PT88015B - Processo para a preparacao de solucoes nao aquosas de cloridrato de doxorubicina - Google Patents

Processo para a preparacao de solucoes nao aquosas de cloridrato de doxorubicina Download PDF

Info

Publication number
PT88015B
PT88015B PT88015A PT8801588A PT88015B PT 88015 B PT88015 B PT 88015B PT 88015 A PT88015 A PT 88015A PT 8801588 A PT8801588 A PT 8801588A PT 88015 B PT88015 B PT 88015B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
solvent
water
process according
propylene glycol
mixture
Prior art date
Application number
PT88015A
Other languages
English (en)
Other versions
PT88015A (pt
Inventor
Joseph Ballard Bogardus
Murray Arthur Kaplan
Robert Kevin Perrone
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PT88015A publication Critical patent/PT88015A/pt
Publication of PT88015B publication Critical patent/PT88015B/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

BRISTOL-MYERS COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE SOLUÇOES
NAO AQUOSAS DE CLORIDRATO DE DOXORUBICINA
1. Campo da invenção
A presente invenção diz respeito a soluções não aquosas concentradas e estáveis de cloridrato de doxorubicina que se podem diluir com água estéril ou com outros diluentes apropriados para administração por via parentérica.
2. Antecedentes da invenção
A doxorubicina é um antibiótico antineορ1ásico isolado do caldo de fermentação do Streptomyces peucetius var. caes i us . Este composto pode sintetizar-se também por via química a partir da daunorubicina .
A forma de apresentação liofilizada da doxorubicina comerp cializada por Adria Laboratories sob o nome de Adriamycin é foj? necida sob a forma de cloridrato em ampolas de 10, 20 e 50 mg, em associação com 50, 100 e 250 mg de lactose respectivamente. Estas ampolas reconstituem-se com cloreto de sódio injectável a 0,9?ó da USP ou com água estéril para injectáveis também da USP, até se obter uma concentração final de 2 mg/ml de doxorubicina sob a forma de cloridrato.
- 2 Seria desejável existir uma forma de dosagem de cloridrato de doxorubina em solução que não fosse necessário reconstituir antes da administração. A reconstituição incorrecta de um produto liofilizado dá muitas vezes origem à formação de gotículas transportadas pelo ar (blow-black ) que no caso de um agente anti-tumoral potente, tal como o cloridrato de doxorubicina, pode prejudicar a saúde dos técnicos que preparam a solução injectável. Tam bém a preparação actual da forma liofilizada de cloridrato de doxorubicina é muito dispendiosa pensando-se que uma forma de dosagem em solução terá um custo mais baixo.
Apesar das vantagens que apresenta uma forma de dosagem de cloridrato de doxorubicina em solução, este composto não se preparou até à data sob tal forma galénica devido à sua instabilidade em sistemas aquosos e à sua baixa solubilidade e/ou instabilidade em sistemas não aquosos comuns. 0 laboratório preparador de Adria_ mycin indica que a solução liofilizada reconstituída só é estável durante 24 horas à temperatura ambiente e durante 48 horas quando conservada no frigorífico (4° C).
Um estudo realizado por Hoffman et al. e relatado na Am. J. Hosp. Pharm., 36, 1979 p. 1536-1538, refere que as soluções reconstituídas de cloridrato de doxorubicina, são estáveis (perda de potência 10%) até 6 meses quando conservadas no frigorífico à temperatura de 4° C. Ketchum et al. em Am. J. Intrav. Ther. Clin. Nutri., 8; 1 9 8 1 , p. 15-1 8 , afirmam que uma solução de cloridrato de doxorubicina reconstituída em solução com cloreto de sódio a 0,9% permanece estável à temperatura ambiente ou à temperatura de 5° C durante sete dias. Apesar destas indicações que con3 sideram que o cloridrato de doχorubicina, pode ser suficientemente estável até 6 meses à temperatura de 4°C , está-se perante uma situação indesejável para uma apresentação comercial sob a forma de uma solução .
Janssen et al. em Int. J. Pharmaceutics, 23; 1985, p.1-11, afirmam que o cloridrato de doxorubicina parece exibir a sua estabilidade máxima a um pH 4 (Tris ou tampões de fosfato utilizando ácido clorídrico para ajustar o pH). Poochikian et al. em Am. J. Hosp. Pharm. 38; 1981 p.483-486, observam que a estabilidade do cloridrato de doxorubicina depende do pH e que a estabilidade óptima é conseguida quando o dissolvente utilizado na reconstituição é uma solução de dextrose injectável a 5% da USP com um pH-4,5.
pedido de patente de invenção inglesa NS. 21 7831 1 A descreve soluções de cloridrato de doxorubicina em dissolventes não aquosos ou em misturas destes dissolventes com água. Entre os dissolventes mencionados podemos referir o propileno-glicol embora este não seja indicado como sendo um dos dissolventes preferidos. Não se descreve, contudo, a utilização de agentes anti-oxidantes, bissulfito de formaldeído e sódio, terc-buti1-hidroquinona ou d-tocoferol, os quais observamos que concorrem inesperadamente para o aumento da estabilidade a temperaturas elevadas.
Um dos objectivos da presente invenção é fornecer uma forma de dosagem de cloridrato de doxorubicina em solução não aquosa estável (perda de potência 1D?í) pelo menos durante 18 meses à temperatura ambiente e pelo menos durante 4 meses à temperatura de 37° C, contendo pelo menos 5 mg de cloridrato de doxorubicina por ml de solução e que se pode diluir com água ou com outros veí4
culos aquosos para administrar por via parentérica.
Resumo da invenção
A presente invenção diz respeito a uma solução estéril e estável de cloridrato de doxorubicina acondicionada em um contentor fechado apropriado para permitir uma diluição com água estéril ou com outros veículos aquosos para administrar por via parentérica, contendo essa solução cloridrato de doxorubicina, cerca de 0,1 a 2 mg/ml de um agente antioxidante escolhido entre a-tocoferol, o bisssulfito de formaldeido e sódio ou o terc-butil-hidroqui^ nona e uma quantidade de ácido cítrico necessária para preparar uma solução com um pH compreendido entre cerca de 3 e 5 em um dissolvente constituído por cerca de 90 a 1 00°ó ( v/v ) de propi1eno-g 1 icol, 1 , 2-dihidroxibutano ou 1 , 3-dihidroxipropano e cerca de 0 a 10% (v/v) de água .
Descrição detalhada
A presente invenção diz respeito a soluções não aquosas concentradas e estáveis de cloridrato de doxorubicina apropriadas para administrar por via parentérica depois de diluídas com água estéril ou com outros veículos aquosos apropriados. Conforme o dissolvente utilizado, utilizam-se nestas soluções concentrações compreendidas entre cerca de 5 e 20 mg/ml de cloridrato de doxorubicina. Quando se utiliza como veículo propilenoglicol, 1 , 2-dihidroxibutano ou 1,3-dihidroxipropano não diluídos, as concentrações administradas estão especialmente compreendidas entre 5 a 10 mg/ml; e quando se 5/ utiliza 5 a 10% de água (v/v) misturada com os dissolventes citados antes as concentrações estão compreendidas entre cerca de 5 e 20 mg/ml.
Salvo indicação em contrário, a expressão não aquosa, utilizada na presente invenção, diz respeito a uma solução que contém até cerca de 10% (υ/v) de água.
A temperatura ambiente o cloridrato de doxorubicina tem uma solubilidade inferior a 5 mg/ml em propi1eηo-glicol , 1 , 2-dihidroxibutano e 1 ,3-dihidroxipropano . Contudo, decorrido um curto período de tempo (0,5 a 1 hora) com aquecimento (60° a 80° C) e agitação enérgica, pode conseguir-se uma solubilidade até cerca de 10 mg/ml sem perda de potência. 0 cloridrato de doxorubicina permanece em solução quando armazenado a uma temperatura compreendida entre 4° e -20° C e a distribuição nas soluções de cloridrato de doxorubicina cristalino não afecta a cristalização. Pode aumentar-se a solubilidade do cloridrato de doxorubicina até cerca de 20 mg/ml nos dissolventes citados antes por adição de 5 a 10% de água (v/v).
A solubilidade do cloridrato de doxorubicina em outros dissolventes tais como polietileno-glicóis, etanol, álcool benzílico, dimeti1isossorbida, lactato de etilo, Solketol, Cremophors ou Pluronics é inferior a 5 mg/ml com aquecimento e assim estes dissolventes não satisfazem a exigência mínima de 5 mg/ml para a preparação de uma solução de cloridrato de doxorubicina. Outros dissolventes ensaiados tais como glicerol, a 2-pirrolidinona e a 1-metil-2-pirrolidinona deram origem a soluções com concentrações de 5 mg/ ml ou superiores mas instáveis sob o ponto de vista químico.
—CT bf
Um elemento crítico destas soluções é o pH, sendo necessário que este esteja compreendido entre cerca de 3 e 5 para que a estabilidade se mantenha durante um longo período. 0 pH determina-se em soluções diluídas a 1 mg/ml com água ou com água a 7 0 ?ó / acetonitrilo a 30% (v/v). Embora para se conseguir estes limites de pH se possa utilizar um certo número de ácidos, observou-se que a estabilidade óptima se consegue com ácido cítrico desde que o ácido actue como agente quelante metálico permitindo também o controlo do pH. Utiliza-se uma quantidade de ácido cítrico que permita atingir um pH da solução compreendido entre cerca de 3 e 5, de preferência entre 3 e 4,5. Na generalidade, uma concentração de ácido cítrico próxima de 0,2 mg/ml permite atingir este controlo do pH .
Para se conseguir uma estabilidade óptima das soluções, especialmente a temperaturas elevadas, que se podem verificar em determinada altura da vida do produto, por exemplo, durante o trans porte, é necessário utilizar também um anti-oxid ante para cada ca so particular. Ensaiou-se um grande número de an t i o x i d an t e s incluirá do o α-tocoferol, a terc-buti1-hidroquinona (TBHQ), o bissulfito de folmaldeído e sódio, o hidroxi-aniso1 butilado (BHA), o hidroxitolueno butilado (BHT), o bissulfito de sódio e o galhato de propilo. Somente o ex - t o c o f e r o 1 , a t e r c - b u t i 1 - h i d r oqu i non a e o bissulfito de formaldeído e sódio permitiram a estabilidade desejada a temperaturas elevadas bem como à temperatura ambiente (25° C) ou a outras inferiores. Normalmente utiliza-se uma quantidade de d -tocoferol, terc-butil-hidroquinona ou bissulfito de formaldeído
r
e sódio compreendida entre cerca de 0,1 e 2 mg/ml. A concentração de antioxidante preferida é a compreendida entre 0,5 e 2 mg/ml sendo a mais preferida a de 2 mg/ml.
Nos ensaios realizados pelos requerentes a utilização de tampões tais como tampões de citrato e de acetato apresenta um efeito nocivo na estabilidade destas soluções e a presença de tensioactivos como, por exemplo, o Tw/een-80 não melhora a estabilidade
Apesar dos relatórios sobre as perdas de potência das soluções de cloridrato de doxorubicina via degradação fotolítica e adsorção ensaiados nas paredes do recipiente, não se observou nas nossas soluções gualguer perda significativa de potência devida a adsorção pelo recipiente ou sensibilidade à luz. Como recipiente é conveniente utilizar ampolas de vidro.
Observou-se também gue a eliminação do ar do dissolvente gue constitui o meio ambiente, por exemplo, mediante aguecimento até à temperatura de 100° C e/ou por acção do vácuo antes da preparação da fórmula e expurgação com azoto e eliminação do ar das ampolas cheias com a solução antes do fecho das mesmas, contribui para uma estabilidade óptima pelo que se adoptam estas acções. A purga de azoto é um dos aspectos preferidos da preparação das soluções de acordo com a presente invenção.
Como exemplo de uma solução não aquosa estável de cloridrato de doxorubicina misturou-se em uma ampola de tipo I 20 mg/ml de cloridrato de doxorubicina, 0,2 mg/ml de. ácido cítrico anidro, 2,0 mg/ml de TBHQ e um meio dissolvente que consiste em uma mistura, na qual se eliminou o ar, constituída por propi1enog1ico 1 e água (90:10 v/v); purgou-se a ampola com azoto e depois fechou-se com uma tampa apropriada revestida com teflon. Outro exemplo preferido consiste em misturar em uma ampola de tipo I 5 mg/ml de cloridrato de doxorubicina, 0,2 mg/ml de ácido cítrico, 1 mg/ml de TBHQ e propi1enog1ico1 não diluído ao qual se eliminou o ar. Purgou-se a ampola com azoto e depois selou-se com uma tampa apropriada revestida com teflon. Como alternativa, pode utilizar-se bissulfito de formaldeído e sódio ou ct-tocoferol como an t i - o x i d an t e e/ou como dissolvente o 1 ,2 - dihidroxibutano ou o 1 , 3 - dihidroxipropaηo dos guais se eliminou o ar ou uma mistura, da qual se eliminou o ar, de 1 ,2-dihidroxibutano/água ou 1 ,3 - dihidroxipropano/água .
Os ensaios a temperaturas elevadas indicam que as soluções não aquosas de cloridrato de doxorubicina, de acordo com a presente invenção, exibem um prazo de validade aceitável (perda de potência
410%) de pelo menos 18 meses à temperatura ambiente e de pelo menos 4 meses à temperatura de 37° C.
As soluções de acordo com a presente invenção podem diluir-se com água estéril ou com outros veículos convencionais aquosos estéreis como, por exemplo, uma solução de cloreto de sódio até a uma concentração de 2 mg/ml ou inferior e utilizam-se depois no tratamento do cancro uti1izando-se a técnica actual de administração da forma de dosagem liofilizada reconstituída.
/

Claims (15)

  1. Reivindicações
    1. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de soluções não aquosas estãveis e estéreis de cloridrato de doxorubicina em um recipiente fechado, caracterizado pelo facto de se misturar cerca de 5 a 10 mg/ml de cloridrato de doxorubicina, cerca de 0,1 a 2 mg/ml de um agente antioxidante escolhido entre (\_-tocoferol, bissulfito-formaldeído de sódio ou butil t.-hidroquinona e uma quantidade de ãcido cítrico necessária para preparar uma solução com um pH compreendido entre cerca de 3 e 5 no seio de um dissolvente constituído por cerca de 90 a 100 % (v/v) de propilenoglicol, 1,2-dihidroxibutano ou 1,3-dihidroxipropano e cerca de 0 a 10 % (v/v) de ãgua.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um meio dissolvente do qual se
    -Cr
    -10eliminou o ar e de se submeter a solução a uma purga com azoto antes de se fechar o recipiente.
  3. 3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como meio dissolvente o propilenoglicol não diluído.
  4. 4. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como meio dissolvente o
    1, 3-dihidroxipropano não diluído.
  5. 5. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como meio dissolvente o 1,2-dihidroxibutano não diluído.
  6. 6. - Processo de acordo com as reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como meio dissolvente uma mistura de propilenoglicol/ãgua (90:10 v/v).
  7. 7. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como meio dissolvente uma mistura de propilenoglicol/ãgua (95:5 v/v).
  8. 8. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 , caracterizado pelo facto de se utilizar como meio dissolvente uma mistura de 1, 2-dihidroxibutano/água (90-95 : 5-10 v/v).
  9. 9.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como meio dissolvente uma mistura de 1,3-dihidroxipropano/ãgua (90-95:5-10 v/v).
  10. 10.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de soluções não aquosas estáveis e estéreis de cloridrato de doxorubicina em um recipiente fechado, caracterizado pelo facto de se misturar cerca de 5 a 20 mg/ml de cloridrato de doxorubicina, cerca de 0,1 a 2 mg/ml de um agente anti-oxidante escolhido entre -tocoferol, bissulfito-formaldeído de sódio ou butil t.-hidroquinona e uma quantidade de ãcido cítrico necessária para preparar uma solução com um pH compreendido entre cerca de 3 e 5 no seio de um dissolvente constituído por cerca de 90 a 95 % (v/v) de propilenoglicol, 1,2-dihidroxibutano ou
    1,3-dihidroxipropano e cerca de 5 a 10 % (v/v) de água.
  11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se utilizar um meio dissolvente do qual se eliminou o ar e de se submeter a solução a uma purga com azoto antes de se fechar o recipiente.
  12. 12. - Processo de acordo com as reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo facto de se utilizar como meio dissolvente uma mistura de propilenoglicol/ãgua (90:10 v/v)
  13. 13.- Processo de acordo com as reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo facto de se utilizar como meio dissolvente uma mistura de propilenoglicol/ãgua (95:5 v/v).
  14. 14. - Processo de acordo com as reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo facto de se utilizar como meio dissolvente uma mistura de 1,2-dihidroxibutano/ãgua (90-95:5-10 v/v).
  15. 15. - Processo de acordo com as reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo facto de se utilizar como meio dissolvente uma mistura de 1,3-dihidroxipropano/ãgua (90-95:5-10 v/v).
    Lisboa, 15 de Julho de 1988 O Agente Oficial da Propriedade Industrial
PT88015A 1987-07-16 1988-07-15 Processo para a preparacao de solucoes nao aquosas de cloridrato de doxorubicina PT88015B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7418987A 1987-07-16 1987-07-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT88015A PT88015A (pt) 1989-06-30
PT88015B true PT88015B (pt) 1995-03-01

Family

ID=22118210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT88015A PT88015B (pt) 1987-07-16 1988-07-15 Processo para a preparacao de solucoes nao aquosas de cloridrato de doxorubicina

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0299528B1 (pt)
JP (1) JPS6438021A (pt)
KR (1) KR920004096B1 (pt)
AT (1) ATE82682T1 (pt)
AU (1) AU615454B2 (pt)
DE (1) DE3876160T2 (pt)
DK (1) DK396188A (pt)
ES (1) ES2052646T3 (pt)
FI (1) FI883337L (pt)
GR (1) GR3006383T3 (pt)
PT (1) PT88015B (pt)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE87210T1 (de) * 1988-12-05 1993-04-15 Bristol Myers Squibb Co Doxorubicin-loesungen.
FR2690340B1 (fr) * 1992-04-24 1995-02-24 Scr Newmed Nouveau procédé de stabilisation des préparations pharmaceutiques liquides et les compositions pharmaceutiques ainsi stabilisées en résultant.
RU2065307C1 (ru) * 1994-12-13 1996-08-20 Александр Васильевич Тихонов Способ лечения первичного рака печени и набор для лечения первичного рака печени
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US5946961A (en) * 1998-05-01 1999-09-07 Buhrke Industries, Inc. Web bowing apparatus
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6071952A (en) * 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
RU2134589C1 (ru) * 1998-12-22 1999-08-20 Зубов Дмитрий Львович Способ лечения первичного рака печени и набор для лечения первичного рака печени
CA2880855A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Mestex Ag Resiniferatoxin solution

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU529422B2 (en) * 1978-10-20 1983-06-09 Eli Lilly And Company Stable erythromycin solution
GB8519452D0 (en) * 1985-08-02 1985-09-11 Erba Farmitalia Injectable solutions
DE3537761A1 (de) * 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure

Also Published As

Publication number Publication date
AU615454B2 (en) 1991-10-03
DE3876160T2 (de) 1993-04-01
GR3006383T3 (pt) 1993-06-21
ATE82682T1 (de) 1992-12-15
JPS6438021A (en) 1989-02-08
FI883337A7 (fi) 1989-01-17
EP0299528B1 (en) 1992-11-25
ES2052646T3 (es) 1994-07-16
AU1905188A (en) 1989-01-19
EP0299528A1 (en) 1989-01-18
PT88015A (pt) 1989-06-30
KR920004096B1 (ko) 1992-05-25
DK396188D0 (da) 1988-07-15
FI883337A0 (fi) 1988-07-13
FI883337L (fi) 1989-01-17
DE3876160D1 (de) 1993-01-07
KR890001570A (ko) 1989-03-27
JPH0559093B2 (pt) 1993-08-30
DK396188A (da) 1989-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1086706B1 (en) Stabilized compositions containing nootropic drugs
KR920003331B1 (ko) 활성성분으로 스페르구알린(Spergualin)을 함유하는 주사제 조성물과 그 제조방법.
EP2533800B1 (en) Liquid formulation of follicle stimulating hormone
FI86800C (fi) Menetelmä injektoitavan, käyttövalmiin, steriilin, pyrogeenivapaan antrasykliiniglykosidiliuoksen valmistamiseksi
BRPI0611170A2 (pt) composições injetáveis e processo para o preparo de tais composições
PT88015B (pt) Processo para a preparacao de solucoes nao aquosas de cloridrato de doxorubicina
US6596697B2 (en) Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
PT88016B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas aquosas estaveis de cloridrato de doxorubicina
WO2018164513A1 (ko) 보르테조밉을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법
EP0273603B1 (en) Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
WO2017175098A1 (en) Stable liquid pharmaceutical formulations of bendamustine
CZ194297A3 (en) Solution of 2-chloro-2-deoxyadenosine in water
WO2016005995A2 (en) Glycol free stable liquid compositions of bendamustine
EP1479389B1 (de) Gebrauchsfertige Gemcitabin-Lösungen
US4406888A (en) Aqueous micellar solutions of levonantradol and N-methyllevonantradol and lyophilic forms thereof for reconstitution
EP4034115B1 (en) Pharmaceutical composition comprising thrombolytic peptide-tetrahydroisoquinoline conjugate
US4554164A (en) Parenteral formulation
EP0372888B1 (en) Doxorubicin aqueous solutions
US20210145778A1 (en) Stable Liquid Compositions of Melphalan
EP4134083A1 (en) Pharmaceutical compositions of bortezomib
WO2025165852A1 (en) Liquid formulations of lurbinectedin
KR100279341B1 (ko) 항악성종양제 독소루비신의 안정한 주사액 및 그 제조방법
JPH02200636A (ja) ドキソルビシン非水溶液

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19940819

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19960229