, ou na reacção com N-iodosuccinimida/iodeto de tetrabutilamónio em diclorometano .
Para a preparação de compostos de q fórmula I o grupo de bloqueio R é dissociado nos compostos de fórmula VII. Esta dissociação pode realizar-se com ácidos fortes, como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico 5 normal, a -iO°C até +30°C, ou com iões fluoreto, de preferên cia por dissolução dos compostos de fórmula VII em tetrahidrofurano ou éter dietilico e adição de uma mistura de fluoreto de tetrabutilamónio e ácido acético, com agitação subsequente a 0°C até 40°G durante 1 a 12 h.
Os compostos de fórmula I nos quais A-B representam um grupo (CH=CH) são hidrogenados por métodos gerais correntes, preferivelmente a temperaturas compreendidas entre 20 e 40°C, com hidrogénio na presença de umcatalisador metálico, de preferência palácio, platina, óxido de platina ou óxido de paládio, a compostos de fórmula I nos quais A-B representa um grupo -CHg-Cl·^-. Neste caso pode proceder-se à hidrogenação à pressão normal em dissolventes comuns, como tetrahidrofurano, acetato de etilo, metanol, álcoois de baixo peso molecular, ácido acético, clorofórmio, ou em autoclave a pressão elevada (2-50
atmosferas). A hidrogenação do grupo CH=CH pode também ser realizada nos compostos de fórmulas V, VI ou VII.
Os compostos de fórmula I resultantes podem ser isolados de forma simples por evaporação do dissolvente, eventualmente após purificação cromatográf ica .
Os compostos de fórmula I ocorrem numa forma ópticamente pura. No que se refere à configuração da dupla ligação (A-B)=-CH=CH- obtem-se misturas E/Z, podendo estas ser separadas cromatograficamente em todos os passos da síntese, ou ser isomerizadas à forma E (ver para o efeito Be lar et al, J. Amer. Chem. Soc. 78, 475 (1955)).
í
Os compostos de fórmula I na forma de -lactona podem ser saponifiçados em meio alcalino aos correspondentes sais de dihidroxi-ácidos, por exemplo com soda cáustica ou potassa cáustica num álcool de baixo peso molecular, como metanol, ou com éteres como dimetoxietano ou tetrahidrofurano, eventualmente na presença de água. Nos sais de dihidroxi-ácidos assim obtidos o catião alcalino é permutável após aoidificação em permutadores de iões, de forma corrente, por quaisquer catiões. Para isso fazem-se passar por exemplo os dihidroxi-ácidos por uma coluna cheia com uma resina permutadora de catiões, como oor exemplo à (R) base de poiiestireno/diviniibenzeno (' ' Amberlite CG-15O (R) ou k ' Dowex-CCR-2). 0 permutador de catiões é carregado com o catião pretendido, por exemplo com iões amónio que derivam de aminas primárias, secundárias ou terciárias. 0 sal pretendido é obtido por evaporação do eluído.
Os sais de amónio dos dihidroxi-ácidos que derivam de uma amina primária, secundária ou terciária também podem ser preparados misturando-se os dihidromi-ácidos livres em soluções alcoólicas com uma quantidade equimolecular da correspondente amina e evaporando o dissolvente „
mula II da â -lactona de fórmula I podem ser esterifiçados por métodos correntes, por exemplo com um diazoaicano.
Assim por exemplo, podem-se esterificar compostos de fórmula I a temperaturas compreendidas entre -40°C e +20°C com um diazoaicano, podendo ser utilizados dissolventes correntes como por exemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, clorofórmio ou álcoois de baixo peso molecular, como metanol. Os ésteres resultantes podem ser isolados de forma fácil por evaporação do dissolvente e eventualmente ser purificados cromatográficamente. Um outro método de esterificação consiste em se fazer reagir sais dos dihidroxi-ácidos de fórmula II na presença de uma base, como por exemplo um alcoolato metálico ou um c arbonato metálico num dissolvente apropriado com um reagente de alquilação. Como alcoolatos metálicos interessam por exemplo metilato de sódio ou t-butilato de potássio. Como dissolventes apropriados interessam álcoois, como por exemplo metanol ou t-butanol, éteres como tetrahidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, e especialm nte dissolventes apróticos dipolares, como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo ou N-metilpirrolidona. Para a preparação de ésteres de dihidroxi -ácidos presta-se também o método de transesterificação com excesso de álcoois como por exemplo metanol, etanol ou isopropanol.
Desde que os produtos da reacção individualmente não ocorrem já numa forma suficientemente pura de modo que possam ser utilizados nos passos seguintes da reacção, recomenda-se uma purificação por meio de cristã lização, cromatografia em coluna, em camada delgada ou cromatografia líquida de alta pressão.
No raso do aldeído de fórmula IV não ocorrer como um enantiómero puro podem também formar-se misturas de produtos finais enantiómeros que podem ser separados por processos gerais correntes.
gerais
I e II em que
outros contém grupos hidroxi, é conveniente utilizar compostos de partida de fórmulas gerais VIII-XII nos quais os grupos hidroxi estão protegidos de forma adequada, por exemplo na forma de éteres aiquiílicos ou silíiicos. Nos processos de acordo com a invenção obtem-se então compostos de fórmulas gerais I ou II nos quais R , PM ou RJ contém a correspondente função hidroxi protegida. Por dissociação do grupo de bloqueio por processos conhecidos da literatura transforma-se então estes em compostos de fórmula geral I 12 3 com radicais R , R ou R de hidroxi substituido. Os grupos de bloqueio apropriados, bem como os métouos para a sua inserção e eliminação, são conhecidos da literatura (ver por exemplo T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis Wiley and Sons, Nova Iorque, 1981).
Em aasos mais raros nos quais tenham que ser preparados compostos de fórmulas gerais I e II com radicais R , R^ ou R'’ sensíveis a ácidos, esta preparação pode ser também realizada de acordo com o processo descrito no Pedido de Patente P 3 722 807.2.
Além dos compostos descritos nos exemplos prepararam-se também pelos processos de acordo com a invenção os seguintes compostos:
E-õS-(2-(2-Cic1ohexi1-4-(4-fluorfenil)-6-fenilpiridino-3-11)eteTil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(4-Ciclohexil-2-(4-fluorfenil)-6-fenilpiridino-5-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(4-CiclohexiImetil)-2-(1-metiletil)-ò-fenilpiridino -3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetranidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2-Ciclohexilmetil)-2-(1-metiletil)-ó-fenilpirid'no -3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-( 2-(4-(3,5-Dimetilfenil)-2-(1-metiletil-6-fenilpiridino-3-11) etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2-(3,5-Dimetiiienil)-2-(1-metileti1-b-fenilpiridino -3-il) etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(4,6-Difenil-2-(1-metiletil)piridino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,o-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2,6-Difenil-2-(1-metiletil)piridino-5-i1)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piranο-2-οna
E-6S-(2-(2-(1-Metiletil)-6-fenil-4-(4-trifluorraetilfenil) piridino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,ó-tetrahidro-2Kpirano-2-ona
E-6S-(2-(4-(l-Metiletil)-6-fenil-4-(4-trifluormetilfenil) piridino-3-il)etenilo)-4R-hiaroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2E-pirano-2-ona
Ε-ό3-(2-(4-(4-Fluor-3-metilfenil)-2-(1-metiletil)-6-fenilpiridin-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-cS-(2-(2-(4-Fluor-5-metilfenil)-2-(1-metiletil)-6-fen il-piridin-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,ó-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-óS-(2-(6-(4-Fluorfenil)-2-(1-metiletil)-4-fenilpiridin-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(6-(4-Fluorfenil)-4-(1-metiletil)-2-fenilpiridin-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,ó-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(6-(3,5-Dimetilfenil)-4-(4-fluorfenil)-2-(1-meti1etil)piridin-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
S-õS-( 2-( 6-( 3,5-Dimetilf enil )-2- (4 -f luorf eni 1)-4-( 1-me ti 1et il) piridin-3-il) etenil) -iR-n.idroxi-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona e-6S-(2-(4,6-Bis-(1-metiletil)-2-(4-fluorfenil)piridino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2,6-Bis-(1-metiletil)-4-(4-fiuoríenil)piridino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(4-(4-Pluorfenil)-2-(1-metiletil)-6-(4-trifluormetilf enil)piridino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pírano-2-ona
E-6S-(2-(2-(4-Fluorfenil)-4-(l-metiletil)-6-(4-trifluormetilfenil)piridino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
- 19 Ε-63-(2-(6-(4-Rluorfenil)-4-( 4-metoxif enil) -2- (1-metiletil)piridino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(6-( 4-Fluorfenil)-2-( 4-tnetoxif enil )-2-(l-metiletil)piridino-3-il)erenil) -4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2,6-Bis(1,1-dimetileti1)-4-(4-fluorfenil)piridino -5-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,c-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-63-(2-(4,6-Bis(l,1-dimetiletil)-2-(4-fluorfenil)piridino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,o-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(4,ó-Dimeti1-2-(4-fluorfenil)piridino-5-il)etenil )-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-óS-(2-(2-Clorofenil)-4,ó-dimetilpirid ino-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-5,4,5,ó-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2-(4-Rluorfenil)-4-metil-6-fenilpiridino-3-il) etenil)-4R-hidroxi-5,4,5,o-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2-(4-Fluorfenil)-6-metil-4-(1-metiletil)piridin-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2K-pira no-2-ona
E-6S-(2-(4-(1,1-Dimetiletil)-2-(4-fluorfen il)-6-fenilpiridino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,ó-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2,ó-Dimeti1-4-(4-metoxifenil)piridino-3-ϋ)etenil )-4R-hidroxi-3,4,5,β-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
Ν 4
3-63-(2-(4,6-Dimeti 1-2-(4-metoxifenil·)piridino-3-ii)etenil)
-4R-hidroxi-5»4,5,ó-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
3-63-(2-(4-( 4-I-Iet oxif enil)-6-me til-2-( 1-meti letii ) piridine-3-ii)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2-(4-Metoxifenil)-6-meti1-4-(1-metiletil)piridino-5-ii)etenii)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2K-pirano-2-ona
E-6S- (2-( 2-( 4-Metoxifenil) ^-(i-metiietily-ó-íenilpiridiηο-3-ii)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,o-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-63-(2-(6-(2,5-Dimetilfenil)-2-(4-fluorfenil)-4-(1-metiΙέ til) piridino-3-ii ) et enil· )-4R-hidroxi-5 ,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2,4-Bis-(4-fluorfenil)-4-(i-metiletil)piridino-3-ii)etenii)-4R-hidroxi-3,4,5,o-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(6-Ciclohexil-4-(4-fiuorfenil·)-2-(1-metiletii) piridino-3-ϋ )etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6- tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(ó-Ciclohexil-2-(4-fluorfenil)-4-(1-metiletil) piridino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(4-(4-Eiuorfenil)-2-(lR-metilpropil)-6-fenilpiridino-3-ϋ)etenil)-5R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(4-(4-Eluorfenil)-2-(IS-metilpropil)-6-fenilpiridino
-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
3-63-(2-(4-Pluorfenil)-4- (iR-metilpropil )-o-fenilpiriaino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-h-ona
3-6S-(2-(4-fiuoríenil)-4-(iS-metiipropil)-6-fenilpiridino-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,õ-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2,6-Dimetii-4-(4-fiuorfenil)piriáino-3-il)etil·)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
Ξ-63-(2-(4-(4-Fluorfen il)-2-(1-metiletil)-6-fenilpiridino-3-ii)etii)-4R-hidroxi-3,4,5,ó-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2-(4-Fluorfenil)-4-(1-metiletil)-o-fenilpiridino-3-il)etil)-4R-hidroxi-3,4,5,ó-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2-Ciclohexi1-4-(4-fluorfenil·)-ó-feniipiridino-3-ii)etii)-4R-hidroxi-3,4,5,õ-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-óS-( 2-( 4-( 4-Hetoxif enil)-2-(1-metiietil)-o-fenil) etil )-4R-hidroxi-3,4,5, 6-tetra'nidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(6-(2,5-Dirnetilfenil·)-4-(4-fluorfenil·)-2-(1-metiletil)piridino-3-ii)etil)-4R-hidroxi-3,4,5,ó-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-óS-(2-(6-3,5-Dimetilfenil)-4-(4-fluorfenil·)-2-(1-metiletil)piridino-3-ϋ)etil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(5-(2-Feni1-4-(4-fluorofenil)-b-isopropil)-pirimidinil)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
S-6S-(2-(5-(2-(2-Met ilfenil)-4-(4-clorfenil)-o-isopropil)-pirimidinil)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-óS-(2-(5-(2-(2,b—DimetiIfenil)-4-(4-fluorfenil)-6-isopropil)-pirimidinil)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidr o-2H-pirano-2-ona
E-óS-(2-(2-(2-(2,6-Diclorofenil)-4-(4-fluorfenil)-ó-isopropil)-pirimidinil)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-õS-(2-(5-(2-Peni1-4-(4-clorofenil)-o-t-butii)-pirimidinil) etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,ó-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-óS-(2-(5-(2-Fenil-4-(4-f1aorfenil)-6-t-butil)pirimidinil) etil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(5-(2-Fenil-4-(4-fluor-3-meti1-fenil)-ò-isopropil pirimidinil)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-t etrahidro-2H-pirano-2-ona
E-óS-(2-(5-(2-Fenil-4-(4-fluor-3-meti1-fen il)-b-isopropil pirimidinil)etil)-4R-hidroxi-3,4,5,ó-tetrahidro-2K-pirano-2-ona
E-óS-(2-(5-(2,6-Diisopropi1-4-(4-clorofenil)-pirimidinil) etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-óS-(2-( 5-(2,6-Diisopropil-4-(4-(netoxifenil)-pirimidinil) etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
- 23 Δ
Λ
Ξ-63-(2-(5-(2,6-Dimeti1-4-ciciohexil)pirimidinil)etenil)-4R-hidroxi-3,-,5,6-tetrahidro-2H-pirano-i-ona
E-6S-( 2- ( 5- ( 2 , 6-Diisopropi1-4-cici ohexil') pirimidin il) etenil)-4R-hidroxi-3,4,5 , ó-tetrahidro-2?;-pira no-2-ona
E-óS-( 2- ( 5- ( 2-Fenil-4-ciclohexii-6-isopropil)pirimidinil) etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
S-6S-(2-(5-(2,6-Ditert,-butil-4-(4-clorofenil)pirimidinil) etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
S-6S-(2-(5-(2,6-Ditert.-but il-4-(4-fluorfenil)pirimidinil) etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
S_6S-(2-(5-(2-Metil-4(4-fluor-3-metil-fenil)-6-isopropil) pirimidinil)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,o-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
S-óS- ( 2- ( 5-( 2-l'Ietil-4 (4-f luorf eni 1)-ó-iso propil) pirimidinil) etil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
2-63-(2-(5-(2-(2,6-Diclorofenil)-4-(4-fluorfenilj-o-isopropil)pirimidinil)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
3_5S_(2-(5-(2-( 2-Cioro-4-tnetil-f enil )-4-(4-c lorof enil )-6-isopropil)pirimidinil)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidr o-2H-pir ano -2-ona
E_6S_(2-(5-(2-(2,4-Dicloro-fenil)-5-(4-fluorfenil)-6-metil) pirimidil)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
- 24 E-6S- ( 2- (5- ( 2, 4-Dimetil- fenil) -4- (4-m_- toxi fenil) -6-isopropiDpirimidinil) etil) -4R-hidroxi-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
S-6S-(2-(5-(2-(2-Cloro-4-metil-fenil)-4-(4-fluor-3-fenil)-G-isopropil)pirimidinil)etil)-4R-bidroxi-3, 4, 5, 6-tetranidro- 2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(5-(2-Metil-4-fenil-6-terc.-butil)pirimidinil) etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
2-63-(2-(5-(2-Meti1-4-fenil-6-terc.-butil)pirimidinil)etil)-4D-hidroxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(5-(2-Feni1-4-(4-fluorfenil)-6-isopropil)pirimidinil) etil ) -4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(5-(2-Feni1-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-6-tert.-butiDpirimidinil) etil) -4R-hidroxi-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2-(4-Fluorfenil)-6-(4-nidroxifeni1)-4-(1-metiletil) piridino-3-il)etenil)-4R-bidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-6S-(2-(2-(4-Hidroxifeni1)-4-(1-metiletil)-6-fenilpiridino-3-il) etenil) -4R-hidroxi-3,4,5, 6-tetr ah id.ro- 2H-pirano- 2-ona
E-6S-(2-(4-Ciclopropil-2-(4-fluorfenil)-6-fenilpiridino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
Sistemas de ensaios biológicos;
1- - Actividade de HMG-CoA-redutase em preparações enzimátioas
A actividade de HMG-CoA-reductase foi medida em preparações enzimáticas solubilizadas, obtidas de microsomas de fígado de rato, que tinham sido induzidas depois da inversão do ritmo dia-noite com colesteroiamina (^^Cuemida), como substrato serviu (S,R) '''^C-HMG-CoA, sendo a concentração de NADPH mantida constante durante a incubacão por meio de um sistema regenerador. A separação 14 de C-mevalonato do substrato e de outros produtos (por exemplo ^^C-HMG) foi realizada através de uma eluição de coluna, determinando-se o perfil de eluição de cada amostra individual. Prescindiu-se da utilização de um débito contínuo de H-mevalonato porque se trata de determinação dos valores relativos da acção de inibição. Numa série de ensaios trataram-se con juntamentbe cada um dos controlos isentos de enzima, o preparado normal contendo enzima ( = 100%) e os adicionados do preparado, em concentração -5 , -9 finais de 10 até 10 molar. Cada valor individual foi obtido como uma média de 3 amostras paralelas, A significância das diferenças das médias entre amostras isentas do preparado e contendo o preparado, foram determinadas pelo teste t.
De acordo com os métodos acima descritos determinaram-se para os compostos de acordo com a invenção por exemplo os seguintes valores de inibição sobre HMG-CoA-reductase (IC^/mole/litro significa a concentração molar do composto por livro que é necessária para uma inibição de 50%)
Quadro 1
| Composto do Ex. | n Zj | l-1 (M | R4 | p3 | A-B | I05, | 0/mol/ litro | |
| 13a | CH | CH- 3 | 4 FG6H4 | CH5 | (E)-CH=CH | 2.6 | . io-7 | |
| 13b | CH | CH- 0 | 4-ClC6H4 | CK- d | (E)-CH=CH | 9.4 | . 108 | |
| 13 c | CH | 0H3 | 4-?C6H4 | C6H5 | (E)-CH=CK | 3.8 | . 10“8 | |
| 13d | CH | ÍC^Hy | 4-7C H, o 4 | CH- d | (E)-CH=CH | 9.1 | . IO9 | |
| 13e | CH | 1 <7 fl ry | 4-PC.H. o 4 | C-Ho 5 | (E)-CH=CH | 2.9 | . 109 | |
| 13f | CH | 4-*°6E4 | i C ·? xí rq J S | C.Ho 5 | (E)-CH=CH | 4.0 | . io9 | |
| 13 g | CH | tC4Hg | 4-JC6H4 | 0 A o d | (E)-CH=CH | 1.8 | . io’6 | |
| 13 i | CH | 4-FC6n4 | 2.5- | (E)-CK=CH | 5.0 | . 109 | ||
| (ok3)2c6h | 4 | . 10-9 | ||||||
| 13 j | CH | Í C g Η γ | 4-?CóS4 | 4-FG6H4 | (S)-CH=CH | 2.3 | ||
| 13k | N | Cíig | 4-FG6H4 | ch3 | (E)-CH=CH | 5.0 | . 10-7 | |
| 131 | N | CH- 0 | 4-C1CóH4 | CH- 3 | (E)-CH=CK | 6.0 | . 10“7 | |
| 13o | N | iC^Ky | 4’FG6H4 | C6H5 | (E)-CH=CH | 3.0 | . 10-9 | |
| 13.q | CH | íc3h7 | 4-ϊ06Η4 | lC^úy | (E)-CH=CH | 2.5 | . IO-9 | |
| 13r | CH | ÍC^Hy | 4-FGôH4 | ^4Η9 | (E)-CH=CH | 1.2 | . 109 | |
| 13s | CH | ÍC g Hy | 4~fc6H4 | cCSHll | (E)-CH=CH | 3.7 | . io-9 | |
| 13v | N | iC^Hy | 4-FG6H4 | i C y H y | (E)-CH=CH- | 2.5 | . IO9 | |
| 13w | N | ÍC^Hy | 4-PC6H4 4 | -M6H4 | (E)-CH=CK- | 0.9 | , IO9 | |
| 13z | N | iC^Hy | 4-PC6 H4 | C6H5 | -CH--CH^- ά d | 3.3 | . 10“9 | |
| 13ab | CH | ÍC^Hy | 4-?Có H4 4 | -HOC-Η, o 4 | (E)-CH=CH- | 1.5 | . 109 | |
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| 22 - | Supressão ou | inibição de | HMG-CoA- | -reductase | em cultu- | |||
| ras | i celulares | de células | HEP-G2 |
víonocamadas (monolayers) de células HSP-G2 ea meios nutrientes isentos de lipoproteínas foram pré-incubadas com concentrações correspondentes da substância de ensaio durante um tempo determinado (por exemplo hora), depois da adição de um precursor marcado, cor exemplo Ό-acetato de sódio, prosseguiu-se a incubação (por exemplo 3 h). Depois da adição de um padrão interno ( H-colesterol) uma parte das células foi saponificada em meio alcalino. Os lípidos das células saponifiçadas foram extraídos com clorofórmio/metanol. Esta mistura de lípidos, depois da adição de suporte-colesteroi, foi separada por cromatografia em camada delgada preparativa, a banda de colesterol foi isolada depois de se tornar visível com vapores de iodo e determinou-se por meio cintilográfico a quan14 14 tidade de C-colesterol formada a partir de C-precursor. Numa parte alíquota das células determinou-se a proteína celular de modo que pudesse ser calculada a quantidade de 14
C-colesterol formada na umuade de tempo por mg de proteína celular. Por comparação deste valor com a quantidade 14C-colesteroi que se formou por mg de proteína celular e por unidade de tempo numa cultura preparada do mesmo mas isenta da substância de ensaio, deduziu-se a acção de inibição de cada um dos preparados de ensaio sobre a biosíntese de colesterol· das culturas de células HEP-G2.
Ensaio das substâncias sobre a inibição da biosintese de colesterol em culturas celulares
Cultura celular confluente (Monolayer) de células IIEP-G2
Em nmol de '^C-colesterol/mg de proteína celular Em comparação com o controlo de dissolvente.
De acordo com o método descrito acima determinaram-se para os compostos de acordo com a invenção por exemplo os seguintes valores de inibição da biosíntese de colesterol (em células HEP-G2) (o valor IC-g/mol é a concentra ção do composto que causa uma colesterol) (quadro 2):
Quadro 2 inibição de 5θ/ da biosíntese de
| Composto do Sx. | z | R1 | R2 |
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| °6H5 | (E)-CH=CH | 5 | . 10“9 |
| C6H5 | (E)-CH=CH | 5 | . 10“9 |
| - 29 |
Os compostos de fórmulas gerais I ou II distinguem-se por uma forte inibição de HMG-OoA-reductase, o enzima determinante da velocidade da biosíntese do colesterol.
A intensidade da inibição, caracte-7 -Q rizada peio valor IO^q no intervalo de 10 até 10 J moles por litro, é, no caso de compostos de fórmulas gerais I ou íl, nitidamente superior à de inibidores de HMG-OoA-reductase totalmente sintéxicos já conhecidos da literatura, como por exemplo os que são descritos por G. E. Stokker et al. J. Med. Chem. 29.,170 (1986).
enzima KMG-CoA-reductase está bastante disseminado na natureza. Gatalisa a formação de ácido mevalónico a partir de ffiiG-CoA. Esta reacção é uma fase fundamental da biosíntese do colesterol· (ver J. R. Sabine in CRC Series in Enzyme Biology: 3-Hydroxi-3-metilglutaril Coenzym A Reductase, GRC Press Inc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1))·
Os níveis elevados do colesterol estão associados a uma série de doenças, como por exemplo doenças cardíacas das coronárias ou arterosclerose. Por esta razão a redução de níveis elevados ue colesterol tendo em vista a profilaxia e tratamento destas doenças, constitui um objectivo terapeumico. Um ponto essencial consiste na inibição ou na redução ca síntese endógena do colesterol. Inibidores de HMG-CoA-reductase bloqueiam a biosíntese do colesterol nas primeiras fases.
Os compostos de fórmulas gerais I ou II prestam-se pois como hipolipidémicos e para o tratamento ou profilaxia de perturbações arterioescieróticas.
A invenção refere-se por conseguinte também a composições como medicamentos, especialmente como
- 30 hipolipidémicos, e para a profilaxia de perturbações arterios cleróticas.
A utilização dos compostos de fórmulas I ou II como hipolipidémicos ou anti-arterioscieróticos é realizada em doses orais de 5 até 2500 mg mas de preferência em gamas de dose de 10 a 500 mg. Estas doses diárias podem ser repartidas, consoante as necessidades, em 2 a 4 doses individuais, ou ser administradas em forma retardada, 0 esque ma de dosagem pode depender do tipo, idade, peso, sexo e estado médico dos pacientes.
E obtido um efeito adicional de redução do nível de colesterol por administração simultânea dos compostos de acordo com a invenção com substâncias capazes de fixar os ácidos bibliares, como por exemplo resinas permutadoras de aniões. Uma elevada segregação de ácidos bili res conduz a uma nova síntese reforçada e, consequentemente, a uma alta degradação do colesterol (ver M.S. Brown, P.i. Koranen, e J. C. Goldstein, Science 212, 628 (1981); M.S. Brown, J. G. GoldsteiH, Sperktrum der Wissenscnaft 1985, 1,
96) .
Os compostos de fórmula I ou II de acordo com a invenção podem ser utilizados na forma de 7 -lactonas, como ácidos livres ou na forma dos seus sais orgânicos ou inorgânicos fisiologicamente aceitáveis, ou como ésteres. Os ácidos e sais ou ésteres podem ser utilizados na forma das suas soluções ou suspensões aquosas, ou também dissolvidos ou postos em suspensão em dissolventes orgânicos farmacologicamente aceitáveis, como álcoois monofunc ionais ou polifuncionais, tais como por exemplo etanol, etilenoglicol ou glicerina, em triacetina, em misturas álcool -acetaldeído-diacetal, em óleos como por exemplo óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau, éteres como por exemplo éter dietilenoglicoldimetílico, ou também poliéteres como por exemplo polietilenoglicol, ou também na presença
de outros veículos poliméricos fartnaco logicamente aceitáveis, tais como por exemplo polivinilpirrolidona, ou em forma sólida.
Para os compostos de fórmula I ou II são preferidas formas de aplicação sólidas, susceptíveis de administração oral, que podem conter ainda substancias auxiliares correntes. São preparadas de acordo com métodos convencionais.
Como composições para aplicação oral prestam-se em particular comprimidos, drageias ou cápsulas. Uma unidade de dosagem contém de preferência lOaté 500 mg da substância activa.
Os compostos de fórmulas III, V, VI e VII são novos e representam importantes produtos intermediários para a preparação de compostos de fórmula I. A invenção refere-se pois também a estes compostos assim como ao processo para a sua preparação.
Notas: Os espectros RNN, sempre que nada é indicado em contrário foram tomados em 01301- com o oadrão ino terno TIOS. Para a classificação dos sinais de RNN são válidas as seguintea abreviaturas: s = singleto prs - singuleto largo, d - dubleto, t = tripleto, q = quarteto, h = hepteto, mc = multipleto centrado, m - multipleto.
Os ponmos de fusão não estão corrigidos. São válidas ainda as seguintes abreviaturas de substituintes :
i = iso, t - terciário, c = ciclo.
Exemplo 1
Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral X
- 32 12
Exemplo la (R = metilo, R = 4-fluorfenilo, R' = metilo,
- metilo)
2-(i-oxoetil)-3-(4-fluorfenil)-5-oxohexanoato de metiio Xa
53,1 g (0,50 moles) de acetoacetato de metilo, foram misturados com uma solução de 1,2 g de hidróxido de potássi o em 12 ml de etanol·. Seguidamente adicionou-se gota a gota lentamente, uma solução de 41,0 g (0,25 moles) de 4-(4-fluorfenil)-buta-3-eno-2-ona em 600 ml de éter de modo que a temperatura da mistura reactiva não ultrapasse 30°C. Depois de um repouso por 3 horas à temperatura ambiente a mistura reactiva foi diiuida com l· litro de éter e, mediante a adição de ácido acético, ajustou-se o pH ao valor 5. Extraíu-se depois sucessivamente com água e com solução saturada de hidrogenocarboneto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se.
Rendimento : 50.6 g (72 /)
p.fo : óleo 4E-NMR: qi/ppm - 0.8-1.0 (m, 6H), 1.9 (s, 3H) , 2.2-2.9 (a, 2K), 3.1-4.1 (m, 7H), 7.0-7.8 (m, 4H).
Exemplos lb-lo
Os compostos Xb - Xj assim como Xq - Xu foram preparados de modo idêntico ao descrito no exemplo la (ver quadro 3)
Quadro
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Exemplo 2
Procosso geral para a preparação de compostos de fórmula geral XV (2 = OK) (ver ?. Rehberg, F. Krohnke, Liebigs Ann. Chem. 717, 91 (1963))
3 Exemplo 2a (R = metilo, R = 4-fluorfenilo, Pu = metilo, rIO = metilo)
2,6-dimetil-4-(4-fluorfenil)-piridino-9-carboxiIato de metilo XV a
Uma suspensão de 28,0 g (100 maoles) de 3-(4-fluorfer.il)-2-( l-oxoetil)-5-oxohenoato de metilo (= Xa do exemplo 1), 120 g de acetato de amónio e 120 g de cloreto de ferro (III) hexahidratado em 1000 ml de ácido acético foi aquecido ao refluxo mediante agitação até que por uma análise de cromatografia em camada delgada deixasse de ser detectada a presença de qualquer educto (4 horas). Depois do arrefecimento filtrou-se, o resíduo sólido foi lavado com etanol e tolueno. Depois de evaporação do filtrado o resíduo foi posto em suspensão em água, foi ajustado a pH 8 - 9 por meio da adição de hidrogenocarbonato de sódio sólido e foi extraído várias vezes com éter. Os extrac tos depois de reunidos foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, foram secos com sulfato de magnésio e evaporados. Uma purificação por cromatografia em coluna do produto bruto (sílica-gel, ciclohexano/acetato de etilo a:l) produziu 23,6 g (91u) do composto XVa na forma de cristais brancos.
pf 89-90°C 1H-NííR (CDCl^); 60 MKz): &=2.ÓO (s, 6H) , 3.66 (s, 3H) , 6.95-7.50 (q,5H) ppm. MS: m/e = 259 (M+)
Exemplos 2b-2o
Os compostos XVb-XVj bem como XVq-XVu foram preparados analogamente à via descrita no exemplo 2a (ver quadro 4)
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Quadro 4 (continuação)
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Exemplo 5
Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral XIV
3
Exemplo 5a (R = isopropilo, R = 4-fluorfenilo, R^ - feni lo, R^O = etilo)
1,4-dihidro-4-(4-fluorfenil)-2-(1-metiletil)-6-fenilpirimidino-5-carboxilato de etilo XIVo
Via A
98,6 g (0,62 moles) de 4-meti1-3-oxo-pentanoato de metilo (correspondente à fórmula geral IX, esquema 1) foram dissolvidos era 400 ml de tolueno e misturados com 77,0 g de 4-fluorbenzaideído Xla, 6,8 g de piperazina e 7,3 g de ácido caproico. A mistura reactiva foi fervida ao refluxo em separador de água até deixar de se formar água da reacção (24 h) e seguidamente foi extraída 3 vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 3 vezes com ácido acético a 5% θ finalmente uma vez com água. Depois da secagem com sulfato de magnésio a fase organica foi evaporada. Picau como resíduo 150 g ( < 0,58 moles) do produto bruto de fórmula Xlla que foi dissolvido em 1700 ml de tolueno e misturado sucessivamente com 102,2 g (0,85 moles) de benzamidina. HCl.I^O XlIIa e 90.7 g (0,94 moles) de acetato de potássio. Esta mistura foi fervida ao refluxo em separador de água até ao termo da formação de água da reacção (24 h), seguidamente foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio, com ácido acético a 5% e com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se. 0 produto bruto assim obtido (78 g) foi filt rado através de silica-gel (eluente ciclohexano/acetato de etilo 4:1).
Rendimento: 72,6 g (63%) de XIVo na forma de um óleo amarelo.
Rf - (cihlohexano/acetato de etilo 2:1):0.31 '-H-NMR ; £ /ppm= 1.2 (t, J= 7Hz , 3H), 1.3 (d, J= 7Hz,
6H), 4.0-4.5 (m, 3H), 3.8 (s, IH),
7.0-7.9 (m, 10H).
Via B
98,6 g (0,62 moles) de 4-metil-3-oxopentanoato de etilo (IXa) 77,0 g (0,62 moles) de 4-fluorbenzaldeído Xla, 102 g (0,85 moles) de benzamidina. .H^O.HCl (XlIIa) e 90.7 g (0,94 moles) de acetato de potássio foram dissolvidos em 1500 ml de tolueno e aquecidos ao refluxo 24 h num separador de água. 0 tratamento pós-reactivo e a purificação realiz dos da forma descrita para a via A, produziram o composto XIVo na forma de um óleo amarelo
Rendimento: 110 g (55 >>)
Rf : ver Via A -''H-NMR : ver via A
Exemplos 3b - 3h
Os compostos XlVk-XIVn, XIVp, XIVv e XIVw foram preparados por forma idêntica à descrita no exemplo 3a (ver quadro 5)
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Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral XV (Z= azoto)
3 Exemplo 4a (R = isopropilo, R = 4-fluorfenilo, = fenilo,
R4G = etilo)
4-(4-fluorfenil)-2-(1-metiletil)-6-fenilpirimidino-3-carboxilato de etilo XVo
24,2 g (66,0 mmoles) de 1,4-dihidro-4-(4-fluorfenil)-2-(1-metiletil)-ó-fenilpirimidino-3-carboxilato de etilo XIVo (do exemplo 3a) foram dissolvidos em 300 ml de tolueno, foram misturados com 18,0 g (790 mmoles) de 2,3-oicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (= DDQ) e aqueceu-se a 50°C mediante agitação.
Passadas 3 horas o dissolvente foi eliminado em vácuo, o resíduo foi extraído várias vezes com uma mistura de 4:1 de ciclohexano e acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram novamente evaporados, A purificação do resíduo foi realizada por filtração através de sílica-gel (ciclohexano/acetato de etiio 4:1)
Rendimento: 19.95 g XVo (82 $) com cristais brancos
Rf - (ciclohexano/acetato de etilo 4:1) 0.73 p.f. : Í05°C /ppm= 1.1 (t, J= 7Hz, 3H), 1.4 (d,
J= 7Hz, 6H) , 3.2 (h, J= 7Hz, IH)
4.2 (q, J= 7Hz, 2H), 7.0-8.0 (m, 7H), 8.5-8.8 (m, 2H).
Exemplos 4b - 4h
Os compostos XVk - XVn, XVp, XVv e XVw foram preparados de forma idêntica à descrita no exemplo 4a (ver quadro 6)
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Exemplo 5
Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral XVI /1 2 3
Exemplo 5a (R = metilo, R = 4-fluorfenilo, R = metilo, = CH)
2,6-dimeti1-4-(4-fluorfenil)-piridino-3-il-metanol XVa
Uma solução de 7,8 g (30,1 mmoles) de 2,6-dimeti1-4-(4-fluorfenil)-piridino-3-carboxilato de metilo XVa (do exemplo 2) em 40 ml de tetrahidrofurano foi misturado gota a gota, em completa ausência de humidade, com 30 ml (30 mmoles) de uma solução 1,0 molar de aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano. Depois de agitação durante 1,5 horas a mistura foi vertida em água, foi extraída várias vezes com éter, lavada com água, seca com sulfato de magnésio e evaporada. 0 composto bruto obtido como residuo, de fórmula XVIa, foi lavado com uma mistura 1:1 de ciclohexano e acetato de etilo.
Rendimento: 6.5 g (93/)
p.f. 124°C 1H-NMR (CDCl^; 60 MHz) ã = 2.0 (s, IH) ; 2.5 (s, 3H) ; 2.7 (s, 3H); 4.6 (s, 2H); 6.9 (s, IH, 7.0-7.5 (m, 4H) ppm
MS: m/e =231 (M+)
Exemplos 5b - 5w
Os compostos XVIb - XVIw foram prepara dos de forma idêntica à descrita no exemplo 5a (ver quadro 7 <Χί
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ciclohexano/acetato de etilo 1:1 ciclohexano/acetato de etilo 4:1 Diclorometano/metanol 9:1 ^ciclohexano/acetato de etilo 10:
Exemplo 6
Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral XVII
3
Exemplo oa (R = metilo, R = 4-fluorfenilo, RJ = metilo Z=CH, X=bromo)
Brometo de 2,6-dimetil-4-(4-fluorfenil)-piridino-3-il)metileno XVIIa
Uma solução de 6,4 g (27,7 mmoles) de
2,b-dimeti1-4-(4-fluorfenil)-piridino-3-il-metanol XVIa numa mistura de dissolventes formada por 50 mi de tolueno e 25 ml de diclorometano, foi misturada gota a gota com 5,3 ml (54,4 mmoles) de tribrometo de fósforo e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reactiva foi adicio nada a uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraíu-se várias vezes com éter. Os extractos orgânicos depois de reunidos foram lavados com água, secou-se com sulf to de magnésio e evaporou-se. Como resíduo foram obtidos o,5 g (79^) do composto XVIIa que pôde ser submetido à reacção seguinte sem purificação.
p.f. 86-87°C ^H-NMR (CDC13; 60 MHz): 6=2.5 (s. 3H) ; 2.7 (s, 3H); 4.4 (s, 2H); 6.9 (s, 1H); 7.0-7.5 (m, 4K) ppm.
MS: m/e = 295,293 (M+)
Exemplos 6b - ów
Os compostos XVIIb - XVIIw foram prepara dos de forma idêntica à descrita no exemplo 6 (ver quadro 8)
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Exeaplo 7
Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral III
Exemplo 7a (R^ = metilo, R2 = 4-fluorfenilo, íP = metilo, Z=2H, X = bromo)
Brometo de 2,ó-dimetil-4-(4-fluorfenil)-piridino-3-il)
-metiltrifenilfosfónio Illa
Uma solução de 6,4 g (22,5 mmoles) de brometo de 2,o-dimetil-4-(4-fluorfenil)-piridino-3-il-metileto XVIIa e 6,2 g (23 mmoles) de trifenilfosfano em 200 ml de tolueno foi aquecida ao refluxo, mediante controle cromatográfico em camada delgada, durante 5 horas. Após arrefecimento da solução reactiva o sal de fosfónio que se formou precipitou na forma de cristais brancos, separando-se assim, Sstes foram removidos por filtração, lavados com éter e secos em vácuo. 0 rendimento nos composto Illa foi de 11,2 g (89/ó).
p.f. 218 - 220°0 1H-NMR (CBCl·^; 60MHz): £ = 2.3 (d, J=2Hz, 3H); 2.5 (d,
J= 3Hz, 3H); 6.5 (d, J= iôHz, 2H) 6,8-7.9 (m,20H)ppm.
MS: 47o (M+ catião)
Exemplos 7b - 7w
Os compostos Illb - IIIw foram preparados de forma idêntica à descrita no exemplo 7a (ver quadro 9).
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Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral V
3
Exemplo 8a (R = metilo, R = 4-fluorfenilo, R = metilo, A-B = -CH=CH-) (4R, 6S)-4-(t-butilfifenilsililoxi)-6-(2-(2t6-dimetil-4-(4-fluorfenil)-piridino-3-il)-etenil)-2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidropiranona Z-Va e E-Va
A uma solução de 9,70 g (17,5 mmoles) de brometo de 2,6-dimetil-4-(4-fluorfenil)-piridino-3-il)-metiltrifenilfosfónio Illa em 100 ml de tetrahidrofurano adicionaram-se gota a gota a 0°C, 12,0 ml (19,2 mmoles) de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio em hexano. A mist ura foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida misturada gota a gota com uma solução de 7,29 g (18,4 mmoles) do aldeído IV em 40 ml de tetrahidrofurano. Depois de agitação durante 1 hora a mistura foi abafada por adição de água, com ácido acético foi ajustada a um valor de pH entre 5 θ 6 e foi extraída várias vezes com éter. Os tractos orgênicos reunidos foram lavados com solução satura da de hidrogenocarbonato de sódio e com água, secaram-se com sulfato de magnésio e evaporaram-se. A mistura de diastereómeros brutos que ficau como resíduo foi separada por cromatografia em coluna (sílica-gel. ciclohexano/acetato de etilo 2:1).
Rendimento: 2,36 g de Z-Va, assim como 4,99 g de E-Va, correspondentes a 70% para uma proporção Z:E de 32:68 (cerca de 1:2)
Z-Va: Ep: 111-113°C ^H-NMR; ppm= 0.9 (s, 9H), 1.0-1.8 (m,4H), 2.6 (s,6H),
3.3 (s, 3H), 4.2 (mc, 1H), 4.3 (mc, 1H) 5.5 (mc, 1H), 6.3 (d, J= 10Hz. 1H, 6.9-7.8 (m,
MS: tn/e = 596 (M+ + H)
E-Va: pf. óleo 1H-NMR: £ /ppm= 1.1 (a, 9H), 1.1-1.9 (tn, 4H) , 2.5 (s, 3H) ,
2.6 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 4.2 (mec, IH), 4.5 (mc, IH), 4-9 (mec. IH), 5-5 (dd, J=16Hz, 6Hz, IH), 6.43 (d, J= 16Hz, IH), 6.9-7.7 (tn, 15H).
MS: m/e = 596 (M+ + H)
Exemplos 8b - 8w
Os compostos Vb-Vw foram preparados de forma idêntica à que foi descrita no exemplo 8a (ver quadro 10)
- 77 Quadro 10
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Exemplo 9
Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral VI
3
Exemplo 9a (R = metilo, R = 4-fluorfenilo, RJ = metilo, A,B= -CH=CH-) (4R, 6S)-4-(t-butildifenilsililoxi)-6-(2-(2,6-dimetil-4-(4-fluorfenil)-piridino-3-il)-etenil) -2-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano Z-VIa e E-VIa
7,25 g (12,4 mmoles) de uma mistura a 32:68 dos compostos Z-Va e E-Va foram fervidos ao refluxo durante 48 h numa mistura de dissolventes formada por 85 ml de tetrahidrofurano, 85 ml de água e 140 ml de ácido acético. Depois da adição de 200 ml de tolueno a solução reactiva foi evaporada. Por evaporação múltiplas, mediante adição de tolueno, o resíduo foi separado dos vestígios de ácido acético, seguidamentè foi tomado em éter, extraído com solução saturada de hidroganocarhonato de sódio, seco com sulfato de magnésio e novamente evaporado.
Uma posterior purificação cromatográfica produziu 1,35 g do composto e 3,14 g do composto E-VIa, correspondentes a um rendimento de 63%, e uma proporção Z:E de 30:70.
Z-VIa : p.f. 147-149°C
Si-NMR : ã /ppm= 0.9 (s,9H), 1.0-1.9 (m,4H), 2.5 (s,6H),
4.0-4.4 (m,2H), 4.8-6.5 (m,3H),6.9-7.6 (m,15H).
MS : m/e = 581 (M+)
E-VIa : p.f. 119°C
Sl-NMR : è /ppm = 1.1 (s,9H), 1.2-2.0 (m,4H), 2.5 (s,3H),
2.6 (s,3H), 3.9-5.0 (m,3H), 5.1-5.6 (m,2H),
6.4 (d,J=16Hz,lH),6.9-7.8 (m,15H).
MS : m/e = 581 (M+)
Exemplos 9b-9w
Os compostos VIb-VIw foram preparados de forma idêntica à descrita no exemplo 9a (ver quadro 11).
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Eyemplo 10
Frocesso geral para a preparação dos compostos de fórmula geral VII
3
Exemplo 10a (R = metilo, R = 4-fluorfenilo, R = metilo,
AB= -ch=ch—) (4R, 6S)-4-(t-butildi fenilcililoxi)-6-(2-(2,6-dimetil-4-(4-fluorfenil)-piridino-3-il)-etenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ciano-2-ona Z-VIIa e E-VIIa_,__________
Uma solução de 8,3 2 g (37,0 mmoles) de
N-iodosuccinimida e 2,73 g ( 7,4 mmoles) ds iodeto de tetra-n-butilamónio em 100 ml de diclorometano foi misturada gota a gota com 4,30 g (7,4 mmole) de uma mistura a 30:70 dos compostos Z-VIa e S-VIa, dissolvidos em 20 ml de diclorometano.
A mistura reactiva foi agitada 2 horas à temperatura ambiente, seguidamente misturada com água e extraída várias vezes com éter. Os extractos depois de reunidos foram descorados corri solução de tiossulfato de sódio, lavados com água, secos com sulfato de magnésio e evaporados. 0 resíduo foi tomado em éter diisopropílico, filtrou-se e o filtrado foi novamente evaporado. For purificação em cromatografia de coluna do óleo obtido como resíduo (silica-gel desactivada com 10/ de água, ciclohexano/acetato de etilo 1:4) obtiveram-se 0,82 g do composto Z-VIIa bem como 2,45 g do composto E-VIIa. Isto corresponde a um rendimento de 76% para uma proporção de Z:E de 25:75,
Z-VIIa: Pf: 188°C ^H-NMR: £> /PP™ = 0.9 (s,9H), 1.3-1.7 (m, 4H), 2.4 (mc,2H),
2.6 (s/6H), 4.2 (mc, IH), 5.0 (mc,lH), 5.6 (mc,lH),
6.5 (d/J = 11Hz, IH) , 6.9-7.5 (m, 15H) .
MS: m/e = 530 (M++H)
E-VIIa: Pf: óleo ^H-NMR: £) /ppm = 1.1 (s, 9H) , 1.3-1.7 (m, 2H), 2.4-2.6 (m,
8H) ,
4.2 (mc, ΙΗ), 5.2 (mc, lH), 5.4 (mc, ΙΗ), 6.5 (d, J = 16Hz, 1H), 6.9-7.7 (m, 15H),
MS : m/e = 5 30 (M++H) .
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Os compostos Vllb - VIIw forem preparados de modo idêntico ao descrito no exemplo 10a (ver quadro 12)
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Exemplo 11
Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral I
3
Exemplo 11a (R = metilo, R = 4-fluorfenilo, R = metilo,
A-3= -CH=CH-) (4R, 6S)-6-(2-(2, 6-dimetil-4-(4-fluorfenil)-piridino-3-il)-etenil)-4-bidroxi-3,4, 5, ó-tetrahidro-2íí-pirano- 2-ona Z-Ia e S-Ia
Uma solução de 3,0 g (5,2 mmoles) de uma mistura dos compostos Z-VIIA e E-VIIa, 4,90 g (15,5 mmoles) de fluoreto de tetra-n-butilamónio trihidratado e 11,8 ml (20,7 mmoles) de ácido acético em 50 ml de tetrahidrofurano foi agitada 15 h à temperatura ambiente. Seguidamente a mistura reactiva foi adicionada a uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e foi extraída com éter várias vezes. Os extractos orgânicos reunidos foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se. 0 produto gue ficeu como resíduo foi cromatografado (silica-gel, desactivado com 10% de água, acetato de etilo/metanol 10:1). Obtiveram-se 0,29 g do isómero Z Z-Ia, bem como 0,97 g do isómero E-Ia, correspondentes a um rendimento de 71% para uma proporção de diastereómeros (Z-S) de 23:77.
Z-Ia: Pf. 138°C ^H-NMR: c) /ppm =1.5 (mc, IH) , 1.8-2.2 (m. 2?í) , 2.4-2.6 (m, 8H), 4.2 (mc, lH), 4.8 (mc, IH) , 5.6 (mc, IH), 6.5 (mc, IH), 6.9 (s, IH), 7.0-7.4 (m, 4H),
MS : m/e = 341 (M+)
Ξ- Ia: Pf. 20 5°C
101
^Η-Νΐ'Κ : /ppm = 1.6-1.9 (m, 3rí) , 2.5 (s, 3n), 2.6 (s, 3H),
2.5-2. 8 (m, 2H) , 4.3 (mc, 1Π), 5.3 (mc, lH) ,
5.5 (mc, 1H), 6.6 (d, J = 16Hz, l.-i), 6.9 (s, 1H) ,
7.0-7.3 (m, 4.i)
MS : m/e = 341 Gif)
Exemplos 11b - llw
Os compostos Ib - Iw foram preparados de forma idêntica à descrita no exemplo 11a (ver quadro 13)
2
Quadro 13
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117
Exemplo 12
Hidrogenação dos compostos de fórmula geral I com A-3= -CH=CH- a compostos de fórmula I com A-J=-CH -CH2Exemplo 12a (4R, 6S) - (6- (2- (2,6-dimeti1-4-(4-fluorfenil)-pirimidino-3-il)-etil-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona (Ix)
3 (R = metilo, R = 4-fluorfenilo, R = metilo, Z = azoto, a-3=-ch2-ch2-)
4,00 g (11,7 mmoles) do composto E-Ik foram dissolvidos numa mistura formada por 50 ml de metanol e 50 ml de acetato de etilo e, mediante a adição de 50 mg de paládio sobre carvão a 10%, bem como 50 ul de trietilamina, foram agitados numa atmosfera de hidrogénio até deixar de ser absorvido este gás. A solução reactiva foi filtrada através de kieselgur e foi evaporada. Como resíduo ficou o composto Ix na forma de cristais brancos.
rendimento: 3,93 g (98 %)
Pf: 17O-172°C / α_/~5 (CH^OH) : +13° ^H—NMR: /ppm = 1.5-1.9 (m, 2H) , 1.9 (brs, 1H), 2.6 (s, 3H) ,
2.7 (s, 3H), 2.6-3.0 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 7.1-6.2 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H).
Exemplo 12b
Mas condições indicadas para o exemplo
12a fizeram-se reagir 1,0 g do composto Ξ-Ie (exemplo lie)
2 obtendo-se o produto de hidrogenação Iy (R = isopropilo, R = 4-fluorfenilo, R3 = fenilo, Z=CH, A-3=-CH2-CH -),
118rendimento: 0.91 g (91%) Pf: óleo / cí._7q5 (CH30.-í) : +26°
| 1MR: 5 /ppm | = 1.3-1.8 | (m, 114), 2, 3-2, 8 (m, | 74), 3.4 |
| (h, | J= 7Hz, 1 | 4), 4.2 (mc, 14), 4.5 | (mc, 14), |
| 7.1 | (mc, 24) , | 7.3-7.5 (m, 64), 8.1 | (mc 24) |
| MS: | m/e = 433 | (M+) |
Bxemplo 12c
Mas condições indicadas para o exemplo
12a fizeram-se reagir 1,0 g do composto S-It obtendo-se o 1 2 produto da hidrogenação Iz (R = etilo, R = 4-fluorfenilo, = fenilo, Z=C4, A-3= -Cií^-CPÍ^-) rendimento: 0.93 g (93 %)
Pf: 53-55°G 14-NMR: Í5 /ppm = 1.4 (mc, 64), 1.5-1.9 (m, 4H) , 2.5-2.9 (m, 44), 4.3 (mc, 1.4), 4.5 (mc, 14), 1.7 (mc, 24), 7.3-7.5 (m, 64), 8.0 (me, 24)
MS: m/e = 4 29 (M+)
De forma idêntica à descrita no exemplo podem ser hidrogenados os compostos de fórmula geral I em que A-3= -C4=C4-, obtendo-se os compostos de fórmula geral I em que A-3=-CH2-C42~.
Bxemplo 13
Preparação dos sais dos dihidroxiácidos livres de fórmula geral II
119
Exemplo 13a ,2 _
= potássio, Z=CH, A-3=(E)-CH=CH-)
Sais de potássio dos ácidos (Ξ)- e (Z)-(3R, 5S)-3, 5-dihidroxi-7-(2, 6-dimetil-4-(4-fluorfenil)-piridino-3-il)-bepta-5-enoico E-IIa e Z-IIa (na forma de uma mistura a 30:70 dos isómeros Z e E) .
0,10 g (0,29 mmoles) do composto Ia foram dissolvidos em 5 ml de etanol. A esta solução adicionaram-se à temperatura ambiente 2, 9 ml (O, 29 mmoles) de uma solução 0,1 molar de hidróxídôode potássio em etanol. O pros seguimento da reacção foi acompanhado por cromatografia em camada delgada (eluente acetato de etilo/metanol 10:1). Passadas 3 h já não existia qualquer edueto. A solução reactiva foi concentrada em vácuo. Como resíduo ficou o sal de potássio lia na forma de cristais brancos.
Rendimento: 0,11 g (96%) (mistura a 30:70 dos isómeros Z-IIa e E-IIa).
Os isómeros foram em seguida separados por cromatografia líquida a média pressão.
Z-IIa : Rf (acetato de etilo/metanol 2:1) 0,23
IR : 1605/1575 cm'1 (banda C=0)
E-IIa : Rf (acetato de etilo/metanol 2:1): 0,19
IR: 1610/1580 cm (banda C=0) .
Exemplos 13b - 13z
Os compostos Ilb-IIz foram preparados de forma idêntica à descrita no exemplo 13a (ver quadro 14)
120
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122
Quadro 14 (continuação)
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123
Quadro 14 (continuação)
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C0 acetato de etilo/metanol 2:1 b diclorometano/metanol
125
Exemplo 14
Processo geral para a preparação de carboxilatos dos dibidroxiácidos livres de formula geral II
3
Exemplo 14a (R = metilo, R = 4-fluorfenilo, R = metilo, = metilo, Z=CH, A-3=(3)-CH=CH)
E- (3R, 5S)-3,5-dihidroxi-7-(2,6-dlmeti1-4-(4-fluorfenil)piridino-3-il)-hepta-6-enoato de metilo E-IIad
0,40 g (1,17 mmoles) do composto E-Ia (exemplo 11) foram dissolvidos em 10 ml de metanol e misturados à temperatura ambiente com 1,3 ml (0,13 mmoles) de uma solução 0,1 molar de metanolato de sódio em metanol. Depois de agitação por lb-a evolução da reacção foi acompanhada por cromatografia em camada delgada (eluente acetato de etilo) - o dissolvente foi eliminado em vácuo. 0 resíduo foi tomado em água, neutralizado com ácido acético e extraído com eter. Os extractos orgânicos foram secos com sulfato de magnésio e evaporados. Gomo resíduo obtiveram-se 0,39 g (94%) do composto de título S-IIad.
^Η-Νϊ-IR (extracto): /pnm = 3.6 (s, 3h)
De forma idêntica à descrita no exemplo 14a podem ser também preparados ésteres metílicos dos dibidroxiácidos livres de fórmula geral II. Substituem-se o metanol por outros álcoois (R40H) são taráiaem facilmente pereparados outros ésteres correspondentes de fórmula II 4 (R = etilo, isopropilo, benzilo, etc.).
126
Claims (5)
- _ lâ _Processo para a preparação de derivalos de ácido 3-desmetil-mevalónico de fórmula I ( ‘‘fr-lactona) ou II (derivado de ácido dihidroxi-carboxílico correspondente ) nas quaisA-B representa um radical de fórmula -CH=CH- ou -QHyCHy Z representa um radical de fórmula -CH ou um átomo de azoto,12 3R , R , R independentemente uns dos outros reprsentam hidrogénio, um radical de hidrocarboneto saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada, tendo até 6 átomos de carbono, que pode eventualmente estar substituido no átomo de carbono terminal por um radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou insaturado com 3 a 6 átomos de carbono, representa um radical de hidrocarbo neto cíclico saturado ou insaturado até duas vezes, com127
- 3 a 7 átomos de carbono, um radical aromático escolhido do grupo fenilo, furilo, tienilo, piridinilo, os quais podem aventualmente transportar no núcleo 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes dos seguintes grupos: Halogenio, difluormetilo, alquilo ou alcenilo tendo cada um até 6 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi,
- 4 , .R representa hidrogénio, um radical de hidrocarboneto saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada, tendo até 5 átomos de carbono, um radical benzilo, cujo núcleo pode estar substituido uma ou duas vezes por halogénio ou por um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, representa um metal alcalino ou um ião amónio NR^R^R^R8, sm que R8, R^,R e R eventualmente são diferentes e represantam hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono, caracterizado pelo facto dea) se fazer reagir o sal de fosfónio de fórmula III12 3 em que R , R , R e Z tem os significados indicados para a fórmula I e X representa cloro, bromo ou iodo, com aldeídos quirálicos de fórmula IV128IVOGH, em que R representa um grupo de bloqueio estável aos ácidos fracos e às bases, com ootenção de um composto de fórmula VOCH.em que R , R , R e Z tem os significados indicados para a fórmula IV (e A-3 representa o grupo (-CH=CH~))b) sehidrolisar, num composto de fórmula V, a função metilacetal em meio ácido, obtendo-se um lactol de fór mula VI129 na qual R , R , R e Z têm os significados indicados para a fórmula I, R tem o significado indicado para a fórmula IV (e A-B representa o grupo (-CH=CH-))c) se oxidar o composto de fórmula geral VI, obtendo-se uma lactona de fórmula VII12 3 na qual R , R , R e Z têm os signifieados indicados para g a fórmula I, R tem o significado indicado para a fórmula IV e A-B representa o grupo (-CH=GH-) e130e) evsntualmente se hidrogenar o composto de fórmula geral I assim obtido no qual A-3 representa o grupo (-CH=CH-), a um composto de fórmula geral I no qual A-B representa um grupo (-CH -CH -) podendo também realizar-se a hidrogenação em compostos de fórmula V, VI ou VII obtendo-se os correspondentes compostos em que A-B representa o grupo (-CH2-CH2-), ef) eventualmente se transformar uma hidroxilactona de fórmula I no correspondente ácido de dihidroxi II ou os seus sais, ou eventualmente, a partir da hidroxilactona de fórmula I ou dos ácidos de hidroxi livres de fórmula II, se obterem os correspondentes ésteres.- 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I ou de fórmula II em que1 2R e R independentemente um do outro representam um radical alquilo de cad,ia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, um radical cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquilmetilo ou cicloalcenilmetilo com um tamanho de anel de 5 ou 6 átomos de carbono, um radical fenilo que eventualmente contém 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo halogénio, trifluormetilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, carbalcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi,R3 representa hidrogénio, um radical alquilo ou alcenilo de cadeias lineares ou ramificadas tendo até 6 átomos de carbono, um radical cicloalquilo ou cicloalcenilo tendo cada um 3 a 6 átomos de carbono, um radical fenilo ou piridinilo, estando os radicais aromáticos eventualmente substituidos por 1 a 3 substituintes iguais ou- 131 Τ' diferentes do grupo halogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi, com 1 a 4 átomos de carbono ou carbalcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi,R4 representa hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, benzilo, sódio, potássio, amónio (NH4) ou metiltris (hidroximetil)-amónio.- 33 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I ou fórmula II em que R1 representa metilo, isopropilo, butilo, t-butilo, ciclohexilo, ciclopropilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluor-3-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, ciclohexilmetilo,4-trifluormetilo,R representa metilo, isopropilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluor-3-netilfenilo, 3, 5-dimetilfenilo, ciclohexilmetilo, 4-trifluormetilo,3 tRJ repressenta hidrogénio, metilo, isopropilo, t-butilo, ciclohexilo, fenilo, 4-fluorfenilo, 4-hidroxifenilo, 2,5-dime tilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-trifluormetilfenilo,R representa hidrogénio, metilo, etilo, sódio, potássio.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I ou fórmula II em queZ representa o grupo CH ou azotoR representa etilo, isopropilo ou ciclopropilo,13 2Ί ———4R representa 4-fluorfenilo, 4-hidroxifenilo,R representa isopropilo, t-butilo, ciclohexilo, fenilo, -fluorfenilo ou 4-hidroxifenilo, eR representa sódio ou potássio.- 5® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se isolarem compostos de fórmula V12 3 na qual R , R , R , A-B e Z tem os significados indicados
- 9 f para a fórmula I, R tem o significado indicado para a formula IV.- 6® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se isolarem compostos de fórmula VI133
- 12 3 em que R , R , R , A-B e Z tem os significados indicados para a fórmula I e R^ tem o significado indicado para a fórmula IV.- 7â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se isolarem compostos de fórmula VII12 3 na qual R , R , R , A-B e Z tem os significados indicados / Q / para a formula I e R tem o significado indicado para a for134 mula IV.Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I ou II, quando obtido por um processo de acordo com as reivindicações 1 a 7, em combinação com substâncias auxiliares farmacêuticas correntes.
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| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| EP0308736A3 (en) * | 1987-09-12 | 1990-02-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
| DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| DE3826814A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| US5506219A (en) * | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
| NZ230121A (en) * | 1988-08-29 | 1993-08-26 | Squibb & Sons Inc | Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels |
| IL91418A (en) * | 1988-09-01 | 1997-11-20 | Rhone Poulenc Agrochimie | (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them |
| FR2649699A1 (fr) * | 1989-07-13 | 1991-01-18 | Rhone Poulenc Agrochimie | 4-phenyl pyrimidine fongicides |
| DE3832570A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
| US5026698A (en) * | 1988-11-02 | 1991-06-25 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine type mevalonolactones |
| DE3925636A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | Imino-substituierte pyridine |
| DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
| DE4011187A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte 3-thia- bzw. 3-oxa-alkyl-flavone, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, arzneimittel auf basis dieser verbindungen sowie zwischenprodukte |
| US5177080A (en) * | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
| US5288928A (en) * | 1990-12-21 | 1994-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | Asymmetrical hydrogenation |
| JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| US5202327A (en) * | 1991-07-10 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors |
| DE4243279A1 (de) | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
| DE4244029A1 (de) * | 1992-12-24 | 1994-06-30 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyridine |
| DE19610932A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Bayer Ag | 2-Aryl-substituierte Pyridine |
| DE19627420A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine |
| AU3285499A (en) | 1998-02-13 | 1999-08-30 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| US6383954B1 (en) | 1999-07-27 | 2002-05-07 | Applied Materials, Inc. | Process gas distribution for forming stable fluorine-doped silicate glass and other films |
| US6620821B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US6812345B2 (en) | 2000-06-15 | 2004-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US6627636B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| RU2410118C2 (ru) * | 2004-12-15 | 2011-01-27 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ НЭП (НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ), ИНГИБИТОРЫ ЭНДОГЕННОЙ ПРОДУЦИРУЮЩЕЙ ЭНДОТЕЛИН СИСТЕМЫ И ИНГИБИТОРЫ ГМГ (ГИДРОКСИМЕТИЛГЛУТАРИЛ)СоА РЕДУКТАЗЫ |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| US7659281B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors |
| EP2359826B1 (en) | 2006-07-05 | 2013-10-30 | Takeda GmbH | Combination of HMG-COA reductase inhibitor rosuvastatin with a phosphodiesterase 4 inhibitor, such as roflumilast, roflumilast-N-oxide for the treatment of inflammatory pulmonary diseases |
| GB0904104D0 (en) * | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Atorvastatin and rosuvastatin derivatives |
| GB0904100D0 (en) * | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Use of rosuvastatin lactols as medicaments |
| KR101174246B1 (ko) | 2011-12-12 | 2012-08-14 | 이종걸 | 진자 운동과 회전운동을 병행하는 램프를 갖는 휴대가능한 전기 양초 |
| AU2013214693B2 (en) | 2012-02-02 | 2017-02-23 | Kenneth Gek-Jin OOI | Improvements in tear film stability |
| KR102201274B1 (ko) * | 2015-09-09 | 2021-01-12 | 현대자동차주식회사 | 차량의 서스펜션 제어방법 |
| BR112019015107A2 (pt) | 2017-01-23 | 2020-03-10 | Dong Wha Pharm. Co., Ltd. | Formulação de complexo compreendendo inibidor de hmg-coa redutase e clopidogrel |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8505285D0 (en) * | 1985-03-01 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Compounds |
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| EP0308736A3 (en) * | 1987-09-12 | 1990-02-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| NO890521L (no) * | 1988-02-25 | 1989-08-28 | Bayer Ag | Substituerte pyrimidiner. |
-
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