JPH0641448B2 - ３−デメチルメバロン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタル酸(HMG)およびメ
バロン酸の誘導体はコレステロール生合成の阻害剤とし
て記載されている（M.T.Boots氏等著「J.Pharm.Sci.」6
9，306(1980)、F.M.Singer氏等著「Proc.Soc.Exper.Bio
l.Med.」102，270(1959)、H.Feres氏著「Tetrahedron L
ett.」24，3769(1983)参照）。３−ヒドロキシ−３−メ
チルグルタル酸それ自体はラツトおよびヒトの実験にお
いて有意なコレステロール低下作用を示す（Z.Beg.氏著
「Experimentia」23，380(1967)、同24，15(1968)、P.
J.Lupien氏等著「Lancet」1978，１，283参照）。

エンド氏等（「FEBS Letters」72，323(1976)、「J.Bio
l.Chem.」253，1121(1978)参照）は、コレステロール生
合成の律速酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグル
タリル−補酵素Ａレダクターゼ（HMG-CoAレダクター
ゼ）が発酵生産物“コンパクチン”によって阻害される
ことを報告した。

Brown氏等（「J.Chem.Soc.」1165(1976)参照）は、“コ
ンパクチン”の化学構造および絶対配置を化学的、分光
学的およびＸ−線結晶学的方法によって決定しそして該
“コンパクチン”が３−デメチルメバロン酸のラクトン
の誘導体であるということを示すことができた。

HMG-CoAレダクターゼの活性を阻害するコンパクチン誘
導体は既に記載されている（G.E.Stokker氏等著「J.Me
d.Chem,」28，347〜358(1985)参照）。

本発明は下記式Ｉのδ−ラクトンの形態またはそのジヒ
ドロキシ酸誘導体IIの形態である“コンパクチン”の新
規合成類似体に関する。

上記式中、 Ａ−Ｂは式-CH＝CH-または-CH₂-CH₂-の基を示し、Ｚは
式-CHの基または窒素原子を示し、 R¹、R²およびR³は、互いに独立して水素；末端炭素上で
３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の環状炭
化水素によって場合により置換されうる６個までの炭素
原子を有する飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖状
炭化水素基；飽和されているかまたは１つもしくは２つ
の不飽和を有し３〜７個の炭素原子を有する環状炭化水
素基；以下の基すなわちハロゲン、トリフルオロメチ
ル、それぞれに６個までの炭素原子を有するアルキルも
しくはアルケニル、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子
を有するアルコキシ、カルボキシルもしくはアルコキシ
部分に１〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシか
らの１〜３個の同一または相異なる置換基を場合により
核に有しうるフエニル、フリル、チエニルまたはピリジ
ニルからなる群から選択される芳香族基を示し、 R⁴は水素；５個までの炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖状の飽和または不飽和炭化水素基；ハロゲンまたは１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって核が１〜
２回置換されうるベンジル基；アルカリ金属またはアン
モニウムイオンNR⁵R⁶R⁷R⁸（ここでR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸
は同一であるかまたは相異なっていて、水素、１〜４個
の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子
を有するヒドロキシアルキルを示す）を示す。

本発明は一般式Ｉで示される絶対配置4R，6Sまたは式II
で記載される絶対配置3R，5Sを有する純粋なエナンチオ
マーに関する。

好ましい置換基R¹およびR²は、１〜４個の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖状アルキル基、３〜６個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、環の大きさが５〜６個の
炭素原子からなるシクロアルキルメチルまたはシクロア
ルケニルメチル基、以下の基すなわちハロゲン、トリフ
ルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
もしくはアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有する
カルボアルコキシからの１〜３個の同一または相異なる
置換基を場合により有しうるフエニル基である。

R³の好ましい定義は水素、６個までの炭素原子を有する
直鎖または分枝鎖状アルキルまたはアルケニル基、それ
ぞれに３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルまた
はシクロアルケニル基、芳香族基が以下の基すなわちハ
ロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロ
キシル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシまたは
アルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するカルボア
ルコキシからの１〜３個の同一または相異なる置換基を
場合により有しうるフエニルまたはピリジニル基であ
る。

R⁴の好ましい基は水素、メチル、エチル、イソプロピ
ル、イソブチル、ベンジル、ナトリウム、カリウム、ア
ンモニウム（NH₄）またはメチルトリス（ヒドロキシメ
チル）アンモニウムである。

特に好ましい置換基R¹はメチル、エチル、イソプロピ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シ
クロヘキシル、フエニル、４−クロロフエニル、４−フ
ルオロフエニル、４−ヒドロキシフエニル、４−メトキ
シフエニル、４−フルオロ−３−メチルフエニル、3,5
−ジメチルフエニル、シクロヘキシルメチルまたは４−
トリフルオロメチルフエニルである。

特に好ましい置換基R²はメチル、エチル、イソプロピ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シ
クロヘキシル、フエニル、４−クロロフエニル、４−フ
ルオロフエニル、４−ヒドリキシフエニル、４−メトキ
シフエニル、４−フルオロ−３−メチルフエニル、3,5
−ジメチルフエニル、シクロヘキシルメチル、４−トリ
フルオロメチルフエニルである。

特に好ましい置換基R³は水素、メチル、イソプロピル、
tert−ブチル、シクロヘキシル、フエニル、４−フルオ
ロフエニル、４−ヒドロキシフエニル、2,5−ジメチル
フエニル、3,5−ジメチルフエニルおよび４−トリフル
オロメチルフエニルである。

特に好ましい置換基R⁴は水素、メチル、エチル、ナトリ
ウムまたはカリウムである。

さらに特に好ましいのは、Ｚが式-CHの基またはＮを示
し、R¹がエチル、イソプロピル、シクロプロピルを示
し、R²が４−フルオロフエニル、４−ヒドロキシフエニ
ルを示しそしてR³がイソプロピル、tert−ブチル、シク
ロヘキシル、フエニル、４−ヒドロキシフエニルまたは
４−フルオロフエニルを示す化合物でありそして式IIで
表される対応するジヒドロキシカルボン酸のナトリウム
塩およびカリウム塩である。

本発明はまた式ＩおよびIIの化合物の製造方法にも関す
る。該方法は、 a)式III （式中、R¹、R²、R³およびＺは前記式Ｉに記載の意味を
有しそしてＸはCl、BrまたはＩである）のホスホニウム
塩を式IV （式中、R⁹は塩基および弱酸に対して安定である保護基
例えばt-C₄H₉(C₆H₅)₂Si基である）のキラルアルデヒド
と反応させて式Ｖ （式中、R¹、R²、R³およびＺは前記式Ｉに記載の意味を
有し、R⁹は前記式IVに記載の意味を有しそしてＡ−Ｂは
（-CH＝CH-）基を示す）の化合物を得、 b)一般式Ｖの化合物中のメチルアセタール基を酸加水分
解して式VI （式中、R¹、R²、R³およびＺは前記式Ｉに記載の意味を
有し、R⁹は式IVに記載の意味を有しそしてＡ−Ｂは（-C
H＝CH-）基を示す）のラクトールを得、 c)式VIの化合物を酸化して一般式VII （式中、R¹、R²、R³およびＺは前記式Ｉに記載の意味を
有し、R⁹は式IVに記載の意味を有し、そしてＡ−Ｂは
（-CH＝CH-）基を示す）のラクトンを得、そして d)一般式VIIの化合物中における保護基R⁹を除去して
R¹、R²、R³およびＺが前記式Ｉに記載の意味を有しそし
てＡ−Ｂが（-CH＝CH-）基を示す式Ｉの化合物を得次い
で e)所望により、Ａ−Ｂが（-CH＝CH-）基を示す一般式Ｉ
の得られた化合物を水素化してＡ−Ｂが（-CH₂-CH₂-）
基を示す一般式Ｉの化合物を得、さらにまた式Ｖ、VIま
たはVIIの各化合物について水素化を実施してＡ−Ｂが
（-CH₂-CH₂-）基である対応する化合物にすることも可
能であり、そして f)所望により、一般式Ｉのヒドロキシラクトンを対応す
一般式IIのジヒドロキシ酸またはその塩に変換し、ある
いはまた所望により、ヒドロキシラクトンＩまたは遊離
ヒドロキシ酸IIから対応するエステルを製造することか
らなる。

本発明方法で出発物質として使用される一般式III（式
中R¹、R²およびR³は前記一般式Ｉに記載の意味を有す
る）のホスホニウム塩は後記スキームＩに記載のように
して得られる。

R²およびR³が前記定義を有する一般式VIIIのケトンは文
献で知られているかまたは文献から知られた方法によっ
て製造することができる（例えばD.Vorlnder氏等著
「Berichte d.Dtsch.Chem.Ges.」30，2268(1897)または
H.Stetter氏著「Methoden der Organischen Chemie」Vo
l.VII／26，1449〜1507(1976)参照）。同様にR¹が前記
意味を有しそしてR¹⁰が６個までの炭素原子を有する直
鎖または分枝鎖状アルキル基、好ましくはメチルまたは
エチル基を示す一般式IXのβ−ケトエステルも文献で知
られているかまたは文献から知られた方法による製造に
従う（例えばM.Jackman氏等著「J.Am.Chem.Soc.」70，2
884(1984)に記載の方法と類似の方法）。

R¹、R²、R³およびR¹⁰が前記意味を有する式Ｘの化合物
は、文献に記載の方法例えば R.Connor氏等著「J.Am.Chem.Soc.」56，2713(1943)およ
びそこに引用の文献に記載のそれと類似の方法で製造さ
れる。型Ｘの化合物を一般式XV（この場合R¹、R²および
R³は前記の意味を有しそしてＺはCH基を示す）のピリジ
ンに変換するのに使用する方法の一例はF.Rehberg氏等
著「Liebigs Ann.Chem.」717，91(1968)に記載されてい
る。

一般式XIVのジヒドロピリミジンは、例えば文献の方法
（E.F.Silversmith氏著「J.Org.Chem.」27，4090(1962)
参照）と類似の方法で、または例えばスキーム１、経路
Ａに示される合成によってすなわち一般式IXのβ−ケト
エステルを型XIのアルデヒドと反応させて一般式XIIの
化合物を得、これをそれ以上精製しないで型XIIIのアミ
ジニウム化合物と反応させて一般式ＸIVのジヒドロピリ
ミジンカルボン酸エステルを得ることによって製造され
うる。一般式IX、XIおよびＸIIIの成分からの型ＸIVの
化合物の製造は、同様にワン−ポツト反応（スキーム
１、経路Ｂ）として実施されうる。

式中、R¹、R²、R³およびR¹⁰が前記意味を有しそしてＺ
が窒素原子を示す一般式ＸＶのピリミジンカルボン酸エ
ステルを得るための式ＸIVの化合物の酸化は、文献で知
られた方法と類似の方法で例えばE.A.Braude氏等著「J.
Chem.Soc.」1960，3257に記載のようにクロロアニルま
たは2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
(DDQ)を用いて脱水素することにより実施される。

一般式ＸＶの化合物は、非プロトン性溶媒例えばジエチ
ルエーテルまたはテトラヒドロフラン中において−30℃
〜＋50℃の温度で錯金属水素化物例えば水素化アルミニ
ウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムと
反応させることによって還元される。

R¹、R²、R³およびＸが前記の意味を有する一般式ＸVII
のアルキルハライドは、型ＸIVのアルコールから、例え
ば不活性溶媒例えばジクロロメタンもしくはトルエン
中、０〜100℃でハロゲン化燐と反応させることによる
かまたはハロゲン化水素酸との反応により製造されう
る。

一般式IIIのホスホニウム塩は、例えば不活性溶媒例え
ばトルエン中においてアルキルハライドＸVIIとトリフ
エニルホスフインとを20℃〜120℃の温度で反応させる
ことによって得られる（スキーム１参照）。

本発明方法の出発物質として使用される式IVのキラルア
ルデヒドは、文献（Yuh Lin氏等著「Tetrahedron Lette
rs」23，4305〜4308(1982)参照）で知られた方法により
対応するアルコールからトリエチルアミンの存在下例え
ばCrO₃またはオキサリルクロライド／ジメチルスルホキ
シドでの酸化によって得られる。

ウイツチヒ法（例えばWittig氏等著「Chem.Ber.」88，1
654(1955)参照）によって式IVのキラルアルデヒドを式I
IIのホスホニウム塩と反応させると式Ｖの化合物が得ら
れる。好ましい態様は式IIIのホスホニウム塩を溶媒例
えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたは
DME中に溶解または懸濁し、適当な強塩基例えば水素化
ナトリウム、カリウムｔ−ブチレート、リチウムエチレ
ートまたはブチルリチウムを用いて対応するホスホラン
を単離し次いで式IVのアルデヒドを加えそして−10℃〜
＋50℃で１〜６時間反応させることからなる。

この場合式Ｖの化合物は主としてＥ／Ｚオレフインの混
合物形態で得られる。所望により、Ｅ／Ｚオレフインの
混合物はクロマトグラフイーにより分別されうる。純粋
なＺ−オレフインもまたG.Drefahl氏著「Chem.Ber.」9
4，907(1961)に記載のようにＥ／Ｚ混合物を溶液例えば
トルエンまたはニトロベンゼン中において照射すること
により得られる。

対応する純粋なＥ−オレフインは、De Tar氏等著「J.Am
er.Chem.Soc.」78，474(1955)の記載のようにして溶液
状態のＥ／Ｚ混合物を沃素の存在下で加熱することによ
り得ることができる。

式Ｖの化合物中におけるメチルアセタール保護基は、一
般的に慣用の方法で好ましくは氷酢酸、テトラヒドロフ
ランおよび水の３：２：２の割合における混合物を用い
て＋20℃から＋90℃の温度で６〜24時間以内に酸加水分
解することによって選択的に除去されうる。

式VIIのラクトンを得るための式IVの化合物の酸化は、
不活性溶媒例えばメチレンクロライドまたはクロロホル
ム中において例えばCrO₃×２Pyrまたはピリジニウムク
ロロクロメートのような酸化剤によって実施されうる。
さらに別の可能な酸化法は、四塩化炭素中におけるチオ
アニソール／Cl₂／NEt₃による反応、−20℃でのDMSO／
オキサリルクロライド／NEt₃による反応またはジクロロ
メタン中におけるＮ−ヨードスクシンイミド／テトラブ
チルアンモニウムヨーダイドでの反応からなる。

式Ｉの化合物を製造するには、式VIIの化合物中におけ
る保護基R⁹を除去する。これは−10℃〜＋30℃で強酸例
えば５Ｎ塩酸または硫酸を用いるかあるいは弗素イオン
を用いて実施されうる。好ましくは式VIIの化合物をテ
トラヒドロフランまたはジエチルエーテル中に溶解し、
テトラブチルアンモニウムフルオライドと氷酢酸との混
合物を加え次いで０℃〜40℃で１〜12時間撹拌するのが
よい。

Ａ−Ｂが（CH＝CH）基を表す式Ｉの化合物は、一般的に
慣用の方法によって金属触媒好ましくはパラジウム、白
金、PtO₂またはPdO₂の存在下に水素を用いて都合よくは
20℃〜40℃の温度で水素化されてＡ−Ｂが-CH₂-CH₂-基
を示す式Ｉの化合物が得られる。この水素化は慣用溶媒
例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、
低分子量アルコール、氷酢酸もしくはクロロホルム中で
大気圧下に実施されうるかまたはオートクレーブ中高め
られた圧力（２〜50気圧）で実施されうる。-CH＝CH-基
の水素化はまた式Ｖ、VIまたはVIIの化合物についても
実施されうる。

生成する式Ｉの化合物は、所望ならばクロマトグラフイ
ーでの精製後に溶媒を蒸発させることによって直接、単
離されうる。

式Ｉの化合物は光学的に純粋な形態で得られる。二重結
合（Ａ−Ｂ＝-CH＝CH-）の配置に関してＥ／Ｚ混合物が
得られ、これらは合成の全段階においてクロマトグラフ
イーにより分別されるかまたは異性化されてＥ形態にな
ることができる（これに関してはDe Tar氏等著「J.Ame
r.Chem.Soc.」78，475(1955)参照）。

δ−ラクトン形態の式Ｉの化合物は、例えば所望により
水の存在下、低分子量アルコール例えばメタノールまた
はエーテル例えばジメトキシエタンもしくはTHF中にお
いてNaOHもしくはKOHを用いて、アルカリ性媒体中で加
水分解されて対応するジヒドロキシ酸の塩になることが
できる。得られるジヒドロキシ酸の塩におけるアルカリ
金属陽イオンは、酸性化後に慣用法でイオン交換体中い
ずれかの所望陽イオンによって交換されうる。このため
には例えばこれらのジヒドロキシ酸を例えばポリスチレ
ン／ジビニルベンゼンを基とする陽イオン交換体（アン
バーライト（ Amberlite）CG−150またはダウエツクス
（ Dowex）CCR−２）を詰めたカラムに通す。この陽イ
オン交換体には所望の陽イオン例えば第１、第２または
第３アミンから誘導されるアンモニウムイオンを詰め
る。所望の塩は溶出液を蒸発させることによって得られ
る。

第１、第２または第３アミンから誘導されるジヒドロキ
シ酸のアンモニウム塩もまた、アルコール溶液中の遊離
ジヒドロキシ酸を等モル量の適当なアミンと混合し次い
で溶媒を蒸発させることによって製造されうる。

δ−ラクトンＩの遊離ジヒドロキシ酸IIは、例えばジア
ゾアルカンを用いて慣用方法によりエステル化されう
る。すなわち、例えば式Ｉの化合物は−40℃〜＋20℃の
温度においてジアゾアルカンでエステル化され得、その
際には慣用の溶媒例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、クロロホルムまたは低分子量アルコール例え
ばメタノールを用いることができる。得られたエステル
は溶媒の蒸発により直接単離され、次いで所望によりク
ロマトグラフイーによって精製されうる。別のエステル
化法は、適当な溶媒中において塩基例えば金属アルコラ
ートまたは民族炭酸塩の存在下でジヒドロキシ酸IIの塩
をアルキル化剤と反応させることからなる。適当な金属
アルコラートの例としてはナトリウムエチラートまたは
カリウムｔ−ブチラートがある。適当な溶媒はアルコー
ル例えばメタノールまたはｔ−ブタノール、エーテル例
えばテトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタン
でありそして特に好ましくは双極性非プロトン性溶媒例
えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリルまたはＮ−メチルピロリドンである。ジヒ
ドロキシ酸のエステルを製造するのに適した別法は、過
剰のアルコール例えばメタノール、エタノールまたはイ
ソプロパノールでのエステル交換である。

個々の反応生成物がその後の反応工程で使用できるに十
分純粋な形態で得られない場合には、結晶化によりまた
はカラム、薄層もしくは高圧液体クロマトグラフイーに
よって精製するのがよい。

式IVのアルデヒドが純粋なエナンチオマーの形態で存在
しない場合には、エナンチオマー最終生成物の混合物が
製造されることも可能であり、そしてこれらは一般的に
慣用の方法で分別されうる。

R¹、R²およびR³が互いに独立して、ヒドロキシル基を有
する一般式ＩおよびIIの化合物の合成において、該ヒド
ロキシル基が適当な方法で例えばアルキルまたはシリル
エーテルとして保護される一般式VIII〜XIIの出発化合
物を用いることが好都合である。その時本発明方法で得
られた化合物は、R¹、R²またはR³が対応して保護された
ヒドロキシル基を含有する一般式ＩまたはIIからなる。
後者は文献で知られた方法での保護基の除去によってヒ
ドロキシル置換された基R¹、R²またはR³を有する一般式
Ｉの化合物に変換されうる。適当な保護基並びにそれの
導入および除去のための方法は、文献より知られている
（例えばT.W.Greene氏著「Protective Groupsin Organi
c Synthesis」Wiley and Sons社出版、1981年参照）。

より多くの場合において、酸感受性基R¹、R²またはR³を
有する一般式ＩおよびIIの化合物の製造を意図する場合
には、独国特許出願Ｐ3722807.2号明細書に記載の方法
によっても実施されうる。

実施例に記載の化合物とは別に、本発明方法は下記の化
合物を製造するのに使用することができる。

Ｅ−６Ｓ−（２−（２−シクロヘキシル−４−（４−フ
ルオロフエニル）−６−フエニルピリジン−３−イル）
エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（４−シクロヘキシル−２−（４−フ
ルオロフエニル）−６−フエニルピリジン−３−イル）
エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（４−シクロヘキシルメチル）−２−
（１−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−イ
ル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−シクロヘキシルメチル）−２−
（１−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−イ
ル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（４−（3,5−ジメチルフエニル）−
２−（１−メチルエチル−６−フエニルピリジン−３−
イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−（3,5−ジメチルフエニル）−
２−（１−メチルエチル−６−フエニルピリジン−３−
イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（4,6−ジフエニル−２−（１−メチ
ルエチル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（2,6−ジフエニル−２−（１−メチ
ルエチル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−（１−メチルエチル）−６−フ
エニル−４−（４−トリフルオロメチルフエニル）ピリ
ジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,
5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（４−（１−メチルエチル）−６−フ
エニル−４−（４−トリフルオロメチルフエニル）ピリ
ジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,
5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（４−（４−フルオロ−３−メチルフ
エニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フエニルピ
リジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,
4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−（４−フルオロ−３−メチルフ
エニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フエニルピ
リジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,
4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（６−（４−フルオロフエニル）−２
−（１−メチルエチル）−４−フエニルピリジン−３−
イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（６−（４−フルオロフエニル）−４
−（１−メチルエチル）−２−フエニルピリジン−３−
イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（６−（3,5−ジメチルフエニル）−
４−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）エニル）−４Ｒ−ヒドロキシ
−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（６−（3,5−ジメチルフエニル）−
２−（４−フルオロフエニル）−４−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（4,6−ビス−（１−メチルエチル）
−２−（４−フルオロフエニル）ピリジン−３−イル）
エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（2,6−ビス−（１−メチルエチル）
−４−（４−フルオロフエニル）ピリジン−３−イル）
エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（４−（４−フルオロフエニル）−２
−（１−メチルエチル）−６−（４−トリフルオロメチ
ルフエニル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−
ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−（４−フルオロフエニル）−４
−（１−メチルエチル）−６−（４−トリフルオロメチ
ルフエニル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−
ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（６−（４−フルオロフエニル）−４
−（４−メトキシフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（６−（４−フルオロフエニル）−２
−（４−メトキシフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−４−（４−フルオロフエニル）ピリジン−３−イル）
エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−２−（４−フルオロフエニル）ピリジン−３−イル）
エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（4,6−ジメチル−２−（４−フルオ
ロフエニル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−
ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−クロロフエニル）−4,6−ジメ
チルピリジン−３−イル）−エテニル）−４Ｒ−ヒドロ
キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−（４−フルオロフエニル）−４
−メチル−６−フエニルピリジン−３−イル）エテニ
ル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−（４−フルオロフエニル）−６
−メチル−４−（１−メチルエチル）ピリジン−３−イ
ル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（４−（1,1−ジメチルエチル）−２
−（４−フルオロフエニル）−６−フエニルピリジン−
３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（2,6−ジメチル−４−（４−メトキ
シフエニル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−
ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（4,6−ジメチル−２−（４−メトキ
シフエニル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−
ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（４−（４−メトキシフエニル）−６
−メチル−２−（１−メチルエチル）ピリジン−３−イ
ル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−（４−メトキシフエニル）−６
−メチル−４−（１−メチルエチル）ピリジン−３−イ
ル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−（４−メトキシフエニル）−４
−（１−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−
イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（６−（2,5−ジメチルフエニル）−
２−（４−フルオロフエニル）−４−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（2,4−ビス−（４−フルオロフエニ
ル）−４−（１−メチルエチル）ピリジン−３−イル）
エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（６−シクロヘキシル−４−（４−フ
ルオロフエニル）−２−（１−メチルエチル）ピリジン
−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（６−シクロヘキシル−２−（４−フ
ルオロフエニル）−４−（１−メチルエチル）ピリジン
−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（４−（４−フルオロフエニル）−２
−（１Ｒ−メチルプロピル）−６−フエニルピリジン−
３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（４−（４−フルオロフエニル）−２
−（１Ｓ−メチルプロピル）−６−フエニルピリジン−
３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−（４−フルオロフエニル）−４
−（１Ｒ−メチルプロピル）−６−フエニルピリジン−
３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ3,4,5,6−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−（４−フルオロフエニル）−４
−（１Ｓ−メチルプロピル）−６−フエニルピリジン−
３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（2,6−ジメチル−４−（４−フルオ
ロフエニル）ピリジン−３−イル）エチル）−４Ｒ−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（４−（４−フルオロフエニル）−２
−（１−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−
イル）エチル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−（４−フルオロフエニル）−４
−（１−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−
イル）エチル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−シクロヘキシル−４−（４−フ
ルオロフエニル）−６−フエニルピリジン−３−イル）
エチル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（４−（４−メトキシフエニル）−２
−（１−メチルエチル）−６−フエニル）エチル）−４
Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（６−（2,5−ジメチルフエニル）−
４−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）エチル）−４Ｒ−ヒドロキシ
−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（６−（3,5−ジメチルフエニル）−
４−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）エチル）−４Ｒ−ヒドロキシ
−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−フエニル−４−（４−フ
ルオロフエニル）−６−イソプロピル）−ピリミジニ
ル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−（２−メチルフエニル）
−４−（４−クロロフエニル）−６−イソプロピル）ピ
リミジニル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−（2,6−ジメチルフエニ
ル）−４−（４−フルオロフエニル）−６−イソプロピ
ル）ピリミジニル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,
4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−（2,6−ジクロロフエニ
ル）−４−（４−フルオロフエニル）−６−イソプロピ
ル）ピリミジニル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,
4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−フエニル−４−（４−ク
ロロフエニル）−６−ｔ−ブチル）−ピリミジニル）エ
テニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−フエニル−４−（４−フ
ルオロフエニル）−６−ｔ−ブチル）−ピリミジニル）
エチル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−フエニル−４−（４−フ
ルオロ−３−メチルフエニル）−６−イソプロピル−ピ
リミジニル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−フエニル−４−（４−フ
ルオロ−３−メチルフエニル）−６−イソプロピル−ピ
リミジニル）エチル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（2,6−ジイソプロピル−４−
（４−クロロフエニル）−ピリミジニル）エテニル）−
４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（2,6−ジイソプロピル−４−
（４−メトキシフエニル）−ピリミジニル）エテニル）
−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（2,6−ジメチル−４−シクロ
ヘキシル）ピリミジニル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（2,6−ジイソプロピル−４−
シクロヘキシル）ピリミジニル）エテニル）−４Ｒ−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−フエニル−４−シクロヘ
キシル−６−イソプロピル）−ピリミジニル）エテニ
ル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（2,6−ジtert.−ブチル−４−
（４−クロロフエニル）ピリミジニル）エテニル）−４
Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（2,6−ジtert.−ブチル−４−
（４−フルオロフエニル）ピリミジニル）エテニル）−
４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−メチル−４−（４−フル
オロ−３−メチルフエニル）−６−イソプロピル）ピリ
ミジニル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−メチル−４−（４−フル
オロフエニル）−６−イソプロピル）ピリミジニル）エ
チル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−（2,6−ジクロロフエニ
ル）−４−（４−フルオロフエニル）−６−イソプロピ
ル）ピリミジニル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,
4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−（２−クロロ−４−メチ
ルフエニル）−４−（４−クロロフエニル）−６−イソ
プロピル）ピリミジニル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−（2,4−ジクロロフエニ
ル）−４−（４−フルオロフエニル）−６−メチル）ピ
リミジニル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−（2,4−ジメチルフエニ
ル）−４−（４−メトキシフエニル）−６−イソプロピ
ル）ピリミジニル）エチル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,
5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−（２−クロロ−４−メチ
ルフエニル）−４−（４−フルオロ３−フエニル）−６
−イソプロピル）ピリミジニル）エチル）−４Ｒ−ヒド
ロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−メチル−４−フエニル−
６−tert.ブチル）ピリミジニル）エテニル）−４Ｒ−
ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−メチル−４−フエニル−
６−tert.ブチル）ピリミジニル）エチル）−４Ｒ−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−フエニル−４−（４−フ
ルオロフエニル）−６−イソプロピル）ピリミジニル）
エチル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（５−（２−フエニル−４−（４−フ
ルオロ−３−メチルフエニル）−６−tert.ブチル）ピ
リミジニル）エチル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−（４−フルオロフエニル）−６
−（４−ヒドロキシフエニル）−４−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（２−（４−ヒドロキシフエニル）−
４−（１−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３
−イル）エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン Ｅ−６Ｓ−（２−（４−シクロプロピル−２−（４−フ
ルオロフエニル）−６−フエニルピリジン−３−イル）
エテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン 生物検定系： １．酵素製剤におけるHMG−CoAレダクターゼ活性 コレスチルアミン（ Cuemid）で昼夜リズムの逆転後に
誘導されたラツトの肝臓ミクロソームから得た可溶化酵
素製剤でHMG−CoAレゼクターゼ活性を測定した。（Ｓ，
Ｒ）−¹⁴C−HMG−CoAを基質として使用しそして再生系
による培養中NADPHの濃度を維持した。基質およびその
他の生成物（例えば¹⁴C−HMG）から¹⁴C−メバロネート
をカラム溶離により分解し、各個試料の溶離図を決定し
た。阻害効果に関する相対的データを必要とするため
に、その測定では³H−メバロネートは常に包含されなか
った。各系の試験において、酵素を含まない対照、酵素
を含む通常混合物（＝100％）およびさらに生成物を10
^-5〜10^-9Ｍの最終濃度で含有するものを一緒に処置し
た。それぞれの個々の値は、３つの並行試料から得られ
た平均値であった。生成物を含有しない試料と生成物を
含有する試料との平均値の差の有意性をｔ−テストで評
価した。

前記方法を用いて、本発明化合物についてのHMG−CoAレ
ゼクターゼ阻害の下記値が測定された。例えば以下のと
おりである〔IC₅₀／モル／リツトルは50％阻害に必要と
される化合物のモル濃度を示す〕： ２．HEP−G2細胞の細胞培養物におけるHMG−CoAの抑制
または阻害 リポタンパク質を含まない栄養培地に入れたHEP−G2細
胞の単層を適当な濃度の供試物質とともに決められた時
間（例えば１時間）あらかじめ培養し、標識プレカーサ
ー例えばナトリウム¹⁴C−アセテートを加え次いで培養
を続けた（例えば３時間）。次いでこれらの細胞のいく
つかに内標準（³H−コレステロール）を加え、続いてア
ルカリ加水分解を行った。この加水分解された細胞から
クロロホルム／メタノールを用いて脂質を抽出した。こ
の脂質混合物に担体コレステロールを加え、次いでそれ
を調製的薄層クロマトグラフイーに付し、そのコレステ
ロールバンドを、沃素蒸気で目に見えるようにしてから
単離しそして¹⁴C−プレカーサーから得られた¹⁴C−コレ
ステロールの量をシンチグラム像映法で測定した。単位
時間での細胞タンパク質１mg当たりについて得られた¹⁴
C−コレステロールの量を計算することができるよう
に、細胞タンパク質を該細胞のアリコート部分において
測定した。この数値を、供試物質を含まない以外は同じ
方法で処理した培養中において単位時間で細胞タンパク
質１mgについて得られた¹⁴C−コレステロールの量と比
較したところ、HEP−G2細胞培養物のコレステロール生
合成に対する個々の供試生成物の阻害効果が明らかであ
った。細胞培養物中におけるコレステロール生合成阻害
に関する諸物質の試験 HEP−G2細胞の全面細胞培養（単／層） 前記方法を用いて、本発明化合物についてコレステロー
ル生合成（HEP−G2細胞での）の阻害に関して下記値が
測定された。例えば以下のとおりである（IC₅₀／モル／
リツトルは、コレステロール生合成を約50％阻害する化
合物の濃度である）（表２）： 一般式ＩまたはIIの化合物は、コレステロール生合成の
律速酵素であるHMG−CoAレダクターゼを強く阻害する点
に特徴を有する。

一般式ＩまたはIIの化合物における10^-7〜10^-9モル／
のIC₅₀値により特徴づけられる阻害の程度は、文献で知
られた完全合成のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤例えばG.
E.Stokker氏等著「J.Med.Chem.」29，170(1986)に記載
のものに関する程度よりも明らかに高い。

酵素HMG−CoAレダクターゼは天然に広く存在している。
それはHMG−CoAからのメバロン酸の生成に触媒作用を及
ぼす。この反応はコレステロール生合成における主要な
工程である（J.R.Sabine氏著「CRC Series in Enzyme B
iology」“３−hydroxy−３−methylglutaryl Coenzyme
A Reductase”CRS Press社発行、1983年参照）。

コレステロールレベルの高さと多数の疾患例えば冠動脈
性心臓病または動脈硬化症との間には関連が指摘され
る。従って、高められたコレステロールレベルを低下さ
せることは、これら種類の疾患の予防および治療のため
の療法目的である。このための一つの出発点は、内因性
コレステロール生合成の阻害または減少にある。HMG−C
oAレゼクターゼの阻害剤は、初期段階におけるコレステ
ロール生合成を遮断する。

従って、一般式ＩまたはIIの化合物は、低脂質剤として
適当でありそして動脈硬化変化の治療または予防のため
にも適している。

従って、本発明はまたこれらの化合物を基にする医薬製
剤および医薬特に低脂質剤としておよび動脈硬化変化の
予防用としての医薬のためのそれらの使用にも関する。

式ＩまたはIIの化合物は３〜2500mg、好ましくは10〜50
0mgの経口投与量で低脂質剤または抗動脈硬化症剤とし
て使用される。また、これら１日当たりの投与量は必要
により２〜４回の個々の投与量に分割されうるかまた特
効性剤として投与されうる。投与量範囲は患者の種類、
年令、性および医学的状態によるであろう。

さらに、本発明化合物を胆汁酸を結合させる物質例えば
陰イオン交換体樹脂と同時に投与することによってもコ
レステロール低下の効果を強化することができる。胆汁
酸が排泄すると新合成が増加し、すなわちコレステロー
ルの分解が増加する（M.S.Brown氏等著「Science」21
2，628,(1981)；M.S.Brown氏等著「Spectrum der Wisse
nschaft」1985，１，96参照）。

本発明によれば、式ＩまたはIIの化合物はδ−ラクトン
の形態で、遊離酸としてまたはそれらの生理学的に許容
しうる無機もしくは有機塩の形態でまたはエステルとし
て使用されうる。酸および塩またはエステルはそれらの
水性溶液または懸濁液の形態で使用されうる。すなわ
ち、それらは薬理学的に許容しうる有機溶媒例えば一価
または多価アルコール例えばエタノール、エチレングリ
コールもしくはグリセロール；トリアセチン；アルコー
ル／アセトアルデヒドジアセタール混合物；油状物例え
ばヒマワリ油もしくは魚肝油；エーテル例えばジエチレ
ングリコールジメチルエーテルまたはポリエーテル例え
ばポリエチレングリコール；またはその他の薬理学的に
許容しうる重合体状ビヒクル例えばポリビニルピロリド
ンの存在下に溶解または懸濁されうる。あるいはまた固
形製剤として使用することもできる。

式ＩまたはIIの化合物に対してり好ましい製剤形態は固
形物である。それらは経口投与することができそして慣
用の補助剤を含有しうる。それらは慣用方法で製造され
る。

特に適当な経口製剤は錠剤、コーチング錠またはカプセ
ルである。一つの用量単位は10〜500mgの活性物質を含
有するのが好ましい。

式III、Ｖ、VIおよびVIIの化合物は新規であり、式Ｉの
化合物を製造するのに価値ある中間体を示す。従って、
本発明はまたこれらの化合物並びにその製造方法にも関
する。

以下に本発明を実施例により説明する。その際特記しな
い限り、NMRスペクトルは内標準としてTMSを用いてCDCl
₃中において測定した。NMRシグナルを類別するために以
下の略語を使用する。ｓ＝単線、brs＝幅広の単線、ｄ
＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｈ＝七重線、mc＝
多重線中心、ｍ＝多重線。融点は未補正である。置換基
について、ｉ＝イソ、ｔ＝第三、ｃ＝シクロの各略語を
使用する。

実施例１ 一般式Ｘの化合物の一般的製法 実施例１ａ（R¹＝CH₃、R²＝4-FC₆H₄、R³＝CH₃、R¹⁰＝CH₃） メチル２−（１−オキソエチル）−３−（４−フルオロ
フエニル）−５−オキソヘキサノエートＸａ エタノール12ml中に溶解した水酸化カリウム1.2gの溶液
をアセト酢酸メチル58.1g（0.50モル）に加えた。次に
反応混合物の温度が30℃を越えないようにして、エーテ
ル600ml中に溶解した４−（４−フルオロフエニル）ブ
ト−３−エン−２−オン41.0g（0.25モル）の溶液を徐
々に滴加した。混合物を室温で３時間放置した後に、エ
ーテル１で希釈し次いで酢酸を加えることによりpHを
５に調整した。それを順次水および飽和NaHCO₃溶液とと
もに振盪させることにより抽出し、MgSO₄で乾燥し次い
で蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルから再
結晶させた。

収量：50.6g（72％） 融点：油状物¹ H NMR：δ／ppm＝0.8〜1.0(m,6H)、1.9(s,3H)、2.2〜2.9
(m,2H)、3.1〜4.1(m,7H)、7.0〜7.8(m,4H)。

実施例１ｂ〜１ｏ 化合物Ｘｂ〜ＸｊおよびＸｑ〜Ｘｕが、実施例１ａに記
載のと類似の方法で製造された（表３参照）。

実施例２ 一般式ＸＶ（Ｚ＝CH）の化合物の一般的製法 （F.Rehberg氏等著「Liebigs Ann.Chem.」717,91(1968)
参照） 実施例２ａ（R¹＝CH₃、R²＝4-FC₆H₄、R³＝CH₃、R¹⁰＝CH₃） メチル2,6−ジメチル−４−（４−フルオロフエニル）
ピリジン−３−カルボキシレートＸＶａ 氷酢酸1000ml中に懸濁したメチル３−（４−フルオロフ
エニル）−２−（１−オキソエチル）−５−オキソヘキ
サノエート（＝実施例１からのＸａ）28.0g（100ミリモ
ル）、酢酸アンモニウム120gおよび塩化鉄（III）６水
和物120gの懸濁液を、薄層クロマトグラフイーによりプ
レカーサーがもはや検出されなくなるまで（４時間）撹
拌下に還流した。この混合物を冷却し次いで過し、固
形残留物をエタノールおよびトルエンで洗浄した。液
を蒸発させ次いで残留物を水中に懸濁し、固形炭酸水素
ナトリウムを添加することによりpHを８〜９に調整しそ
して混合物をエーテルで数回抽出した。合一した抽出物
を飽和NaClで洗浄し、MgSO₄で乾燥し次いで蒸発させ
た。粗生成物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製してＸ
Ｖａ23.6g（91％）を白色結晶の形態で得た。

融点：89〜90℃¹ H NMR(CDCl₃)；60MHz)：δ＝2.60(s,6H)、3.66(s,3H)、
6.95〜7.50(m,5H)ppm。

MS：m/e＝259(M⁺) 実施例２ｂ〜２ｏ 化合物ＸＶｂ〜ＸＶｊおよびＸＶｑ〜ＸＶｕが実施例２
ａに記載のと類似の方法で製造された（表４参照）。

実施例３ 一般式ＸIVの化合物の一般的製法 実施例３ａ（R¹＝iC₃H₇、R²＝4-FC₆H₄、R³＝C₆H₅、R¹⁰＝C₂
H₅） エチル1,4−ジヒドロ−４−（４−フルオロフエニル）
−２−（１−メチルエチル）−６−フエニルピリミジン
−３−カルボキシレートＸIVｏ 経路Ａ トルエン400ml中にメチル４−メチル−３−オキソペン
タノエート（一般式IXに対応する、スキーム１参照）9
8.6g（0.62モル）を溶解し次いで４−フルオロベンズア
ルデヒドXIa 77.0g、ピペラジン6.8gおよびカプロン酸
7.3gを加えた。反応水がもはや生成されなくなるまで
（24時間）反応混合物をウオータートラツプを用いて還
流下に煮沸し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで３回、
５％強度酢酸で３回そして水で１回振盪させることによ
り抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで
蒸発させた。粗XIIa 150g（＜0.58モル）が残留し、こ
れをトルエン1700ml中に溶解しそしてベンズアミン．HC
l.H₂O X IIIa102.2g（0.85モル）および酢酸カリウム9
0.7g（0.94モル）を順次加えた。反応水が生成し終るま
で（24時間）この混合物をウオータートラツプを用いて
還流下に煮沸し次いで炭酸水素ナトリウム溶液、５％強
度酢酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそ
して蒸発させた。

得られた粗生成物（78g）をシリカゲル（移動相、シク
ロヘキサン／酢酸エチル４：１）で過した。

収量：72.6g（63％）XI Ｖｏ（黄色油状物） Rf：（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）：0.31¹ H NMR：δ／ppm＝1.2(t,J＝7Hz,3H)、1.3(d,J＝7Hz,6
H)、4.0〜4.5(m,3H)、5.8(s,1H)、7.0〜7.9(m,10H)。

経路Ｂ トルエン1500ml中においてエチル４−メチル−３−オキ
ソペンタノエート（IXａ）98.6g（0.62モル）、４−フ
ルオロベンズアルデヒドXIａ77.0g（0.62モル）、ベン
ズアミン．HCl.H₂O（ＸIIIａ）102g（0.85モル）および
酢酸カリウム90.7g（0.94モル）を混合し、混合物をウ
オータートラツプを用いて２４時間還流した。経路Ａに
記載のように後処理および精製を行ってＸIVｏを黄色油
状物として得た。

収量：110g（55％） Rf：経路Ａ参照 1H NMR：経路Ａ参照 実施例 ３ｂ〜３ｈ 化合物ＸIVｋ〜ＸIVｎ、ＸIVｐ、ＸIVｖおよびＸIVｗ
が、実施例３ａに記載のと類似の方法で製造された（表
５参照）。

実施例４ 一般式ＸＶ（Ｚ＝Ｎ）の化合物の一般的製法 実施例４ａ（R¹＝iC₃H₇、R²＝4-FC₆H₄、R³＝C₆H₅、R¹⁰＝C₂
H₅） エチル４−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−６−フエニルピリミジン−３−カルボキシ
レートＸＶ。

トルエン300ml中にエチル1,4−ジヒドロ−４−（４−フ
ルオロフエニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フ
エニルピリミジン−３−カルボキシレートＸIVｏ（実施
例３ａ）24.4g（66.0ミリモル）を溶解し、2,3−ジクロ
ロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（＝DDQ）18.0g
（790ミリモル）を加え、その混合物を撹拌下50℃に加
熱した。３時間後溶媒を真空中で除去し、残留物をシク
ロヘキサンと酢酸エチルとの４：１混合物で数回抽出し
た。有機抽出物をもう一度蒸発させた。残留物をシリカ
ゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）での過に
よって精製した。

収量：19.95g（82％）（白色結晶としてのＸＶｏ） Rf：（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）：0.73 融点：105℃¹ H NMR：δ／ppm＝1.1(t,J＝7Hz,3H)、1.4(d,J＝7Hz,6
H)、3.2(h,J＝7Hz,1H)、4.2(q,J＝7Hz,2H)、7.0〜8.0(m,7
H)、8.5〜8.8(m,2H)。

実施例４ｂ〜４ｈ 化合物ＸＶｋ〜ＸＶｎ、ＸＶｐ、ＸＶｖおよびＸＶｗ
が、実施例４ａに記載のと類似の方法で製造された（表
６参照）。

実施例５ 一般式ＸVIの化合物の一般的製法 実施例５ａ（R¹＝CH₃、R²＝4-FC₆H₄、R³＝CH₃、Z＝CH） 2,6−ジメチル−４−（４−フルオロフエニル）ピリジ
ン−３−イルメタノールＸVIａ テトラヒドロフラン40ml中に溶解したメチル2,6−ジメ
チル−４−（４−フルオロフエニル）ピリジン−３−カ
ルボキシレートＸＶａ（実施例２から）7.8g（30.1ミリ
モル）の溶液にテトラヒドロフラン中における水素化ア
ルミニウムリチウムの1.0M溶液30ml（30ミリモル）を滴
加し、その間水分を除去した。次いでこの混合物を1.5
時間撹拌後、水上に注ぎ、混合物をエーテルで数回抽出
し、エーテルを水洗し、MgSO₄で乾燥しそして蒸発させ
た。残留する粗ＸVIａをシクロヘキサンと酢酸エチルと
の１：１混合物で洗浄した。

収量：6.5g（93％） 融点：124℃¹ H NMR（CDCl₃；60MHz）δ＝2.0(s,1H)、2.5(s,3H)、2.7
(s,3H)、4.6(s,2H)、6.9(s,1H)、7.0〜7.5(m,4H)ppm。

MS：m/e＝231(M⁺) 実施例５ｂ〜５ｗ 化合物ＸVIｂ〜ＸVIｗが、実施例５ａに記載のと類似の
方法で製造された（表７参照）。

実施例６ 一般式ＶVIIの化合物の一般的製法 実施例６ａ（R¹＝CH₃、R²＝4-FC₆H₄、R³＝CH₃、Z＝CH、X＝B
r） 2,6−ジメチル−４−（４−フルオロフエニル）ピリジ
ン−３−イルメチルブロマイドＸVIIａ トルエン50mlおよびジクロロメタン25mlからなる混合溶
媒中に溶解した2,6−ジメチル−４−（４−フルオロフ
エニル）ピリジン−３−イルメタノールＸVIａ6.4g（2
7.7ミリモル）の溶液に三臭化燐5.3ml（54.4ミリモル）
を滴加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。この混
合物を飽和NaHCO₃溶液に加え次いでエーテルとともに数
回振盪させることによって抽出した。合一した有機抽出
物を水洗し、MgSO₄で乾燥し次いで蒸発させた。ＸVIIａ
6.4g（79％）が残留し、これは精製せずにさらに反応さ
せることができた。

融点：86〜87℃¹ H NMR（CDCl₃；60MHz）：δ＝2.5(s,3H)、2.7(s,3H)、4.
4(s,2H)、6.9(s,1H)、7.0〜7.5(m,4H)ppm。

MS：m/e＝295、293(M⁺) 実施例６ｂ〜６ｗ 化合物ＸVIIｂ〜ＸVIIｗが、実施例６ａに記載のと類似
の方法で製造された（表８参照）。

実施例７ 一般式IIIの化合物の一般的製法 実施例７ａ（R¹＝CH₃、R²＝4-FC₆H₄、R³＝CH₃、Z＝CH、X＝B
r） 2,6−ジメチル−４−（４−フルオロフエニル）ピリジ
ン−３−イルメチルトリフエニルホスホニウムブロマイ
ドIIIａ トルエン200ml中に溶解した2,6−ジメチル−４−（４−
フルオロフエニル）ピリジン−３−イルメチルブロマイ
ドＸVIIａ6.4g（22.5ミリモル）およびトリフエニルホ
スフイン6.2g（23ミリモル）の溶液をTLCでモニターし
ながら５時間還流した。反応溶液を冷却すると生成した
ホスホニウム塩が白色結晶の形態で分離された。これら
を吸引去し、エーテルで洗浄し次いで真空乾燥した。
IIIａの収量は11.2g（89％）であった。

融点：218〜220℃¹ H NMR（CDCl₃；60MHz）：δ＝2.3(d,J＝2Hz,3H)、2.5
(d,J＝3Hz,3H)、6.5(d,J＝16Hz,2H)、6.8〜7.9(m,20H)pp
m。

MS：476（M⁺陽イオン） 実施例７ｂ〜７ｗ 化合物IIIｂ〜IIIｗが、実施例７ａに記載のと類似の方
法で製造された（表９参照）。

実施例８ 一般式Ｖの化合物の一般的製法 実施例８ａ（R¹＝CH₃、R²＝4-FC₆H₄、R³＝CH₃、A-B＝-CH＝
CH-） （4R,6S）−４−（tert−ブチルジフエニルシリルオキ
シ）−６−（２−（2,6−ジメチル−４−（４−フルオ
ロフエニル）ピリジン−３−イル）エテニル）−２−メ
トキシ−3,4,5,6−テトラヒドロピラノンＺ−Ｖａおよ
びＥ−Ｖａ THF100ml中に溶解した2,6−ジメチル−４−（４−フル
オロフエニル）ピリジン−３−イルメチルトリフエニル
ホスホニウムブロマイドIIIａ9.70g（17.5ミリモル）の
溶液にヘキサン中に溶解したｎ−ブチルリチウムの1.6
モル溶液12.0ml（19.2ミリモル）を０℃で滴加した。混
合物を室温で30分間撹拌し次いでTHF40ml中に溶解した
アルデヒドIV 7.29g（18.4ミリモル）の溶液を滴加し
た。この混合物を１時間撹拌した後に水を加えて急冷
し、酢酸でpHを５〜６に調整し次いでその混合物をエー
テルで数回抽出した。合一した有機抽出物を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し次いで蒸発させた。残留するジアステレオマー
の粗混合物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、
シクロヘキサン／酢酸でエチル２：１）により分別し
た。

収量：Ｚ−Ｖａ2.36gおよびＥ−Ｖａ4.99g。これはＺ：
Ｅの比が３２：６８（約１：２）であって70％収率に相
当する。

Ｚ−Ｖａ：融点：111〜113℃¹ H NMR：δ／ppm＝0.9(s,9H)、1.0〜1.8(m,4H)、2,6(s,6
H)、3.3(s,3H)、4.2(mc,1H)、4.3(mc,1H)、5.5(mc,1H)、6.3
(d,J＝10Ｈｚ，１Ｈ）、6.9〜7.8(m,15H)。

MS：m/e＝596(M⁺+H) Ｅ−Ｖａ：融点：油状物¹ H NMR：δ／ppm＝1.1(s,9H)、1.1〜1.9(m,4H)、2.5(s,3
H)、2,6(s,3H)、3.5(s,3H)、4.2(mc,1H)、4.5(mc,1H)、4.9(m
c,1H)、5.5(dd,J＝16Hz,6Hz,1H)、6.43(d,J＝16Hz,1H)、6.
9〜7.7(m,15H)。

MS：m/e＝596(M⁺+H) 実施例８ｂ〜８ｗ 化合物Ｖｂ〜Ｖｗが、実施例８ａに記載のと類似の方法
で製造された（表10参照）。

実施例９ 一般式VIの化合物の一般的製法 実施例９ａ（R¹＝CH₃、R²＝4-FC₆H₄、R³＝CH₃、A-B＝-CH＝
CH-） （4R,6S）−４−（tert−ブチルシブエニルシリルオキ
シ）−６−（２−（2,6−ジメチル−４−（４−フルオ
ロフエニル）ピリジン−３−イル）エテニル）−２−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＺ−V
IａおよびＥ−VIａ THF85ml、水85mlおよび氷酢酸140mlからなる混合溶媒中
において化合物Ｚ−ＶａおよびＥ−Ｖａとの32：68混合
物7.25g（12.4ミリモル）を還流下に48時間煮沸した。
トルエン200mlを加え、次いで反応溶液を蒸発させた。
トルエンを加えそして数回蒸発させることにより残留物
から酢酸残留物を除去し次いでその残留物をエーテル中
に取り入れ、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と
ともに振盪し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで再び蒸
発させた。引続きクロマトグラフイーにより精製を行っ
てＺ−VIａ1.35gおよびＥ−VIａ3.14gを得た。これは63
％の収率に相当しそしてＺ：Ｅの比は30：70である。Ｚ
−VIａ：M.p.：147〜149℃¹ H NMR：δ／ppm＝0.9(s,9H)、1.0〜1.9(m,4H)、2.5(s,6
H)、4.0〜4.4(m,2H)、4.8〜6.5(m,3H)、6.9〜7.6(m,15H)。

MS：m/e＝581(M⁺) Ｅ−VIａ：M.p.：119℃¹ H NMR：δ／ppm＝1.1(s,9H)、1.2〜2.0(m,4H)、2.5(s,3
H)、2.6(s,3H)、3.9〜5.0(m,3H)、5.1〜5.6(m,2H)、6.4(d,J
＝16Hz,1H)、6.9〜7.8(m,15H)。

MS：m/e＝581(M⁺) 実施例９ｂ〜９ｗ 化合物VIｂ〜VIｗが、実施例９ａに記載のと類似の方法
で製造された（表11参照）。

実施例10 一般式VIIの化合物の一般的製法 実施例10a(R¹＝CH₃、R²＝4-FC₆H₄、R³＝CH₃、A-B＝-CH＝CH
-) （4R,6S）−４−（tert−ブチルジフエニルシリルオキ
シ）−６−（２−（2,6−ジメチル−４−（４−フルオ
ロフエニル）ピリジン−３−イル）エテニル）−3,4,5,
6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンＺ−VIIａお
よびＥ−VIIａ ジクロロメタン100ml中に溶解したＮ−ヨードスクシン
イミド8.32g（37.0ミリモル）およびテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムヨーダイド2.73g（7.4ミリモル）の溶液
にジクロロメタン20ml中に溶解した化合物Ｚ−VIａおよ
びＥ−VIａの30：70混合物4.30g（7.4ミリモル）を滴加
した。この混合物を室温で２時間撹拌し次いで水に加
え、その混合物をエーテルで数回抽出した。合一した抽
出物をチオ硫酸ナトリウム溶液で脱色し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し次いで蒸発させた。残留物をジイ
ソプロピルエーテル中に取入れ、その溶液を過しそし
て液を再び蒸発させた。残留油状物をカラムクロマト
グラフイー（10％水で不活性化したシリカゲル、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製してＺ−VII
ａ0.82gおよびＥ−VIIａ2.45gを得た。これはＺ：Ｅの
比が25：75であって、76％の収率に相当する。

Ｚ−VIIａ：融点：188℃¹ H NMR：δ／ppm＝0.9(s,9H)、1.3〜1.7(m,4H)、2.4(mc,2
H)、2.6(s,6H)、4.2(mc,1H)、5.0(mc,1H)、5.6(mc,1H)、6.5
(d,J＝11Hz,1H)、6.9〜7.5(m,15H)。

MS：m/e＝580(M⁺+H) Ｅ−VIIａ：融点：油状物¹ H NMR：δ／ppm＝1.1(s,9H)、1.3〜1.7(m,2H)、2.4〜2.6
(m,8H)、4.2(mc,1H)、5.2(mc,1H)、5.4(mc,1H)、6.5(d,J＝1
6Hz,1H)、6.9〜7.7(m,15H)。

MS：m/e＝580(M⁺+H) 実施例10ｂ〜10ｗ 化合物VIIｂ〜VIIｗが、実施例10ａに記載のと類似の方
法で製造された（表12参照）。

実施例11 一般式Ｉの化合物の一般的製法 実施例11a(R¹＝CH₃、R²＝4-FC₆H₄、R³＝CH₃、A-B＝-CH＝CH
-) （4R,6S）−６−（２−（2,6−ジメチル−４−（４−フ
ルオロフエニル）ピリジン−３−イル）エテニル）−４
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−オンＺ−ＩａおよびＥ−Ｉａ テトラヒドロフラン50ml中に溶解した化合物Ｚ−VIIａ
とＥ−VIIａとの混合物3.00g（5.2ミリモル）、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド３水和物4.90g
（15.5ミリモル）および酢酸11.8ml（20.7ミリモル）を
溶液を室温で15時間撹拌した。次いでこの混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液に加え、その混合物をエーテル
で数回抽出した。合一した有機抽出物をNaCl飽和溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで蒸発させた。
残留する生成物をクロマトグラフイーにかけた（10％水
で不活性化されたシリカゲル、酢酸エチル／メタノール
10：１）。Ｚ−異性体Ｚ−Ｉａ0.29gおよびＥ−Ｉａ0.9
7gが得られた。これはジアステレオマーの比（Ｚ：Ｅ）
が23：77であって、71％の収率に相当する。

Ｚ−Ｉａ：融点：188℃¹ H NMR：δ／ppm＝1.5(mc,1H)、1.8〜2.2(m,2H)、2.4〜2.
6(m,8H)、4.2(mc,1H)、4.8(mc,1H)、5.6(mc,1H)、6.5(mc,1
H)、6.9(s,1H)、7.0〜7.4(m,4H)。

MS：m/e＝341(M⁺) Ｅ−Ｉａ：融点：205℃¹ H NMR：δ／ppm＝1.6〜1.9(m,3H)、2.5(s,3H)、2.6(s,3
H)、2.6〜2.8(m,2H)、4.3(mc,1H)、5.3(mc,1H)、5.5(mc,1
H)、6.6(d,J＝16Hz,1H)、6.9(s,1H)、7.0〜7.3(m,4H)。

MS：m/e＝341(M⁺) 実施例11ｂ〜11ｗ 化合物Ｉｂ〜Ｉｗが、実施例11ａに記載のと類似の方法
で製造された（表13参照）。

実施例12 A-B＝-CH₂-CH₂-である一般式Ｉの化合物を得るためのA-
B＝-CH＝CH-である式Ｉの化合物の水素化 実施例12a （4R,6S）−（６−（２−（2,6−ジメチル−４−（４−
フルオロフエニル）ピリミジン−３−イル）エチル）−
４−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン（Ｉｘ） （R¹＝CH₃、R²＝4-FC₆H₄、R³＝CH₃、Z＝N、A-B＝-CH₂-CH₂） メタノール50mlと酢酸エチル50mlとの混合物中に化合物
Ｅ−Ｉｋ4.00g（11.7ミリモル）を溶解し、50mgのPd／
木炭（Pd 10％）およびトリエチルアミン50μｌを添加
後その混合物をもはやH₂が吸収されなくなるまで水素雰
囲気中において振盪させた。反応溶液を珪藻土で過し
次いで蒸発させた。Ｉｘが白色結晶の形態で残留した。

収量：3.93g（98％） 融点：170〜172℃ ▲〔α〕²⁵ _D▼(CH₃OH)：＋13°¹ H-NMR：δ／ppm＝1.5〜1.9(m,2H)、1.9(brs,1H)、2.6(s,
3H)、2.7(s,3H)、2.6〜3.0(m,2H)、4.3(m,1H)、4.5〜4.6(m,
1H)、7.1〜7.2(m,2H)、7.4〜7.5(m,2H)。

実施例12b 実施例12aに示した条件の下において化合物Ｅ−Ｉｅ
（実施例11e）1.0gを反応させて水素化生成物Ｉｙ（R¹
＝iC₃H₇、R²＝4-FC₆H₄、R³＝C₆H₅、Z＝CH、A-B＝-CH₂-CH₂)
を得た 収量：0.91g（91％） 融点：油状物 ▲〔α〕²⁵ _D▼(CH₃OH)：＋26°¹ H-NMR：δ／ppm＝1.3〜1.8(m,11H)、2.3〜2.8(m,7H)、3.
4(h,J＝7Hz,1H)、4.2(mc,1H)、4.5(mc,1H)、7.1(mc,2H)、7.
3〜7.5(m,6H)、8.1(mc,2H)。

MS：m/e＝433(M⁺) 実施例12c 実施例12aに示した条件の下において化合物Ｅ−Ｉｔ
（実施例11t）1.0gを反応させて水素化生成物Ｉｚ（R¹
＝C₂H₅、R²＝4-FC₆H₄、R³＝C₆H₅、Z＝CH、A-B＝-CH₂-CH₂）
を得た。

収量：0.93g（91％） 融点：53〜55℃¹ H-NMR：δ／ppm＝1.4(mc,6H)、1.5〜1.9(m,4H)、2.5〜2.
9(m,4H)、4.3(mc,1H)、4.5(mc,1H)、7.1(mc,2H)、7.3〜7.5
(m,6H)、8.0(mc,2H)。

MS：m/e＝429(M⁺) 実施例12に記載のと類似の方法でA-B＝-CH＝CH-である
一般式Ｉの化合物を水素化してA-B＝-CH₂-CH₂-である一
般式Ｉの化合物を得た。

実施例13 一般式IIの遊離ジヒドロキシ酸の塩の製法 実施例13a(R¹＝CH₃、R²＝4-FC₆H₄、R³＝CH₃、R⁴＝K、Z＝CH、
A-B＝(E)-CH＝CH-) (E)−および(Z)−（3R,5S）−3,5−ジヒドロキシ−７−
（2.6−ジメチル−４−（４−フルオロフエニル）ピリ
ジン−３−イル）−６−ヘプテン酸カリウム塩Ｅ−IIａ
およびＺ−IIａ（ＺおよびＥ異性体の30：70混合物とし
て） エタノール５ml中に化合物Ｉａ0.10g（0.29ミリモル）
を溶解した。この溶液にエタノール中に溶解した水酸化
カリウムの0.1モル溶液2.9ml（0.29ミリモル）を室温で
加えた。反応の過程は薄層クロマトグラフイー（移動
相、酢酸エチル／メタノール10：１）によって追跡し
た。プレカーサーは３時間後にはもはや存在しなかっ
た。反応溶液を真空中で濃縮した。カリウム塩IIａが白
色結晶の形態で残留した。

収量：0.11g（96％）（Ｚ−IIａとＥ−IIａの30：70混
合物） 次いでこれらの異性体を中圧液体クロマトグラフイーに
より分離した。

Ｚ−IIａ：Rf（酢酸エチル／メタノール２：１）：0.23 IR：1605/1575cm^-1（Ｃ＝０結合） Ｅ−IIａ：Rf（酢酸エチル／メタノール２：１）：0.19 IR：1610/1580cm^-1（Ｃ＝０結合） 実施例13b〜13z 化合物IIｂ〜IIｚが、実施例13aに記載のと類似の方法
で製造された（表14参照）。

実施例14 一般式IIの遊離ジヒドロキシ酸のカルボン酸エステルの
一般的製法 実施例14a(R¹＝CH₃、R²＝4-FC₆H₄、R³＝CH₃、R⁴＝CH₃、Z＝C
H、A-B＝(E)-CH＝CH) メチルＥ（3R,5S）−3,5−ジヒドロキシ−７−（2,6−
ジメチル−４−（４−フルオロフエニル）ピリジン−３
−イル）−６−ヘプテノエートＥ−IIａｄ メタノール10ml中に化合物Ｅ−Ｉａ（実施例11）0.40g
（1.17ミリモル）を溶解しそしてメタノール中における
ナトリウムメタノレートの0.1モル溶液1.3ml（0.13ミリ
モル）を室温で加えた。１時間撹拌後、反応の転化を薄
層クロマトグラフイー（移動相、酢酸エチル）により追
跡し、溶媒を真空中で除去した。残留物を水中に取り入
れ、混合物を酢酸で中和し次いでエーテルで抽出した。
有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発させ
た。標記化合物Ｅ−IIａｄ0.39g（94％）が残留した。¹ H NMR（デテール）；δ／ppm＝3.6(s,3H)。

一般式IIの遊離ジヒドロキシ酸のメチルエステルが実施
例14aに記載のと類似の方法で製造されうる。また、メ
タノールをその他のアルコール（R⁴OH）で置き換えるこ
とによりその他の対応するエステルII（R⁴＝エチル、イ
ソプロピル、ベンジル等）を製造することも容易にでき
る。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２３９ 8829−4Ｃ (72)発明者 ヴイルヘルム・バールトマン ドイツ連邦共和国デー‐6232バートゾーデ ン・アム・タウヌス．アム・ダクスバウ５ (72)発明者 エアノルト・グランツアー ドイツ連邦共和国デー‐6233ケルクハイム ／タウヌス．フアルケンシユタイナーシユ トラーセ24

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式Ｉ（δ−ラクトン）またはII（対応
   するジヒドロキシカルボン酸誘導体） で表される３−デメチルメバロン酸誘導体。 上記式中、 Ａ−Ｂは式-CH＝CH-または-CH₂-CH₂-の基を示し、 Ｚは式-CHの基または窒素原子を示し、 R¹、R²およびR³は、互いに独立して水素；末端炭素上で
   ３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の環状炭
   化水素基によって場合により置換されうる６個までの炭
   素原子を有する飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖
   状炭化水素基；飽和されているかまたは１つもしくは２
   つの不飽和を有し３〜７個の炭素原子を有する環状炭化
   水素基；以下の基すなわちハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、それぞれに６個までの炭素原子を有するアルキルも
   しくはアルケニル、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子
   を有するアルコキシ、カルボキシルもしくはアルコキシ
   部分に１〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシか
   らの１〜３個の同一または相異なる置換基を場合により
   核に有しうるフエニル、フリル、チエニルまたはピリジ
   ニルからなる群から選択される芳香族基を示し、 R⁴は水素；５個までの炭素原子を有する直鎖または分枝
   鎖状の飽和または不飽和炭化水素基；ハロゲンまたは１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって核が１〜
   ２回置換されうるベンジル基；アルカリ金属またはアン
   モニウムイオンNR⁵R⁶R⁷R⁸（ここでR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸
   は同一であるかまたは相異なっていて、水素、１〜４個
   の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子
   を有するヒドロキシアルキルを示す）を示す。
2. 【請求項２】式Ｉまたは式IIにおいて、 R¹およびR²が、互いに独立して１〜４個の炭素原子を有
   する直鎖または分枝鎖状アルキル基、３〜６個の炭素原
   子を有するシクロアルキル基、環の大きさが５〜６個の
   炭素原子からなるシクロアルキルメチルまたはシクロア
   ルケニルメチル基、以下の基すなわちハロゲン、トリフ
   ルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
   ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
   もしくはアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有する
   カルボアルコキシからの１〜３個の同一または相異なる
   置換基を場合により有しうるフエニル基を示し、R³が水
   素、６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状ア
   ルキルまたはアルケニル基、それぞれに３〜６個の炭素
   原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル
   基、その芳香族基が以下の基すなわちハロゲン、１〜４
   個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシル、１〜４
   個の炭素原子を有するアルコキシまたはアルコキシ部分
   に１〜４個の炭素原子を有するカルボアルコキシからの
   １〜３個の同一または相異なる置換基を場合により有し
   うるフエニルまたはピリジニル基を示し、 R⁴が水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチ
   ル、ベンジル、ナトリウム、カリウム、アンモニウム
   （NH₄）またはメチルトリス（ヒドロキシメチル）アン
   モニウムである、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】式Ｉおよび式IIにおいて、 R¹がメチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、ter
   t−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フエニ
   ル、４−クロロフエニル、４−フルオロフエニル、４−
   ヒドロキシフエニル、４−メトキシフエニル、４−フル
   オロ−３−メチルフエニル、3,5−ジメチルフエニル、
   シクロヘキシルメチルまたは４−トリフルオロメチルを
   示し、 R²がメチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、ter
   t−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フエニ
   ル、４−クロロフエニル、４−フルオロフエニル、４−
   ヒドロキシフエニル、４−メトキシフエニル、４−フル
   オロ−３−メチルフエニル、3,5−ジメチルフエニル、
   シクロヘキシルメチル、４−トリフルオロメチルを示
   し、 R³が水素、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シク
   ロヘキシル、フエニル、４−フルオロフエニル、４−ヒ
   ドロキシフエニル、2,5−ジメチルフエニル、3,5−ジメ
   チルフエニルまたは４−トリフルオロメチルフエニルを
   示し、 R⁴が水素、メチル、エチル、ナトリウムまたはカリウム
   を示す、請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】式Ｉおよび式IIにおいて、 ＺがCH基またはＮを示し、 R¹がエチル、イソプロピル、シクロプロピルを示し、 R²が４−フルオロフエニル、４−ヒドロキシフエニルを
   示し、 R³がイソプロピル、tert−ブチル、シクロヘキシル、フ
   エニル、４−フルオロフエニルまたは４−ヒドロキシフ
   エニルを示しそして R⁴がナトリウムまたはカリウムを示す、請求項１記載の
   化合物。
5. 【請求項５】式ＩおよびIIの化合物の製造において、 a)式III （式中、R¹、R²、R³およびＺは前記式Ｉに記載の意味を
   有しそしてＸはCl、BrまたはＩである）のホスホニウム
   塩を式IV （式中、R⁹は塩基および弱酸に対して安定である保護基
   である）のキラルアルデヒドと反応させて式Ｖ （式中、R¹、R²、R³およびＺは前記式Ｉに記載の意味を
   有し、R⁹は前記式IVに記載の意味を有しそしてＡ−Ｂは
   （-CH＝CH-）基を示す）の化合物を得、 b)一般式Ｖの化合物中のメチルアセタール基を酸化加分
   解して式VI （式中、R¹、R²、R³およびＺは前記式Ｉに記載の意味を
   有し、R⁹は式IVに記載の意味を有しそしてＡ−Ｂは（-C
   H＝CH-）基を示す）のラクトールを得、 c)式VIの化合物を酸化して一般式VII （式中、R¹、R²、R³およびＺは前記式Ｉに記載の意味を
   有し、R⁹は式IVに記載の意味を有し、そしてＡ−Ｂは
   （-CH＝CH-）基を示す）のラクトンを得、そして d)一般式VIIの化合物中における保護基R⁹を除去して
   R¹、R²、R³およびＺが前記式Ｉに記載の意味を有しそし
   てＡ−Ｂが（-CH＝CH-）基を示す式Ｉの化合物を得、次
   いで e)所望により、Ａ−Ｂが（-CH＝CH-）基を示す一般式Ｉ
   の得られた化合物を水素化してＡ−Ｂが（-CH₂-CH₂-）
   基を示す一般式Ｉの化合物を得、さらにまた式Ｖ、VIま
   たはVIIの各化合物について水素化を実施してＡ−Ｂが
   （-CH₂-CH₂-）基である対応する化合物にすることも可
   能であり、そして f)所望により、一般式Ｉのヒドロキシラクトンを対応す
   るジヒドロキシ酸IIまたはその塩に変換し、あるいはま
   た所望により、ヒドロキシラクトンＩまたは遊離ヒドロ
   キシ酸IIから対応するエステルを製造する、ことからな
   る前記式ＩおよびIIの化合物の製造方法。
6. 【請求項６】請求項１記載の化合物を含有する動脈硬化
   症および高コレステロール血症の予防および治療のため
   の医薬組成物。
7. 【請求項７】式Ｖ （式中、R¹、R²、R³、Ａ−ＢおよびＺは式Ｉに記載の意
   味を有しそしてR⁹は式IVに記載の意味を有する） で表される化合物。
8. 【請求項８】式VI （式中、R¹、R²、R³、Ａ−ＢおよびＺは式Ｉに記載の意
   味を有しそしてR⁹は式IVに記載の意味を有する） で表される化合物。
9. 【請求項９】式VII （式中、R¹、R²、R³、Ａ−ＢおよびＺは式Ｉに記載の意
   味を有しそしてR⁹は式IVに記載の意味を有する） で表される化合物。