JPH01301659A - 新規な二環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（１） ％式％ の二環式アミノ酸の新規な誘導体およびその生学的に許
容し得る塩に関する。

前記式中、ブリッジヘッドＣ原子３ａおよび（８＋ｎ）
ａ上の水素原子は相互に関してシスまたはトランス配置
を有し、シス配置の場合においてはＣ原子２上のカルボ
キシル基は二環式環系に対してエキソに配向され、そし
てｎは０．　１または２を示し、Ｒ１は水素、場合によ
ってはアミ人　（０１〜Ｃ４）−アンルアミノまたはベ
ンゾイルアミノによって置換されていてもよい（０１〜
Ｃ６）−アルキル、（０２〜ＣＧ）−アルケニル、（０
５〜Ｃ９）＝シクロアルキル、（０５〜Ｃ９）−シクロ
アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シフ０７　ルキル−（Ｃ
，−０４）−アルキル、アリールまたは部分的に水素添
加されたアリール（これらはそれぞれの場合において（
０１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ，−Ｃ２）−アルコキシ
またはハロゲンによって置換されていてもよい）、アリ
ール−（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキル（アリール基は前述し
たように置換されていてもよい）、１〜２個の環原子が
硫黄または酸素原子でありそして（または）１〜４個の
環原子か窒素原子であってそれぞれ５〜７または８〜１
０個の環原子を有する単環式または二環式の複索環式残
基または天然にあるアミノ酸の側鎖を示し、Ｒ２は水素
、（０１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜ＣＧ）−アルケ
ニルまたはアリール−（０１〜Ｃ４）　　−アルキルを
示し、Ｙは水素またはヒドロキシルを示し、Ｚは水素を
示し、またはＹおよびＺは一緒になって酸素を示しモし
てＸは（Ｃ−Ｃ）　　−アルキル、（０２〜Ｃ６）−ア
ルケニル、（０５〜Ｃ９）−シクロアルキルまたはアリ
ール（これは（Ｃ１〜Ｃ４）　　−アルキル、（０１〜
Ｃ４）−アルコキン、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ
、アミ八　（０１〜Ｃ４）−アルキルアミ／、ジー　（
０１〜Ｃ４）−アルキルアミノまたはメチレンジオキシ
によってモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい）ま
たはインドール−３−イルを示す。

特に適当な塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
塩、生理学的に許容し得るアミンとの塩および例えばＨ
Ｃρ、　　ＨＢ　ｒ　、　Ｒ２Ｓ　０４　、７レイン酸
およびフマール酸のような無機または有機酸との塩であ
る。

これに関連しておよび以下の本文において、アリールは
フェニルまたはナフチルを意味するもの＝　１４− として理解されるべきである。アルキルは直鎖状または
有枝鎖状である。

Ｃ−３ａおよびＣ−（８＋ｎ）ａ上のＨ原子のトランス
配置の場合においては、二環の２種の可能な配置があり
そしてこれらは２β、　３ａα、　　（６＋ｎ）ａβ配
置〔部分式（Ｉｂ））および２β、　３ａβ、　（［ｉ
＋ｎ）ａａ配装〔部分式ＩＣ）〕である。他方、Ｈ原子
のシス配置の場合においては、カルボキシル基はエキソ
位（−β位）に配向されなければならない。

Ｃ−２上のカルボキシル基のエキソ位（＝β位は）、カ
ルボキシル基か関連したＨ原子の方向に配向されており
、すなわち例えば部分式（Ｉａ）の二環の凹側から離れ
て面するように定義される（αおよびβの定義に対して
は、）’１ｅｓｅｒおよびＦｉｃｓｃｒ両氏著ｒ　５ｔ
ｃｒｏｉｄｓＪ第２頁（１９［ｉ１年）参照）。

（以下余白） ｌ （Ｉ　ａ） Ｉ （Ｉ　ｂ） （Ｉ　ｃ） 式（１）の化合物は、Ｃ−２，Ｃ−３ａ、　　Ｃ−（［
ｉ＋ｎ）ａ位および側鎖中の星印をつけたＣ原子にキラ
ルＣ原子を有している。本発明は、すべての中心におけ
るＲおよびＳ配置の両方に関するものである。このよう
に、式（Ｉ）の化合物は、光学的異性体、ジアステレオ
マー、ラセミ体またはこれらの混合物の形態にあり得る
。二環式環系のＣ原子２および側鎖中の星印をつけたＣ
原子かＳ−配置を有する式（Ｉ）の化合物が好適である
。

式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ１が水素、（Ｃ〜Ｃ）−
アルキル、（０２〜Ｃ３）−アルケニル、ベンジルまた
は４−アミノブチルを示し、Ｒが水素、（０１〜Ｃ４）
−アルキ−ルまたはヘンシルを示しそしてＸが（ＣＩ〜
Ｃ）−アルキル、（０１〜Ｃ２）＝アルコキシ、ヒドロ
キシル、弗素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルキルアミ八ジー　（０１〜Ｃ４）−アルキルアミ八
ニトロまたはメチレンジオキシによってモノまたはジ置
換またはメトキシの場合においてはトリ置換されていて
もよい＝　１７− フェニルを示す化合物である。

Ｒ１がメチルを示しそしてＸがフェニルを示しそしてＲ
２が水素またはエチルを示す式（１）の化合物が特に好
適である。

特に留意される式（Ｉ）の化合物は、Ｎ　−（ＩＳ−カ
ルボエトキン−３−フェニル−プロピル）−８−アラニ
ル−２Ｓ、３ａｌ？、６ａｌ？−オクタヒドロシクロペ
ンタ［１）コピロール−２−カルホン酸、Ｎ　−（ＩＳ
−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）−８−アラニ
ル−２Ｓ、３ａＲ，７ａＲ−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸、Ｎ−（ＩＳ−カルボキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−８−アラニル−２Ｓ、３ａｌ？、Ｇａ
Ｒ−オクタヒドロンタロペンタ［ｂコピロール−２−カ
ルボン酸、Ｎ−（ＩＳ−カルボキン−３−フェニル−プ
ロピル）−８−アラニル−２Ｓ、　３ａＬ　７ａＳ−オ
クタヒドロインドール−２−カルボン酸およびＮ−（ｉ
ｓ〜カルボキシ−３−フェニル−プロピル）−８−アラ
ニル−２３，３ａＳ、　７ａＲ−オクタヒドロインド−
ル−２−カルボン酸でありそして特にＮ−（１，８−カ
ルホエトキシー３−フエ二ループロピル）−８−アラニ
ル−２Ｓ、３ａＲ，７ａＲ−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸、Ｎ−（ＩＳ−カルホエトキシー３−フ
ェニループロピル）−Ｓ−アラニル−２Ｓ、３ａｌ？、
７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸およ
びＮ−（ＩＳ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−８−アラニル−２Ｓ、３ａＳ、７ａＲ−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸である。

本発明は、更に式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関す
るものである。一つの方法は、ペプチド化学において知
られているアミド形成方法によって、式（ＩＩ） ■ （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｘ、ＹおよびＺは式（Ｉ）におけ
る意義を有する）の化合物を式（ＩＩＩ）（式中、Ｃ原
子３ａおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互に関してシ
スまたはトランス配置を有し、シス配置の場合において
は基−ＣＯ２Ｗは二環式環系に対してエキソに配向され
ておりそしてｎは０．］または２を示しそしてＷは水素
添加分解または酸によって分裂できる残基特にヘンシル
または第３級ブチル残基を示す）の化合物と反応させそ
してそれから残基Ｗを接触水素添加または酸処理によっ
て分裂しそして適当である場合は残基Ｒ２を追加的な酸
または塩基処理によって分裂しそれぞれの場合において
遊離カルボン酸を得ることからなる。

ＹおよびＺが一緒になって酸素を示す式（Ｉ）の化合物
を製造する他の合成方法は、ミノ−ニル（Ｍｉｃｈａｅ
ｌ）反応〔ｒＯｒｇａｎｊｋｕｍＪ　’ＮＳ６版４９２
頁（１９６７年）〕の既知方法によって、式（ＩＶ）Ｃ
ｏ−ＣＨ−ＮＨ２ （式中、Ｃ元素３ａおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相
互に関してシスまたはトランス配置を有し、シス配置の
場合においては基−ＣＯ２Ｗは二環式環系に対してエキ
ソに配向されておりそしてｎおよびＲ１は式（Ｉ）にお
けるような意義を有しそしてＷは式（ｍ）におけるよう
な意義を有する）の化合物を式（Ｖ） Ｒ２０２Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｘ　　　（Ｖ）（式中
Ｒ２およびＸは式（１）におけるような意義を有する）
の化合物と反応させそして残基Ｗを分裂しそして適当な
場合は前述した残基Ｒ２を分裂することからなるかまた
はマンニッヒ反応ＣｒＢｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ
、　ＦｒａｎｃｃＪ　１９７３年第６２５頁〕の既知方
法によって前述した式（ＩＶ）の化合物を一般式（■）
（式中Ｒ２は式（Ｉ）におけるような意義を有する）の
化合物および一般式（■）の化合物（式中Ｘは式（Ｉ）
におけるような意義を有する）と反応させそして次に残
基Ｗ ＯＨＣ−ＣＯ２Ｒ２Ｘ−Ｃｏ−ＣＨ５ （■）　　　　　　　　　（■） およびもし適当な場合は前述した残基Ｒ２を分裂して遊
離カルボキシル基を形成させることからなる。

更に、ＹおよびＺが水素である式（Ｉ）の化合物は、ま
たｒＪ、　Ａｍｃｒ、　Ｃｈｃｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ第９
３巻第２８９７頁（１９７１年）に記載された操作方法
によって、前述した式（ＩＶ）の化合物を式（■）＼ ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ （式中Ｒ２およびＸは式（Ｉ）におけるような意義を有
する）の化合物と反応させそして得られたシッフ塩基を
還元しそして次に残基Ｗおよびもし適当ならば残基Ｒ２
を前述したように分裂して遊離カルボキシル基を形成さ
せるか、または前述した方法によって得られたＹおよび
Ｚが一緒になって酸素を示す式（Ｉ）の化合物を水素で
接触的に還元するような方法で製造することかできる。

シッフ塩基の還元は接触的にか、電解的にかまたは例え
ば硼水素化ナトリウムまたはシアノ硼水素化すトリウム
のような還元剤を使用して実施することができる。

ＹがヒドロキシルでありモしてＺか水素である式（Ｉ）
の化合物はまた、例えば前記方法により得られたＹおよ
びＺが一緒になって酸素である化合物（Ｉ）の還元によ
って得ることができる。この還元は水素を使用して接触
的にかまたは例えば硼水素化ナトリウムのような他の還
元剤を使用して実施することができる。

更に本発明は、式（ＩＩＩ″） （式中、ｎは０〜１０の整数を示し、Ｗ′は水素、１〜
１８個のＣ原子を有するアルキルまたは７〜１０個のＣ
原子を有するアラルキルを示しそしてＲ３，Ｒ４および
（または）Ｒ５は水素を示しまたはＲおよびＲ４または
Ｒ４およびＲ５は一緒になってそれぞれ化学結合を示す
）の化合物に関するものである。

式（Ｉ［″）の好適な化合物は、式（■′）（以ド余白
） （式中、Ｃ−２，Ｃ−３ａおよびＣ−（６＋ｎ）ａは式
（ＩｉＩ）におけると同じ配置を有し、ｎは０．］また
は２を示しそしてＷ′は式（ＩＩＩ）におけるＷの意義
を有しそしてまた水素を示す）の化合物である。本発明
によれば、これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成
に対する出発物質として役立ちそして以下の操作方法に
よって本発明により製造することかできる。

一つの合成方法は、式（ＩＸ） （以下余白） Ｈ （式中、Ｃ原子３ａおよび（［ｉ＋ｎ）ａ上のＨ原子は
相互に関してシスまたはトランス配置を有しそしてｎは
０，１または２の数を示す）の化合物をもって出発する
。

ｎがＯである式（ＩＸ）の化合物は、Ｂｏｏｔｈ氏等の
ｒＪ、　Ｃｈｃｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ　１９５９年第１０
５０頁における報告から既知であり、ｎか１である式（
ＩＸ）の化合物はＫｉｎｇ氏等のｒＪ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、　Ｊ　１９５３年第２５０および２５３頁にお
ける報告から既知でありそしてｎか２である式（ＩＸ）
の化合物はＡｙｅｒｓｔ氏等のｒＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、Ｊ　１９６０年第３４４５頁における報告から既
知である。

式（ＩＸ）の化合物を既知の方法でアンル化して脂肪族
または芳香族アンル残基好適にはアセチルまたはベゾイ
ル残基を窒素原子に結合させそして得られたＮ−アシル
化化合物を導電性塩の存在下において０〜＋４０℃の範
囲の温度において脂肪族アルコール好適には１〜４個の
Ｃ原子を有するアルコール特にメタノール中で陽極的に
酸化（ｒＬｉｅｂＬｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、ｊ　１
９７８年第１７１９頁の記載参照）して式（Ｘ） （式中ｎは０，１または２を示しモしてＲ３は（Ｃ，〜
Ｃ４）　−アルキルを示す）の化合物を形成させる。

得られた一般式（Ｘ）の化合物を、例えばＺｎＣ（ｌ　
　　ＳｎＣρ２’　５ｎＣＩ４．Ｔｉ（Ｊ’４２′ またはＢＦ３エーテレートのようなルイス酸好適にはＢ
Ｆ３エーテレートの存在下において一６０℃〜＋２０℃
好適には一り０℃〜±０℃の範囲の温度で例えば炭化水
素、ハロゲン化炭化水素、エーテルまたはＴＨＦのよう
な中性有機溶剤中でｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔｅｒｓＪ　１９８１年第１４１頁記載の方法によりト
リメチルンリルンアナイドと反応せしめそして得られた
式（ＸＩ　） Ｈアシル （式中Ｃ原子３ａおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互
に関してシスまたはトランス配置を有し、シス配置の場
合においては１−ＣＮは二環式環系に対してエキソに配
向されそしてｎは前述した意義を有する）の化合物を、
再結晶化またはカラムクロマトグラフィー処理による副
生成物からの精製および分離後に、既知の方法における
酸または塩基の作用によって加水分解してＷ′が水素で
ある式（ＩＩＩ）の化合物を得そしてもし適当であるな
らば後者をエステル化する。特に、ニトリルの酸加水分
解においては、ＨＣ，ＱまたはＨＢｒを酸として使用す
る。後に続くような場合においては、エステル化はアミ
ノ酸化学において通常である操作方法によって実施する
。

一般式（■′）の化合物はまた、ｒＨｅｌｖ、　Ｃｈｉ
ｍ。

＾ｃＬａＪ第４６巻第１１９０頁（１９８３年）記載の
方法と同様なベックマン転位によって、式（ＸＵ）（式
中Ｃ原子３ａおよび（０＋ｎ）ａ上のＨ原子はシスまた
はトランス配置を有しそしてｎは前述した意義を有する
）の化合物を式（Ｘｌｌ） （式中ｎは前述した意義を有する）の化合物に変換しそ
して後者の化合物をハロゲン化して式（式中、ｎは前述
した意義を有しそしてＨａβはハロ原子好適には塩素ま
たは臭素を示す）の化合物を得ることによって製造する
ことができる。適当なハロゲン化剤の例はＰＣρ５，５
Ｏ２Ｃρ２゜つｎ　− ｐｏｃΩ　　ｓｏｃΩ２．ＰＢｒ３のような無機３　″ 酸のハロゲン化物または臭素のようなハロゲンである。

ＳＯＣβ　と組合せたＰＧＩ１またはＰＯＣΩ３を使用
することが有利である。初期に形成される中間体はイミ
ドハライドであって、これは前述したハロゲン化剤およ
び次の塩基性条件下における加水分解好適には水性アル
カリ金属炭酸塩と更に反応して式０１’）の化合物をり
、える。

式（Ｘ■）の化合物は、次に例えばアルコール好適には
エタノールのような極性のプロトン性溶剤または例えば
酢酸のようなカルボン酸中て例えば酢酸ナトリウムまた
はトリエチルアミンのような酸受容体を添加して接触的
に還元して式（ＸＶ）（式中、ｎおよびＨａΩは前述し
た意義を有する）の化合物を得る。適当な触媒の例は、
ラネーニッケルまたは白金付獣炭である。式（ＸＶ）の
化合物はまた、少量の前述したハロゲン化剤を使用する
ことによる式（ＸＩｌｌ）の化合物のハロゲン化によっ
て直接製造することができる。

式（ＸＶ）の化合物は、塩基の存在下における既知のフ
７ボルスキ−（Ｆａｖｏｒｓｋｊｉ）反応によってＷ′
が水素である式（Ｗ′）の化合物に変換しそしてもし適
当ならば後者の化合物をエステル化する。

前述したファボルスキー反応は、２０〜１４０℃好適ニ
ハ６０〜１００°Ｃの範囲の温度でメタノール、エタノ
ールまたはｔ−ブタノールのようなアルコール性溶剤ま
たは水またはこれらの混合物中で実施される。有利に使
用される塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまた
は水酸化バリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物または例えばナトリウムメチレート
またはカリウムｔ−ブタル−トのようなアルカリ金属の
アルコレートである。

更に、Ｃ原子３ａおよび（８＋ｎ）　ａ上のＨ原子がシ
ス配置を有する式（Ｗ′）の化合物は、式（ＸＶＩ）■ （式中ｎは０．１または２を示す）の化合物をｒＡｎｎ
、　Ｃ旧ｎｉ第６２巻第２００頁（１９７２年）にょっ
て酸化白金／酢酸により還元して前述した式（ＸＩｌｌ
）の化合物を得そして後者の化合物を前述した操作方法
によって反応させることによって前記式（ＸＶＩ）の化
合物から得られる。式（ＸＶＩ）の化合物はｒＪ、　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ第２９巻第２７８０頁（１９８４
年）から既知である。

Ｃ原子３ａおよび（Ｅｉ＋ｎ）ａ上のＨ原子がトランス
配置を有する式（Ｗ′）の化合物はまた、前述した式（
ＸＶＩ）の化合物をｒＩ３ｕ１１．　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉ
ｍ、　Ｂｅ１ｇ１第８５巻第１１頁（１９７８年）記載
の方法によって蟻酸ナトリウム／蟻酸で還元して式（Ｘ
Ｉ）の化合物を得そして後者の化合物を更に前述した操
作方法によって反応させることによって前述した式（Ｘ
ＶＩ）の化合物から製造することができる。

ｎか０，１または２の整数を示しそしてＷ′が水素を示
す式（Ｗ′）のトランス配置された２−アザビシクロア
ルカン−３−カルボン酸およびそのアルキルおよびアラ
ルキルエステルは、式（Ｘ■）〔式中ｎは前述した意義
を有しそしてＸｌは２〜１０個のＣ原子を有するジアル
キルアミノまたは式％式％［［） でありそしてＡはＣＨ２，ＮＨ，ｏまたはＳを示す）の
残基を示す〕のエナミン（ｒＯｒｇａｎｉｋｕｍＪ第６
版第３７０頁（１９６７年）〕を式（Ｘ■）＼ （式中Ｘ２はハロゲン好適には塩素または臭素を示し、
Ｙｌは１〜５個のＣ原子を有するアルカノイル、７〜９
個のＣ原子を有するアロイルまたはペプチド化学におい
て慣行でありそして酸によって分裂できる他の保護基を
示しそしてＲ′４は１〜５個のＣ原子を有するアルキル
または７〜９個のＣ原子を有するアラルキルを示す）の
Ｎ−アシル化β−ハロゲノ−α−アミノプロピオネート
〔遊離アミノ化合物に対してｒＨｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、
　ＡｃｔａＪ第４０巻第１５４１頁（１９５７年）参照
〕と共にがまたは式（式中Ｙ１およびＲ′は前述した意
義を有する）のアクリレ−１−Ｃｒｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ
、Ｊ第９Ｉ巻第２４２７頁（１９５８年）〕と共に反応
せしめて式（Ｘ　Ｘ）（式中Ｒ′およびＹｌは前述した
意義を有する）の化合物を得、後者の化合物を得、後者
の化合物をアンルアミドおよび強酸によるエステル開裂
により環化せしめて式（ＸＸＩｂ） （以下余白） ■ の互変異性形態にあり得る式（ＸＸＩａ）（式中ｎは前
述した意義を有する）の化合物を得そしてもし適当なら
ばその０１〜０１８−アルキルまたは０７〜Ｃ１ｏ−ア
ラルキルエステルに変換した後代（ＸＸＩａ）または（
ＸＸＩｂ）の化合物を遷移金属触媒の存在下における接
触水素添加によってかまたはボラン−アミン複合体また
は複合硼水素化物による還元によってトランス配置され
た式（Ｉ［Ｉ′）　（但し、ｎは前述した意義を有しそ
してＷ′は水素、１〜１８個のＣ原子を有するアルキル
一　　３６　− または７〜１０個のＣ原子を有するアラルキルを示す）
化合物に変換しそしてもし適当ならば式（■′）のエス
テルを鹸化しそしてもし適当ならばＷ′か水素である場
合はエステル化して式（■′）（但しｎは前述した意義
を有しそしてＷ′は１〜１８個のＣ原子を有するアルキ
ルまたは７〜１０個のＣ原子を有するアラルキルを示す
）の化合物を得ることによって式（Ｘ■）のエナミンか
ら製造することができる。

３−ブロモプロピルアミンとシクロヘキサノンのエナミ
ンとの反応はｒＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ
第８Ｉ巻第２５９６頁（１９５６年）に記載されている
。また遊離アミノ基か有利なアルキル化に対して必要で
あることが述べられている。その結果、前述した式（Ｘ
■）の化合物がなすようにアシル化されたアミノ基を有
するハロゲノプロピオン酸誘導体をエナミンのアルキル
化に対して使用できるということは非常に驚くべぎこと
である。シクロヘキサノンまたはシクロヘプタノンのエ
ナミンがこの目的に対して好適に使用される。適当なア
ミン成分−３８〜 の例はジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンまたは
モルホリンである。しかしなから、他の第２級アミンも
また適当である。ピロリジノンクロアルキレンか好適で
ある。式（Ｘ■）のβ−ブロモ−またはクロロ−α−ア
ミノカルボキシレートにおける特に適当したＹｌは、エ
ルミル、アセチル、プロピオニルまたはベンゾイルまた
は例えばｔ−ブチロキシカルボニルのような酸で分裂で
きる他の保護基である。０１〜０３−アルキルまたはベ
ンジルエステルが好適に使用される。

塩基性条件下でβ−ハロゲノ−α−アミノプロピオネー
トから中間体として製造される式（ＸＩＸ）のアクリル
酸誘導体もまた、出発化合物として適当している。これ
らの化合物は、例えば塩基によるハロゲノ−アミノプロ
ピオン酸誘導体または同族ｏ−トシルセリン誘導体の処
理によって製造される。例えば、ｌ・ジエチルアミンの
ような第３級有機塩基が好適に使用される。有機溶剤に
例えばヒドロキノンのような少量の重合阻１ト剤を添加
して反応を実施することが有利である。式（ＸＩＸ）の
アクリル酸誘導体は、同一の反応条件下でハロケノプロ
ピオン酸誘導体の代りに使用することかできる。

エナミン合成に対する適当な溶剤は例えばジエチルアセ
トアミド、ＤＭＳＯｌＴＨＥまたはトルエンのようなア
ルキル化されることのできない有機溶剤である。ジメチ
ルホルムアミドが特に適当している。

最終生成物におけるＮ−アンルアクリレートの不純物を
避けるために過剰の式（ＸＶＩ）のエナミンを使用する
ことが有利である。

環化に対して必要なＮ−アシル基の加水分解は、一般に
硫酸または好適には塩酸のような張水性鉱酸によるエス
テル官能基の開裂と同時に実施される。式（Ｘ■）のＮ
　−第３級ブチロキンカルボニル誘導体の場合において
は、例えばジオキサン／ＨＣ，Ｑまたは無水のトリフル
オロ酢酸を使用してエステル官能性を保持しそしてデヒ
ドロカルボンＭ（ＸＸＩａ）または（ＸＸｌｂ）のエス
テルを単離することか可能である。後者の化合物は金属
触媒の存〜　４０　− 左下に水素添加またはボラン−アミン複合体または複合
硼水素化物との反応によって式（■′）のトランス配置
された２−アサビシクロカルボキンレートに変換するこ
とができる。

接触水素添加には貴金属またはニッケル触媒が適してい
る。接触水素添加によって起る異性体比は、反応条件お
よび使用される触媒の型によってきまってくる。水素の
圧力の増大によって反応時間を短縮することができるが
、温度は低く保持しなければならない。接触水素添加に
対する適当な溶剤の例はエタノール、メタノール、酢酸
エチル、ジオキサン、氷酢酸またはこれらの溶剤の混合
物である。

式（Ｉ［’ｂ） （式中ｎは０，１または２の整数を示す）の化合物は、
前記式（ＸＸＩａ）または（ＸＸＩｂ）（式中ｎは前述
した意義を有する）の化合物を低級アルコール中ポラン
ーアミン複合体または複合硼水素化物で還元することに
よっても得ることかできる。好適な還元剤はアルコール
特にメタノール、エタノールまたはイソプロパツール中
の硼水素化ナトリウムである。氷酢酸中のアミン−ボラ
ン複合体を等しく使用することができる。

式（ＩＩＩ’ｂ）の純粋なトランス化合物の単離は例え
ばクロマトグラフィー処理方法または結晶化方法によっ
て実施することができる。

式（ＩＩＩ’ｂ）の純粋なトランス化合物は、有利には
分別結晶によってアミン−ボラン複合体またはボロネー
ト還元からのジアステレオマーの混合物から分離される
。

式（■′）の化合物は、もし適当ならば、例えばｒ　Ｈ
ｏｕｂｃｎ　−ＷｅｙｌＪ第■巻（］−９９５２年に記
載されている方法によって０１〜０１８−アルキルまた
は０７〜Ｃ１ｏ−アラルキルエステルに変換することが
できる。

式（Ｉ）の化合物の製造に対する出発物質として使用さ
れるＹおよびＺが水素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ
２がメチルまたはエチルでありそしてＸがフェニルであ
る式（ＩＩ）の化合物は既知である（欧州特許出願第３
７，２３１号）。式（ＩＩ）の化合物は種々な方法によ
って製造することができる。一つの合成方法は前述した
式（■）のケトンから出発する。このケトンをマンニッ
ヒ反応の既知操作方法によって式（ＸＸＩ） ＨＮ−ＣＮ−Ｃｏ２Ｗ ２１　　　　　　　　　　　（ＸＸＩＩ）Ｉ （式中Ｒ１およびＷは前述した意義を有する）のアミノ
酸エステルと共に前述した式（Ｖｌ）の化合物と反応さ
せて式（ＸＸＩ） （式中、Ｒ１，Ｒ２，ＸおよびＷは前述した意義を有す
るが、但しＷが水素添加分解によって分裂できる残基特
にベンジルを示す場合においてはＲ２はＷの意義を有し
ていなくてもよい）の化合物を得る。もしＷを例えばパ
ラジウムを使用して水素添加分解によって分裂する場合
はＹおよびＺか水素である式（ｎ）の化合物か得られる
。もしＷを例えばジオキサンのような不活性有機溶剤中
で例えばトリフルオロ酢酸または塩酸のような酸で分裂
する場合はＹおよびＺか一緒になって酸素である式（Ｉ
Ｉ）の化合物が得られる。

式（ＸＸＩ）の化合物はまた、既知操作方法による前述
した式（ＸＸＩりの化合物と前述した式（Ｖ）の化合物
とのミカエル付加によって得ることもできる。選択的に
、この方法はＲ，がメチルを示し、Ｒ２かエチルを示し
そしてＸがアリールを示す式（ＸＸＩ）の化合物の製造
に対して適当している。

式（ＸＸＩ）の化合物はジアステレオマーの混合物とし
て得られる。式（ＸＸＩ）の好適なジアステレオマーは
足甲をつけたキラルＣ原子がそれぞれＳ配置にある化合
物である。これらは再結晶によってまたは例えばシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー処理によって分離すること
かできる。キラルＣ原子の配置は残基Ｗの後の分裂中維
持される。

式（Ｉ）の化合物の製造に対する出発物質として使用さ
れる前述した式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ） ｖ−ＨＮ−ＣＨ−Ｃｏ２Ｈ（ＸＸ■） Ｒ。

（式中■は保護基でありそしてＲ１は前述した意義を有
する）のＮ−保護２−アミノカルボン酸との反応によっ
て前述した式（ＩＩＩ）の化合物から既知操作方法によ
って得られる。反応の完了後再び分裂される適当な保護
基Ｖの例はベンジルオキシカルボニルまたは第３級ブト
キシカルボニル基である。

式（Ｉ）の化合物を製造するための式（ＩＩｒ）の化合
物と式（ＩＴ）の化合物との反応は、添加する縮合剤が
例えばジシクロへキシルカルボジイミドおよび１−ヒド
ロキシ−ベンゾトリアゾールであるペプチド化学におい
て知られている縮合反応によって実施される。水素添加
分解による残基Ｗの後の除去においては使用される触媒
は好適にはパラジウムであり、そして他方残ＪＡＷの酸
除去に対して使用される酸は好適にはトリフルオロ酢酸
または塩化水素である。

式（ＩＩＩ′）、　　（ＩＶ）および（Ｉ）の化合物の
製造に対する前述した反応において、中間体生成物にお
けるブリッジヘッドＣ原子３ａおよび（０＋ｎ）ａにお
ける配置はそれぞれの場合において保持される。

Ｃ原子３ａおよび（６＋ｎ）　ａ上のＨ原子のトランス
配置の場合においては、関連した化合物がある場合にお
いては前述したような２β、　３ａα、　　（［ｉ＋ｎ
）ａβまたは２β、　３ａβ、　　（６＋ｎ）２αを有
する純粋なジアステレオマーとして得られそして他の場
合においてはジアステレオマーの混合物として得られる
。

これらの異性体は再結晶またはクロマトグラフィー処理
によって容易に分離することができる。

もしも式（ＩＩＩ’）、　　（ＴＶ）または（Ｉ）の化
合物の製造に対してＣ−３ａおよびＣ−（８＋ｎ）ａ上
のＨ原子のシス配置を有する相当する出発物質を使用す
る場合は、エキソ（またはβ）異性体かほとんどもっば
ら得られそして少量の他の異性体は再結晶またはクロマ
トグラフィー処理によって除去することができる。

前述した操作方法によって得られる式（■′）の化合物
はラセミ体混合物として生成されそして前述した合成に
そのまま使用することができる。しかしながら、これら
の化合物はラセミ体を慣用方法例えば光学的に活性な塩
基または酸との塩形成によって光学的対掌体に分離した
後に純粋なエナンチオマーとして使用することもてきる
。

式（１）の化合物がラセミ体として生成された場合は、
これらの化合物は例えば光学的に活性な塩基または酸と
の塩形成によるような慣用方法によってそれらのエナン
チオマーに分割することもできる。

本発明による式（１）の化合物は内部塩の形態にある。

これらの化合物は両性化合物であるので、これらの化合
物は酸または塩基と塩を形成することができる。これら
の塩は１当量の酸または塩基との反応によって慣用方法
で製造される。

式（１）の化合物およびその塩は持続的且つ強力な低血
圧活性を有している。これらの化合物はアンジオテンシ
ン変換酵素の阻止剤（ＡＣＥ阻止剤）である。これらの
化合物は種々な病因性の高血圧を抑制するために使用す
ることかできる。また、これらの化合物を低血圧、血管
拡張または利尿活性を有する他の化合物と合することか
可能である。これらの級の活性化合物の代表的なものは
例えばＥｒｈａｒｄｔ−Ｒｕｓｃｈｉｇ氏により［Ａｒ
ＺＩ′ｌＣｊＩＩｌｊｔｔｅ１（Ｄｒｕｇｓ）　Ｊ第２
版Ｃｌ９７２年）に記載されている。

これらの化合物は静脈内的に、皮下的にまたは経口的に
使用することかできる。

経口投与に対する使用量は正常な体重の成人患者に対し
て単一の使用について１〜１００ｍｇ好適には１〜４０
ｍｇである。毒性がこれまで観察されないので、この使
用量は重症の疾病においては増大することもてきる。使
用量の減少もまた可能でありそしてこれは利尿剤を同時
に投与する場合に特に適当である。

本発明による化合物は適当な医薬処方として経口的また
は非経口的に投与、することができる。経−４８＝ 目的使用の形態に対しては、活性化合物をこの目的に対
して慣用の添加剤例えばベヒクル、安定剤または不活性
希釈剤と混合しそして慣用方法によって投与に適した形
態例えば錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、水性、アルコ
ール性または油性のＦ４濁液または水性、アルコール性
または油性の溶液に変換する。使用し１！７る不活性ベ
ヒクルは、例えばアラビヤゴム、炭酸マグネシウム、燐
酸カリウム、ラクトース、グルコーズまたは殿粉特に玉
蜀黍殿粉である。この点に関して、処方は乾燥または湿
潤顆粒となし得る。適当な油性ベヒクルまたは溶剤の例
はひまわり浦または肝油のような植物油および動物油で
ある。

皮下または静脈内投与、に対しては、もし必要ならば溶
解剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的に対し
て慣用の物質と共に活性化合物またはその生理学的に許
容し得る塩を溶液、懸濁液またはエマルジョンに変換す
る。新規な活性化合物および相当する生理学的に許容し
得る塩に対する適当な溶剤の例は水、生理的食塩水、ア
ルコール＝　４９− 例えばエタノール、プロパンジオールまたはグリセロー
ル、グルコーズまたはマンニト−ル溶液のような糖溶剤
または前述した種々な溶剤の混合物である。

式（１）の化合物の非常に高度な活性は次の表の薬理学
的データによって証明される。これらの表には麻酔した
ラットに対する十二指腸内投与において投与後３０分に
おけるアンジオテンシンエの３１０ｎｇによって誘起さ
れた昇圧作用の５０％阻止に必要なｆＡ　（＝　Ｅ　Ｄ
　５ｏ）が示されている。

（以下余白） 第　　　　Ｉ　　　　表 上のＨ原子はシス配置を有する） 式（Ｉ）の化合物に関するものである。

第　　　　■　　　　表 （Ｃ−３ａおよびＣ−（６＋ｎ）ａ上のＨ原子はトラン
ス配置を有する） Ｘ＝フェニル、Ｒ，＝メチル 旦　ＹＺＲ２二環の配置　ＥＤ、。（μｇ／ｋｇ）ＯＨ
ＨＨ２Ｓ、３ａｌ？、６ａＳ　　　　　　７０００　　
ＨＨＣ２Ｈ５２３，３ａＲ，ＧａＳ　　　　　　４０１
　　ＨＨＨ２Ｓ、３ａｌン、７ａＳ　　　　　　８００
１　　ＨＨＣ２Ｈ５２Ｓ、３ａＲ，７ａＳ　　　　　　
５５１　　ＨＨＨ２Ｓ、３ａＳ、７ａＲ１１５０１ＨＨ
Ｃ２Ｈ５２Ｓ、３ａＳ、７ａＲ８５２ＨＨＨ２Ｓ、３ａ
Ｒ，８ａＳ　　　　　１０８０２　　ＨＨＣ２Ｈ５２Ｓ
、３ａＲ，８ａＳ　　　　　　１１０］　　−０−Ｃ２
Ｒ５２Ｓ、３ａＲ，７ａＳ　　　　　　１８０ｄ己号ｎ
、　Ｘ、　Ｙ、　　Ｚ、　Ｒ１およびＲ２は式（１）の
化合物に関するものである。

＝　　５１　− 以下の例は本発明を説明するのに役立つものであるが本
発明を代表的なものとしてあげられた化合物に限定する
ものではない。

例１ ２β、　３ａβ、　７ａβ−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸 （ａ）　Ｎ−アセチル−３ａβ、　７ａβ−オクタヒド
ロインドール 酸化白金３．５ｇを氷酢酸７００ｍ１中のインドール７
７ｇの溶液に加える。化合物を初期に１００気圧下２０
〜２５°Ｃて１６時間そしてそれから常圧下２０〜２５
°Ｃて水素の吸収が完了するまで水素添加する。触媒を
吸引ン戸去しそして溶剤を真空下で留去する。残留物を
水にとりそして飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にす
る。塩化ナトリウムで飽和した後、水性相を塩化メチレ
ンで４回抽出しそして有機相を乾燥しそして蒸発する。

残留物をピリジン２５０ｍ１にとり、酢酸無水物９３ｍ
１を加えそして混合物を２０〜２５°Ｃで１２時間反応
させる。ピリジンを留去した後、水を残留物に加えそし
て混合物を製水性水酸化ナトリウムでアルカリ性にする
。水性相を塩化メチレンで抽出し、得られた有機相を２
Ｎ塩酸および水で洗浄する。溶液を乾燥および濃縮した
後、残留物を蒸留する。

収量８５ｇ０沸点９１〜９５℃１０．２　＋ｎ＋ｎ１４
ｇ０（ｂ）　Ｎ−アセチル−２−メトキン−３ａβ、　
７ａβ−オクタヒドロインドール Ｎ−アセチル−３ａβ、７ａβ−オクタヒドロインドー
ル５４ｇをｒＬｉｃｂｊｇｓ、　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｊ　１９７８年第１７９０頁の記載によってテトラメ
チルアンモニウムテトラフルオボレ−１・を添加してメ
タノール中で陽極的に酸化する。溶剤を留去しそして残
留物を酢酸エチルによってシリカゲル５００ｇを通して
ン濾過する。蒸発後酢酸エチル溶液から前述した生成物
５３．６ｇを得る。Ｒｒ値（薄層クロマトグラム）・０
３３（シリカゲル、酢酸エチル）。

（ｃ）　Ｎ−アセチル−２β、　３ａβ、　７ａβ−オ
クタヒドロインドール−２−カルボニトリル 塩化メチレン５０ｍ１中のトリメチルンリルシアナイド
２５ｇを、−４０℃の塩化メチレン２５０ｍ１中のＮ−
アセチル−２−メトキシ−３ａβ、　７ａβ−オクタヒ
ドロインドール４９．８ｇの溶液に滴加する。次に、弗
化硼素エーテレート３５．９ｇを反応混合物の温度か一
２０°Ｃを超えないように滴加する。−２０°Ｃで２時
間の反応後に、温度を０℃に徐々に上昇させ、混合物を
０°Ｃで一夜そして２０〜２５°Ｃて１時間攪拌する。

水を混合物に加えそしてこれを１０分攪拌する。水性相
を塩化メチレンで３回抽出する。

合した有機抽出液を乾燥し、濃縮しそして残留物をジイ
ソプロピルエーテルと共にすりつぶす。収量４７ｇ０融
点１２８〜１３０°Ｃ０ （ｄ）２　β、　３ａβ、　７ａβ−オクタヒドロイン
ドール−２カルボン酸 製炭化水素３０ｍ１中のＮ−アセチル−２β、　３ａβ
。

７ａβ−オクタヒドロインドール−２−カルホニトリル
１０ｇを２時間加熱沸騰させる。臭化水素を留去した後
、残留物を少量のアセトンと共に攪拌しそして吸引ン戸
去する。

生成物の水溶液を弱塩基性イオン交換体でｐＨ６，０に
調整する。濾過後、溶／ｌ＆を蒸発しそして残留物を２
！Ｏ：　１０　：　０．５・０．５の塩化メチレン、メ
タノール、氷酢酸および水の混合物を使用してシリカケ
ルを通して？濾過する。溶離液を濃縮しそして残留物を
ジイソプロピルエーテルと共にすりつふす。収量７．Ｇ
Ｋ。

’ＨＮＭＲスペクトル＊　。

１．０−２．５（ｍ、ｌｌＩＤ、　３．４−３．９（＋
ｎ、ＩＩＩ）、４．０−４．５（ｍ、１ｌｌ）、　７．
５〜８．３（ブロードＳ、Ｄ２０て交換できる） 方法を例１に記載した操作方法と同様に実施した場合、
例２および例３に述べた化合物が得られる。

例２ ２β、３ａβ、　６ａβ−オクタヒ］・ロシクロペンタ
［ｂコピロール−２−カルボン酸 （ａ）　Ｎ−アセチルーシスーオクタヒドロシクロペン
タ［１］コピロール ＩＨＮＭＲデータ：１．０−２．３（ｍ、９１０．２．
０（ｄ、３Ｈ）、３３〜４．２（ｍ、３１１） （ｂ）アセチル−２−メトキシ−シス−オクタヒドロシ
クロペンタ［ｂコ　ピロール ’ＨＮＭＲデータ：０．９−２．６（ｍ、９Ｈ）　、２
．１（ｓ、３Ｈ）、３Ｊ（ｓ、３Ｈ）、　３．８−４．
３（ｍ、ＬＨ）、４．７−５．５（ｍ、Ｈｌ） （ここおよび以下の本文において、’ＨＮＭＲデータは
ＣＤＣΩ３中で得られそしてｐｐｍで示す） （ｃ）　Ｎ−アセチル−２−シアノーンスーオクタヒド
ロンクロペンタ［ｂｌ　ピロール ’ＨＮＭＲデータ：１．Ｏ〜３．０（ｍ、９１１）　、
２．１（ｄ、３１１）、３．５−４．１（ｍ、ＩＨ）　
、４．４〜４．７（ｍ、ｌ１ｌ） （ｄ）２β、　３ａβ、６ａβ−オクタヒドロンクロペ
ンタ［ｂｌ　ピロール−２−カルボン酸 ’ＨＮＭＲデータ１．０〜２．３（ｍ、９１１）、３．
５〜３．９（ｍ　、　１ｌｌ）、４．０〜４．０（ｍ、
１ｌｌ）、７．７〜８．４（ブロードＳ、Ｄ２０ と交換できる） 例３ ２β、　　３ａβ、　　８ａβ−デカヒドロシクロへブ
タ［ｂ］コピロール２−カルボン酸 （ａ）　Ｎ−アセチル−シス−デカヒドロンクロへブタ
［ｂｌ　ピロール ’ＨＮＭＲデータ：０．９−２．５（ｍ、　１３Ｈ）、
２．１（ｓ、３Ｈ）、３．１〜４．１（屈、３Ｈ） （ｂ）　Ｎ−アセチル−２−メトキン−シス−デカヒド
ロへブタ［ｂｌ　　ピロール ’ＨＮＭＲデータ：０．９−２．７（ｍ、１３Ｈ）、２
．１（Ｓ、３Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）、３．７−４．
２（ｍ、ＩＨ）、４．７−５．３（ｍ、ＩＨ） （ｃ）　Ｎ−アセチル−２−シアノーンスーブ力ヒドロ
キクロへブタ［ｂｌ　ピロール ’Ｈ−ＮＭＲデータ：０．９−３．１（ｍ、１３１１）
、２．１（ｓ、３１１）、３．５〜４．１＜ｍ、ＩＩＩ
）　、４．３〜４７（ｍ　、　１ｌｌ） （ｄ）２β、　３ａβ、　８ａβ−デカヒドロンクロへ
ブタ［ｂｌ　ピロール−２−カルボン酸 ’ＨＮＭＲデータ：０．８−２．４（ｍ、１３１１）、
３．５〜３．９（ＩＮ　、　ＬＨ）　、　４．１−４．
６（ｍ、ＩＢ）　、７．６〜８，３（ブロード５１Ｄ２
０ と交換できる） 例４ ２β、　３ａβ、　７ａβ−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸 （ａ）　３，４，５．Ｂ、７．８−ヘキサヒトＣ１−１
）１−キノリン−２−オン シクロへキサノン３９２ｇおよびアクリロニトリル２１
２ｇをシクロヘキシルアミン２０ｇ１氷酢酸４ｇおよび
ヒドロキノン０．４ｇと共に２００℃の最終温度まで４
時間加熱還流する。１００〜１５０°Ｃ／　０．５＋ｎ
＋ｌ１１１ｇで蒸留した後、所望の生成物を含有する残
留物をｎ−ヘキサンから再結晶する。

留出物をｌＯ％強度の酢酸１０ｍ１と共に２００℃で２
１」加熱する。冷後、更に生成物を得、これをメタノー
ル／水から結晶化する。

標記化合物の全ｆｆ１４６０ｇが得られる。融点１４３
〜１４４℃。

（ｂ）シス−オクタヒドロ−ＩＨ−キノリン−２−オン 酸化白金（ＩＶ）Ｉｇを３．４，５，８，７．８−ヘキ
サヒドロ−ＩＨ−キノリン−２−オン８０ｇの溶液に加
えそしてこれを常圧下２０〜２５℃で水素添加する。反
応溶液のン濾過後、それを蒸発しそして残留物をｎ−ヘ
キサンから分別結晶化する。シス−オクタヒドロ−１ｌ
＋−キノリン−２−オン３５ｇが得られる。

融点１２３〜１２６℃。

（ｅ）　３．３−ジクロローンスーオクタヒトロ−１１
１−キノリン−２−オン 五塩化燐２８．８ｇを無水のクロロホルム３５０ｍ１ｒ
１１のシス−オクタヒドロ−ＩＨ−キノリン−２−オン
２３ｇの溶液に加える。これに２０〜３０℃の無水り？
ロホルム４５ｍ１中の塩化スルフリン４３．１ｇを滴加
しそして反応混合物を沸点で５時間攪拌する。−夜装置
した後、混合物を０℃に冷却した水性炭酸カリウムで中
和する。水性相を塩化メチレンで２回抽出する。合した
有機相を硫酸すトリウム土て乾燥しそして濃縮する。残
留物を活性炭の添加に−６〇　　− よってエタノールから再結晶させる。１７６〜１７７°
Ｃの融点を有する淡黄色の結晶３２ｇか得られる。

（ｄ）３−クロロ−シス−オクタヒドロ−ＩＨ−キノリ
ン−２−オン トリエチルアミン１０ｍ１およびラネーニッケルを加え
たエタノール１ρ中の３，３−ジクロロ−シス−オクタ
ヒドロ−ＩＨ−キノリン−２−オン１５９ｇを、常圧下
２０〜２５℃で１モル当量が吸収されるまで水素添加す
る。ン濾過後、溶液を蒸発し、残留物を酢酸エチルにと
り、溶液を水で２回抽出しそして硫酸ナトリウム上で乾
燥する。溶剤の除去後、生成物をジイソプロピルエーテ
ルと共にすりつぶしそして吸引？戸去する。１８５℃の
融点を有する無色の結晶が得られる。

（ｃ）２β、　３ａβ、　７ａβ−オクタヒドロインド
ール−２−カルボン酸 ３−クロロ−シス−オクタヒドロ−ＩＨ−キノリン−２
−オン３．７５ｇを、水１２０ｍ１中の水酸化バリウム
８水化物６．８３ｇの沸騰溶液に加える。３，５時間加
熱還流した後に、濃硫酸０．９ｍｌを反応混合物に加え
そしてこれを更に１時間加熱沸騰せしめそしてそれから
一夜放置する。

沈殿を吸引γ濾過しそしてン戸液をＩＮ水酸化ナトリウ
ムでｐｌ＋６．５に調整しそして蒸発乾固する。残留物
を沸騰エタノールで抽出し、濃縮しそして結晶化させる
。収量３．１ｇ。

２β−シス−オクタヒドロンクロペンタ［ｂコ　ピロー
ル−２−カルボン酸（例２（ｄ）からの化合物に相当す
る）および２β、　３ａβ、　ｌ１ｉａβ−デカヒドロ
シクロへブタ［ｂ］　ピロール−２−カルボン酸（例３
（ｄ）の化合物に相当する）を、例４に記載した方法と
同様な方法で製造することかできる。

例　　５ ベンジル２β、　３ａβ、　７ａβ−オクタヒドロイン
ドール−２−カルホキンレート塩酸塩 塩化チオニル３ｍｌをペンシルアルコール２５ｍ１に滴
加する。２β、　３ａβ、　７ａβ−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボン酸塩酸塩３ｇをこの混合物に加え
る。反応混合物を５°Ｃて２１］放置する。その後透明
な溶液か形成される。蒸発後、ジイソブロピルエーテル
を得られた残留物に加えそしてこれを吸引消去する。１
５０°Ｃ（分解）の融点を有する標記化合物３．８ｇが
得られる。

例６および例７における次のエステル化合物を例５に記
載した方法と同様な方法で製造することができる。

例６ ベンジル２β、３ａβ、　６ａβ−オクタヒドロシクロ
ペンタ［ｂｌ　ピロール−２−カルボキンレート塩酸塩 ’ＨＮＭＲデータ１．０−２４（ＩＮ、９Ｈ）、３．４
−３．９（ｍ　、　ＬＨ）、４．１〜４．（ｉ（ｍ、Ｌ
Ｈ）、５．１（ｓ、２）１）、７　、２　（ｓ　、　５
Ｈ）例　　７ ベンジル２β、３ａβ、　８ａβ−デカヒドロシクロへ
ブタ［ｂｌ　ピロール−２−カルボキンレート塩酸塩 ’ＨＮＭＲデータ：０．９〜２．３（１１１，１，３Ｈ
）、　３．５〜３．９（ｍ、ＩＨ）　　、　４．２〜４
．７（ｍ、　ＩＩ）　　、５．２（ｓ、２１＋）、　７
．２（ｓ、５１１）例８ 第３級ブチル２β、　３ａβ、　７ａβ−オクタヒドロ
インドール−２−カルボキシレート塩酸塩濃硫酸１０ｍ
１およびイソブチレン５０ｇを、−１０℃に冷却したジ
オキサン１００ｍ１巾の２β、　３ａβ。

７ａβ〜オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ＬＯ
ｇの溶液に加える。反応混合物をオートクレーブ中で２
０〜２５℃に徐々に加温しそしてこの温度で２０時間攪
拌する。

混合物を氷冷した５０％強度の水性水酸化ナトリウムに
加えそして塩化メチレンで抽出する。合した有機相を水
で洗浄し、硫酸すトリウムて乾燥しそして濃縮する。残
留物をエーテルにとりそしてｐＨをエーテル性塩化水素
によって２．０〜３．０に調整する。混合物を蒸発乾固
しそして生成物をジイソプロピルエーテルと共にすりつ
ぶす。吸引消去した後標記化合物７．３ｇが得られる。

’ＨＮＭＲデータ：１．Ｏ−２，５（ＩＮ、１１１１）
、１．３（ｓ、９１１）、３４〜３．９（ｍ、１Ｉｌ）
　、４．０〜４．５（ｍ、１ｕ） 例９および例ＬＱの次のエステル化合物を、例８に記載
した操作方法と同様にして製造することかできる。

例９ 第３級ブチル２β、　３ａβ、　６ａβ−オクタヒドロ
シクロペンタ［ｂｌ　ピロール−２−カルボキンレート
塩酸塩 ’ＨＮＭＲデータ：１．Ｏ−２，７（ｍ、９１１）　、
１．３（ｓ、９１１）、３．４〜３．９（ｍ、ｌ１ｌ）
　、４．０−４．５（ｒｒｌｄｌｌ） 例１０ 第３級ブチル２β、　３ａβ、　８ａβ−デカヒドロシ
クロへブタ［ｂｌ　ピロール−３−カルボキシレート塩
酸塩 ’ＨＮＭＲデータ：０．８〜２．９（ｌ′ｌ、１３Ｈ）
、１．３（ｓ、９Ｈ）、３．４〜３．９（ｍ、ＬＨ）　
、４．０〜４５（ｍ、ＩＨ） 例１１ ベンジルＮ−（ＬＳ−カルボエトキン−３−フェニルプ
ロピル）−３−アラニル−２Ｓ、　３ａＲ，７ａＲ−オ
フタヒドロインドール−２−カルボキシレート（＝ジア
ステレオマーＡ１１）およびベンジルＮ−（Ｉｓ−カル
ボエトキシ−３−フェニルプロピル）−３−アラニル−
２Ｒ，３ａＳ、？ａＳ−オクタヒドロインドールー２−
カルボキシレート（−ジアステレオマー８１１） Ｎ−（ＩＳ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｓ−アラニン２．５ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール１．２２ｇ、ベンジル（ｄ、ρ）−２β、　　３
ａβ、　７ａβ−オクタヒドロインドール−２−カルボ
キンレート塩酸塩２．５ｇ、Ｎ−エチルモルホリン１．
２５＋ｎｌおよびジシクロへキシルカルボジイミド２ｇ
を、０℃のジメチルホルムアミド２０ｍ１に加える。

混合物を０℃で１時間攪拌し、それから室温に徐々に加
温しそして２０〜２５℃で一夜攪拌する。

酢酸エチル２５ｍ１を反応混合物に加えそして沈殿した
尿素を吸引消去する。溶液の蒸発後、得られた残留物を
エーテル５０ｍ１にとり、エーテル溶液を飽和水性重炭
酸ナトリウムおよび水で洗浄し、乾−〇６　− 燥しそして濃縮する。前述したジアステレオマーＡｌｌ
および８１．１の混合物か得られる。これをンクロヘキ
ザンおよび酢酸エチル（４・１）の混合物を使用してシ
リカゲル上で分離する。

ジアステレオマーＡ１．１に対するＲＩ、値　０，３６
ジアステレオマーＢｌｌに対するＲ　ｒ値：　０．３４
例１２〜１６における次の化合物が例１１に記載した方
法と同様な方法で得られる。

例１２ 第３級ブチルＮ−（ｉｓ−カルボエトキシ−３−フェニ
ルプロピル）−８−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，７ａＲ−
オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート（＝ジ
アステレオマーＡ１２） ’ＨＮＭＲデータ：１．２５（ｄ＋Ｌ、６Ｈ）　、１．
３５（ｓ、９１１）、：１．３〜３．６（ｍ、１８１１
）、４．２（ｑ、２１１）、４．４（ｍ、ＩＩＩ）、７
．３（ｓ、５１１）例１３ ペンシルＮ−（１，３−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−５−アラニル−２Ｓ　、　３ａＲ、６ａＲ
−オクタヒドロンクロペンタ［ｂコピロール−２−カル
＝　６７　＝ ホキンレート（−ジアステレオマーＡ１３）’ＨＮＭＲ
データ１．１（ｄ、３１１）、１．３（１，３１１）、
１．３〜２．４（ｍ、１０１１）、　２．３〜３．４（
ｍ、ＧＩＤ　、４．１（ｑ、２Ｈ）　、４．５５（ｄ、
ＬＨ）　、５．２（ｓ、２Ｈ）　、７．２（ｓ。

５）１）、７．４（Ｓ、５Ｈ） 例１４ ベンジルＮ−（Ｉｓ−カルボエトキン−３−フェニルプ
ロピル）−８−アラニル−２Ｓ、　３ａＲ，８ａＲ−デ
カヒドロシクロへブタ［ｂ］　ピロール−２−カルボキ
シレート（＝ジアステレオマーＡ１４）’ＨＮＭＲデー
タ：　ｌ　、　２　（ｄｏｔ　、　Ｂｔｌ）、　１．３
〜２．４（ＩＮ。

１４＋１）、　２．３−３．４（ｍ、［１ｌｌ）、４．
２（Ｑ、２＋１）、４．６（ｍ、ＩＢ）　、５．２（ｓ
、２１１）　、７．２５（ｓ、５１１）、７．４（ｓ。

例１５ 第３級ブチルＮ−（ｉｓ−カルボエトキン−３−フェニ
ルプロピル）−８−アラニル−２Ｓ、３ａＲ。

６ａ１？−オクタヒドロシクロペンタ［ｂコピロール−
２−カルボキシレート（−ジアステレオマーＡ１５）’
ＨＮＭＲデータ：１．ｌ（ｄ、３１１）、１．３（ｔ、
３１１）、１．３〜２．４（ｍ、　１０１１）、１．４
（ｓ、９１１）、２．３〜３．４（ｍ、［１ｌｌ）　、
４．２（ｑ、２１１）、４．６（ｍ、ＬＨ）、７．２（
ｓ、５ｌ−１）例１６ 第３級ブチルＮ−（Ｉｓ−カルボエトキシ−３−フェニ
ルプロピル）−８−アラニル−２Ｓ、３ａＲ。

８ａＲ−デカヒドロンクロへブタ［ｂコ　ピロール−２
−カルボキシレート（−ジアステレオマーＡ１６）’Ｈ
ＮＭＲデータ：１．Ｉ（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｔ、３）
１）　、１．４（ｓ　、　９Ｈ）、　１．４−２．５（
ｍ、　１４Ｈ）、２．３〜３ｔ４（ｍ、６１１）　、４
．１（ｑ、２１１）、４．７（ｍ、ＩＩＩ）、７．３（
ｓ、５１１）例１７ Ｎ−（Ｉｓ−カルボエトキン−３−フェニルプロピル）
−８−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，７ａｌ？−オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸塩酸塩 〔方　法Ａ〕 例１１からのジアステレオマーＡ１．１　０．７ｇを、
常−６９＝ 圧下２０〜２５℃でエタノール２５ｍ１中においてパラ
ジウム（＝Ｊ獣炭（１０％）１００ｍｌを使用して水素
添加する。

触媒の除去後に、溶液を、０．５Ｎエタノール性塩化水
素で反応混合物が、酸性になるまで処理する。

溶液を真空濃縮しそして残留物をジイソプロピルエーテ
ルと共にすりつふす。１９８〜２００℃の融点を有する
標記化合物４００ｍｇが得られる。

遊離塩基の’ＨＮＭＲデータ １、．０〜３．０（Ｔ１．１．９１１）、３．０−３．
３（ｔ、ｌ１１）、３．３−３．９（ｍ、３１１）　　
、　　　３．９〜４．４（Ｑ、２＋１）　　、４．４〜
４．７（ブロードＳ、４１１）　、７．２（ｓ、５１１
）〔方　法Ｂ〕 塩化メチレン５ｍｌ中の例１２からのジアステレオマー
Ａ１２　０．８１１；の溶液を乾燥塩化水素ガスで飽和
しそして２０〜２５℃で１６時間放置する。溶液を真空
濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルと共にすりつ
ぶしそして吸引消去する。収量５５０ｍｇ０例１８ Ｎ−（］、］Ｓ−カルホエトキシー３−フェニルプロピ
ル−３−アラニル−２Ｓ、　３ａＲ，［１ａＲ−オクタ
ヒトロンクロペンタ［ｂコピロール−２−カルボン酸塩
酸塩 この化合物は例１７の方法Ａと同様な方法で例１３のジ
アステレオマーＡ１３から得られる。

’ＨＮＭＲデータ：１．２（ｄ、３ｔ（）、１．３（ｔ
、３Ｈ）、１．２〜３．８（ｍ、１６Ｎ）、４．１５（
Ｑ、２＋１）、４．２〜４．６（ｍ、４Ｎ）　、７．２
（ｓ、５Ｈ）例１９ Ｎ−（Ｉｓ−カルホエトキンー３−フェニルプロピル）
−８−アラニル−２Ｓ　、　３ａＲ、８ａＲ−デカヒド
ロシクロへブタ［ｌ）］　］ピロールー２−カルボン酸
塩酸 塩の化合物は、例１７に記載した方法Ａと同様な方法て
例１４のジアステレオマーＡ１４から製造される。

’ＨＮＭＲデータ：１．２（ｄ、３１１）、１．３（１
，３１１）、１．２〜３．８（ｍ、２［１１１）、４．
２（Ｑ、２１１）、４．０〜４．７（ｍ、４１１）　、
７．２（ｓ、５Ｂ）例１８および例１９の化合物はまた
、例１７に記載した方法Ｂによってそれぞれジアステレ
オマーＡ１５およびＡＩＢから製造することができる。

例２Ｏ Ｎ−（Ｉｓ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−８
−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，７ａＲ−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボン酸 水酸化カリウム２当星および４Ｎ水酸化カリウムの１０
％過剰を水］、Ｏｍｌ中のＮ−（ｉｓ−カルボエトキン
−３−フェニルプロピル）−５−アラニル−２Ｓ、３ａ
ｌ？、７ａｌン一オクタヒド口イントール−２−カルボ
ン酸塩酸塩１ｇの溶液に加える。２０〜２５℃で８時間
攪拌した後、反応溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ４，０に調整し
そして真空濃縮する。残留物を酢酸エチルにとりそして
沈殿した塩を消去する。酢酸エチル溶液を濃縮しそして
残留物をンイソプロピルエーテルと共にすりつぶしそし
て吸引）枦去する。収量０．６ｇ０ ’ＨＮＭＲデータ：ｔ、２（ｄ、３Ｎ）、　１．２〜３
．８（４ｎ、　１８Ｈ）、４．０−４．６（ｍ、４１１
）　、７．２（ｓ、５１１）例２１ Ｎ−（Ｉｓ−カルホキシー３−フェニルプロピル）−８
−アラニル−２Ｓ　、　３ａＲ、６ａＲ−オクタヒドロ
シクロペンタ［ｂ］　ピロール−２−カルボン酸この化
合物は例２０に記載した方法と同様な方法で例１８の化
合物から製造される。

’ＨＮＭＲデータ：１．２（ｄ、３１１）、　１．２〜
３．８（ｍ、１（ｉＨ）、４．０５〜４．７（ｍ、４１
１）　、７．２（Ｓ、５Ｈ）例２２ Ｎ−（ＩＳ−カルボキン−３−フェニルプロピル＞−Ｓ
−アラニル−２３，３ａＲ，８ａＲ−デカヒドロシクロ
へブタ［ｂ］　ピロール−２−カルボン酸この化合物は
例２０に記載した方法と同様な方法で例１９の化合物か
ら製造される。

’ＨＮＭＲデータ：１．２（ｄ、３Ｈ）、　１．３−３
．９（ｍ、２０１１）、４．０−４．７（ｍ、４１１）
　、７．２（ｓ、５１１）例２３ 第３級ブチルＮ−（ｉｓ−カルボエトキン−３−フェニ
ル−３−オキソプロピル）−５−アラニル−２β、３ａ
β、　７ａβ−オクタヒドロインドール−２−カルボキ
シレート １−ヒドロキンベンゾトリアゾール１．２ｇ、ｉ４３級
ブチル（ｄ、Ω）−２β、　３ａβ、　７ａβ−オクタ
ヒドロインドール−２−カルホキシー−１・塩酸塩２．
５ｇ５Ｎ−エチルモルホリン１．２５ｍ１およびシシク
ロヘキンル力ルポジイミド２ｇと共にＮ−（ＩＳ−カル
ボエトキシル３−フェニル−３−オキソプロピル）−８
−アラニン２５ｇをジメチルホルムアミド２０ｍ１に加
える。混合物を０６で１時間そしてそれから２０〜２５
℃で１２時間攪拌する。

反応溶液を酢酸エチル２５ｍ１でうすめそして沈殿した
尿素を吸引ン枦去する。真空濃縮した後、得られた残留
物をエーテルにとり、エーテル溶液を飽和水性重炭酸ナ
トリウムおよび水で洗浄し、乾燥しそして蒸発する。標
記化合物３ｇかジアステレオマーの混合物として得られ
る。

’ＨＮＭＲデータ：１．２（ｓ、９Ｈ）、０．９−２．
６（ｍ、１８Ｈ）、３．５−５．１（ｍ、１３Ｈ）、７
．２−８．２（Ｉｌｌ、５）１） ジアステレオマーの混合物は溶離剤としてンクロヘキサ
ン／酢酸エチルを使用してシリカケル上で光学的に純粋
な化合物に分離することができる。

例２４〜２８ 例２４〜２８の次の化合物は適当な二環式カルボン酸エ
ステル化合物を使用して例２３と同様な方法で製造する
ことかできる。

例２４ 第３級ブチルＮ−（Ｉｓ−カルボエトキン−３−フェニ
ル−３−オキソプロピル）−５−アラニル−２β、３ａ
β、　　６ａβ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］コピ
ロール２−カルボキシレート’ＨＮＭＲデータ：１．２
（ｓ、９１１）、０．９〜２．５（ｍ、１６１１）、３
．５〜５．１（ｍ、６１１）、７２〜８．２（ｍ、５１
１） 例２５ 第３級ブチルＮ−（ｉｓ−カルボエトキシ−３−フェニ
ル−３−オキソプロピル）−８−アラニル−２Ｓ、３ａ
ｌ？、８ａＨ−デカヒドロンタロへブタ［ｂコピロール
−２−カルボキシレート ’ＨＮＭＲデータ：１．４（ｓ、９）１）、１．、ｏ　
〜２．８（ｍ、２０Ｈ）、３．４−５．１（ｍ、６Ｈ）
、７．２−８．２（ｍ、５Ｈ） 例２６ ベンジルＮ−（１８−カルボエトキン−３−フェニル−
３−オキソプロピル）−８−アラニル−２β。

３ａβ、　７ａβ−オクタヒドロインドール−２−カル
ボキンレート ’ＨＮＭＲデータ：１．２（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｔ、
３Ｈ）、１．４−２．４（ｍ、ｌ０Ｈ）、　２．４〜３
．９（ｍ、８Ｈ）　、４．２（ｑ、２Ｈ）、４．３〜４
．８（ＩＩｌ、ＩＨ）、５．２（ｓ、２Ｈ）　、７．２
（ｓ、５Ｈ）、７．４〜８．０（ｍ、５１（）例２７ ベンジルＮ−（ｉｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−
３−オキソプロピル）−５−アラニル−２β。

３ａβ、　６ａβ−オクタヒドロンクロペンタ［ｂ］　
ピロール−２−カルボキンレート ’ＨＮＭＲデータ＋　１　、２５　（ｄｏｔ　、　［ｉ
ｌ＋）、１．４〜２．４（ｍ。

８）（）、　２．４−３．８（ｍ、［ｉＨ）　、４．２
（ｑ　、　２Ｈ）、４４〜４．８（ｍ、ＬＨ）、５．２
（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｓ、５Ｈ）、７．４−８．０（
ｍ、５８） 例２８ ベンジルＮ−（Ｉｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−
３−オキソプロピル）−８−アラニル−２β。

３ａβ、　８ａβ−デカヒドロシクロへブタ［ｂ］コピ
ロール２−カルボキシレート ’ＨＮＭＲデータ：１．．２　（ｄ、３１１）　、１．
３（ｔ、３１１）、１．４〜２．５（ｍ、１２１１）、
　２．４〜３．８（ｍ、６１１）　、４．２（Ｑ、２１
１）、４．３〜４．８（ｍ、１ｌｌ）、５．２（ｓ、２
１１）　、７．２（ｓ　、　５１１）、７．４〜８．０
（Ｔ１．５＋１）例２９ Ｎ−（ｉｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−３−オキ
ソプロピル）−３−アラニル−２β、　３ａβ。

７ａβ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸トリ
フルオロアセテート 例２３からのジアステレオマーの混合物２．６ｇをトリ
フルオロ酢酸１５ｍ１中で２０〜２５℃で２時間攪拌す
る。溶液を真空濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテ
ルと共にすりつぶしそして吸引ン枦去する。

収量０８ｇ０ ’ＨＮＭＲデータ　１　、２　（ｄｏｔ　、　［１１１
）、　１．３〜３．６（ｍ。

１．８１１）　　、４．２（（１，２１１）　　、　４
．１〜４、［ｉ（ｍ、４１１）、　７．３〜８．１（ｍ
、５１１）例３Ｏ Ｎ−（１８−カルボエトキン−３−フェニル−３−オキ
ソプロピル）−３−アラニル−２β、３ａβ。

６ａβ−オクタヒドロンクロペンタ［ｂ］コピロール２
−カルボン酸トリフルオロアセテートこの化合物は、例
２９に記載した方法と同様な方法で製造される。

’ＨＮＭＲデータ：１．．２（ｄｏｔ、８Ｈ）、　１，
３〜３．［ｉ（ｍ。

１４Ｎ）　、４．１５（ｑ、２Ｈ）、　４，０〜４．６
（ｍ、４Ｈ）、７．３−８．０（ｍ、５０）例３１ Ｎ−（ＩＳ−カルボエトキシ−３−フェニル−３−オキ
ソプロピル）−８−アラニル−２β、　３ａβ。

８ａβ−デカヒドロンクロへブタ［ｂ］　ピロール−２
−カルボン酸 第３級ブチルＮ−（Ｉｓ−カルボエトキシ−３−フェニ
ル−３−オキソプロピル）−５−アラニルー２β、　３
ａβ、　８ａβ−デカヒドロへブタ［ｂコピロール−２
−カルボキシレート１ｇを塩化メチレン１０ｍ１に溶解
し、溶液を塩化水素ガスで飽和しそして２０〜２５℃で
１６時間放置する。溶液を真空濃縮しそして残留物をジ
イソプロピルエーテルと共にすりつぶしそして吸引ン枦
去する。収ｆｆ１０．４ｇ。

’ＨＮＭＲデータ：１．３（ｄ＋ｔ、（ｉ）Ｉ）、　１
．３−３．８（ｍ。

１８Ｈ）　、４．２（ｑ、２１＋）、　４．０〜４．７
（ｍ、４Ｈ）、７．２〜８．１（＋ｎ、５Ｈ）例２９〜
３１に記載したカルボン酸もまた接触水素添加分解（１
０％パラジウム付木炭、エタノール、２０〜２５℃）に
よって相当するベンジルエステルから製造することがで
きる。

例３２ Ｎ−（ＩＳ−カルボキン−３−フェニル−３−オキソプ
ロピル）−８−アラニル−２β、３ａβ。

７ａβ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸この
化合物を製造するために、Ｎ−（Ｉｓ−カルボエトキシ
−３−フェニル−３−オキソプロピル）−３−アラニル
−２β、　３ａβ、　７ａβ−オクタヒトロインドール
−２−カルボン酸１ｇを例１９に記載した方法と同様な
方法で水酸化カリウムと反応させる。

’ＨＮＭＲデータ：１．２（ｄ、３Ｈ）、　ＩＪ　〜３
．８（ｍ、１．６Ｈ）、４．１〜４．７（ｍ、４Ｈ）、
　７．２〜８．１（ｍ、５Ｈ） 例３３ Ｎ−（Ｉｓ−カルボエトキン−３−フェニル−３−ヒド
ロキシプロピル）−３−アラニル−２β。

３ａβ、　７ａβ−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸 Ｎ−（ｉｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−３−オキ
ソプロピル）−８−アラニル−２β、３ａβ。

７ａβ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸１ｇ
を無水エタノール５０ｍ１に溶解しそして常圧下２０〜
２５℃で水素１モル当量およびパラジウム／木炭５０ｍ
ｇで水素添加する。濾過による触媒の除去後、溶液を蒸
発しそして残留物をジイソプロピルエーテルと共にすり
つぶしそして吸引消去する。収量０．７ｇ０ ’ＨＮＭＲデータ：１．２（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｔ、
３）１）、１．３−３．８（ｍ、１ｆｌｉＨ）、４．２
（ｑ、２Ｈ）、４．１−４．６（ｍ、４）１）　、４．
７（ｄ、ＩＨ）　、７１〜７．４（ｍ、５）１） 例３４ Ｎ−（Ｉｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−３−ヒド
ロキシプロピル）−３−アラニル−２β。

３ａβ、　６ａβ−オクタヒドロンクロペンタ［ｂ］　
ピロール−２−カルボン酸 この化合物は、例３３に記載した操作方法によって例３
Ｑに記載した化合物から製造される。

’ＨＮＭＲデータ・１．２（ｄ、３１１）、１．３（ｔ
、３１１）、１．４〜３．９（ｍ、１４１１）、４．２
（（１，２１＋）、４．１〜４．７（ｍ、４１１）　　
、４．７（ｄ、１ｌｌ）　　、７．０〜７．４（ｍ、５
Ｈ） 例３５ Ｎ−（ＩＳ−カルボエトキシ−３−フェニル−３−ヒド
ロキシプロピル）−８−アラニル−２β。

３ａβ、　　８ａβ−デカヒドロシクロへブタ［ｂコピ
ロール−２−カルボン酸 ＝　８１− この化合物は例３３に記載した操作方法によって例３１
に記載した化合物から製造される。

’］（ＮＭＲデータ：１．２５（ｄ＋ｔ、６Ｈ）、１．
３〜４．０（ｍ。

１８１１）　、４．２（（１，２１１）、　４．１〜４
．６　（ｍ、４Ｈ）　、４．８（ｄ、ＩＨ）、７．０−
７．５（ｍ、５Ｈ） 例３６ ベンジルＳ−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，７ａＲ−オクタ
ヒドロインドール−Ｎ−２−カルボキシレート（ａ）ヘ
ンシルＮ−第３級ブトキンカルボニル−８−アラニル−
２Ｓ、３ａＲ，７ａＲ−オクタヒドロインドール−２−
カルボキシレート Ｎ−エチルモルホリン１３ｍ１．１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール１３．５ｇおよびベンジル２β。

３ａβ、　７ａβ−オクタヒドロインドール−２−カル
ボキシレート塩酸塩２９．６ｇを、ＤＭＦ　Ｉ（１（１
ｍｌ中のＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ１９ｇの溶液に加える。

混合物を水浴中で冷却しそしてシンクロへキンル力ルポ
ジイミド２１ｇを加える。混合物を２０〜２５℃で１５
時間攪拌する。沈殿した尿素を吸引？消去し、ン戸液を
真空蒸発しそして酢酸エチルにとる。有機相をそれぞれ
の場合において水性酸性硫酸カリウム、重炭酸カリウム
および塩化ナトリウムで抽出し、乾燥しそして濃縮する
。残留物を酢酸エチル／シクロへ牛サン（１・３）を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。第
１のフラクションが所望の生成物を含有する。収量２１
ｇ０’ＨＮＭＲデータ：１．３　（ｄ、３Ｈ）　、１．
４５　（ｓ、９Ｈ）、１．１．−２．４（ｍ、１２Ｈ）
、３．２−３．９（＋ｎ、２Ｈ）　、５Ｊ（ｓ、２Ｈ）
　、７．４（ｓ。

５Ｈ） （ｂ）ベンジルＳ−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，７ａＲ−
オクタヒドロインドール−２−カルボキシレートベンジ
ルＮ−第３級ブｊ・キシカルボニル−Ｓ−アラニル−２
Ｓ、３ａＲ，７ａＲ−オクタヒドロインドール−２−カ
ルボキシレート２０．５ｇをトリフルオロ酢酸５０ｍ１
に溶解する。１０分の反応時間の後に、溶液を真空濃縮
しそして残留物をジイソプロピルエーテルと共に数回す
りつぶしそしてそれから真空乾燥する。収量１４ｇ０ 例３７および例３８ これらの化合物は例３Ｂ（ａ）および（１））に記載し
た操作方法と同様にして製造される。

例３７ ベンジルＳ−アラニル−２Ｓ、　３ａｌ？、　［ｉａＪ
？−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］コピロール２−カ
ルボキシレート ’ＨＮＭＲデータ：１．３（ｄ、３１１）、　ｔ、ｔ−
２，４（ｍ、ｔｏｎ＞、３．２〜３．９（ｍ、２）Ｄ　
、５．２（ｓ、２ｔＯ１７，４（ｓ、５１１） 例３８ ベンジルＳ−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，８ａＲ−デカヒ
ドロンクロへブタ［ｂｌ　ピロール−２−カルボキンレ
ート ’ＨＮＭＲデータ：１．．３（ｄ、３Ｈ）、　１，１〜
２４（…、ｌ４Ｈ）、３．２−３．９（ｍ、２）１）　
、５．２（ｓ、２）ｉ）、７．４（ｓ、５１１） 例３９ Ｎ−（ＩＳ−カルボエトキン−３−フェニルプロピル）
−５−アラニル−２Ｓ　、　３ａＲ、７ａＲ−オクタヒ
トロインドール−２−カルボン酸 （ａ）ベンジルＮ−（ＬＳ−カルボエトキン−３−フェ
ニルプロピル ７ａｌ？−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート ベンジルＳ−アラニル−２Ｓ．３ａＲ，７ａｌ？−オク
タヒドロインド−ルー２−カルボキシレート１０５９ノ
ール性水酸化カリウムによってｐＨ７　、　０に調整し
そして粉末状の分子ふるい（４人）１ｇそしてそれから
エチル２−ケト−４−フェニルブチレ−１・ｌＯミリモ
ルを加える。無水エタノール１０ｍ１中のシアノ硼水素
化すトリウム］ｇの溶液を徐々に流加する。２０〜２５
℃で２０時間の反応時間の後に、反応溶液を濾過しそし
て溶剤を留去する。残留物を酢酸エチル／水にとる。酢
酸エチル相の濃縮後に、残留物を酢酸エチル／シクロヘ
キサン（１：４）を使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理する。’Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒデータは例１１
からの化合物のデータと一致する。

（ｂ）標記化合物 前述したようにして得られた化合物を史に例１７方法Ａ
に記載したように反応せしめて所望の化合物を得る。

例４０ ベンジルＮ−（Ｉｓ−カルボエトキン−３−オキソ−３
−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−２β。

３ａβ，６ａβ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂｌ　ピ
ロール−２−カルボキンレート ベンジルＳ−アラニル−２Ｓ　、　３ａＲ　、　ＢａＲ
−オクタヒドロンクロペンタ［ｂコピロール−２−カル
ボキンレート１０ミリモルを、エチル３−ベンゾイルア
クリレート１０ミリモルおよびトリエチルアミン１０ミ
リモルと共に無水エタノール１００ｍｌに溶解しそして
混合物を２０〜２５°Ｃで２４時間攪拌する。それを次
に１Ｎ塩酸で中和し、蒸発乾固しそして残留物を酢酸エ
チル／水にとる。酢酸エチル相を乾燥し、蒸発しそして
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。

例４１ ベンジルＮ−（ＩＳ−カルボエトキシ−３−オキソ−３
−フェニルプロピル）−３−アラニル−２β。

３ａβ、８ａβ−デカヒドロシクロへブタ［ｂコ　ピロ
ール−２−カルボキシレート アセトフェノン１０ミリモル、エチルグリオキシレート
１０ミリモルおよびベンジルＳ−アラニル−２Ｓ　、　
３ａＲ、８ａＲ−デカヒドロシクロへブタ［ｂコ　ピロ
ール−２−カルホキシレー１−１０ミ９ ３０ｍ１中で４５°Ｃで３６時間加熱する。真空濃縮後
に、混合物を水性重炭酸ナトリウムでアルカリ性にしそ
して酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を濃縮しそし
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。

例４２ Ｎ−（ＩＳ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−８−アラニル−２Ｓ，　３ａＲ，　７ａＳ−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸 （ａ）ベンジルＤＬ−２β，　３ａβ，　７ａα−オク
タヒドロインドール−２−カルボキシレート塩酸塩ＤＬ
−２β，　３ａβ，　７ａα−オクタヒドロインドール
−２−カルボン酸１．４ｇを、−１０〜Ｏ℃で一５〜０
℃で製造されたベンジルアルコール１４ｍＨ４：＋の塩
化チオニル１．４ｍｌの溶液に加える。混合物を０℃で
１時間攪拌しそしてそれから２０〜２５℃で一夜放置す
る。ベンジルアルコールを高真空下で５０°Ｃで留去し
そして残留物をジイソプロピルエーテルと共にすりつぶ
す。融点１５４℃の無色の結晶２．５ｇか得られる。

（ｌ〕）ベンジルＮ−（Ｉｓ−カルボエトキシーーフェ
ニルプロビル）−８−アラニル−２β，　３ａβ。

７ａα−オクタヒドロインドール−２カルボキシレート １−ヒドロキンベンゾトリアゾール１．０［ｉｇ。

ベンジルＤＬ−２β，３ａβ，　７ａα−オクタヒドロ
インドール−２−カルボキシレート塩酸塩２．２ｇおよ
びＮ−エチルモルホリンｉ．Ｈｍｌを無水のジメチルホ
ルムアミド８．Ｇｍｌ中のＮ−（ｉｓ−カルボエトキン
−３−フェニルプロピル）−５−アラニン２、１０ｇの
懸濁液に加えそしてそれからシンクロへキシルカルボジ
イミド１．７ｇを０℃で加える。２０〜２５℃で３．５
時間攪拌した後に、反応混合物を酢酸エチル２０ｍ１で
うすめそして沈殿したジシクロヘキシル尿素をン消去す
る。真空濃縮後、残留物をエーテルにとり、飽和水性重
炭酸ナトリウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして蒸発する。

溶離剤として酢酸エチル−シクロヘキサンを使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理した後、２つの淡
黄色の油が１＝１の比で得られそしてこれらはそれぞれ
所望の化合物の１つの異性体を含有している。

２Ｒ，３ａＲ，７ａＳ配置を有する異性体の’Ｈ　　Ｎ
ＭＲデータニア、３５（ｓ，５Ｈ）　、７．２（ｓ，５
Ｈ）、５、１８（ｓ．２Ｈ）　、４．５５（ｄ．ＬＨ）
、４、１（ｑ，２）１）、３．４−２．３（ｍ，８Ｈ）
、２、４−１．３（ｍ．ｌ２Ｈ）、１．３（Ｌ，３１（
）、１、１（ｄ，３Ｈ） ２Ｓ，３ａＳ，７ａＲ配置を有する異性体の’Ｈ　　Ｎ
ＭＲデータ＋７．３５（ｓ．５１１）　、７．２（ｓ．
５１１）、５、Ｉ［ｉ（ｓ．２１１）、　４８９〜４．
２（ｍ。

〕１１）、４．２（ｑ，２１１）　　、　３．９〜２．
４（ｍ，［１ｌｌ）　、　２４〜１．４（ｍ，１２１り
、１、２５（ｄ＋ｔ，［１１１） （ｃ）　Ｎ−（ｉｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−２Ｓ　、　３ａＲ　、　７ａ
Ｓ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸 前記（ｂ）で得られた２Ｓ，　３ａＳ，　７ａＲ配置を
有する異性体１．７ｇを常圧下２０〜２５℃で無水エタ
ノール６０ｍ１中でパラジウム木炭（１０％）　　２０
０ｍｇを添加して２時間水素添加する。触媒を消去しそ
してン戸液を蒸発する。標記化合物１，２ｇが無色の気
泡物として得られる。

’）Ｉ　　ＮＭＲデータニア、２（ｓ．５Ｈ）、４．４
（ｍ．４Ｈ）　、４．２（ｑ，２Ｈ）、３．６〜１．３
（ｍ．ｌ８１１）、１、、２８（ｄ＋Ｌ，８１１） 前述した化合物の塩酸塩が無色の無定形の粉末として得
られる。

下記の例４３〜４７に述べられる化合物は、例４２に記
載した操作方法と同様にして製造される。

例４３ Ｎ−（Ｉｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｓ−アラニル−２Ｓ、　３ａＳ、　７ａＲ−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸 この化合物は例４２の操作方法によって更に反応せしめ
ることによって例５１からの生成物の混合物から得られ
る。異性体は、例４２（Ｃ）による水素添加前にシリカ
ゲル上のカラムクロリマトグラフィー処理によって分離
される。

’ＨＮＭＲデータニア、２（ｓ、５１１）、４．０〜４
．［ｉ（ｍ、４１１）、４、ｔ５（ｑ、２Ｈ）、　３．
８〜１．２（ｍ。

Ｉｇｏ）　、１．３（ｔ、３Ｈ）　、１．２（ｄ、３Ｈ
）塩酸塩は無色の無定形粉末として得られる。

例４４ Ｎ−（ｉｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｓ−アラニル−２Ｓ、　３ａＲ，Ｇａ５−オクタヒド
ロシクロペンタ［ｂ］コピロール２−カルボン酸’ＨＮ
ＭＲデータニア、２５（ｓ、５）１）　、４．３５　（
ｍ、４Ｈ）、４．２（４，２Ｈ）、３，９〜１．４（Ｖ
ｌ、　１６ｔｉ）、＋、３５（ｔ、３Ｈ）　、１．１５
（ｄ、　３１１）＝　　９１　− 塩酸塩は無色の無定形の粉末として得られる。

例４５ Ｎ−（ＩＳ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−３−アラニル−２Ｓ、３ａＳ、［１ａＲ−オクタヒド
ロシクロペンタ［ｂコピロール−２−カルボン酸’ＨＮ
ＭＲデータニア、３（ｓ、５Ｈ）、４．’３（ｍ、４Ｎ
）　、４．２（ｑ、２Ｈ）、３．８〜ＩＪ（ｍ、１Ｂ）
１）、１　、３　（ｔ＋ｄ　、　６Ｈ） 塩酸塩は無色の無定形の粉末として得られる。

例４６ Ｎ−（Ｉｓ−カルボエトキン−３−フェニルプロピル）
−８−アラニル−２Ｓ、　３ａＲ，８ａＳ−デカヒドロ
シクロへブタ［ｌ）］　］ピロールー２−カルボン酸’
Ｈ’ＮＭＲデータニア１５８ｓ、５１１）　、４．４（
ｍ、４１１）、４．２（ｑ、２１１）、３．８−１．３
（ｍ、２０１１）、１．３（ｔ＋ｄ、６１１） 例４７ Ｎ−（Ｉｓ−カルボエトキン−３−フェニルプロピル）
−５−アラニル−２Ｓ　、　３ａ！ｌｉ　、　８ａｌ？
−デカヒドロシクロへブタ［ｂ］　ピロール−２−カル
ボン酸’ＨＮＭＲデータニア、２（ｓ、５Ｈ）、４．４
（ｍ、４Ｎ）　、４．２５（ｑ　、　２Ｈ）、　３．８
〜１　、２　（１１，２０Ｈ）、ＩＪ（ｔ、３Ｈ）、１
．１５（ｄ、　　３Ｈ）例４８ ２β、　３ａβ、　７ａα−オクタヒドロインドールカ
ルボン酸 （ａ）メチル３−クロロ−Ｎ−アセチルアラニンメチル
３−クロロアラニン塩酸塩１８１ｇを無水のトルエン１
．５ρ中で塩化アセチルＩＧ３．９ｇと共に約５時間透
明な溶液が得られるまで加熱還流する。これを蒸発乾固
しそして残留物を酢酸エチル／石油エーテルから結晶化
させる。融点１０４℃の生成物１７０ｇが得られる。

（ｂ）メチル３−（２−オキソシクロヘキシル）−Ｎ−
アセチルアラニン メチル３−クロロ−Ｎ−アセチルアラニン１６０ｇおよ
び１−ピロリジノンタロヘキセン１７１．９ｇを無水Ｄ
ＭＦ　１．２Ｎに溶解しそして混合物を２０〜２５°Ｃ
で３日間放置する。

溶液を高真空下で濃縮し、得られた残留物を水［ｉｏｏ
　ｍｌにとりそしてｐｌ＋を濃塩酸で２．０に調整する
。

水溶液を酢酸エチルで抽出しそして有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥しそして蒸発する。生成物が黄色の油とし
て得られる。

（ｃ）　３．３ａ、４，５，０．７−２Ｈ−へキサヒド
ロインドール−２−カルボン酸塩酸塩 前記（ｂ）で得られた化合物２２０ｇを２Ｎ塩酸１βと
共に２時間加熱沸騰する。反応混合物を酢酸エチルで抽
出しそして水性相を濃縮する。水の残量を３回トルエン
を添加して真空蒸発によって除去する。生成物２１０ｇ
が黄色の油として得られる。これは、放置することによ
って結晶化する。

（ｄ）２β、　３ａβ、’／ａａ−オクタヒドロインド
ール−２カルボン酸 ３．３ａ、４，５．６．７−２１１−ヘキサヒドロイン
ドール−２−カルボン酸塩酸塩１２８ｇを、常圧下室温
で氷酢酸７００ｍ１中において白金／木炭（１０％）４
ｇを添加して水素添加する。触媒をン消去しそして消液
を蒸発乾固する。残留物を熱エタノール５００ｍ１に溶
解しそして一２０℃に冷却する。これは、標記化合物の
２β、　３ａβ、　７ａβ−異性体を析出させる。

生成物は、濃縮およびイソプロパツールの添加によって
溶液から融点２８０°Ｃの無色結晶の形態で得られる。

例４９ ２β、　３ａβ、　８ａα−デカヒドロシクロへブタ［
ｂｌ　ピロール−２−カルボン酸 この化合物は、ピロリジノシクロヘプテンから出発して
例４８の操作方法（ｂ）〜（ｄ）と同様にして製造され
る。

例５０ ２β、３ａβ、　Ｇａα−オクタヒドロシクロペンタ［
ｂｌ　ビロール−２−カルボン酸 この化合物は、ピロリジノシクロペンテンから出発して
例４８の操作方法（ｂ）〜（ｄ）と同様にして製造され
る。

例５１ ２β、　３ａα、　７ａβ−オクタヒドロインドール−
２−カルホン酸 （ａ）　３，４，５，６，７．８−オクタヒトｏ−ＩＨ
−キノリン−２−オン シクロへキサノン３９２ｇおよびアクリロニトリル２１
２ｇをシクロヘキシルアミン２０Ｆｒ、氷酢酸４ｇおよ
びヒドロキノン０．４ｇと共に２００℃の最終温度まで
４時間加熱還流する。１００〜１５０℃１０　、５ｍｍ
１１ｇで蒸留した後得られた留出物を５０％強度の酢酸
１０ｍ１と共に２００℃で２日間加熱する。冷却後、反
応混合物をメタノール／水から再結晶する。

前に得られた蒸留からの残留物と合し、これをｎ−ヘキ
サンから再結晶する。融点１４３〜１４４℃の生成物４
６０ｇが得られる。

−（ｂ）トランス−オクタヒドロ−ＩＨ−キノリン−２
−オン 蟻酸１２０ｍ１中の（ａ）で得られた生成物２５ｇおよ
び蟻酸すトリウム７０ｇの混合物を、１８時間還流下で
加熱沸騰する。反応溶液を２０％強度の水性水酸化ナト
リウムでアルカリ性にしそして酢酸エチルで抽出する。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮する。残
留物をシクロヘキサンから再結晶しそして１５２°Ｃの
融点を有する生成物を得る。

（ｃ）３．３−ジクロロ−トランス−オクタヒドロ−１
ｌ＋−キノリン−２−オン クロロホルム４０ｍ１中の塩化スルフリル３６４ｇの溶
液を２０〜３０℃で３０分にわたって、無水のクロロホ
ルム中の（ｂ）で得られた化合物１９．４ｇおよび五塩
化燐２４．３ｇの溶液に流加する。混合物を６時間加熱
沸騰しそして２０〜２５℃で一夜放置する。

混合物を水冷した飽和水性炭酸カリウムで中和し、塩化
メチレンで抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥しそして濃縮する。生成物を活性炭を加えてエタノ
ールから再結晶した後、融点１９５〜１９８℃の生成物
２．５ｇが得られる。

（ｄ）　３−クロロ−トランス−オクタヒドロ−Ｉｌｌ
キノリン−２−オン 前記（ｃ）で得られた化合物１５．０ｇを常圧下２０〜
２５℃でエタノール１ｇおよびトリエチルアミン９．７
ｍｌ中においてラネーニッケルを添加して水素１モル当
量が吸収されるまで水素添加する。

触媒をン消去した後、消液を蒸発乾固しそして残留物を
酢酸エチルにとる。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥しそして蒸発する。

残留物をジイソプロピルエーテルと共にすりつぶし、吸
収？消去しそして乾燥する。生成物は融点１１５〜１２
０°Ｃの淡黄色結晶の形態で得られる。

（ｅ）２　β、　３ａα、　７ａβ−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボン酸 前記（ｄ）で得られた化合物３７５ｇを水１２０ｍ１中
の水酸化バリウム８水化物［ｉ、［ｉ３ｇの沸騰溶液に
加える。４時間加熱還流した後、濃硫酸０．９ｍｌを加
え、加熱還流を更に１時間つづけ、反応溶液をン濾過し
そして消液をＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨ’ｉ；、５に
調整する。溶液の蒸発後に、残留物をエタノール中で加
熱し、再び濾過しそして消液を蒸発して小容量にする。

冷却によって、融点２７５〜２７６°Ｃの標記化合物と
例４８の化合物との結晶性のコニ１混合物を得る。

例５２ ２β、　３ａβ、　６ａα−オクタヒドロンクロペンタ
［ｂコピロール−２−カルボン酸 （ａ）　１，２，３，４．Ｂ、７−ヘキサヒドｏ−５ｌ
−１−１−ピリノド−２−オン シクロペンタノン１モル、アクリロニトリル１モル、酢
酸アンモニウム０，０５モルおよび３０％強度のアンモ
ニア３ｍｌの混合物を加圧容器中で２２０℃で３時間加
熱する。混合物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：　
１）を使用してシリカケルを通して？濾過しそしてン戸
液の蒸発後に得られた残留物をシクロヘキサンから再結
晶する。生成物は１１８〜１２０°Ｃの融点を有す。

’ＨＮＭＲデータ：９．４　（ブロードＳ、ＩＩＩ）、
３２〜２．０（ｍ、１２１１） （ｂ）オクタヒドロ−トランス−５Ｈ−１−ピリノド−
２−オン この化合物は例５１（ｂ）に記載した操作方法と同様に
して製造される。

’ＨＮＭＲデータニア、８　（ブロードＳ、ＩＨ）、　
２，９（ブロードＳ、１）１）、　２．６〜２，２（ｍ
、２Ｈ）、　２．１〜１．０（ｍ、８８）（ｃ）３．３
−ジクロロオクタヒトロートランス−５Ｈ−１−ピリノ
ド−２−オン この化合物は例５１（ｃ）に記載した操作方法と同様に
して製造される。

’ＨＮＭＲデータニア９（ブロードＳ、１１１）、　３
．８（ブロードＳ、１１１）、　３．２〜２０（ｍ、２
Ｈ）、２．１〜１．０（ｍ、［１ｌｌ）（ｄ）３−クロ
ロオクタヒドロ−トランス−５１１１−ピリノド−２−
オン この化合物は例５１（ｄ）に記載した操作方法と同様に
して製造される。

’ＨＮＭＲデータニア８（ブロードＳ、ＬＨ）、４，６
〜４Ｊ（ｍ、、ＩＨ）、３．３−３．０（ｍｌＨ）、２
．１（ｄ、Ｊ−ＧＨｚ、２Ｈ）、　１，８〜１．１（ｍ
、６Ｈ） （ｅ）２β、　３ａβ、　Ｇａα−オクタヒドロシクロ
ペンタ［ｂ］　ピロール−２−カルホン酸 この化合物は例５１（ｅ）に記載した操作方法と同様に
して製造される。

’ＨＮＭＲデータ：４．７〜４．４（＋ｎ、１ｌｌ）、
３，０〜０．９（ｍ、ｌ０Ｈ） 例５３ ２β、　３ａβ、８ａα−デカヒドロシクロへブタ［ｂ
コピロール−２−カルボン酸 （ａ）　１．．２，３，４，５．ｉｆ、７．８−オクタ
ヒドロシクロへブタ［ｂ］コピリド２−オン この化合物はシクロヘプタノンから出発して例５１（ａ
）に記載された操作方法と同様にして製造される。

’ＨＮＭＲデータ：９．４　（ブロードＳ、ＩＩ＋）、
３．２〜２．０（ｍ、Ｉ４１１） （ｂ）　　トランス−デカヒドロシクロへブタ［ｂ］コ
ピリド２−オン この化合物は（ａ）に述べた化合物から出発して例５１
（ｂ）に記載した操作方法と同様にして製造される。

’ＨＮＭＲデータニア、９　（ブロードＳ、珪）　、２
．９（ブロードＳ、ＬＨ）、　２．６〜２．２（ｍ、２
Ｈ）、　２．１−１．０（ＩＮ、１２Ｈ）＝　１０１　
　＝ （ｃ）　３．３−ジクロロ−トランス−デカヒドロシク
ロへブタ［ｂコピリド−２−オン この化合物は例５１（ｃ）に記載した操作方法と同様に
して製造される。

’ＨＮＭＲデータニア、９　（プローＦ’Ｓ、ＩＨ）　
、３．８（ブロードＳ、１）Ｉ）、　３，２〜２０（ｍ
、２Ｈ）　　、　　２．１〜１．Ｏ（ｍ、ｌ０Ｈ）（ｄ
）　３−クロロ−トランス−デカヒドロンクロへブタ［
ｂコピリド−２−オン この化合物は例５１（ｄ）に記載した操作方法と同様に
して製造される。

’ＨＮＭＲデータニア、８　（ブロードＳ、ＩＩＩ）、
４．６〜４、３　（ｍ　、　１ｌｌ）、３．３〜３．０
（ｍ、１ｌｌ）、２．１．（ｄ、Ｊ−［１１１ｚ、２１
１）、１．８〜１．Ｌ（ｍ、１０１１） （ｅ）２β、３ａβ、　　８ａα−デカヒドロンクロへ
ブタ［ｂ］　ピロール−２−カルボン酸 この化合物は例５１（ｅ）に記載した操作方法と同様に
して製造される。

’ＨＮＭＲデータニ４．７−４．４（ｍ、ＩＨ）、　３
．２−１．１（Ｆ　、　ＬＨ） 例５４ 第３級ブチル２β、　３ａα、　７ａβ−オクタヒドロ
インドール−２−カルボキンレート塩酸塩この化合物は
例８に記載した操作方法と同様にして２β、　３ａα、
　７ａβ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸か
ら製造される。

’ＨＮＭＲデータ：４．７〜４．４（ｎｌ、１１１）、
　３．２〜１．１（ｍ、１２１１）、１．２（ｓ、９１
１）次の例５５〜５９の化合物は、例８に記載した操作
方法と同様にして製造される。

例５５ 第３級ブチル２β、　３ａβ、　７ａα−オクタヒドロ
インドール−２−カルボキシレート塩酸塩’ＨＮＭＲデ
ータ、４７〜４．３（ｍ、ＩＨ）、　３．４〜１．１（
ｍ、１２Ｈ）、１．２（ｓ、９ｔｌ）例５６ 第３級ブチル２β、　３ａα、　６ａβ−オクタヒドロ
シクロペンタ［１１］ピロール−２−カルボキンレー１
・塩酸塩 ’ＨＮＭＲデータ：４．８−４．４（ｍ、ＬＨ）、　３
．４−１．２（ｍ、ｌ０Ｈ）、１．２（ｓ、９Ｈ） 例５７ 第３級ブチル２β、　３ａβ、　６ａα−オクタヒドロ
シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート塩
酸塩 ’ＨＮＭＲデータ：４．８〜４．４（ｍ、　ＩＩＩ）、
３．５〜１．２（ｍ、１０１１）、１．２（ｓ、９１１
）例５８ 第３級ブチル２β、　３ａα、　８ａβ−デカヒドロシ
クロへブタ［ｂ］ピロール−２−カルボキンレート塩酸
塩 ’ＨＮＭＲデータ：４．７〜４，４（屈、ＩＨ）、　３
．３〜１，０（ｍ、］４Ｈ）、１．２（ｓ、９Ｈ） 例５９ 第３級ブチル２β、３ａα、　８ａα−デカヒドロシク
ロへブタ［Ｌ＋１　ピロール−２−カルボキシレート塩
酸塩 ’ＨＮＭＲデータ：４．７７−４Ｊ（、ｌ１ｌ）、３．
２−０．８（Ｔ１．ｌ４Ｈ）、１．２（ｓ、９１１）例
６０ 第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）　−２８，３ａＲ。

７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレー
ト塩酸塩 （ａ）ｍ３級ブチルＮ−（Ｎ′−ベンジルオキン力ルボ
ニルーＳ−アラニル）　−２３，３ａｌ？、７ａＳ−オ
クタヒドロインドール−２−カルボキシレートこの化合
物は例３Ｇ（ａ）に記載した操作方法と同様にしてＺ−
アラニンから製造されそしてその異性体から分離される
。

’ＨＮ’ＭＲデータ；７，４（ｓ、５Ｈ）、５．３〜４
．８（ｍ、ｌ１ｔ）、４．２−３．７（ｍ、２Ｈ）、３
．１〜Ｊ、４（川、ＩＩＨ）、　１．３（ｄ、Ｊ−７Ｈ
ｚ、３Ｈ）　　、１．２（ｓ、９Ｈ） （１））標記化合物 前記（ａ）に記載した化合物を１Ｎエタノール性塩化水
素中でパラジウム／硫酸バリウムを使用して水素添加す
る。所望の標記化合物が得られる。

’ＨＮＭＲデータ：５．２〜４．８（ｍ、１１（）、４
．２〜３．７（ｍ、２Ｈ）　、　３．１−１．４（ｍ、
ＩＬＨ）、ＩＪ（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２（ｓ
、９Ｈ）次の例６１〜６５の化合物は例６０（ａ）およ
び（ｂ）に記載した操作方法と同様にして製造される。

例６１ 第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）　−２３，３ａＳ。

７ａＲ−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレー
ト塩酸塩 ＩＨＮＭＲデータ＋５．２〜４．７（ｍ、ＩＨ）、４．
４〜３．８（ｍ　、　２１１）、３．１〜１．４（ｍ、
ｌ１ｌＩ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、３１１）　
、１．２（ｓ、９１１）例６２ 第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）　−２８，３ａＲ。

［１ａＳ−オクタヒドロンクロペンタ［ｂｌ　ピロール
−２−カルボキシレート塩酸塩 ’ＨＮＭＲデータ：５Ｊ　〜４．７（ｍ、ＩＨ）、４．
４−３．８（ｍ、２１１）、３．１−１．４（ｍ、９Ｈ
）、１．３（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２（ｓ、９
Ｈ）例６３ 第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）　−２３，３ａＳ。

ＢａＲ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂｌ　ピロール−
２−カルボキシレート塩酸塩 ’ＨＮＭＲデータ：５．３−４．７（ｍ、１ＩＩ）、４
．４−３．８（ｍ　、　２１１）、３．１−１．４（ｍ
、９１１）、１．３（ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、３１１）、１
．２（ｓ、９１１）例６４ 第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）　−２８，３ａＲ。

８ａＳ−デカヒドロシクロへブタ［ｂコ　ビロール−２
−カルボキシレート塩酸塩 ’ＨＮＭＲスペクトル： ５．１〜４．６（川、ＩＨ）、４．５〜３，７（ｍ　、
　２Ｈ）、３．１−１．．４（ｍ、１３）１）、１．３
（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、１　、２　（ｓ　、　９Ｈ
）例６５ 第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）　−２Ｓ、３ａＳ。

８ａＲ−デカヒドロシクロへブタ［ｂ］コピロール２−
カルボキシレート塩酸塩 ’ＨＮＭＲデータ：５１〜４．６（Ｍ、ＩＨ）、４５〜
３．７（ｍ　、　２Ｈ）、　３，１〜１．４（ｍ、１３
８）、ＩＪ（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３］１）、１　、２　（
ｓ　、　９１１）例６６ Ｎ−（ＩＳ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｓ−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロ
インドール−２−カルボン酸 この化合物は第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）−２３
，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カル
ボキシレートから出発して例３９（ａ）に記載した操作
方法と同様にして製造される。第３級ブチル基は、トリ
フルオロ酢酸によって分裂される。

例６７ Ｎ−（Ｉｓ−カルボエトキシ−３−ケト−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，７ａＳ−オ
クタヒドロインドール−２−カルボン酸この化合物は第
３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）−２３，３ａＲ，７ａ
Ｓ−オクタヒドロインドール−２＝カルボキンレートか
ら出発して例４０に記載した操作方法と同様にして製造
される。第３級ブチル基−１，０８− は、トリフルオロ酢酸によって分裂される。

’ＨＮＭＲデータ：１．２　（ｄ＋ｔ、ＧＨ）、　１．
３〜３．６（ｍ。

１６Ｈ）　、４．２（ｑ、２８）、　４．１〜４．６（
＋ｎ、４Ｈ）、　７．３−８．１（ｍ、５Ｈ）例６８ Ｎ−（Ｉｓ−カルボエトキシ−３−ケト−３−フェニル
プロピル）−８−アラニル−２８，３ａ８．７ａＲ−オ
クタヒドロインドール−２−カルボン酸この化合物は第
３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）　−２８，３ａＳ、７
ａＲ−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート
から出発して例４０に記載した操作方法と同様にして製
造される。第３級ブチル基はトリフルオロ酢酸によって
分裂される。

’ＨＮＭＲデータ：１．２　（ｄ＋ｔ、６１１）、　１
．３〜３．６（ｍ。

ＬＧｌｌ）　、４．２（ｑ、２１１）、　４．１〜４、
［ｉ（ｍ、４１１）、７，３〜８．１（ｍ、５＋１）例
６９ Ｎ−（１，８−カルボエトキン−３−ケト−３−７エー
ルプロピル）−８−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，［１ａＳ
−オクタヒドロンクロペンタ［ｂ］コピロール２−カー
　　　１ｎ（）　　−− ルボン酸 この化合物は第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）−２８
，３ａＲ，Ｇａ５−オクタヒドロンタロペンタ［ｂコピ
ロール−２−カルボキシレートから出発して例４０に記
載した操作方法と同様にして製造される。

第３級ブチル基はトリフルオロ酢酸によって分裂される
。

’ＨＮＭＲデータ：１．ｌ　（ｄ、３Ｈ）　、１．３５
　（ｔ、３８）、１．０〜３．７（ｍ、１４Ｈ）、４．
２（ｑ、２Ｈ）、４．０−４．７（ｍ、４Ｈ）　、７．
３−８．０（ｍ、５１１） 例７Ｏ Ｎ−（ＩＳ−カルボエトキシ−３−ケト−３−７ｘ−１
−ルプロピル）−８−アラニル−２Ｓ　、　３ａＳ　、
　６ａＲ−オクタヒドロンクロペンタ［ｂ］コピロール
２−カルボン酸 この化合物は例４１に記載した操作方法と同様にして次
いで第３級ブチル基をトリフルオロ酢酸で分裂すること
によって製造される。

’ＨＮＭＲデータ１．１　（ｄ、３Ｈ）　、１．３５　
（ｔ、３）１）、１．０〜３．８（ｒａ、１４１１）、
４．２（Ｑ、２＋１）　、４．０〜４．７（ｎ＋、４１
１）　　、７．２〜８．１（ｍ、５Ｈ） 例７１ Ｎ−（１８−カルボエトキシ−３−ケト−３−フェニル
プロピル）−５−アラニル−２Ｓ　、　３ａｌ？　、　
８ａＳ−デカヒドロシクロへブタ［ｂ］ピロール−２−
カルボン酸 この化合物は例４１に記載した操作方法と同様にして次
いで第３級ブチル基をトリフルオロ酢酸で分裂すること
によって製造される。

ＩＨＮＭＲデータ：１．２　（ｄ、３Ｈ）　、１．４（
ｔ、３Ｈ）、１．２〜３．８（ｍ、１８１１）、４．　
ｌ　（ｑ、　２１１）、４．０〜４．６（ｍ、４１１）
　、７．２〜８．２（ｍ　、　５］１） 例７２ Ｎ−（ｉｓ−カルボエトキン−３−ケト−３−フエニル
ブロピル）−８−アラニル−２Ｓ、３ａＳ、８ａＲ−デ
カヒドロンタロへブタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸 この化合物は、例４１に記載した操作方法と同様にして
次いで第３級ブチル基をトリフルオロ酢酸で分裂するこ
とによって製造される。

’ＨＮＭＲデータ：１．２　（ｄ＋ｔ、６１１）、　１
．２−３．８（ｍ。

１８１１）　、４．２（ｑ、２１１）、　４．０〜４．
６（ｍ、４１１）、７．１〜８．１．（ｍ、５１１）例
７３ Ｎ−（ｉｓ−カルボエトキン−３−ヒドロキン−３−フ
ェニルプロピル）−８−アラニル−２Ｓ、３ａＲ。

７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸この
化合物は、例３３に記載した操作方法と同様にして製造
される。

’ＨＮＭＲデータ　１．２　（ｄ、３Ｈ）　、１．３（
ｔ、３Ｈ）、１．３−３．８（ｍ、１６Ｈ）、４．２（
ｑ、２Ｈ）、４．０−４．６（ｍ、４Ｈ）　、４．７（
ｄ、ＩＨ）、７．１−７．４（ｍ、５）１） 例７４ Ｎ−（Ｉｓ−カルボエトキン−３−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロピル）−８−アラニル−２Ｓ　、　３ａＳ　
、　ＧａＲ−オクタヒドロンクロペンタ［ｂｌ　ピロー
ル−２−カルボン酸 この化合物は、例３３に記載した操作方法と同様にして
製造される。

’ＨＮＭＲデータ：１．２　（ｄ＋ｔ、３Ｈ）、　１．
１〜３．９（ｍ。

１４Ｈ）　、４．２（ｑ、２Ｈ）、　４．０〜４．７　
（ｍ、４Ｈ）　、４．８（ｄ、ＩＨ）、７１〜７．４（
Ｍ、５Ｎ） 次の例７５〜８０に述べた化合物は例２０に記載した操
作方法と同様にして製造される。

例７５ Ｎ−（Ｉｓ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−５
−アラニル−２Ｓ、３ａｌ？、７ａＳ−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸 ’ＨＮＭＲデータ：１，２（ｄ、３１１）、　１．２〜
３．８（ｍ、１８１１）、４．０−４．６（ｍ、４Ｈ）
　、７．２（ｓ、５Ｈ）例７６ Ｎ−（ｉｓ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−５
−アラニル−２Ｓ、　３ａＳ、　７ａＪ？−オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸 ’ＨＮＭＲスペクトル： １．２（ｄ、３１１）、　１．２〜３．８（ｍ、１８１
１）、４．０〜４．６（ｍ、４Ｈ）　、７．２（ｓ、５
１１）例７７ Ｎ−（ｉｓ−カルボキン−３−フェニルプロピル）−５
−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，Ｂａ５−オクタヒドロンク
ロペンタ［ｂｌ　ピロール−２−カルボン酸’ＨＮＭＲ
データ：１．２（ｄ、３Ｈ）、　１．１−３．７（ｍ、
１［ｉＨ）、４．０−４．６（ｍ、４Ｈ）　、７．２（
ｓ、５Ｈ）例７８ Ｎ−（Ｉｓ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−８
−アラニル−２Ｓ、　３ａＳ、　８ａＲ−オクタヒドロ
ンクロペンタ［ｂｌ　ピロール−２−カルボン酸皇ＨＮ
ＭＲスペクトル： １、２（ｄ．３１１）、　　１．１　〜３．８（ｍ．１
．ｅｌｌ）、４、０　〜４．６（＋１１，４１１）　　
、　７．２（ｓ，５１１）例７９ Ｎ−（ＩＳ−カルボキン−３−フェニルプロピル）−Ｓ
−アラニル−２Ｓ　、　３ａＲ　、　［ｉａＳ−デカヒ
ドロシクロへブタ［ｂｌ　ピロール−２−カルホン酸’
ＨＮＭＲデータ：Ｌ、２（ｄ、３）り、　０．９〜３．
６（１１，２０Ｈ）、４．０〜４．６（＋ｎ、４Ｈ）　
　、７．２（ｓ、５Ｈ）例８Ｏ Ｎ−（Ｉｓ−カルボキン−３−フェニルプロピル）−Ｓ
−アラニル−２Ｓ、　３ａＳ、　８ａＲ−デカヒドロン
クロへブタ［ｂコピロール−２−カルボン酸’ＨＮＭＲ
データ：１．２（ｄ、３１１）、　０．８−３．８（＋
ｎ、２０１１）、４．０−４．［ｉ（ｍ、４１１）　　
、７．２（ｓ、５１１）例８１ Ｎ−（ＩＳ−力ルホキシー３−ケト−３−フェニルプロ
ピル）−８−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，７ａＳ−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボン酸 ’Ｉ−Ｉ　　Ｎ　Ｍ　Ｒデータ：Ｌ、２（ｄ、３１１）
、０．９〜３．０（ｍ、ｌＬｉ１ｌ）、３．９〜４．７
（ｍ、４１１）、７１〜８２（ｍ、５１１） 例８２ Ｎ−（Ｉｓ−カルボキシ−３−ケト−３−フェニルプロ
ピル）−３−アラニル−２Ｓ、　３ａＳ、　７ａＲ−オ
クタヒドロインドール−２−カルボン酸 ’ＨＮＭＲデータ：１．２（ｄ、３１１）、０．９〜３
．８（ｍ、１［１１１）、３９〜４．７（ｍ、４１１）
　　、　７．２〜８．２（ｍ、５Ｈ） 例８３ Ｎ−（１，３−カルボキシ−３−ケト−３−フェニルプ
ロピル）−８−アラニル−２３，３ａＲ，［１ａＳ−オ
クタヒドロシクロペンタ［ｂコピロール−２−カルボン
酸 ’ＨＮＭＲデータ：１．２（ｄ、３）Ｑ、　１．１−３
．７（ｍ、１４１（）、３．９−４．８（ｍ、４Ｈ）　
　、　７．２−８．１（４ｎ　、　５１１） 例８４ Ｎ−（１，３−カルボキン−３−ケト−３−フェニルプ
ロピル）−８−アラニル−２Ｓ　、　３ａＳ　、　［１
ａＲ−オクタヒドロンクロペンタ［ｂコピロール−２−
カルボン酸 ’ＨＮＭＲデータ：１．２（ｄ、３１１）、　１．１〜
３．７（ｍ、Ｌ４１１）、３．９〜４．６（ｍ、４１１
）　、　７．２〜８．１（ｍ、５Ｈ） −１１５＝ 例８５ Ｎ−（ＩＳ−カルボキシ−３−ケト−３−フェニルプロ
ピル）−３−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，８ａＳ−デカヒ
ドロンクロへブタ［ｂ］コピロール２−カルボン酸’Ｈ
ＮＭＲデータ＋１．２（ｄ、３Ｈ）、１．１〜３．７（
ＩＮ、１８Ｈ）、３．９−４．６（ｍ、４Ｈ）、７．３
−８．２（ｍ、５Ｈ） 例８６ Ｎ−（ＩＳ−カルボキン−３−ケト−３−フェニル）−
アラニル−２Ｓ、３ａＳ、８ａＲ−デカヒドロンクロへ
ブタ［ｂ］コピロール２−カルボン酸 ’ｌ−Ｔ　　ＮＭＲデータ：１．２（ｄ、３１１）、　
１８１〜３．７（Ｍ、１８１１）、３．９〜４．６　（
ｒｎ　、　４］１）、７，３〜８，２（川、５０） 例８７ Ｎ−（ＬＳ−カルボキシ−３−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピル）−８−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，７ａＳ−
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸’ＨＮＭＲス
ペクトル： １．２（ｄ、３１１）、１．１〜３．７（ｍ、ｌ［ｉＨ
）、−１１，７− ３．８〜４．６（＋ｎ、４１（）　　、４．７（ｍ、Ｉ
ＩＩ）　　、７．１〜７．４（ｍ、５Ｈ） 例８８ Ｎ−（ＩＳ−カルボキシ−３−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピル）−８−アラニル−２Ｓ、３ａＳ、６ａＲ−
オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］コピロール２−カルボ
ン酸 ’ＨＮＭＲデータ：　ｌ　、　２　（ｄ　、　３Ｈ）、
　１．１−３．７（ｍ、　１４８）、３．９−４．５（
ｍ、４１１）　、４．７（ｄｉｎ）、７．１−７．４（
ｍ、５１１） 例８９ ２β２３ａβ、７ａα−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸 例］によって得られたアセチルアミノ誘導体２９０ｇを
例２に示したように２Ｎ塩酸と共に加熱する。混合物を
真空蒸発し、残留物をイソプロパツール１ｇにとりそし
てＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４約３５ｇ（これは３０分にわたり少
量つつ加える）によって還元する。反応温度は４０〜５
０°Ｃに保持する。反応を約４時間つづけ、それから混
合物を真空蒸発し、ｐＨを希塩酸で６，５に調整し、固
体の塩化ナトリウムを使用して飽和させそしてアミノ酸
をｎ−ブタノールで数回抽出する。有機相の濃縮後に残
った残留物を例２に記載したようにクロロホルム／ジイ
ソプロピルエーテルから分別結晶する。

収量：２β、　３ａα、　７ａα生成物　　　４０〜Ｇ
ｏｇ混合フラクション　　　　　　　　２０ｇ２β、　
３ａβ、　７ａα生成物　１００〜１３０ｇ同じ方法に
おいて、２β、　３ａα、　７ａα−２−アザビシクロ
（５，３，Ｏ］デカン−３−カルボン酸および２β、　
３ａβ、　７ａα−２−アザビンクロ［Ｇ、３．０］ウ
ンデカン−３−カルボン酸を製造することができる。

例９Ｏ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−０−エチル−８−チロシル−２３，３ａｌ？。

７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（ａ
）　Ｎ−（１−）？、Ｓ−カルボエトキシー３−フェニ
ル−プロピル）−〇−エチルー８−チロシルーベンジル
エステル ベンゾイルアクリル酸エチルエステル２４ｇをエタノー
ル１００ｍ１中においてトリエチルアミン０．５ｍｌの
存在下で〇−エチルー８−チロシンベンジルエステルと
反応させそして溶液の濃縮およびジエチルエーテル／石
油エーテル（］：１）による残留物の処理ならびに真空
乾燥後に、標記化合物４２ｇを得る。

（１＋）　Ｎ−（１，−１？、ｓ−カルホエＩ・キシ−
３−フェニル−プロピル）−〇−エチルー８−チロシン
例９０　（ａ）によって得られた化合物４０ｇを１００
バールおよび室温で氷酢酸８００ｍ１およびＰｄ／ｃ（
１０％）４ｇ中で水素添加する。溶離剤として酢酸エチ
ル／シクロヘキザン（１：　３）を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理しそして蒸発した後、薄層
クロマトグラフィー処理によってはとんと均質である融
点２０５〜２１３℃の標記化合物２５ｇの残留物を得る
。

Ｃ２３Ｈ２９Ｎ　Ｏ５（３９９、５）に対する元素分析
結果は次の通りである。

０％　　　　　８％　　　　　Ｎ％ 計算値：　　　６９．１５　　７．３１　　　３．５０
実験値：　　　６９．５　　　７．４　　　３Ｊ（ｃ）
Ｎ−（］、−］Ｓ−カルボエトキシー３−フェニルプロ
ピル）−〇−エチルー８−チロンルー２Ｓ、３ａＲ，７
ａＳ−オクタヒＦロイント−ルー２−カルボン酸 例４２（ｂ）に記載した操作方法によって、例４２に記
載したベンジルエステル１８５ｇをＮ−（］　−］Ｒ，
Ｓ−カルボエトキンー３−フェニルプロピル）−〇−エ
チルー８−チロシン２．５ｇ、シシクロヘキンルカルボ
ジイミド１．３ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール０．８ｇと反応させる。粗製生成物を溶離剤として
シクロヘキサン／酢酸エチル（１：　１）を使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物１
ｇを無色の浦の形態で得る。’Ｈ−ＮＭＲデータおよび
質量スペクトルは標記化合物の構造に相当する。

ベンジルエステルを例４２（ａ）に記載した操作力−１
２：Ｉ　　− 法によって水素添加して標記化合物０．６ｇを無色の無
定形粉末として得る。

’ＨＮＭＲデータニア、３（ｓ、５１１）、７，１〜６
　、５　（２ｄ　、　４１１）、４．４〜４．０（ｍ、
４１１）、３．９〜３．０（ｍ、４１１）、２．９〜１
．２（ｍ、１．７１１）、１．４（１，３１１）、１　
、２５　（ｔ　、　３１１）例９１ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキン−３−フェニル−プロピ
ル）−〇−メチルー８−チロンルー２３．３ａＲ。

７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸この
化合物は９０（ａ）と同様な工程においてＯ−エチル−
チロシンベンジルエステルの代りにＯ−メチル−チロシ
ン−ベンジルエステルを使用して例９０に記載した操作
方法によって得られる。

’ＨＮＭＲデータニア、２（ｓ、５Ｈ）、７１〜８　、
５　（２ｒｌ　、　４Ｈ）、４．４−４．０（ｍ、３Ｈ
）、３．９−３．０（ｍ、３１１）　、３．５（ｓ、３
１１）、２９〜１．２　（ｍ、１７Ｈ）、　１．３（Ｌ
、３Ｈ）例９２ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキン−３−フェニル−プロピ
ル）−〇−エチルー８−チロンルー２８，３ａＳ。

７ａＲ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸例５
１に記載したアミノ酸から例９ｏの操作方法によって製
造される。’Ｈ−ＮＭＲデータは、標記化合物の構造に
相当する。

例９３ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキン−３−フェニル−プロピ
ル）−０−メチル−８−チｏ　ンルー２Ｓ、　３ａＳ。

７ａＲ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸例５
１に記載したアミノ酸を使用して例９１に記載した操作
方法によって製造される。’Ｈ−ＮＭＲデータは、標記
化合物の構造に相当する。

例９４ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−〇−エチルー８−チロシルー２３．３ａＲ。

８ａＳ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂコピロール−２
−カルボン酸 例５２に記載したアミノ酸を使用して例９ｏの操作方法
によって製造される。

’ＨＮＭＲデータ：　７　、３　（ｓ　、　５Ｈ）、７
．２−６．０（２ｄ、４）１）、４．４〜３　、９　（
ｍ　、　４ｌ−１）　、　３．９〜３．０（ｎ＋、４Ｈ
）、　２．９〜１．２（ｍ、　１５）１）、１．３５（
ｔ、３Ｈ）　、１．２５（ｔ、３Ｈ）例９５ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−〇−メチルー８−チロシルー２８．３ａＲ。

Ｇａ５−オクタヒドロシクロペンタ［ｂｌ　ピロール−
２−カルボン酸 例５２に記載したアミノ酸を使用して例９１の操作方法
によって製造される。’Ｈ−ＮＭＲデータは標記化合物
の構造に相当する。

例９６ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキン−３−フェニル−プロピ
ル）−〇−エチルー８−チロンルー２Ｓ、３ａＳ。

６ａ１？−オクタヒドロンタロペンタ［ｂｌ　ピロール
−２−カルボン酸 例９０に記載した操作方法によって製造される。

分析データは標記化合物の構造に相当する。

例９７ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−０−メチル−８−チロシル−２３，３ａＳ。

６ａＲ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂｌ　ピロール−
２−カルボン酸 例９１に記載した操作方法によって製造される。

分析データは標記化合物の構造に相当する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（III″） ▲数式、化学式、表等があります▼（III″） （式中、ｎは０〜１０の整数を示し、Ｗ′は水素、１〜
   １８個のＣ原子を有するアルキルまたは７〜１０個のＣ
   原子を有するアラルキルを示しそしてＲ＿３、Ｒ＿４お
   よび（または）Ｒ＿５は水素を示しまたはＲ＿３および
   Ｒ＿４またはＲ＿４およびＲ＿５は一緒になってそれぞ
   れ化学結合を示す）の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III′） （式中Ｃ原子３ａおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互
   に関してシスまたはトランス配置を有し、シス配置の場
   合においてはＣ原子２上の基−ＣＯ＿２Ｗ′は二環式環
   系に対してエキソに配向されそしてｎは０、１または２
   を示しそしてＷ′は水素または水素添加分解または酸に
   よって分裂できる残基を示す）である前記特許請求の範
   囲第１項記載の式（III′）の化合物。 ３）（ａ）式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｃ原子３ａおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相
   互に関してシスまたはトランス配置を有しそしてｎは０
   、１または２の数を示す）の化合物をアシル化し、次に
   得られた化合物を導電塩の存在下においてアルコールで
   陽極的に酸化して式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、ｎは前述した意義を有しそしてＲ＿３は（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキルを示す）の化合物を得、この生
   成物をリュイス酸の存在下においてトリメチルシリルリ
   アナイトと反応させて式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中、Ｃ原子３ａおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相
   互に関してシスまたはトランス配置を有し、シス配置の
   場合においては基−ＣＮは二環式環系に対してエキソに
   配向されそしてｎは前述した意義を有する）の化合物を
   得、そして後者の化合物を酸または塩基の作用によって
   加水分解してＷ′が水素である式（III′）の化合物を
   得そしてもし適当ならば後者の化合物をエステル化し、
   または （ｂ）式（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、Ｃ原子３ａおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子はシ
   スまたはトランス配置を有しそしてｎは前述した意義を
   有する）の化合物をベックマン転位で反応せしめて式（
   ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、ｎは前述した意義を有する）の化合物を得、後
   者の化合物をハロゲン化して式（ＸIV）▲数式、化学式
   、表等があります▼（ＸIV） （式中、ｎは前述した意義を有しそしてＨａｌはハロゲ
   ン原子を示す）の化合物を得、後者の化合物を還元して
   式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） （式中、ｎおよびＨａｌは前述した意義を有する）の化
   合物を得、そして次に後者の化合物を塩基の作用下で反
   応せしめてＷ′＝水素である式（III′）の化合物を得
   そして場合によっては後者の化合物をエステル化し、ま
   たは （ｃ）Ｃ原子３ａおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子がシス
   配置を有する式（III′）の化合物を製造するために、
   プロトン性媒質中で金属触媒作用下において式（ＸVI） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） （式中、ｎは前述した意義を有する）の化合物を還元し
   て（ｂ）に述べた式（ＸIII）の化合物を得そして更に
   後者の化合物を（ｂ）に記載したように反応させ、また
   は （ｄ）Ｃ原子３ａおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子がトラ
   ンス配置を有する式（III′）の化合物を製造するため
   に、（ｃ）に述べた式（ＸIV）の化合物を蟻酸ナトリウ
   ムおよび蟻酸で還元して（ｂ）に述べた式（ＸIII）の
   化合物を得そして更に後者の化合物を（ｂ）に記載した
   ように反応させ、または （ｅ）式（III′ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（III′ｂ） （式中ｎは０、１または２を示し、Ｗ′は水素または水
   素添加分解または酸によって分裂できる残基を示す）の
   化合物を製造するために、式（ＸVII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） 〔式中、ｎは前述した意義を有しそしてＸ＾１は２〜１
   ０個のＣ原子を有するジアルキルアミノまたは式（ＸV
   IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIIａ） （式中ｍおよび０は１〜３の整数を示し、（ｍ＋ｏ）≧
   ３でありそしてＡはＣＨ＿２、ＮＨ、ＯまたはＳを示す
   ）の残基を示す〕のエナミンを式（ＸVIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） （式中、Ｘ＾２は塩素または臭素を示し、Ｙ＾１は１〜
   ５個のＣ原子を有するアルカノイル、７〜９個のＣ原子
   を有するアロイルまたはペプチド化学において既知であ
   りそして酸によって分裂できる他の保護基を示しそして
   Ｒ′＿４は１〜５個のＣ原子を有するアルキルまたは７
   〜９個のＣ原子を有するアラルキルを示す）のＮ−アシ
   ル化β−ハロゲノ−α−アミノプロピオン酸エステルと
   共にかまたは式（ＸIX） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） （式中Ｙ＾１およびＲ′＿４は前述した意義を有する）
   のアクリレートと共に反応せしめて式（ＸＸ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） （式中、Ｒ′＿４およびＹ＾１は前述した意義を有する
   ）の化合物を得、後者の化合物をアシルアミドおよび強
   酸によるエステル開裂により環化せしめて式（ＸＸ I
   ａ）または（ＸＸ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ I ｂ） （式中ｎは前述した意義を有する）の化合物を得、場合
   によってはＣ＿１〜Ｃ＿１＿８−アルキルまたはＣ＿７
   〜Ｃ＿１＿０−アラルキルエステルに変換した後に後者
   の化合物を遷移金属触媒の存在下における水素添加によ
   ってまたはボラン−アミン複合体または複合硼水素化物
   による還元によって式（III′ｂ）（式中ｎは前述した
   意義を有しそしてＷ′は水素、１〜１８個のＣ原子を有
   するアルキルまたは７〜１０個のＣ原子をアラルキルを
   示す）の化合物に変換し、もし適当ならば式（III′ｂ
   ）のエステルを鹸化しそしてもしＷ′が水素である場合
   は場合によってはエステル化して式（III′ｂ）（式中
   ｎは前述した意義を有しそしてＷ′は１〜１８個のＣ原
   子を有するアルキルまたは７〜１０個のＣ原子を有する
   アラルキルを示す）の化合物を得る ことからなる前記特許請求の範囲第２項記載の式（III
   ′）の化合物の製法。