PT88528B

PT88528B - Processo para a sintese industrial do acido perhidroindol-2(2s,3as,7as)-carboxilico e sua aplicacao para a sintese de carboxialquil-dipeptidos

Info

Publication number: PT88528B
Application number: PT88528A
Authority: PT
Inventors: Michel Vincent; Georges Remond; Jean Baliarda; Bernard Marchand
Original assignee: Adir
Priority date: 1987-09-17
Filing date: 1988-09-16
Publication date: 1992-11-30
Also published as: OA08954A; DE3870780D1; FR2620703A1; PT88528A; NZ226223A; GR3005361T3; AU618752B2; EP0308339A1; DK514988A; ZA886931B; US4954640A; ATE75735T1; DK514988D0; AU2236188A; FR2620703B1; EP0308339B1; ES2033450T3; IE61009B1; HK54996A; US4935525A

Description

A presente invenção diz respeito a um novo processo para a síntese industrial do ácido perhidroindol-2(2S, 3aS, 7aS)-carboxílico e à sua aplicação na síntese industrial de carboxi alqui1-dipáptidca

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a Um processo para a síntese industrial do ácido perhidroindo1-2 -carboxilico e à sua aplicação na síntese de carboxi-alquil-dipéptidos de fórmula geral

(I)

R₂ 0 assim como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual:

R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo hidroxi, alcoxi inferior, alceniloxi inferior, di-alquilaminoíinferior)-alcoxi inferior, acilamino-alcoxí inferior, aciloxi-aleoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquílamino inferior,

dialquilamino inferior, hidroxiamino, aril-alquilamino inferior ou ariloxi substituído ou aril-alcoxi inferior substituído em que o substituinte é um átomo de halogéneo cu um grupo metil© ou metoxi;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo inferior, aril-alquilo inferior, aminometilfenil-alquilo inferior, hidroxifenil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, acilamino-alquilo inferior, amino-al quilo inferior, dimetilamino-alquilo inferior, guanidino-alquilo inferior, imidazolil-alquilo inferior, indolil-alquilo inferior ou alquil(inferior)-tio-alquilo inferior 5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo com 1 a 10 átomos de carbono, de cadeia linear ou ra mificada, alquilo inferior substituído por um ou vários substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, ariloxi substi tuído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, acilamino, arilamino, arilamino substituído, guanidino, imidazolilo, indolilo, alquiltio inferior, ariltio, ariltio substituí do, carboxi, carbamoílo, alcoxi inferior-carbon!lo, ou então representa um grupo arilo, arilo substituído, aralquilo inferior, aralcenilo inferior, aralquilo inferior substituído, aralcenilo inferior substituído, hetero aralquilo inferior, heteroaralquilo inferior substituído, heteroaralcenilo inferior, heteroaralcenilo inferior substituído, aralquilõxi-, aralquilõxi substituído,, bete3

ro ar alqui loxi, heteroaralquiloxi substituído, aralquil tio, aralquiltio substituído, heteròaralquiltio ou heteroaralquiltio substituído, encontrando-se a parte ari lo ou heteroarilo dos referidos radicais ariloxi, heteteroariloxi, arilamino, ariltio, arilo, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aralquiltio, heteròaralquiltio, arai quilo inferior, aralcenilo inferior, heteroaralcenilo inferior, heteroaralquilo inferior substituído por um ou vários grupos escolhidos entre átomos de halogáneo ou radicais alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, acilamino, alquil(inferior)-amino, dialquil(inferior)-amino, carboxilo, ciano ou sulfamoílo; encontrando-se a parte alquilo dos referidos grupos araiquiloxi, aralquiltio, aralquilo inferior, heteroaralquilo inferior, heteroaralquiloxi ou heteròaralquiltio substituídos, substituída por um ou vários grupos igual mente escolhidos entre átomos de halogéneo ou radicais alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, acil amino, alquil(inferior)-amino, dialquil(inferior)-amino, carboxilo, ciano ou sulfamoílo;

R^ representa um grupo alquilo inferior.

Entre os valores mencionados antes, é conveniente indicar que o termo acilo inclui os radicais de ^fórmula geral - C - R^ na qual R^ representa um grupo alquilo inferior, alce nilo inferior ou arilo.

Os termos alquilo e alcenilo inferiores significam qual quer radical hidrocarbonado com 1 a 6 átomos de carbono, quer

tenham cadeia linear ou ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo-sec., butilo-terc., pentilo, vinilo, alilo, etc.

termo arilo” significa, salvo indicação em contrário, fenilo ou naftilo eventualmente substituído por um ou vários gru pos alquilo ou alquiloxi inferior tal como toluílo, xililo, etc.

termo heteroarilo pode ser ilustrado pelos radicais piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, henzimidazolilo, benzotiazolilc, bensoxazolilo, assim como um dos anteriores resultante da substituição de um ou vários elos -CE- por um elo -KEntre os compostos de acordo com a presente invenção prefere-se os que correspondem à fórmula geral I na qual:

os símbolos e R₂ representam, cada um, independente mente um do outro, um grupo hidroxi ou alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada, o símbolo S₂ representa um grupo alquilo inferior de ca dela linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo amino, o símbolo E-₃ representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um radical cicloalquilo cu arilo tal como fenilo e entre estes prefere-se os grupos n-propilo, n-butilo e fenil-stilo, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio.

composto de fórmula geral I preferido é o perindopril de fórmula II, ί

(s)

CH—COOC^

CH₂ CH₂CH₂CH₃ (II) ou ácido 1- y 2-Z l-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino,/-=(S)-propionil j. -octahidroindol-2- (2S, 3aS, 7&S)-carboxílico, assim como os seus sais de adição com um ácido ou uma base acei táveis sob o ponto de vista farmacêutico,

para o qual o processo de acordo com a presente invenção pode ser mais particularmente aplicado.

Os compostos de fórmula geral I assim como os seus sais possuem interessantes propriedades farmacológicas. Exercem par ticularmente uma actividade inibidora sobre certos enzimas, como as carboxipolipeptidases, as encefalinases ou a quininase II Inibem particularmente a transformação do decapóptido angiotensina I no octapeptido angiotensina II, responsável em certos ca sos pela hipertensão arterial, actuando sobre o enzima de conversão.

A utilização em terapêutica deses compostos permite por tanto reduzir ou mesmo suprimir a actividade destes enzimas res ponsáveis pela doença hipertensiva ou pela insuficiência cardía ca. A acção sobre a quininase II tem como resultado o aumento da bradiquinina circulante e igualmente a baixa da tensão arterial por esta via.

Os compostos de fórmula geral I, a sua preparação e a sua utilização em terapêutica foram descritos nas patentes de

invenção europeias 0 0^9 658, ®f® 0 088 3^1 e nos pedidos de patente de invenção europeia N^e 0 15¼ 686, Ns 0 046 953- 0 derivado de fórmula II, a sua preparação e a sua utilização em te rapôutica foram descritos na patente de invenção europeia N2 0 0½ 658*

Em particular, um dos compostos iniciais utilizáveis pa ra a preparação dos compostos de fórmula geral I é o ácido perhidroindo 1-2-carboxi lico descrito no pedido de natente de invenção europeia Ns 0 037 231, assim como dos seus ésteres de fórmula geral,

na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou benzílico.

Os compostos de fórmula geral II existem sob a forma de quatro pares racémicos:

os dois epímeros cis Illa e Illb, os dois epímeros trans IIIc e Illd, • 9 ·

H

H (+) Illa cis, endo

2S, 3aS, 7aS ou 2R, 3aR, 7sR

H

(+) Illb eis, exo

2S, 3sR, 7θ-R ou 2R, 3aS, 7aS

H _

COOR

H (+) IIIc trans oC

2S, 3aS, 7aR ou 2R, 3sR, 7aS

H (+) Illd trans β

2R, 3aS, 7âR ou 2S, 3àR, 7aS

A preparação destes compostos de fórmula, geral III pods realizar-se por processos bem conhecidos da técnica anterior (SP 0 037 231, ΞΡ 0 0g4 164, ΞΡ 0 ll5 3^5, ΞΡ 0 173 199,

EP 0 132 580)·

Contudo, o isómero especificamente utilizado para a sín tese dos compostos de fórmula geral I é 0 ácido perhidroindol-2(2S, 3aS, 7aS)-carboxilico assim como os seus ésteres de fórmula IlIaS.

« · · —COOH (IlIaS)

H

Sabe-se, com efeito, (EP 37 231, EP 49 658, EP l54 886), que os compostos de fórmula geral I cuja configuração do siste ma bicíclico é 2S, 3^aS, 7^aS têm uma acrividade nitidamente superior h dos compostos em que a configuração cis do sistema bicíclico é diferente.

A preparação do ácido perhidrcindol-2(2S, 3aS₉ 7aS)-car boxílico pode realizar-se de acordo com processos descritos na técnica anterior (EP 0 037 231, SP 0 115 345, EP 0 173 199,

EP 0 132 580).

Alguns deles utilizam como composto inicial o ácido indo 1-2-carboxí lico, que tem a vantagem de ser ura composto inicial facilmente disponível e relativamente pouco dispendioso (EP C 037 231), o qual se submete a uma redução catalítica sobre carvão rodiado para se obter uma mistura dos dois isómeros cis endo de configuração respectiva 2S, 3^aS, 7aS e 2R, 3áR, 7á®·

Contudo, a separação do isómero 2S, 3a8, 7aS, útil para a síntese dos carboxi-alquil-dipeptidos de fórmula geral I, do isómero 2R, 3^a®, 7^a®, requer geralmente a utilização de métodos cuja realização é particularmente laboriosa.

Assim, a patente de invenção europeia H^s 0 037 231, para realizar esta separação dos isómeros 2S, 3aS, 7aS e 2R, 3áR, 7àR (cis endo racémico) utiliza numerosas etapas que requerem a síntese do derivado M-benzilado, a cristalização fraccionada .9

do sal do diastereoisómero com a S oc-fenil-etilamina, a libertação dos dois derivados SSS e RRR N-benzilados, depois a elimi nação do grupo benzilo seguida de uma passagem através de uma coluna permutadora de iões e de uma recristalisação» pedido de patente de invenção europeia Ns 0 115 3^+5 utiliza, para esta mesma separação, várias etapas que requerem a esterificação da função ácido carboxílico com álcool benzíli co, a salificação do aminoéster com a K-(S)-benziloxicarbonil-fenilalanina, a separação mediante cristalização fraccionada do isómero S,S,S e a libertação da função aminada eventualmente seguida da libertação do grupo ácido carboxílico.

A Requerente descobriu agora um processo original para a síntese do ácido perhidroindol-2 (2S, 3aS, 7aS)-carboxílico que apresenta igualmente a vantagem de utilizar como composto inicial o ácido indo1-2-carboxilico, mas sem o inconveniente da laboriosa separação dos dois isómeros 2S, 3aS, 7^aS e 2R, 3aR, 7aR do ácido perhidroindol-carboxílico, visto que o ácido indol-car boxílico se reduz, inicialmente, em ácido indolino-carboxílico para se obter uma mistura de ácido indolino-2 (2R) e (2S)-carbo xílico os quais se separam facilmente em uma única etapa median te cristalização fraccionada, o isómero (2S) é em seguida submetido a uma hidrogenação catalítica para se obter estereo-selectivamente, após cristalização no seio de um dissolvente polar ri gorosamente escolhido, o ácido perhidroindol-2 (2S, 3aS, 7^aS)- carboxílico.

Mais particularmente, a síntese do ácido perhidroindol-2 (2S, 3^aS, 7®S)-carboxílico descoberta presentemente pela Requerente utiliza como composto inicial o ácido indo1-2°carboxi10

lico ou um dos seus ésteres de fórmula geral.

H (IV) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou benzilo ou benzilo, o qual se submete a uma redução de acordo com um processo que utilize o par estanho/ácido clorídrico à temperatura ambiente no seio de um álcool alifático inferior, para se obter o ácido 2 (R, S)-indolino ou um dos seus ésteres de fórmula geral

Ν'

I

H (R,S) ’C00R (V) na qual R tem o significado definido antes para a fórmula geral (IV), que, quando o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, é o ácido indolino-2 (R, S)-carboxílico de fórmula VI, que, qi<ando o símbolo R não representa um átomo de hidrogénio, se transforma mediante hidrólise alcalina, em ácido indolino-2 (R, S)-carboxilico de fórmula,

U (VI)

constituída, de facto, por uma mistura de dois isómeros consoante o átomo de carbono portador do carboxilo se encontre

- na configuração R (isómero R),

- na configuração S (isómero S), mistura a partir da qual se isola o isómero S mediante adi» jão da referida mistura a uma solução de (+) oc-metil-benzilamina no seio de um álcool alifático inferior, para se obter um precipitado do sal do ácido indolino-2 (S)-carboxilico com a /jó-metil-benzilamina, que, após filtração, se dissolve em água, acidificando-se a sp lução então obtida para permitir a libertação do ácido indo11no- 2 (S) - carb oxi li co, o qual se submete a uma hidrogenação catalítica, sendo o catalisador escolhido entre platina, níquer, paládio ou ródio em mistura com um suporte tal como o carvão de modo a permitir a obtenção de uma taxa máxima do ácido perhidroindo1-2 (2S, 3aS, 7aS)-carboxilico, o qual se separa do isómero (2S, 3aR, 7aR) obtido em pequena proporção mediante uma única cristalização, no seio de um dissolvente rigorosamente seleccionado entre álcool alifático inferior, acetonitrilo, dioxano, acetato de eti lo isolado ou misturados entre si ou misturados com água com a condição de a mistura ser monofásica.

De salientar que o ácido indolino-2 (R)-carboxílieo po de ser separado do ácido indolino-2 (R, S)-carboxílico utilizando o mesmo processo que para o ácido 2 (S)-indolino: basta então utilizar a (-) ol -meti1-benzilamina.

A presente invenção estende-se igualmente, aos compostos originais obtidos durante a realização deste processo e, mais particularmente, aos sais da DÔ-metil-benzilamina com os isómeros do ácido índolino-2-carboxílico e, mais particularmente, cct o ácido indolino-2 (S)-carboxílico.

exemplo seguinte ilustra o processo de acordo com a presente invenção, mas sem a limitar de modo nenhum.

Exemplo

ACIDO-OCTAHIDROINDOL-2 (2S, 3a3, ?aS)-CARBOXÍLICO.

ESTÁDIO A : 2-Etoxicarbonil-indol.

Aquece-se à ebulição 5 kg de 2-carboxi-indol, em suspensão em etanol na presença de ácido sulfúrico durante 8 horas. Evapora-se o etanol, retoma-se depois com ^0 litros de acetato de etilo e lava-se a solução orgânica com uraa solução aquosa de hidróxido de sódio e seca-se.

Evapora-se o acetato de etilo e retoma-se a massa cris talina com hexano. Deixa-se escorrer e seca-se para se obter 5,3 Rg de cristais.

Ponto de Fusão : 123 - 125 °C

Microanálise :

Calculada: C $ 69,83 5,86 N $ 7,h-0

Encontrada: C 69,56 H $ 5,7*+ N $ 7,30

Espectrometria no infravermelho:

2150 cm*¹ (NH) lógO cm”¹ (ácido carboxílico)

ESTÁDIO B : 2 (R, S)-Etoxicarbonil-indolina

Em um reactor suspende-se 10 kg de 2-etoxicarbonil-indolina obtida anteriormente em 110 litros de etanol clorídrico. Adiciona-se em seguida 20 kg de estanho em granalha. Mantám-se sob agitação h temperatura ambiente durante 2 dias aproximadamente.

Evapora-se o etanol, retoma-se 0 resíduo com água e adiciona-se 110 litros de tolueno. Agita-se durante cerca de 20 minutos. Alcaliniza-se com amoníaco. Decanta-se a fase aquosa e extrai-se mais uma vez com 150 litros de tolueno.

Reúne-se as fases toluénicas e lavam-se com água. Decanta-se as fases toluánicas e filtra-se.

Elimina-se a água mediante destilação da mistura azeotrópica água/tolueno. Arrefece-se e fas-se passar uma corrente de ácido clorídrico gasoso anidro.

Arrefece-se. Evapora-se e lava-se com tolueno puro.

Peso obtido : 10,11 kg

Rendimento : 8^ $·

Cromatografia em camada fina :

Dissolvente : Tolueno : 10

acetato de etilo : 5

Suporte : sílica 60F 25^ MERCK

Revelador: UV.

Rf : 0,55

ESTÁDIO C : 2 (R, s)-Carboxi-indolina

Saponifica-se 2,15 kg de 2 (R, S)-etoxicarboni1-indolina em solução em etanol, com 12,5 litros de hidróxido de sódio N, sob agitação durante 2b- horas. Após lavagem neutraliza -se a solução alcalina com ácido clorídrico concentrado. Escor re-se e seca-se para se obter 1,57 kg de cristais brancos do com posto pretendido.

Rendimento : 86 $

Ponto de Fusão : 188 ~ 189°C

Espectrometria no Infravermelho :

NH₂ ⁺ : 2500 - 2000 cm¹ coo ^: ^^{20 cm}

ESTÁDIO D : 2 (S)-Carboxi-indolina

A uma solução de 4,*+5 kg de (+) oí -metil-benailamina em etanol anidro adiciona-se 6,05 kg de 2 (R, S)-carboxi-indollna. Obtem-se deste modo um produto precipitado branco que, após lavagem á digerido em isopropanol aquecido a refluxo.

Após arrefecimento escorre-se, lava-se com um pouco de Isopropa nol e seca-se os cristais brancos assim obtidos ; 3_?6β kg.

• « · ι2

Poder rotatório ί ⁼“5j3(^{c =} í$ etanol)

Prepara-se a 2 (S)-carboxi-indolina com um rendimento quantitativo mediante dissolução de 1 kg do sal anterior em 5 litros de água e neutralização com uma solução aquosa de ácido clorídrico. Escorre-se o precipitado assim obtido, lava-se com água e seca-se.

ESTADIC E : Acido octahidroindol=2 (2.S, 3aS, 7aS). carboxílico.

Em uma cuba, coloca-se 25 kg do ácido indolino-2 (S)-carboxílico, anteriormente obtidos em 110 litros de metanol. Mantém-se sob agitação. Em um misturador, coloca-se o catalisa dor de ródio (5 f₀ seco).

Em hidrogenador, liga-se a agitação e carrega-se a sus pensão metanólica de ácido indolino-2 (S)-carboxílico fazendo-a transitar pelo misturador e lava-se o conjunto com água. Aquece-se até 60°C e submete-se a pressão de hidrogénio.

Filtra-se o catalisador sobre um filtro monoplaca. Recolhe-se os sucos hidroalcoólicos em um reactor e evapora-se o metanol sob vazio.

Após concentração, carrega-se com cerca de 300 kg de dioxanc. Leva-se à ebulição e adiciona-se água até à obtenção de uma solução. Deixa-se arrefecer. Escorre-se e seca-se.

Claims

REIVINDICAÇÕES

l.r Processo para a preparação industrial do ãcido perhidroindol-2-(2S,3aS,7aS)-carboxílico de fórmula (IlIaS) caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial o ãcido indol-2-carboxílico ou um dos seus ésteres de fórmula geral

H (IV) eventualmente salifiçado por um ácido de fórmula geral AH, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, o qual se submete à redução de acordo com um processo em que se utilize o par estanho ácido clorídrico, para se obter o ácido indolino-2(R,S)-carboxílico ou um dos seus ésteres de fórmula geral (R,S)

COOR

H (V) ft na qual R tem o significado definido antes, que, quando o símbolo R representar um átomo de hidrogénio, ê o ácido indolino-2(R,S)-carboxílico de fórmula VI;

que, quando o símbolo R não representar o átomo de hidrogénio, ê transformado mediante hidrólise alcalina em ácido indolino-2(R, S)-carboxílico de fórmula (R,S)

COOH (VI) constituído do facto, por uma mistura de dois isómeros de modo que o carbono portador de carboxilo se encontre:

- na configuração R (isómero R),

- na configuração S (isómero S), mistura de que se isola o isómero S mediante adição da dita mistura a uma solução de (+) -metil-benzilamina em um álcool alifãtico inferior, para se obter, um precipitado do sal do ácido indolino-2(S)-carboxílico com a (+) -metil-benzilamina, que, após filtração, se dissolve em água, e acidifica-se então a solução obtida para permitir a libertação do ãcido indolino-2(S)-carboxílico, o qual se submete a uma hidrogenação catalítica, sendo o catalisador escolhido entre níquel, platina, paládio, rõdio em mistura com um suporte tal como o carvão de modo a permitir a obtenção de uma taxa máxima de ãcido perhidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico, o qual se separa do isómero (2S,3aR,7aR) obtido em pequena proporção mediante uma única cristalização no seio de um dissolvente polar rigorosamente escolhido entre álcool alifático inferior, acetonitrilo, dioxano, acetato de etilo só ou misturados entre eles ou misturados com água na condição de a mistura obtida ser monofásica.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a síntese industrial do ãcido perhidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial o éster etílico do ãcido indol-2-carboxílico de fórmula ele mesmo obtido mediante esterificação com etanol do ácido indol 2-carboxilico na presença de um catalisador de esterificação tal como o ácido sulfurico.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, utilizável industrialmente, para a separação do isómero 2(S) do ácido indolino-carboxilico, a partir.da mistura de seus dois isómeros 2S e 2R caracterizado pelo facto de esta mistura se adicionar a uma solução de ( + ) O< -metil-benzilamina, em meio de álcool alifãtico inferior para se formar um precipitado do sal do ácido 2(S)-indolino-carboxílico com a (+) ol-metil-benzilamina, o qual se recristaliza no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre álcool alifático inferior, sendo o ácido 2(S)-indolino-carboxllico libertado do seu sal mediante simples dissolução em ãgua, acidificaçao da solução obtida e filtração.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, utilizável industrialmente para a separação do isómero 2R do ácido indolino-carboxílico, a partir da mistura de seus dois isómeros 2R e 2S, caracterizado pelo facto de se adicionar esta mistura a uma solução de (-) -metil-benzilamina, no seio de ãlcool alifático inferior para formar um precipitado do sal do ácido 2 (S)-indolino-carboxílico com a (-)-Ql-metil-benzilamina, o qual se cristaliza

-20no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre ãlcool alifático inferior, sendo o ãcido 2(R)-indolino-carboxílico libertado do seu sal mediante simples dissolução em água, acidificação da solução obtida e filtração.
5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de a precipitação do ãcido indolino 2(S)-carboxílico com a (+) -metil-benzilamina se efectuar em etanol.
6,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de a redução do ãcido indol-carboxílico ou de um de seus esteres de fórmula VI, eventualmente salificados, em ãcido indolino-2(R,S)-carboxílico se efectuar mediante utilização do par estanho ãcido clorídrico no seio do ãlcool alifático inferior e â temperatura ambiente.
7.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, 5a 6, caracterizado pelo facto de a redução do ãcido indolino-2(S)-carboxílico em ácido perhidroindol-2-carboxílico se efectuar uti-21- lizando como catalisador o ródio sobre carvão.
8, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, 6 a 7, caracterizado pelo facto de a recristalização realizada com o objectivo de se isolar o ãcido perhidroindol-2(2S,

3aS,7aS)-carboxílico a partir da mistura reaccional obtida após redução catalítica do ãcido indolino-2(S)-carboxílico se efectuar utilizando como dissolvente a mistura dioxano-ãgua .
9, - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3,caracterizado pelo facto de a cristalização do sal do ãcido indolino-2 (S)-carboxílico com a (+) Oc-metil-benzilamina se efectuar em isopropanol.
10, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1.2,3,5 a 9, utilizando o ãcido perhidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico, para a preparação de carboxialquil-dipéptidos de fórmula I:

na qual ^R1 ^{e R}5' i9^uai^{s ou} diferentes, representam, cada um, um grupo hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, di-alquilamino inferior-(alcoxi inferior), acilamino-alcoxi inferior, aciloxi-alcoxi inferior, ariloxi,aril-alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, hidroxiamino, aril-alquilamino inferior ou ariloxi substituído ou aril-alcoxi inferior substituí do em que o substituinte ê um átomo de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxi;

R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, aril-alquilo inferior, aminometilfenil-alquilo inferior, hidroxifenil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, acilamino-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, dimetilamino-alquilo inferior, guanidino-alquilo inferior, imidazolil-alquilo inferior, indolil-alquilo inferior ou alquilo inferior-tio-alquilo inferior;

representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, um grupo alquilo inferior substituído por um ou vários substituintes escolhidos entre átomos de halogêneo e grupos hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, ariloxi substituído, heteroariloxi, heteoariloxi substituído, amino, alquilamino inferior,dialquilamino inferior, aci_l amino, arilamino, arilamino substituído., guanidino,imida zolilo, indolilo, alquiltio-inferior, ariltio, ariltio substituído, carboxi, carbamoílo, alcoxi inferior-carbonilo, ou então R^ representa um grupo arilo, arilo substituídcy aralguilo inferior, aralquenilo inferior, aralquilo infe rior substituído, aralquenilo inferior substituído,heteroalquilo inferior, heteroalquilo inferior substituído, heteroaralquenilo inferior, heteroaralquenilo inferior substituído, aralquiloxi, aralquiloxi substituído, heteroaralquiloxi, heteroaralquiloxi substituído, aralquiltio, aralquiltio substituído, heteroaralquiltio ou heteroaralquiltio substituído, sendo a parte arilo ou hetero arilo dos referidos grupos ariloxi, heteroariloxi, arilamino, ariltio, arilo, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aralquitio, heteroaralquiltio, aralquilo, aralquenilo inferior, heteroaralquenilo inferior, heteroaralquilo inferior substituídos substituídos por um ou vários grupos escolhidos entre ãtomos de halogéneo, ou grupos alquilo inferior, hidroxi alcoxi inferior, amino, acilamino, (alquilo inferior)-amino, (dialquilo inferior)-amino, carboxilo, ciano ou sulfamoílo;

a parte alquilo dos referidos grupos aralquiloxi, aralquiltio, aralquilo inferior, heteroaralquilo inferior, heteroaralquiloxi, heteroaralquiltio substituídos está substituída por um ou vários grupos igualmente escolhi-24- dos entre halogéneo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, acilamino, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, carboxilo, ciano ou sulfomoílo;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo inferior.
11.- Processo de acordo oom a reivindicação 10, para a preparação industrial do acido 1-; 2-/ 1-(etoxicarbonil) - (S)-butilamino J-(S)-propionil - -octafidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxilico do seu sal de t-butilamina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,

Lisboa, 16 de Setembro de 1988 O Agente OFícíc! da Propriedade Industrial

RESUMQ

Processo para a síntese industrial do ãcido perhidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico e sua aplicação para a síntese de carboxialquil-dipêptidos

Descreve-se um processo para a preparação industrial do ãcido perhidroindol-2-(2S,3aS,7aS)-carboxilico de fórmula

COOH (IlIaS) que consiste em se utilizar como composto inicial o ãcido indol-2-carboxílico ou um dos seus ésteres de fórmula geral

COOR

H (IV) eventualmente salifiçado por um ãcido de formula geral AH, o qual se submete à redução de acordo com um processo em que se utilize o par estanho ãcido clorídrico, para se obter o ácido indolino-2-(R,S)-carboxílico ou um dos seus ésteres de fórmula geral (R,S)

COOR (V) que, quando o símboloR representar um átomo de hidrogénio, é o ãcido-indolino-2(R, S) carboxílico de fórmula VI; que,quando o símbolo R não representar o átomo de hidrogénio, é transformado mediante hidrólise alcalina em ácido indolino-2 (R, S)-carboxílico de fórmula (R,S)

COOH (VI) constituído de facto, por uma mistura de dois isómeros de modo que o carbono portador co carboxilo se encontre;

- na configuração R (isómero R),

- na configuração S (isómero S), mistura de que se isola o isómero S mediante adição da dita mistura a uma solução de (+)Gc-metil-benzilamina em um álcool alifático inferior, para se obter, um precipitado do sal do ãcido indolino-2(S)-carboxílico com a (+)©C-metil-benzilamina, que apôs filtração, se dissolve em ãgua e acidifica-se então a solução obtida para permitir a libertação do ácido indolino-2 (S)-carboxilico, o qual se submete a uma hidrogenação catalítica, sendo o catalisador escolhido entre níquel, platina, paládio, rõdio em mistura com um suporte tal como o carvao de modo a permitir a obtenção de uma taxa máxima de ãcido perhidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxilico, o qual se separa do isómero (2S,3aR,7aR) obtido em pequena proporção mediante uma única cristalização no seio de um dissolvente polar rigorosamente escolhido entre álcool alifático inferior, acetonitrilo, dioxano, acetato de etilo só ou misturados entre eles ou misturados com água na condição de a mistura assim obtida ser monofásica.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm aplicação para a síntese de carboxialquildipêptidos utilizáveis em terapêutica.