PT88914B - Processo para a preparacao de polipetidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a compostos polipeptí dicos que possuem propriedades antagonistas contra bombesina ou. péptidos semelhantes a bombesina, na presente Descrição, daqui por diante, designados como propriedades antagonistas da bombesina e tem interesse, por exemplo, no tratamento de doenças malignas em animais de sangue quente, tais como o homem.
A presente invenção inclui novos compostos polipeptídicos e processos para a sua preparação; novas composições farmacêuticas que contêm os referidos compostos polipeptídicos e os processos para a fabricação de medicamentos que os contêm, para utilização na produção do efeito antagonista da bombesina em animais de sangue quente, tais como o homem.
«.A.
{7
A bombesina é uma tetradecapeptido-amida que foi primeiramente isolada da pele da rã Bombina bombina (Anastasi, Erspamer e Bucci, Experientia”, 1971 27, 166). Sabe-se que a bombesina é um potente agente mitogénico para as células fibroblásticas do rato Swiss 3T3 (Rozengurt e Sinnett-Smith, Proc. Natl. Acad. Sei., USA, 1983, 80, 2936) e que estimula a secreção de amilase das células do pâncreas da cobaia (Jensen, Jon.es, Eolkers e G-ardner, Nature, 1984, 309, 61).
Sabe-se também que peptidos semelhantes a bombesina são produzidos e segregados por células do cancro do pulmão de pequenas células humanas (SCLC) (Moody, Pert, G-azdar, Oarney e Minna, Science, 1981, 214, 1246), que os peptidos semelhantes a bombesina adicionados exogeniamente podem estimular o desenvolvimento de células SOLO humanas in vitro (Oarney, Cuttita, Moody e Minna, Câncer Research, 1987, 47, 821) e que um anticorpo monoclonal específico para a região da extremidade 0 da bombesina pode evitar o desenvolvimento de eélulas de SOLO tanto in vitro como in vivo (Cuttita, Oarney, Mulshine, Moody, Pedorko, Eischler e Minna, Nature, 1985, 316, 823).
peptido que provoca a libertação da gastrina (GRP) é um peptido com vinte e sete aminoácidos, isolado do intestino do porco (McDonald, Jornvall, Nilsson, Vagne, G-hatei, Bloom e Mutt, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1979, 90, 227), em que a sequência de aminoácidos da extremidade C é quase idêntica à da da bombesina.
A neuromedina G (ou GRP (18-27)) é uma amida de um decapéptido, cuja estrutura é idêntica à dos últimos dez aminoácidos na região da extremidade C de GRP que foi isolado do intestino delgado de cães (Reeve, Walsh, Ohew, Clark, Hawke e Shi vely, J. Biol. Chem., 1983, 258, 5582). Tanto a GRP como a neuromedina C possuem propriedades semelhantes à bombesina (Zachary e Rogengurt, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1985, 82, 7616). As • estruturas da bombesina e da neuromedina C são as seguintes:
Bombesina:
Glp-Gln-Arg-Beu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-leu-Met-NH2
Neuromedina C:
H-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Beu-Met-M^
Conhecem-se vários antagonistas da bombesina por meio dos quais a estrutura do undecapéptido, substância P, é mo dificada pela substituição de diversos dos seus L-aminoácidos por D-aminoácidos (Jensen, Jones, Eolkers e Gardner, Nature,
1984, 309, 61; Zachary e Rozengurt, Proc. Natl, Acad. Sei. USA,
1985, 82, 7616 e Heinz-Erian, Eolkers, Gardner e Jensen, Gastro enterology, 1986, 90, 1455). Também são conhecidos vários antagonistas da bombesina derivados da estrutura da bombesina:
Assim, (D-Glp\ D-Ala11, Ala1^) bombesina (7-14) foi referida como sendo um antagonista parcial da hipotermia provocada por bombesina na ratazana (Markl, Brown e Rivier, Peptides, 1981, 2, Supl. 2, 169) e (D-Phe12)bombesina, (D-Phe12, Leu^Jbombesina e (Tyr^, D-Phe )bombesina inibiram a secreção estimulada por bom besina de amilase pelas células pancreáticas da cobaia (Heinz-Erian, Coy, Tamura, Jones, Gardner e Jensen, Amer. J. Physiol., 1987, 252, G439).
Além disso, foi referido que /TLeu1^-ψ (CH^-UH)-Leu1^)bombesina e (àla^- ψ(CH2-NH)-Vai10,Leu1^bombesina são an tagonistas da bombesina (Coy, Heinz-Erian, Jiang e Jensen, Regu latory Peptides, 1987, 19, 105; Internatinal Symposium on Bombe sin-like Peptides, Roma, Outubro de 1987; Coy e col., J. Biol. Chem., 1988, 263, 5056).
A requerente descobriu agora que certos derivados de Neuromedina C são potentes antagonistas da bombesina e isso . constitui a base da presente invenção.
- 3 De acordo oom a presente invenção, proporciona-se um polipéptido de fórmula I
R1-A1-A2-A5-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Q na qual o símbolo R significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo com 1-6 átomos de carbono que pode opcionalmente possuir um substituinte fenilo e em que o mencionado substituinte fenilo pode, opcionalmente, possuir um substituinte escolhido de en tre halogéneo, alquilo com um a quatro átomos de earbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, hidroxi, ciano e nitro, ou r! significa alcanoilo com dois a seis átomos de carbono que opcionalmente pode possuir um ou mais substituintes escolhidos de entre carboxi, alcoxi com um a quatro átomos de carbono-carbonilo, amino, alquilamino com um a quatro átomos de carbono, di-(alquilo com um a quatro átomos de carbono)-amino, fenilo, fenoxi, naftilo, imidazolilo, naftiloxi, piridilo, indolilo e tienilo e em que um ou mais dos referidos grupos arilo, fenoxi, naftiloxi ou hétero-arilo pode, opcionalmente, possuir um ou mais substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, hidroxi, ciano e nitro; ou o símbolo R1 representa ciclo-alcoxi com quatro a seis átomos de carbono-carbonilo; ou
R1 significa alcoxi com um a quatro átomos de carbono-carbonilo que pode, opcionalmente, possuir um ou dois substituintes fenilo e em que ou um ou ambos os citados substituintes fenilo podem opcionalmente possuir um substituinte halogéneo, nitro ou alcoxi com um a quatro átomos de C;
na qual o símbolo A representa uma ligação directa a A , ou é um dos agrupamentos Gly, Arg, D-Arg, Lys, Dys(Z), Phe, D-Phe, Asp, Ii-Nal, D-Nal, D-pcP, D-pbP, D-pfP,D-dcP,Pro, D-Deh, @Ala ou G-lpj
Λ *2 na qual o símbolo & é uma ligação directa a A9 ou é G-ly, Pro ou Asn;
- 4 na qual o símbolo A^ representa uma ligação directa a ou é Lys» Lys(Z), D-Nal ou D-peF;
na qual A^ é His, D-His, MeHis, EtHis, PrHis, His (χ-Me), His(K-Me), D-G-ln, D-Gflu(OMe), D-Glp, Leu, D-Leu, MeLeu, Lys, Pal, D-Pal, Phe, D-Phe, Pro, Arg, Glu, His(COPh), Trp ou Thr;
na qual A^ é Trp, MeTrp, Trp(Me), Trp(Por), Vai, DL-Plg, L-Nal, pcF, Leu, Lys, Pal, Cha, Lys(Z(2Cl)) ou Lys(COGH^);
* na qual A é Ala, MeAla, Aih, Gly, Pro, Leu, Phe, D-Phe, Ser, Vai, L-Nal, Thr, Arg ou Glu;
na qual A^ é Vai, MeVai, Aib, Leu, Ile, Thr(CH2Ph), Thr, Phe, D-Phe, Lys(Z(20l)), Ser ou DL-Plg;
na qual Αθ é Gly, Sar, Ala, D-Ala, D-Ser, D-Ser(CH2Ph), L-pcP, D-Ala(NH2), L-Ala(NHZ(Cl)), Aih, D-Pro, D-Lys, Asp, D-Arg, D-Lys(Z(2Cl)), Vai, Ac^c, Ac^e ou Ac^c;
na qual A^ é His, MeHis, His(t-Me), His(ft-Me), D-pcP, Aih, Vai, Leu, MeLeu, Ala, Ile, Ahx, Ape, Met, Pro, Phe, D-Phe, Gin, Lys, Lys(Z), Pal, Ser, Ser(0H2Ph), Thr, Thr(0H2Ph), Glu, Asp, Asp(OBu^), Trp ou L-Nal;
na qual Q é um grupo de fórmula -Α^θ.Ε.^, em que Α^θ é Leu,
D-Leu, MeLeu, Ile, Melle, Ahx, MeAhx, Aih, Pro, Vai, MeVal, Phe 2 >
Ape, MeApe, Met, Ser, Gin, Glu ou Trp e R é hidroxi ou amino; ou R e alquilamino com um a três átomos de carhono, dialquilamino com até quatro átomos de carhono ou alcoxi com um a três átomos de carhono, possuindo cada um opcionalmente um grupo hidroxi, alcoxi com um a três átomos de carhono, amino, alquilamino com um a seis átomos de carhono, dialquilamino com até oito átomos de carhono ou fenil-alquilamino com um a três átomos de carbono, numa posição diferente de uma posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto ou um substituinte constituído por flúor-alquilo com um a três átomos de carhono ou fe nilo; ou
R é ciclo-alquilamino com três a seis átomos de carhono, N-alquil-N-ciclo-alquilamino com até oito átomos de carhono ou dici clo-alquilamino com até doze átomos de carhono; ou R é 1-pirro
- 5 lidinilo, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo ou 4-metil-pipe razin-l-ilo; ou
Q é alcoxi com um a seis átomos de carbono, alquilamino com um a dez átomos de carbono ou dialquilamino com até dez átomos de carbono, possuindo cada um opcionalmente um substituinte hidroxi, amino, alcoxi com um a três átomos de carbono, alquilamino com um a seis átomos de carbono, dialquilamino com até oito átomos de carbono, fenil-alquilamino com um a três átomos de car bono, numa posição diferente da posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto, ou um substituinte fenilo; ou Q é fenil-alquilamino com um a três átomos de carbono; ou
Q é ciclo-alquilamino com três a seis átomos de carbono, H-alquil-N-ciclo-alquilamino com até oito átomos de carbono ou dici clo-alquilamino com até doze átomos de carbono; ou
Q é 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1-pi perazinilo ou 1-homopiperidinilo, eada um possuindo opcionalmen te em qualquer posição disponível incluindo qualquer átomo de a zoto disponível, um substituinte escolhido de entre alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo e fenil-alquilo com um a três átomos de carbono; e em que no interior de H ou de Q um grupo fenilo pode opcionalmente possuir um substituinte escolhi do de entre halogénio, alquilo com um a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, hidroxi e ciano;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido polipéptido; com a condição de que, quando for acetilo e -A-A -A -A-A -A%-Q for -His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-HHg, então -A^-A^-A^não é uma ligação direota a His.
Ha presente Descrição, o termo alquilo” inclui gru pos alquilo tanto de cadeia linear como de cadeia ramificada, mas as referências a grupos alquilo individuais, tais como pro pilo são específicas apenas do isómero de cadeia linear. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos.
Ha fórmula I acima referida e através da presente
- 6 —
Descrição, os resíduos de aminoácidos são designados pelas suas abreviaturas habituais (Dure and Applied Chemistry, 1974, 40,
317 - 331J European Journal of Biochemistry, 1984, 138, 9 - 37).
Para evitar dúvidas, chama-se a atenção para 0 facto de:
os símbolos dos aminoácidos significam a configuração 1, a não ser que se indique de outra forma por D ou DL, que aparecem antes do símbolo e separados dele por um hífen;
Glp designa ácido piroglutâmico, isto é, ácido 5-oxo-pirrolidino-2-carboxílico;
Nal designa 3-(2-naftil)-alanina, isto é, ácido 2amino-3-(2-naftil)-propanóico;
pcE designa 4-clorofenil-alanina, isto é, ácido 2amino-3-(4-clorofenil)-propanáico;
phE designa 4-bromofenil-alanina;
pfE designa 4-fluorfenil-alanina;
dcE designa 3,4-diclorofenil-alanina;
Deh designa (2,3-dietil-guanidino^.homo-arginina, is to é, ácido 2-amino-6-(2,3-dietil-guanidino)-hexanóico;
Pal designa 3-(3-piridil)-alanina, isto é, ácido 2-amino-3-(3-piridil)-propanáico;
Elg designa 2-(9-fluorenil)-glicina, isto é, ácido
2-amino-2-(9-fluorenil)-acético;
Cha designa 3-ciclo-hexil-alanina, isto é, ácido 2- 7 -
Lys(Z(2Cl)) designa N^-(2-clorobenzilóxi-carbonil)-lisina, isto é, ácido 2-amino-6-(2-clorobenziloxicarbonilamino)-hexanoico;
Iiys(COCH^) designa N -acetil-lisina, isto é, ácido
2-amino-6-acetamido-hexanóico;
Aib designa ácido 2-amino-isobutirico, isto é, ácido
2-amino-2-metil-propanoico;
Sar designa sarcosina, isto é, N-metil-glicina;
ThrCCHgPh) designa O^-benzil-treonina, isto é, ácido
2-amino-3-benzilóxi-bu.tanoico;
SeríCHgPb) designa O^-benzil-serina, isto é, ácido 2-amino-3-benzilóxi-propanóico;
AlaÍNHg) designa 3-amino-alanina, isto é, ácido 2,3-diamino-propanoico;
Ala (NHZ(Gl)) designa 3-(4-elorobenziloxiearbonilamino)-alanina, isto é, ácido 2-amino-3-(4-clorobenziloxiearboni lamino)-propanóico;
Acc designa acido 1-amino-l-ciclopropano-carboxili co;
Ac^e designa ácido 1-amino-l-ciclopentanocarboxílico;
Ac c designa acido 1-amino-l-ciclo-hexanocarboxílico;
Ahx designa ácido (2S)-2-amino-hexanóico, isto é, norleucina;
Ape designa ácido (2S)-2-amino-pentanóico, isto é, norvalina.
As significações apropriadas para os radicais genéricos acima mencionados incluem as que se indicam seguidamente.
Uma significação apropriada para R ou um substituinte de Q quando ele é alquilo com um a seis átomos de carbono é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo ou hexilo.
Uma significação apropriada para R quando ele e al canoílo com dois a seis átomos de carbono é, por exemplo, aceti lo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo ou hexanoílo.
~ 1 e
Uma significação apropriada para R quando este sim bolo significa alcoxi-carbonilo com um a quatro átomos de earbjq no ou para um substituinte alcoxi com um a quatro átomos de car bono-carbonilo que pode encontrar-se presente em R^ é, por exem pio, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo ou tercr-butoxicarbonilo.
Uma significação apropriada como alquilamino com um a quatro átomos de carbono ou di-(alquilo com um a quatro átomos de carbono)-amino substituinte em R^ é, por exemplo, metila mino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dipropilamino, isopropilamino ou butilamino.
As significações apropriadas para substituintes que podem encontrar-se presentes num substituinte fenilo, fenoxi, naftilo, naftilóxi, imidazolilo, piridilo, indolilo ou tienilo • em R1 incluem as seguintes, por exemplo:
para halogénio: flúor, cloro, bromo e iodo;
para alquilo com um a quatro átomos de carbono: metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo;
para alcoxi com um a quatro átomos de carbono: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e butoxi.
Um valor apropriado para o número de substituintes que podem estar presentes em B.'1' quando ele é alcanoilo com dois a seis átomos de carbono ou um substituinte arilo, fenoxi, nafti loxi ou hétero-arilo em R^ é, por exemplo, 1, 2 ou 3.
~ 1 ,
Uma significação apropriada para R quando ele e ci. clo-alcoxi com quatro a seis átomos de earbono-carbonilo é, por exemplo, ciclobutoxicarbonilo, eiclopentiloxicarbonilo ou ciclo -hexiloxicarbonilo.
~ 2 '
Uma significação apropriada para R quando ele e al quilamino com um até três átomos de carbono ou dialquilamino com até quatro átomos de carbono é, por exemplo, metilamino, di metilamino, etilamino, N-etil-N-metilamino, propilamino, isopro pilamino ou dietilamino.
Uma significação apropriada para B. , um substituin2 , te de R ou um substituinte de Q quando e alcoxi com um a tres átomos de carbono é, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi ou iso propoxi.
Uma significação apropriada para um substituinte em R^ ou para um substituinte de Q quando é alquilamino com um a seis átomos de carbono, dialquilamino com até oito átomos de carbono, flúor-alquilo com um até três átomos de carbono ou fenil-alquilamino com um até três átomos de carbono é, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butila mino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilami no, isopentilamino, hexilamino, iso-hexilamino, 3-metil-pentila mino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-etil-N-metila mino, N-metil-N-propilamino, N-butil-N-metilamino, N-metil-N-pentilamino, N-isopentil-N-metilamino, N-hexil-N-metilamino, fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, 2,2,2-triflúor-etilo, 3,3,3-triflúor-propilo, benzilamino, fenetilamino ou 3-fenil-propilamino.
Uma significação apropriada para Q quando este símbolo representa alcoxi com um aseis átomos de G é, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-buto xi, terc-butoxi, pentiloxi ou isopentiloxi.
Uma significação apropriada para Q quando este símbolo representa alquilamino com um até dez átomos de C ou dialquilamino com até dez átomos de carbono é, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobu tilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, isopentilamino, hexilamino, iso-hexilamino, 3-metil-pentilamino, 1-etil-propilamino, 1-etil-pentilamino, 1,3-dimetil-hutilamino, 1-etil-3-metil-butilamino, 1,4-dimetil-pentilamino, l-etil-4-metil-pentilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, N-butil-N-metilamino, N-metil-N-pentilamino, N-isopentil-N-metilamino ou N-hexil-N-me lamino.
Uma significação apropriada para o símbolo Q quando este símbolo representa alquilamino com um até seis átomos de carbono ou dialquilamino oom até oito átomos de carbono é, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, bu tilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, penti lamino, isopentilamino, hexilamino-iso-hexilamino,3-metil-penti lamino, 1-etil-propilamino, 1,3-dimetil-butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, N-butil-N-metilamino, N-metil-N-pentilamino ou N-isopentil-N-metilamino.
Uma significação apropriada para o símbolo Q quando ele representa fenil-alquilamino com até três átomos de C é, por exemplo, benzilamino, fenetilamino ou 3-fenil-propilamino.
Uma significação apropriada para um substituinte fe nil-alquilo com um até três átomos de carbono de Q é, por exemplo, benzilo, fenetilo ou 3-fenil-propilo.
Significações apropriadas para os substituintes que podem estar presentes num substituinte fenilo ou fenil-alquilamino com um até três átomos de C de R , num substituinte fenil-alquilamino com um até três átomos de C, fenilo ou fenil-alqui lo com um até três átomos de C em Q ou no grupo fenilo quando Q é fenil-alquilamino com um até três átomos de G, incluem, por je xemplo, os seguintes:
para halogénio: flúor, cloro, bromo e iodo;
para alquilo com um até quatro átomos de G: metilo, etilo, propi lo, isopropilo e hutilo;
para alcoxi com um até quatro átomos de C: metoxi, etoxi, propo xi, isopropoxi e hutoxi.
~ 2
Uma significação apropriada para R ou para Q quando estes símbolos representam ciclo-alquilamino com três até seis átomos de C, N-alquilo-R-ciclo-alquilamino com até oito átomos de carbono ou diciclo-alquilamino com até doze átomos de carbono é, por exemplo, ciclopropilamino, ciclohutilamino, eiclopentilamino, ciclo-hexilamino, N-eielopentil-N-metilamino, N-ciclo-hexil-N-metilamino, diciclopentilamino ou diciclo-hexilamino.
Um sal farmaceuticamente aceitável apropriado dos compostos de acordo com a presente invenção pode ser, para os compostos polipeptídios de acordo com a presente invenção que são suficientemente básicos (por exemplo, os que possuem um gru po Arg, D-Arg, lys, D-lys, D-Deh, His, D-His, MeHis, EtHis,
- 12 PrHis, D-AlaÍNHg), His(T-Me) ou His(T<-Me) ou aqueles em que a extremidade N não é acilada), um sal de adição de ácido para os compostos polipeptídicos de acordo com a presente invenção que são suficientemente acídicos (por exemplo, aqueles que contêm um substituinte carboxi ou em que R é hidroxi) um sal de adição de base.
Um sal de adição de ácido farmaeeuticamente aceitável apropriado de acordo com a presente invenção pode obter-se com um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico ou com um ácido orgânico, por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico ou ácido trifluoracético.
Os sais de adição de base farmaeeuticamente aceitáveis apropriados de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, os sais de metais alcalinos (tais como sódio ou potássio), de metais alcalino-terrosos (tais como cálcio ou magnésio) e os sais de amónio e os sais com bases orgânicas, por exemplo, sais com metilamina, dimetilamina e trimetilamina.
Um grupo particular de compostos de acordo com a presente invenção compreende os compostos de polipéptidos da fórmula I, em que R é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, benzilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, isovalerilo, benziloxicarbonilo, fenil-acetilo, 3-feiiil-propionilo, 4-clorofenil-acetilo, 3-clorofenil-acetilo, 4-bromofenil-acetilo, 4-fluorfenil-acetilo, naftil-acetilo, imidazolil-aeetilo, piridil-acetilo, tienil-acetilo, indõlil-acetilo, fenoxi-acetilo, naftiloxi-acetilo, 3-carboxi-propionilo, 3-metoxicarbonil-propionilo, glicil, 3-amino-propionilo, terc-butoxicarbonilo ou ciclopentiloxicarbonilo;
, „ 2 ' em que A e uma ligaçao directa a A ou e Gly, Arg, D-Arg, lys,
Lys(Z), Phe, D-Phe, Asp, D-pcP, D-Deh, L-Nal, Ala, D-Nal ou Pro;
em que A é uma ligação directa a A3 ou é Gly, Pro ou Asn.;
em que A^ é uma ligação directa a A^ ou é Lys, lys(Z), D-Nal ou D-pcP;
em que A^ é His, D-His, MeHis, EtHis, PrHis, His(t -Me), His(lC-Me), D-Gln, lys, Pal, D-Pal, Phe, Pro, D-Glu(OMe), D-Glp ou Trp;
em que A^ é Trp, MeTrp, Trp(Me), Trp(Por), i-Nal, pcP, lys ou Pal;
em que A é Ala, MeAla, Aih, Gly, leu, Ser, Vai ou Thr;
em que A' e Vai, MeVai, Aih, leu, Ile ou Thr;
em que Αθ é Gly, Sar, D-Ala, D-Ser, D-Ser(CH2Ph), D-pcP, Aih ou
D-Pro;
em que A^ é His, MeHis, His(X -Me), Phe, Gin, lys, lys(Z) ou Pal; e
His (“TC-Me), Vai, leu, Pro, em que Q é um grupo de fórmula -Α^θ.Κ^, em que Α^θ é leu, D-leu-y z
Meleu, Ile, Ahx, Aih, Vai, Phe, Ape ou Met e R é hidroxi ou amino ; ou R é alquilamino com um até tres átomos de G (especial mente, metilamino, e etilamino), dialquilamimo com até quatro átomos de carhono (especialmente, dimetilamino e N-etil-N-metil amino) ou alcoxi com um até três átomos de carbono (especialmen te, metoxi e etoxi), cada um opcionalmente com um substituinte amino, alquilamino com um até seis átomos de C (especialmente, metilamino, etilamino, isohutilamino e isopentilamino) ou fenil -alquilamino com um até três átomos de G (especialmente, henzilamino e fenetilamino), numa posição diferente da posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto ou um substituinte flúor-alquilo com um até três átomos de G (especialmente, trifluormetilo) ou fenilo; ou R é ciclo-alquilamino com três até seis átomos de C (especialmente, ciclopentilamino e ciclo-hexilamino); ou R e 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino ou • 1-piperazinilo, ou Q é metoxi, isopropoxi, isobutoxi, isopenti. loxi, metilamino, isohutilamino, isopentilamino, 1-etil-propil14 amino ou 1,3-dimetil-butilamino, possuindo cada um, opcionalmen te, um substituinte amino, metilamino, isopropilamino, isobutilamino, isopentilamino, benzilamino ou fenetilamino, numa posição diferente da posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto, ou um substituinte fenilo ou Q é benzilamino ou fe netilamino;
ou Q é ciclo-alquilamino com três até seis átomos de C (especialmente, ciclopentilamino e ciclo-hexilamino);
ou Q é 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino ou 1-piperazinilo, possuindo cada um, opcionalmente, em qualquer posição dispo nível, incluindo em qualquer átomo de azoto disponível, um substituinte escolhido de entre alquilo com um até seis átomos de 0 (especialmente, metilo e etilo), fenilo e fenil-alquilo com um até três átomos de C (especialmente, benzilo e fenetilo); e em que no interior de Q um grupo fenilo pode, opcionalmente, possuir um substituinte escolhido de entre cloro, metilo, metoxi e hidroxi; e os respeetivos sais farmacêuticamente aceitáveis;
— 1 4 5 6 7 8 com a condição de que, quando Rx for acetilo e -A -A -A -A -A°-A^-Q for -His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-NH2, então -A1-A2-A^não é uma ligação directa a His.
Um grupo preferido de compostos de acordo com a pre sente invenção compreende os polipéptidos de fórmula (I), na qual R1 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, aceti lo, propionilo, isobutirilo, isovalerilo, benziloxicarbonilo, fenil-acetilo, 3-fenil-propionilo, 4-clorofenil-acetilo, naft-2-il-acetilo, 4-piridil-acetilo, indol-3-il-acetilo, naft-2-iloxi-acetilo, 3-carboxi-propionilo ou terc.-butoxicarbonilo.
A é uma ligação directa a A ou é Gly, Arg, D-Arg, lys, lys(Z), Phe, D-Phe, Asp, D-pcP, D-Deh, 1-Nal, ^Ala, D-Hal ou Pro;
A é uma ligação directa a A2 ou é Gly, Pro ou Asn;
A^ é uma ligação directa a A^ ou é lys, lys(Z), D-Nal ou D-»pcP; k^ é His, D-His, His(T -Me), His(tt-Me), D-Gin, leu, lys, Pal,
- 15 L-Pal, Phe, Pro, D-Glu(OMe) ou L-Glp;
z
A e Trp ou MeTrp;
A é Ala, MeAla ou Aih;
A7 é Vai;
A8 é Gly, Sar, D-Ala, L-Ser, D-Ser(CH2Ph), D-pcP, Aib ou D-Pro;
Αθ é His, MeHis, His (t-Me), His(-rt-Me), leu, Pro, Gin, Phe, lys, lys(Z) ou Pal; e
Q é um grupo de fórmula -A10.R2, em que A10 é leu, Meleu, Phe ou Vai e R é metoxi, amino ou metilamino, possuindo cada um, opcionalmente, um substituinte trifluormetilo ou fenilo ou
R é etoxi ou etilamino, possuindo cada nm, opcionalmente, um substituinte amino, metilamino, etilamino, isobutilamino, isopentilamino, benzilamino ou fenetilamino, numa posição diferente da posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto, ou um substituinte trifluormetilo ou fenilo;
ou R é ciclopentilamino ou 1-pirrolidinilo;
ou Q é metoxi, isopropoxi, isobutoxi, isopentiloxi, metilamino, isobutilamino, isopentilamino, 1-etil-propilamino, ou 1,3-dimetil-butilamino, cada um possuindo, opcionalmente, um substituin te amino, metilamino, isopropilamino, isobutilamino, isopentilamino, benzilamino ou fenetilamino, numa posição diferente da posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto ou um substituinte fenilo ou Q é benzilamino ou fenetilamino;
ou Q é ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, piperidino, 4-fenil-piperidino, morfolino ou 4-benzil-piperazin-l-ilo;
e os respectivos sais de adição de ácido farmaceuticamente acei táveis;
~ 1 4 5 6 7 8 com a condição de que, quando R for acetilo e -A -A-A -A -A -A^-Q for-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-leu-HHg» então -A^-A2-A^- não é uma ligação directa a His.
Um outro grupo particular de compostos de acordo
com a presente invenção compreende os compostos polipeptídicos de fórmula (I), na qual R^ é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, benzilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzilo xicarbonilo, fenil-acetilo, 3-fenil-propionilo, 4-clorofenilace tilo, 3-clorofenil-acetilo, 4-bromofenil-acetilo, 4-fluorfenil-acetilo, naftil-acetilo, imidazolil-acetilo, piridil-acetilo, tienil-acetilo, indolil-acetilo, fenoxi-acetilo, naftiloxi-acetilo, 3-carboxi-propionilo, 3-metoxicarbonil-propionilo, glicilo, 3-aminopropionilo, terc-butoxicarbonilo ou cielopentiloxicarbonilo;
na qual Ar é uma ligação directa a A ou é G-ly, Arg, D-Arg, Lys, Lys(Z), Phe, D-Phe, Asp, D-pcF, D-Deh., L-Hal, |3Ala, D-Ual ou Pro;
, ~ x z na qual A e uma ligaçao directa a Ar ou e G-ly, Pro, ou Asn;
na qual A^ é uma ligação directa a A^ ou é Lys, Lys(Z), D-Nal ou D-pcP;
na qual A^ é His, D-Gln, Lys, Pal, D-G-lu(OMe) ou D-Glp;
na qual A9 é Trp, MeTrp, Trp(Me), Trp (Por), L-Ral, pcP, Lys ou
Pal;
na qual A^ é Ala, MeAla, Aib, Gly, leu, Ser, Vai ou Thr;
na qual A7 é Vai, MeVai, Aib, leu, Ile ou Thr;
Q na qual A é G-ly, Sar, Ala, D-Ala, D-Ser, Aib, D-Pro ou Phe;
na qual A9 é His, MeHis, His(T-Me), HisCrf-Me), G-ln ou Lys; e na qual Q é um grupo de fórmula -A^.R^, em que Α^θ é leu, D2 ✓
-Leu Meleu, Ile, Ahx, Aib, Vai, Ape ou Met e R é hidroxi ou amino; ou R é alquilamino com um até três átomos de carbono (es pecialmente, metilamino e etilamino), dialquilamino com até qua tro átomos de G (especialmente, dimetilamino e M-etil-H-metilamino) ou alcoxi com um até três átomos de carbono (especialmente, metoxi e etoxi), tendo cada um opcionalmente um substituinte amino, alquilamino com um até seis átomos de carbono (especi almente, metilamino, etilamino, isobutilamino e isopentilamino)
ou fenil-alquilamino com um até três átomos de carbono (especialmente, benzilamino e fenetilamino), numa posição diferente da posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto ou um substituinte flúor-alquilo com um até três átomos de carbono (especialmente, trifluormetilo) ou fenilo; ou R é eiclo-alquilamino com três a seis átomos de carbono (especialmente, ciclopentilamino e ciclo-hexilamino); ou R é 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino ou 1-piperazinilo;
ou Q é metoxi, isopropoxi, isobutoxi, isopentiloxi, metilamino, isobutilamino, isopentilamino, 1-etil-propilamino ou 1,3-dimetil-butilamino, cada um possuindo, opcionalmente, um substituin te amino, metilamino, isopropilamino, isobutilamino, isopentila mino, benzilamino, ou fenetilamino, numa posição diferente da posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto ou um substituinte fenilo ou Q é benzilamino ou fenetilamino;
ou Q é ciclo-alquilamino com três até seis átomos de carbono (especialmente, ciclopentilamino e ciclo-hexilamino);
ou Q é 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino ou 1-piperazinilo, possuindo cada um, opcionalmente, em qualquer posição dispo, nível, incluindo em qualquer átomo de azoto, um substituinte es colhido de entre alquilo com um até seis átomos de carbono (especialmente, metilo e etilo), fenilo e fenil-alquilo com um até três átomos de carbono (especialmente, benzilo e fenetilo); e em que dentro de Q um grupo fenilo pode, opcionalmente, possuir um substituinte escolhido de entre cloro, metilo, metoxi e hidroxi; e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis;
— 1 4 5 6 8 9 com a condição de que, quando R for acetilo e -A -A -A -A -A η ρ ·ζ
-Q for -His-Trp-Ala-Val-G-ly-His-leu-NHg, então -A -A -A - não é uma ligação directa a His.
Um outro grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção compreende compostos polipeptídicos de fórmula (I), na qual R1 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, acetilo, propionilo, benziloxicarbonilo, fenil-aceti- 18 -
lo, 3-fenil-propionilo, 4-clorofenil-acetilo, naft-2-il-acetilo, indol-3-il-acetilo, naft-2-iloxi-acetilo, 3-carboxipropionilo ou terc-butoxicarbonilo;
A é uma ligação directa a A ou é Gly, Arg, D-Arg, Lys, Lys(Z), Phe, D-Phe, Asp, D-pcP, D-Deh, L-Nal, ^Ala, D-Nal ou Pro;
A e uma ligaçao directa a A ou e Gly, Pro ou Asn;
A^ é uma ligação directa a A^ ou é Lys, Lys(Z), D-Hal ou D-pcP; A^ é His, L-Gln, lys, Pal, D-Glu(OMe) ou L-Glp;
e Trp ou MeTrp;
A é Ala, MeAla ou Aib;
A7 é Vai;
Αθ é Gly, Sar, D-Ala, Aib ou D-Pro;
Αθ é His, MeHis, HisC^Ç-Me), His(lt-Me), Gin ou lys; e
Q é um grupo de fórmula -A .R , em que A é leu ou Vai e R é metoxi, amino ou metilamino, possuindo cada um opcionalmente um substituinte trifluormetilo ou fenilo ou R é etoxi ou etilamino, possuindo cada um, opcionalmente, um substituinte amino, me tilamino, etilamino, isobutilamino, isopentilamino, benzilamino ou fenetilamino, numa posição diferente da posição alfa em rela ção a um átomo de oxigénio ou de azoto ou um substituinte trifluormetilo ou fenilo;
ou R é ciclopentilamino ou 1-pirrolidinilo;
ou Q é metoxi, isopropoxi, isobutoxi, isopentiloxi, metilamino, isobutilamino, isopentilamino, 1-etil-propilamino, ou 1,3-dimetil-metilamino, possuindo cada um, opcionalmente, um substituin te amino, metilamino, isopropilamino, isobutilamino, isopentilamino, benzilamino, ou fenetilamino, numa posição diferente da posição alfa em relação ao átomo de oxigénio ou de azoto ou um substituinte fenilo ou Q é benzilamino ou fenetilamino;
ou Q é ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, piperidino, 4-fenil-piperidino, morfolino ou 4-benzil-piperazin-l-ilo;
- 19 jT ►
e os respectivos sais de adição de ácido farmaceuticamente acei táveis;
com a condição de que, quando R^ for acetilo e -A^-A^-A^-A^-A7-A8-A^-Q for-His-Trp-Ala-Val-Grly-His-Leu-NHg > ®utão -A^-Á^-Á^não é uma ligação directa a His.
Um grupo especialmente preferido de compostos de acordo com a presente invenção compreende os compostos polipeptí dicos de fórmula I, na qual R^ é hidrogénio, isopropilo, acetilo, propionilo, benziloxicarbonilo, 3-fenil-propionilo, 4-cloro fenil-acetílo, naft-2-il-acetilo, indol-3-il-acetilo, naft-2-iloxi-acetilo, 3-carboxi-propionilo ou terc.-butoxicarbonilo;
A é uma ligação directa a A ou é Gly, Arg, D-Arg, Lys, Lys(Z), Phe, D-Phe, Asp, D-pcF, D-Deh, L-Nal, pAla, D-Nal ou Pro;
, ~ '
A e uma ligaçao directa a AJ ou e G-ly, Pro ou Asn;
A^ é uma ligação directa a A^ ou é Lys, Lys(Z), D-Nal ou D-pcP;
e His, D-Grln ou D-Glu(OMe);
A? é Trp;
A^ é Ala;
A7 é Vai;
Αθ é G-ly, Sar ou D-Ala;
A^ é His; e
Q é um grupo de fórmula -A ,R , em que Ax é Leu e R é metoxi, amino, metilamino, etilamino ou dimetilamino; ou Q é metoxi ou isopentilamino:
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
com a condição de que, quando R for acetilo e -A^-A -A -A -A'-Αθ-Α^-Q for -His-Trp-Ala-Val-Crly-His-Leu-íffi^, então -A^-A^-A^não é uma ligação directa a His.
Um outro grupo preferido de compostos de acordo com —
a presente invenção compreende os polipéptidos de fórmula I na qual, é hidrogénio, acetilo, propionilo, hutirilo, benziloxicarbonilo, 3-fenil-propionilo, naftil-acetilo, terc.-butoxi carhonilo ou ciclopentiloxicarbonilo;
na qual A1 é Gly, Arg, Dys(Z), Phe, D-Phe, D-pcF, D-Deh, I-Nal, D-Nal ou Pro;
χ «W ^5 >
na qual A e uma ligaçao directa a A ou e Gly, Pro ou Asn;
na qual í? é uma ligação directa a A^ ou é lys, Dys(Z), D-Nal ou D-pcF a , na qual A e His, D-His ou D-Gln;
na qual A^ é Trp;
na qual A^ é Ala;
na qual A? é Vai;
na qual A é Gly ou D-Ala;
' na qual A e His;
e na qual Q é um grupo de fórmula -A^.R2, em que Α^θ é Deu e R é hidroxi, amino, alquilamino com um até três átomos de 0 (especialmente, metilamino e etilamino), dialquilamino com até quatro átomos de carbono (especialmente, dimetilamino e N-etil-N-metilamino) ou alcoxi com um até três átomos de C (especialmente, metoxi e etoxi);
ou Q é alcoxi com um até seis átomos de 0 (especialmente, metoxi, isohutoxi e isopentiloxi), alquilamino com um até seis átomos de C (especialmente, metilamino, isobutilamino e isopentila mino) ou dialquilamino com até oito átomos de carbono (especial mente, dimetilamino, N-etil-N-metilamino e N-isopentil-N-metilamino);
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro grupo especialmente preferido de compostos de acordo com a presente invenção compreende os polipéptidos de
fórmula I, na qual R*^ é hidrogénio, acetilo, henziloxicarhonilo ou terc .-hutoxicarbonilo;
A1 é Gly, Arg, Lys(Z), D-pcE, D-Deh, D-Nal ou Pro;
, ~ x ,
A e uma ligaçao directa a A ou e Gly, Pro ou Asn;
A^ é uma ligação directa a A4 ou é Lys, Lys(Z), D-Nal ou D-peP; A4 é His ou D-Gln;
A^ é Trp;
A& é Ala;
A7 é Vai;
A8 é Gly ou D-Ala;
'
Ar e His; e
Q é um grupo de fórmula -A^.R^, em que Α^θ é Leu e é metoxi, amino ou metilamino; ou Q é isopentilamino;
e os respectivos sais de adição de ácido farmaceuticamente acei táveis.
Um outro grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção compreende eompostos polipeptidicos de formula I na qual R1 é hidrogénio, isopropilo, acetilo, propionilo, isohutirilo, isovalerilo, henziloxicarhonilo, fenil-acetilo, 3-fenil-propionilo, 4-clorofenil-acetilo, naft-2-il-acetilo, 4-piridil-acetilo, indol-3-il-acetilo, naft-2-iloxi-acetilo, 3-carboxipropionilo ou terc-hutoxicarhonilo;
Ax é uma ligação directa a A ou é Gly, Arg, D-Arg, Lys, Lys(Z), Phe, D-Phe, Asp, D-pcP, D-Deh, L-Nal, pAla, D-Nal, Pro ou Glp;
A é uma ligação directa a AJ ou é Gly, Pro ou Asn;
Í? é uma ligaçao directa a A4 ou e Lys, Lys(Z), D-Nal ou D-pcP;
A4 é His, D-His, His(T-Me), HisCft-Me), D-Gln, Leu, MeLeu, Pal, D-Pal, Phe, Pro ou D-Glu(OMe);
- 22 —
Γ
A^ é Trp;
k& é Ala ou Ser;
A^ é Vai ou Ile;
A8 é Gly, Sar, L-Ala, D-Ser, D»Ser(CH2Ph), D-pcF, Aib ou L-Pro;
A^ é His, Vai, Leu, Pro, Gin, Phe, Lys(Z), Pal, Ser, Ser(GH2Ph), Thr, Thr(CH2Ph), Trp ou L-Nal; e
Q é um grupo de fórmula -A10.R2, em que A10 é Leu, MeLeu, Ile, Val ou Phe e R é metoxi, metilamino ou dimetilamino possuindo opcionalmente cada um deles um substituinte fenilo ou
R é etoxi, isopropoxi ou etilamino, cada um possuindo eventual mente um substituinte hidroxi numa posição diferente de uma posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou a um átomo de a zoto ou um substituinte fenilo; ou Q é isopentilamino ou piperi dino;
e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro grupo especiaimente preferido de compostos de acordo com a presente invenção compreende compostos polipeptídicos da fórmula I, na qual R é hidrogénio, aeetilo, propionilo, isobutirilo, isovalerilo, benziloxicarbonilo, 3-fenil-pro pionilo, 4-clorofenil-acetilo, naft-2-il-acetilo, indol-3-il-acetilo, naft-2-iloxi-acetilo, 3-carboxi-propionilo ou terc-buto xi-carbonilo;
ά é uma ligação directa a A ou é Gly, Arg, D-Arg, Lys(Z), Phe, D-Phe, D-pcP, D-Deh, L-Nal, ^Ala, D-Nal ou Pro;
A é uma ligaçao directa a kJ ou e Pro ou Asn;
A^ é uma ligação directa a A4 ou é Lys, Lys(Z), D-Nal ou D-pcF; A4 é His, HÍs(T-Me), His («-Me), D-Gln ou MeLeu;
A^ é Trp;
A^ é Ala ou Ser;
A? é Val ou Ile;
Αθ é Gly, Sar, D-Ala ou D-Pro;
A^ é His, Vai, leu, Phe, lys(Z), Pal, SerCCHgPh), Thr(OHgPh), Trp ou L-Nal; e
Q é um grupo de fórmula -A^°.R2, em que A1® é leu, Meleu ou Ile 2 e R é metoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino ou 2-hidroxi
-etilamino;
ou Q é piperidino;
e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção compreende compostos polipeptídicos de fórmula I, na qual R é acetilo, propionilo, isobutirilo, isovalerilo, benziloxicarbonilo, 3-fenil-propionilo, 4-elorofenil-acetilo, indol-3-il-acetilo, 3-carboxipropionilo ou terc-butoxicar bonilo;
A é uma ligação directa a A ou é Arg, Phe, Asp, D-Deh ou £Alaj
A e uma ligaçao directa a A ou e Pro;
A^ é uma ligação directa a A4- ou é lys(Z);
A4 é His, His(T-Me), His («-Me), D-Gln ou Pro;
A^ é Trp;
é Ala ou Ser;
A7 é Vai;
k é Gly, Sar ou D-Ala;
Αθ é His,Gin ou lys(Z);
Q é um grupo de fórmula -A .R , em que A é leu, Meleu, Ile ou Vai e R é metoxi ou metilamino; e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro grupo especialmente preferido de compostos de acordo com a presente invenção compreende compostos polipep. tídicos da fórmula I, na qual R^ é aeetilo, propionilo, isobuti
rilo ou benziloxicarbonilo;
A1 é uma ligação directa a A2;
z ~ x
A e uma ligaçao directa a A;
A^ é uma ligação directa a A^;
k^ é His;
.5 ' m k e Trp;
A6 é Ala;
A7 é Vai;
A8 é D-Ala;
A^ é His ou Lys(Z); e
Q é um grupo de fórmula -Αχ .R , em que Αχ é Leu ou MeLeu e κ é metoxi ou metilamino;
e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos específieos preferidos de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, os seguintes polipéptido s de fórmula I:
Z-Arg-Pro-Lys(Z)-His-Trp-Ala-Yal-Gly-His-Leu-OMe,
Z-Arg-Gly-Lys(Z)-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-OMe,
Z-Arg-Pro-Lys(Z)-D-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe,
Boc-D-Deh-Pro-Lys ( Z )-His-Trp«»Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe,
Ac-D-Leh-His-Trp-Ala-Vai-D-Ala-His-Leu-OMe, e
Ac-D-Nal-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-OMe;
e os respectivos sais de adição de ácido farmaceuticamente aeei táveis.
Outros compostos específicos preferidos de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, os seguintes poli péptidos de fórmula Ií
1. Ac-Phe-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Ieu-OMe,
2. Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Ieu-OMe,
3. Indol-3-il-acetil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-leu-OMe,
4· Indol-3-il-acetil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Ieu-NHMe,
5. Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-leu-NHMe,
6. Propionil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-leu-OMe,
7. Ac-D-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-leu-OMe,
8. 3-Penilpropionil-His-Trp-Ala-Val-l-Ala-His-leu-OMe e
9. Boc-PAla-His-Trp-Ala-Vai-D-Ala-His-leu-OMe;
e os respectivos sais de adição de ácido farmaceuticamente acei táveis.
Outros compostos específicos preferidos de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, os seguintes poli pêptidos de formula I:
1. Propionil-His-Irp-Ala-Val-D-Ala-His-MeLeu-OMe,
2. Isovaleril-His-Trp-Ala-Vai-D-Ala-His-leu-OMe,
3. Isobutiril-His-Trp-Ala-Vai-D-Ala-His-leu-OMe,
4· Propionil-His-Trp-Ala-Yal-Sar-His-leu-OMe,
5. Pivaloil-His-Trp-Ala-Vai-D-Ala-His-leu-OMe e
6. Ac-leu-Trp-Ala-Vai-D-Ala-His-leu-OMe;
e os respectivos sais de adição de ácido farmaceuticamente acei táveis.
Outros compostos específicos preferidos de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, os seguintes poli pêptidos de fórmula I:
1. Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-leu-NHMe,
2. AC-His-Irp-Ala-Vai-D-Ala-lys(2)-leu-OMe,
3. Ac-Pro-Trp-Ala-Vai-D-Ala-His-leu-OMe,
4. Propionil-His-Trp-Ala-Yal-D-Ala-His-Leu-OMe,
5. Propionil-His-Trp-Ala-Yal-D-Ala-His-Leu-NHMe,
6. Propionil-His-( -Me )-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-leu.-OMe,
7. Propionil-His-Trp-Ser-Yal-D-Ala-His-Iieu-OMe,
8. Propionil-His-Trp-Ala-Yal-D-Ala-His-MeLeu-OMe,
9. Propionil-His-Trp-Ala-Yal-D-Ala-His-MeLeu-NHMe,
10. Propionil-His-Trp-Ala-Yal-D-Ala-His-Ile-OMe,
11. Propionil-His-Trp-Ala-Yal-D-Ala-His-Yal-OMe,
12. Isobutiril-His-Trp-Ala-Yal-D-Ala-His-Leu-OMe,
13. Isobutiril-His-Trp-Ala-Yal-D-Ala-His-Leu-NHMe,
14. Pivalo il-His-Trp-Ala-Yal-D-Ála-His-leu-OMe,
15. Z-His-Trp-Ala-Yal-D-Ala-His-Leu-OMe, e
16. Z-His-Trp-Ala-Yal-D-Ala-His-MeLeu-OMe;
e os seus sais de adição de ácido farmaeeuticamente aceitáveis
Os polipéptidos de acordo com a presente invenção podem preparar-se por qualquer processo bem conhecido na quími ca dos péptidos que possa ser aplicável à síntese de compostos análogos. Assim, por exemplo, pode obter-se um polipéptido de acordo com a presente invenção por processos análogos aos refe ridos nos livros Solid Phase Peptide Synthesis” por Stewart e Young (publicado por Pieree Chemical Company, Illinois, 1984), Principies of Peptide Synthesis (publicado por Springer-Yerlag, Berlim, 1984) e Practice of Peptide Synthesis (publicad por Springer-Verlag, Berlim, 1984).
Os processos preferidos para a fabricação de um po lipéptido de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo
a) a remoção de um ou mais grupos de protecção de pép tidos convencionais a partir de um polipéptido protegido para
se obter um polipéptido de acordo com a presente invenção de fórmula I;
b) a formação de uma ligação de amida por acoplamento de duas unidades de péptido, uma contendo um grupo de ácido car boxílico ou um seu derivado reactivo e o outro contendo um grupo amino, de tal maneira que se obtém um polipéptido protegido ou não protegido que tem a sequência indicada na fórmula I, depois do que, caso isso seja necessário, os grupos de protecção são removidos usando o processo a), acima mencionado;
c) para a preparação de um polipéptido de acordo com a presente invenção, no qual R1 é um grupo alcanoilo com dois a seis átomos de carbono, que é não substituído ou substituído co mo se definiu acima, cielo-alcoxi com quatro a seis átomos de carbono-carbonilo ou alcoxi com um a quatro átomos de C-carboni lo que é não substituído ou substituído como se definiu acima, a reacção de um polipéptido protegido ou não protegido que tem a sequência indicada na fórmula I, na qual R^* é hidrogénio com um agente de acilação apropriado na presença, caso isso seja ne cessário, de uma base apropriada, depois do que, se isso for ne cessário, se eliminarem os grupos de protecção usando o processo a) acima citado;
d) para a preparação de um polipéptido de acordo com a presente invenção, no qual R é alcoxi com um até tres átomos de carbono ou Q é alcoxi com um até seis átomos de carbono, cada um opeionalmente substituído como se referiu acima, a esteri ficação de um polipéptido protegido ou nao protegido tendo a sç quência indicada na fórmula I, na qual R ou Q é hidroxi ou um seu derivado reactivo, com um álcool apropriado, depois do que, caso isso seja necessário, os grupos de protecção são removidos usando o processo a) acima mencionado;
e) para a preparação de um polipéptido de acordo com a presente invenção, no qual R significa um grupo amino, alquila mino com um até três átomos de carbono ou dialquilamino com até quatro átomos de carbono ou Q significa um radical alquilamino
- 28 com um até dez átomos de carbono, dialquilamino com até dez áto mos de carbono ou fenil-alquilo com um até três átomos de carbo. no-amino, cada um opcionalmente substituído como se referiu aci ma; ou R ou Q significam um radical ciclo-alquilamino com três até seis átomos de C, N-alquil-N-ciclo-alquilamino com até oito átomos de carbono ou diciclo-alquilamino com até doze átomos de carbono;
ou R significa um grupo 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino
1-piperazinilo ou 4-metil-piperazin-l-ilo; ou Q representa um grupo 1-azirinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo ou 1-homopiperidinilo, cada um opcionalmente substituído como se referiu acima, a reacção de um polipéptido protegido ou não protegido que tem a sequência indica da na fórmula I, na qual R ou Q significa hidroxi, ou um seu derivado reactivo ou alcoxi com um até seis átomos de carbono, com amoníaco, com uma alquilamina, dialquilamina ou fenil-alqui lamina apropriada, com uma ciclo-alquilamina, N-alquil«N-ciclo-alquilamina ou diciclo-alquilamina ou com o compostos heterocí clico apropriado, depois do que, caso isso seja necessário, os grupos de protecção são eliminados usando o processo a) acima mencionado;
f) para a preparação de um polipêptido de acordo com a presente invenção no qual R significa hidroxi, a hidrólise do polipêptido protegido ou não protegido que tem a sequência indi cada na fórmula I, na qual κ é alcoxi com um até três átomos de carbono, depois do que, caso isso seja necessário, os grupos de protecção são eliminados utilizando o processo a) acima cita do; e
g) para a preparação de um polipêptido de acordo com a presente invenção, no qual R1 significa alquilo eom um até seis átomos de carbono, que pode opcionalmente possuir um substituin te fenilo, a reacção de um polipêptido protegido ou não protegi do tendo a sequência indicada na fórmula I, na qual R1 é hidrogénio ou na qual R é hidrogénio e na qual R , quando Q é Ί Π 9
-Αχ .R^ ou Q é uma resina hidroximetilada ou uma resina reticu29 —
lada com metilbenzidrilamina, com um aldeído com um até seis átomos de carbono ou uma cetona com três até seis átomos de carbono apropriado, possuindo cada um opcionalmente um substituinte fenilo, na presença de um agente redutor apropriado, depois do que, caso isso seja necessário, o polipéptido é libertado do su porte sólido e, depois do que, caso isso seja necessário, os grupos de protecção são eliminados usando o processo a) acima referido.
Na variante de processo a), pode haver um número de grupos de protecção na substância de partida igual ao número de radicais que podem necessitar de protecção, por exemplo, algum ou alguns ou todos os grupos que existem no produto sob a forma de grupos hidroxi livres ou de grupos amino básicos (quer sejam grupos de amina primários ou secundários). 0 grupo de protecção ou os grupos de protecção podem ser escolhidos de entre os descritos nos livros de texto usuais na química dos péptidos acima referidos. Nestes livros, descrevem-se também vários métodos pa ra a eliminação do grupo ou grupos de protecção.
Na variante de processo a), um grupo de protecção a propriado para um grupo amino básico (quer se encontre na extre midade N quer numa cadeia lateral de aminoácidos) é, por exemplo, um grupo aril-metoxicarbonilo, por exemplo, um grupo Z-, Z(NO2)~, Z(Br)-, Z(01)- ou Z(OMe)-, que pode ser eliminado por hidrogenação em presença de um catalisador, por exemplo, paládic suportado em carvão, ou pode ser eliminado por tratamento com um ácido inorgânico, por exemplo, fluoreto de hidrogénio anidro ou brometo de hidrogénio.
Na variante de processo a), o grupo de protecção partieularmente apropriado para um grupo amino básico é, por exemplo, um grupo alcoxi-carbonilo, por exemplo, um grupo Boc, que pode ser eliminado por tratamento com um ácido orgânico, por exemplo, ácido trifiúor-acético ou pode ser eliminado por tratamento com um ácido inorgânico, por exemplo, cloreto de hi30
drogénio anidro ou brometo de hidrogénio; ou, por exemplo, um grupo 9-fluorenil-metoxicarbonilo, que pode ser eliminado por tratamento com uma base orgânica, por exemplo, piperidina.
Na variante de processo a), um grupo de protecção particularmente apropriado para o grupo amino básico da cadeia lateral de histidina é, por exemplo, um grupo aril-sulfonilo, por exemplo, um grupo tosilo, que pode ser eliminado por tratamento com uma hidroxilamina, por exemplo, um N-hidroxi-benzotria zol, particularmente, 1-hidroxi-benzotriazol.
Na variante de processo a), um grupo de protecção a propriado para um grupo hidroxi é, por exemplo, um grupo arilme tilo, por exemplo, o grupo benzilo, que pode ser eliminado por tratamento com um ácido inorgânico, por exemplo, fluoreto de hi drogénio anidro ou pode ser eliminado por hidrogenação em presença de um catalisador, por exemplo, paládio suportado em carvão; ou pode ser, por exemplo, um grupo esterifieante, por exem pio, um grupo acetilo ou benzoílo, que pode ser eliminado por hidrólise com uma base, por exemplo, hidróxido de sódio.
Na variante de processo a), um grupo de protecção a propriado para um grupo carboxi é, por exemplo, um grupo esteri ficante, por exemplo, um grupo arilmetilo, por exemplo, um grupo benzilo, que pode ser eliminado por tratamento com nm ácido inorgânico, por exemplo, fluoreto de hidrogénio anidro ou pode ser eliminado por hidrogenação em presença de um catalisador, por exemplo, paládio num suporte de carvão; ou, por exemplo, um grupo butiio terciário, que pode ser eliminado por tratamento com um ácido orgânico, por exemplo, ácido trifluoracético.
Na variante de processo a), uma protecção particularmente apropriada para um grupo carboxi na extremidade C, é realizada por formação de, por exemplo, um éster, por exemplo, o éster formado pelo acoplamento do aminoácido da extremidade C e uma resina, por exemplo, uma resina reticulada hidroximetila- 31 -
da de estireno-divinilbenzeno; ou por formação de, por exemplo, uma amida, por exemplo, a amida formada pelo acoplamento do ami noácido da extremidade Ç e uma resina, por exemplo, uma resina reticulada de metil-benzidrilamina estireno-divinilbenzeno.
Na variante de processo b), pode usar-se qualquer das reacções de acoplamento usuais dos peptidos, por exemplo, as descritas nos livros de texto sobre a química dos peptidos a cima mencionados.
Na variante de processo b), deve entender-se que uma unidade de peptido pode conter precisamente um aminoácido protegido ou não protegido.
Na variante de processo b), uma reacção de acoplamento apropriada é, por exemplo, uma reacção de acoplamento em fase de solução, por exemplo, o acoplamento de um éster activo, um acoplamento de azida ou um acoplamento que envolve N,N*-dici clo-bexil-carbodiimida e 1-hidroxi-benzotriazol.
Na variante de processo b), um derivado reactivo apropriado da unidade de péptido que contém um grupo de ácido carboxilico é, por exemplo, um halogeneto de ácido, por exemplo, um cloreto de acilo formado pela reacção do ácido e de um clor£ to de ácido inorgânico, por exemplo, cloreto de tionilo; um ani drido misto, por exemplo, um anidrido formado pela reacção do á eido e de um halógeno-formeato, por exemplo, cloroformeato de isobutilo; ou uma azida de acilo, por exemplo, uma azida formada pela reacção do ácido e de uma azida tal como difenil-fosforil-azida.
Na variante de processo b), um derivado reaotivo particularmente apropriado da unidade de péptido que contém um grupo de ácido carboxílico é, por exemplo, o produto da reacção do ácido com uma carbo-diimida, por exemplo, N^-dieiclo-hexil -carbodiimida ou N,N’-di-isopropil-carbodiimida ou é o produto da reacção do ácido, um N-hidroxi-triazol, por exemplo, 1-hidro xi-benzotriazol e uma carbodiimida, por exemplo, NjEP-diciclo-hexil-carbodiimida ou N,N*-di-isopropil-carbodiimida.
Na variante de processo b), uma estratégia preferida consiste, por exemplo, em utilizar uma síntese em fase sólida em que o aminoácido que se pretende constitua o aminoácido da extremidade G de um polipéptido de acordo com a presente invenção está protegido no grupo alfa-amino e, caso necessário, na cadeia lateral e acoplado a um suporte sólido, por exemplo, uma resina como, por exemplo, uma resina reticulada de estirenô -divinilbenzeno hidroximetilada ou com metil-benzidrilamina, por meio de uma ligação de éster ou de amida, respectivamente, depois do que o grupo de protecção existente no agrupamento de alfa-amino é eliminado. 0 aminoácido que se destina a ser ligado ao aminoácido da extremidade C é protegido no grupo alfa-ami no e, caso necessário, na cadeia lateral e acoplado ao aminoáci do da extremidade 0, que fica ligada ao suporte sólido. 0 processo realizado em fases sucessivas de desprotecção do grupo de alfa-amino e de acoplamento ao aminoácido seguinte é repetido para se obter um polipéptido protegido ou não protegido ligado ao suporte sólido.
polipéptido protegido ou não protegido pode ser libertado do suporte sólido de resina hidroximetilada por, por exemplo, hidrólise, por exemplo, hidrólise ácida com, por exemplo, um ácido orgânico, por exemplo, ácido trifluoracético e com, por exemplo,um ácido inorgânico, por exemplo, fluoreto de hidrogénio anidro ou brometo de hidrogénio} ou o polipéptido é libertado por, por exemplo, alcoólise, por exemplo, metanolise, na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica, por exemplo, di-isopropil-etilamina, depois do que, easó isso seja necessário, os grupos de protecção são eliminados usando a variante de processo a) acima citada.
Quando se utiliza uma resina de metil-benzidrilami-
na, o polipéptido protegido ou nao protegido pode ser libertado do suporte sólido, por exemplo, por tratamento com um ácido inorgânico, por exemplo, fluoreto de hidrogénio, depois do que, caso isso seja necessário, os grupos de protecção são eliminados usando a variante de processo a) acima referida.
Na variante de processo b), uma outra estratégia pre ferida consiste, por exemplo, em utilizar a síntese em fase sólida, de acordo com a qual um aminoácido que se pretende esteja ligado dentro da cadeia dos aminoácidos que formam um polipépti do de acordo com a presente invenção é protegida no grupo de al fa-amino e, caso necessário, na cadeia, lateral e acoplada a um suporte sólido, por exemplo, uma resina como se descreveu acima, depois do que o grupo de protecção do grupo de alfa-amino é eliminado. 0 aminoácido que se pretende seja ligado ao aminoáci do que foi acoplado ao suporte sólido é protegido no grupo de alfa-amino e, caso isso seja necessário, na oadeia lateral e é acoplado ao aminoácido que fica acoplado ao suporte sólido. 0 processo constituído por várias fases de desprotecção do grupo de alfa-amino e de acoplamento ao aminoácido seguinte é repetido para se obter um polipéptido protegido ou não protegido liga do ao suporte sólido.
polipéptido protegido ou não protegido pode ser separado do suporte sólido, por exemplo, usando um dos métodos acima descritas, depois do que uma outra unidade de péptido pode ser acoplada usando uma reacção de acoplamento em fase de so lução, como se descreveu na variante de processo b) acima mencionada e, depois da qual, caso isso seja necessário, os grupos de protecção são eliminados usando a variante de processo a) acima citada.
Na variante de processo c), um agente acilante apro. priado é, por exemplo, um anidrido de ácido alcanóico, por exem pio, um anidrido do ácido alcanóico com dois a seis átomos de G • ou um anidrido derivado de um carbonato de mono-alquilo, por e- 34
xemplo, um carbonato de ciclo-alquilo com quatro a seis átomos de carbono ou um carbonato de alquilo com um a quatro átomos de carbono; ou um anidrido misto, por exemplo, um anidrido formado pela reacçao entre um ácido alcanóico com dois até seis átomos de carbono, um carbonato de ciclo-alquilo com quatro a seis áto mos de carbono ou um carbonato de alquilo com um até quatro áto mos de carbono com um halógeno-formiato, por exemplo, cloroformiato de isobutilo.
Na variante de processo c), um agente de acilação particularmente apropriado é, por exemplo, um cloreto ou um bro meto de alcanoilo com dois a seis átomos de carbono, um cloreto ou um brometo de ciclo-alcoxi com quatro a seis átomos de carbo no-carbonilo ou um cloreto ou um brometo de alcoxi com um até quatro átomos de carbono-carbonilo, na presença de uma base apropriada, por exemplo, de uma base orgânica, por exemplo, piri dina, 4-dimetilamino-piridina ou trietilamina ou uma base inorgânica, por exemplo, carbonato de potássio ou acetato de sódio.
Nas variantes de processo d) e e), um derivado reao tivo apropriado do ácido de fórmula I, na qual B ou Q é hidroxi, é, por exemplo, o correspondente halogeneto de acilo, por exemplo, o cloreto de acilo formado por reacção do áeido com um cloreto de ácido inorgânico, por exemplo, cloreto de tionilo; o correspondente anidrido misto, por exemplo, o anidrido formado pela reacção do áeido com um halógeno-formeato, por exemplo, cb roformeato de isobutilo; ou o correspondente éster, por exemplo, o éster formado no fim do processo realizado fase a fase acima descrito com uma estratégia preferida para a realização da variante de processo h).
Na variante de processo d), as condições de esterificação apropriadas consistem, por exemplo, em fazer reagir o ácido de fórmula I, no qual B. ou Q significa hidroxi, com um álcool com um até tres átomos de carbono ou com um álcool com um até seis átomos de carbono, respectivamente, na presença de
agentes de condensação apropriados, por exemplo, uma carbodiimi da, por exemplo, Ν,Ν’-diciclo-hexil-carbodiimida ou N,N’-di-iso propil-carbodiimida e uma amina orgânica, por exemplo, piridina, por exemplo, 4-dimetilamino-piridina.
Na variante de processo d), as condições particular mente apropriadas são, por exemplo, a reacção do derivado reactivo do ácido de fórmula I, no qual R ou Q é hidroxi, compreen dendo o éster formado pelo acoplamento do ácido e da resina hidroximetilada com um álcool apropriado, por exemplo, um álcool com um até seis átomos de C, na presença de uma base apropriada, por exemplo, de uma base orgânica, por exemplo, di-isopropil-etilamina.
Na variante de processo e), as condições particular mente apropriadas são, por exemplo, fazer reagir o éster de fór mula I, no qual ít é alcoxi com um até três átomos de carbono ou Q é alcoxi com um até seis átomos de carbono com amoníaco, com uma alquilamina, dialquilamina ou fenil-alquilamina apropriadas, com um ciclo-alquilamina, N-alquil-N-ciclo-alquilamina ou diciclo-alquilamina apropriadas ou com o derivado heterocíclico apropriado, na presença de um diluente ou de um dissolvente, por exemplo, etanol ou tetra-hidrofurano.
Na variante de processo f), pode hidrolisar-se o és ter de fórmula I, no qual R é alcoxi com um até três átomos de carbono, por exemplo, com uma base, por exemplo, hidróxido de sódio, na presença de um diluente ou de um dissolvente, por exemplo, metanol.
Na variante de processo g), as condições apropriadas consistem, por exemplo, em se fazer reagir o polipéptido que tem a sequência indicada na fórmula I, na qual R^ representa hidrogénio ou na qual Rx representa hidrogénio e na qual R , quando Q é -A .R ou Q é uma resina reticulada hidroximetilada ou de metil-benzidrilamina, com um aldeído com um até seis áto- 36 -
mos de carbono ou com uma cetona com três até seis átomos de carbono apropriados, possuindo cada um, opcionalmente, um substituinte fenilo, por exemplo, formaldeído, acetaldeído, propionaldeído, butiraldeído, acetona, benzaldeído ou acetofenona, na presença de um agente redutor apropriado, por exemplo, um agente redutor de hidreto, por exemplo, alumínio-hidreto de litio ou diborano, na presença de um diluente ou de um dissolvente, por exemplo, éter dietílico ou tetra-hidrofurano.
Da variante de processo g), um agente redutor parti cularmente apropriado é, por exemplo, um agente redutor de hidreto, por exemplo, um boro-hidreto ou um ciano-boro-hidreto de metal alcalino, por exemplo, boro-hidreto de sódio.
Quando se pretende preparar um sal farmaceuticamente aceitavel de um polipéptido de fórmula I, ele pode obter-se, por exemplo, por meio da reacção de um polipéptido da referida fórmula que seja suficientemente básico com um ácido apropriado e por reacção de um polipéptido da mencionada fórmula que seja suficientemente acídico com uma base apropriada.
Os processos acima citados podem realizar-se analogamente aos que se descreveram nos exemplos seguintes. As substâncias de partida para utilização nos processos de acordo com a presente invenção que não são particularmente descritos nestes exemplos ou são compostos conhecidos ou podem preparar-se e purificar-se por métodos bem conhecidos pelos peritos no assunto .
Como se referiu acima, os compostos polipeptídicos de acordo com a presente invenção possuem propriedades antagonistas da hombesina. Esta actividade pode ser demonstrada, por exemplo, utilizando um ou mais dos procedimentos em seguida des critos:
a) Pode usar-se um ensaio de ligação in vitro que determina a capacidade de um composto ensaiado deslocar um pépti37 -
Τ2ζ do que liberta gastrina marcado radioactivamente ((I ^)GRP) do receptor de bombesina de células de fibroblasto de rato Swiss 3T3· 0 ensaio realiza-se de maneira semelhante à descrita por
I. Zachary e E. Rozengurt, Proc. Natl. Acad. Sei, USA, 1985, 82, 7616, com a diferença de as células serem incubadas à temperatu ra ambiente durante uma hora;
b) Um outro ensaio consiste num ensaio in vitro que de termina a capacidade de o composto ensaiado inibir a mitogénese estimulada por Neuromedina C de células fibroblástieas de rato Swiss 3T3 determinada pela absorção de (^H)-timidina. 0 ensaio é semelhante ao descrito por N. Gorps., 1. Rees e E. Brown, Bio chem. Journal, 1985, 231, 781 e I. Zachary e Ξ. Rozengurt, Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 1985, 82, 7616, com a diferença de se ter usado GRP (18-27) (0,2 ou 0,4 hM) para estimular o desenvolvimento e os compostos terem sido dissolvidos num meio de ensaio que contém 0,1% de albumina de soro bovino e 0,4% de sulfóxido de dimetilo; e
c) Um outro ensaio consiste num ensaio in vivo que envolve a medição do antagonismo da estimulação provocada por bom besina da segregação da enzima amilase para o canal pancreático da ratazana por um composto ensaiado administrado oralmente, subcutaneamente ou intravenosamente. A bombesina e o composto de ensaio podem ser administrados concomitantemente ou o compos to de ensaio pode ser pré-doseado com um intervalo qualquer con veniente, por exemplo, trinta, sessenta, noventa, cento e vinte, cento e cinquenta ou cento e oitenta minutos antes de a bombesi na ser doseada. A amilase foi medida por análise da transformação de amido em maltose,mediante a incubação da mistura de amido/amilase, a 30°C durante quinze minutos, usando um ensaio espectrofotométrico que foi originalmente descrito por P. Bernfield, em Methods in Enzymology”, Vol. I, página 17 (Editores Golowick and Eaplan, Academic Press, Nova Iorque, 1955). A bombesina (5 microgramas/quilograma, intravenosamente) provoca um grande aumento mas inferior ao máximo da secreção de amilase, dentro de trinta minutos.
— 38 —
Muito embora as propriedades farmacológicas dos polipéptidos de fórmula I variem com as alterações da suas estrutura, em geral, os compostos polipeptídicos de fórmula I possuem propriedades antagonistas da bombesina com as seguintes concentrações ou doses, num ou vários dos ensaios a) a e) acima mencionados:
Ensaio a) dentro do intervalo de, por exemplo,
0,1 - 1.000 nM;
Ensaio b) ΟΙ,-θ comPreendido dentro do intervalo de, por exemplo, 0,1 nM a 5 micromolar; e
Ensaio c) ΟΙ,-θ comPreendido dentro do intervalo de, por exemplo, 20 microgramas/kg a 10 mg/kg, intravenosamente ou 20 microgramas/kg até 20 mg/kg, subcutaneamente.
Assim, a título de exemplo, 0 polipéptido de fórmula Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Iieu-NHMe tem um valor de ΟΙ^θ igual a 19,5 nM, no ensaio a); um valor de CIj-θ igual a 28 nM, no ensaio b); e um valor de ΟΙ^θ <2 mg/kg, subcutaneamente, quando doseado cento e cinquenta minutos antes da bombesina, no ensaio c); e 0 polipéptido de fórmula Ac-His-Trp-Ala-Val-L-Ala-lys(Z)-Leu-OMe tem um valor de ΟΙ^θ igual a 0,1 nM, no ensaio
b); e um valor de ΟΙ^θ igual a 0,1 mg/kg, subcutaneamente, quan do doseado eento e cinquenta minutos antes da bombesina, no ensaio c).
Sn geral, os polipéptidos de fórmula I que são esp£ cialmente preferidos tem um ΟΙ^θ compreendido dentro do interva lo de 0,1 até 100 nM no ensaio a), um ΟΙ^θ compreendido dentro do intervalo de 0,1 a 100 nM no ensaio b) e um valor de ΟΙ^θ compreendido dentro do intervalo de 20 microgramas/kg ate 1 mg/ /kg, intravenosamente, no ensaio c).
No ensaio e), não se verificaram quaisquer efeitos tóxicos ou outros efeitos indesejáveis, quando os polipéptidos de fórmula I são administrados em vários múltiplos da sua dose inibitória mínima.
De acordo com uma outra característica da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um polipéptido de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um diluente ou com uma subs tância veicular farmaceuticamente aceitáveis.
A composição pode ter a forma apropriada para administração por via oral,por exemplo, um comprimido, cápsula, solução aquosa ou oleosa, suspensão ou emulsão; para administração por via nasal, por exemplo, uma inalação, um ”spray” nasal ou gotas nasais; para utilização vaginal ou rectal, por exemplo, um supositório; para a administração por inalação, por exemplo, um pó finamente dividido ou um aerossol líquido; para administração por via sublingual ou bocal, por exemplo, um comprimido ou uma cápsula; ou para a administração por via parentérica (in eluindo a administração intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), por exemplo, uma'solução ou uma suspensão aquosa ou oleosa esterilizada.
Em geral, as composições acima citadas podem ser preparadas de acordo com a maneira de proceder convencional, usando excipientes convencionais. No entanto, no caso de uma com posição para a administração por via oral, pode ser conveniente que a composição inclua um revestimento para proteger o polipép tido usado como ingrediente activo contra as acções das enzimas do estomago.
Uma composição de acordo com a presente invenção po de conter, além do polipéptido de acordo com a presente invenção, uma ou mais substâncias conhecidas pelas suas propriedades anti-tumor, escolhidas de entre, por exemplo, inibidores mitóti
cos, por exemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por exemplo, cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida; antimetabólitos, por exemplo, 5-flúor-uracilo, citosina-arabinósido e hidroxi-ureia; antibióticos de intercalação, por exemplo, adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo, asparaginase; inibidores de topo-isomerase, por exemplo, etopósido e modificadores da resposta biológica, por exemplo, interferão.
Uma composição preferida de acordo com a presente invenção é, por exemplo, uma composição apropriada para adminis tração por via oral sob a forma de dosagem unitária, por exemplo, um comprimido ou uma cápsula que contém 2,5 a 500 mg e, preferivelmente, 10 a 100 mg de polipéptido em cada unidade de dosagem ou apropriado para a administração por via parentérica que contém entre 0,5 e 100 mg de polipéptido por ml e, preferivelmente, 1 a 10 mg de polipéptido por ml de solução.
Uma composição parentérica é, preferivelmente, uma solução salina isotónica ou em dextrose isotónica tamponizada, caso isso seja necessário, a um valor de pH compreendido entre 5 e 9. Como variante, a composição para administração por via parentérica pode ser uma composição apropriada para libertação lenta, caso em que a quantidade de polipéptido por unidade de dosagem é, em geral, maior do que a necessária quando se utilização uma formulação injectável convencional. Uma formulação de libertação lenta preferida é, por exemplo, uma formulação de li. bertação contínua, por exemplo, uma formulação do tipo descrito na Memória Descritiva da Patente Europeia Numero 58481. Uma for mulação parentérica de libertação lenta preferida contém entre 10 e 100 mg de polipéptido por unidade de dosagem.
A composição de acordo com a presente invenção é normalmente administrada de tal forma que a dose diária por via oral esteja compreendida entre 0,1 mg/kg até 50 mg/kg de peso corporal e uma dose parentérica diária esteja compreendida entre 20 microgramas/kg e 10 mg/kg.
- 41 De acordo com um outro aspecto característico da presente invenção, proporciona-se um método para produzir o efeito antagonista da bombesina num animal de sangue quente, tal como o homem, que necessita desse tratamento, caracterizado pelo facto de compreender a administração ao referido animal de uma quantidade efectiva de um polipéptido de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
A invenção também proporciona a utilização desse po lipéptido de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um novo medicamento para utilização no tratamento de uma doença ou de um estado médico provoeado por bombesina ou por um péptido semelhante a bombesina.
Um polipéptido de acordo oom a presente invenção po de ser usado no tratamento de, por exemplo, doenças malignas, por exemplo, doenças malignas do pulmão, tal como o cancro do pulmão de células pequenas humanas ou, por exemplo, doenças malignas da glândula pituitária, na glândula adrenal ou dentro da pele.
Também se pode usar um polipéptido de acordo com a presente invenção no tratamento de condições associadas com a sobre-produção de bombesina ou de péptidos semelhantes a bombesina, por exemplo, a sobre-produção de gastrina no intestino delgado. A produção de gastrina em animais tem sido ligada com a supressão da libertação de hormona de crescimento e de prolac tina. 0 polipéptido de acordo com a presente invenção pode, por tanto, ser utilizado para promover a disponibilidade da hormona do crescimento em seres humanos ou animais que necessitem desse tratamento. Um polipéptido de acordo com a presente invenção po de também ser utilizado para o tratamento de condições associadas com a falha do controlo fisiológico normal da regulação da secreção do ácido gástrico.
A invenção é exemplificada mas não limitada pelos
seguintes Exemplos, em que, a não ser que se indiquem outras condições diferentes:
i) As estruturas de todos os compostos polipeptídicos de acordo com a presente invenção foram confirmadas por espectro metria de massa. Os valores da espectrometria de massa por bombardeamento de átomos rápidos (EAB) foram obtidos usando um espetrómetro VG analítico MS9 e xénon gasoso. Colectaram-se os va lores relativos aos iões positivos.
ii) As estruturas de todos os compostos polipeptídicos de acordo com a presente invenção foram também confirmadas por hidrólise ácida e análise dos aminoácidos resultantes. Os hidro lisatos foram produzidos aquecendo cada polipéptido ou polipéptido protegido com ácido clorídrico 6 N contendo 1% em peso/volume de fenol num tubo vedado submetido a vácuo a 110° 0 durante entre dezasseis de quarenta e oito horas. Determinou-se a compo sição dos aminoácidos de cada hidrolisado com um analisador de aminoácidos ΙΩ de modelo n2 4151 e, em cada caso, o resultado concordava com a composição esperada.
iii) Os compostos polipeptídicos brutos foram geralmente purificados por cromatografia de uma solução de polipéptido com uma mistura nas proporções de 30 : 70 : 0,1 em volume/volume de acetonitrilo, água e TEA, numa coluna de cromatografia em fase inversa preparativa de gel de sílica (20 mm por 25 cm), usando como eluente, a um caudal compreendido entre 12 e 80 ml por minuto, um gradiente de dissolvente que vai desde 30 : 70 : 0,1 em volume/volume até 70 : 30 : 0,1 em volume/volume de acetonitrilo, água e TEA. 0 material eluido foi controlado eontinuamen te por absorvância em UV a um comprimento de onda compreendido entre 230 e 280 nm e colectou-se a parte do eluido que corresponde ao pico maior de absorvância de ultravioletas, evaporou-se por evaporação rotativa in vacuo e liofilizou-se o resíduo.
Usam-se as seguintes abreviaturas:
= N,N-dimetil-formamida, iv)
IMF
TPA
DCCI
DICI (Boc)20
Boc
Tos
Z
Ac
Bt
Pmoc
OBut
Dt = ácido triflúor-acético, = N,N’-diciclo-hexil-carbodiimida, = Ν,Ν’-di-isopropil-carbodiimida, = dicarbonato de di-butilo terciário, = terc.-butoxicarbonilo, = tosilo (^-tolil-sulfonilo), = benziloxicarbonilo, = acetilo, = 1-benzotriazolilo, = fluoren-9-il-metoxicarbonilo, = butoxi terciário, = 3,4-di-hidro-4-oxo-benzo-l,2,3-triazin-3-ilo.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Síntese em Pase Solida de Z-Arg-Pro-Lys(Z)-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe, Usando um Sintetizador de Peptidos Applied
Biosystems 450A
Utilizou-se uma resina de polistireno-divinilbenze no hidroximetilada. No vaso reaccional, colocou-se Boc-Leu-O-(resina) (0,6 grama; 0,5 mM) e utilizou-se a seguinte sequência de operações para acoplar Boc-His(Tos) :
Pase Reagentes e Operações Tempo de
Operatória Reacçao (minuto s ) lavagem com CH2C12 (três vezes) mistura na proporção de 2 : 2 em volume/volume de TPA e 0H2012
1,3 mistura na proporção de 1 : 1 em volume/volume de TFA e CH^Cl^ 18 lavagem com CHgClg (três vezes) mistura na proporção de 1 ; 9 em volume/volume de di-isopropil-etilamina e DMF (duas vezes) 1 lavagem com DMF (cinco vezes)
Boc-His(Tos) anidrido (1 mM) em H4F 26 lavagem com CHgClg (cinco vezes).
Repetiu-se o ciclo de operações 1 a 8, com a excepção de, na operação 7, em vez de anidrido de Boc-His(Tos), se ter utilizado cada um dos seguintes reagentes, empregados cada um por sua vez, um por ciclo (os tempos de reacção estão indica dos dentro de parêntesis) :
anidrido de Boc-D-Ala (16 minutos), anidrido de Boc-Val (26 minutos), anidrido de Boc-Ala (16 minutos), anidrido de Boc-Trp (26 minutos), anidrido de Boc-His(Tos) (26 minutos), anidrido de Boc-Lys(Z) (26 minutos), anidrido de Boc-Pro (26 minutos) e sal de tosilato de Z-Arg-OBt (2 mM, 2 horas; em seguida, repetem-se as operações 6 e 7 do ciclo, novamente com 2 mM de reagentes, para garantir o acoplamento completo).
Durante o acoplamento de Z-Arg-OBt, liberta-se 1-hi droxi-benzotriazol, depois do que ele separa os grupos de protecção do tosilo nas cadeias laterais do His(Tos) do aminoácido
Procedendo desta forma, obteve-se o polipêptido de fórmula
Z-Arg-Pro-Bys (Z )-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-leu-O-/resina__7 a que se adicionou metanol (20 ml), DMF (20 ml) e di-isopropil-etilamina (3 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante três dias. Filtrou-se a mistura é lavou-se a resina com
DMP (4 x 20 ml) e metanol (4 x 20 ml). Reuniram-se o filtrado e as lavagens e evaporou-se por evaporação rotativa em vácuo para se obter um óleo que foi liofilizado. Purifieou-se o produto bruto assim obtido por cromatografia e liofilisou-se. Obteve-se assim, sob a forma de pó branco, (0,15 gramas) o polipéptido de fórmula Z-Arg-Pro-Lys(Z)-His-Trp-Ala-Val-I>-Ala-His-Leu-OMe; espectro de massas : m/e 1497 (p + 1).
A Boc-leu-0-(resina) utilizada como substância de partida foi obtida na firma Península Laboratories Europe Ltd..
Prepararam-se os anidridos de aminoácidos protegidos com Boc num vaso activador, por meio da reacção de uma solu ção do aminoácido protegido com Boc apropriado (2 mM) no seio de CHgClg com DGCI (l mM), à temperatura ambiente. Piltrou-se a mistura e transferiu-se pará um vaso de concentração, evaporou-se 0 dissolvente, adicionou-se BMP e transferiu-se a solução do anidrido do aminoácido protegido com Boc para o vaso de reac ção na operação 7 acima pormenorizada.
Os aminoácidos protegidos com Boc foram obtidos eomercialmente na firma Applied Biosystems Ltd.. Boc-His(Tos), sob a forma do seu sal de diciclo-hexilamina, foi obtido comercialmente na firma Applied Biosystems Ltd, sendo a base livre obtida passando uma-solução do sal em CHgClg através de uma coluna de permuta de iões Biorad AG50-X8. Boc-Lys(Z) foi obtido eomercialmente na firma Bachem AG.
Obteve-se o sal de tosilato de Z-Arg-OBt, utilizado como material de partida, procedendo da seguinte forma :
Gongelou-se uma solução de Z-Arg (2 mM) e ácido jo-tolil-sulfónico (2 mM) em água. Agitou-se à temperatura ambien te, no vaso de activação, durante trinta minutos, uma mistura do tosilato de Z-Arg assim obtido, DGCI (2 mM), 1-hidroxi-benzo triazol (2 mM) e EME (12 ml). A solução de sal de tosilato de
- 46 Z-Arg-OBt assim obtida foi transferida para o vaso de reacção na operação 7 acima referida.
Exemplo 2
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 1, utilizando o aminoácido protegido na extremidade 0 apropriado ligado por uma ligação de éster à resina e os anidridos de aminoácidos protegidos apropriados ou, quando for apropriado, o éster de hi droxi-benzotriazol do aminoácido protegido apropriado.
Quando necessário, o grupo de protecçâo de tosilo na cadeia lateral de His(Tes) é eliminado por tratamento do polipéptido, ainda ligado à resina, com 1-hidroxi-benzotriazol que ou é produzido in situ a partir de Z-Arg-OBt, Boc-D-Deh-OBt Boc-L-Gln-OBt, Boc-Asn-OBt ou Enoc-Asp(OBu^)-OBt, ou é adiciona do como uma operação adicional às operações 1 a 8 descritas no Exemplo 1.
Procedendo dessa forma, obtiveram-se os polipéptidos descritos na Tabela seguinte, cujas estruturas foram confir madas por espectrometria de massa e por análise dos seus teores de aminoácidos, depois de hidrólise acídica.
TABELA I
| Ex.2 N2 | Polipéptido | Massa m/e (p+1) |
| Ia | Z-Arg-Pro-Lys(Z)-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-OMe | 1482,5 |
| Z-Arg-Gly-Lys(Z)-His-Trp-Ala- Val-Gly-His-Leu- | 1442,2 |
- 47 Tabela I (continuação)
| Ex.2 NQ | Polipêptido | Massa m/e (P+l) |
| -OMe | ||
| 5* | Z-Arg-Pro-lys(Z)-D-Gln-Trp-Ala-Val-I)-Ala-His- -leu-OMe | 1488 |
| +° | Arg-Pro-lys-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 1228,6 |
| 5<be | Boc-D-Deh-Pro-Lys (Z )-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His -leu-OMe | 1532 |
| gf,g,h | Ac-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-G-ly-His-leu-OMe | 1046 |
| ?f,g,h | Ac-Gly-Asn-His-Trp-Ala-7al-D-Ala-His-leu-0Me | 1060 |
| gd,g,h | Ac-D-Deh-His-Trp-Ala-Val«D-Ala-His-leu-OMe | 1115 |
| Ac-Lys (Z )-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-len-OMe | 1151 | |
| IO1 | Ac-Iiys-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 1017 |
| llh’3 | Ac-D-pcE-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-leu-OMe | 1070,5 |
| 12 h>3 | Ae-D-Nal-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 1086,6 |
| I3h» 3 | Ac- D-Nal-His- Trp- Ala- Vai- Gly-Hi s-leu- OMe | 1072,5 |
| l4a,k | Z-Arg-Pro-lys(Z)-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-OMe | 1383 |
| 15^»3 »í | Ac-D-G-ln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-leu-OMe | 880 |
| 16e'h>3 | Ac-Pro-lys (Z )-His-Trp-Ala-7al-I>-Ala-His-leu~ -OMe | 1248 |
— 48
Tabela I (continuação)
| Ex.2 DS | Polipéptido | Massa m/e (P+l) |
| 17g,h | Ac-Phe-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 1036 |
| lsg,tl | Ac-D-Phe-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 1036 |
| 1—1 | 3oc-D-Arg-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu«0Me | 1103,6 |
| 20n’° | Daft-2-iloxiacetil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His- -Leu-OMe | 1031,5 |
| 21° | Bo c-^Ala-Hi s-Trp- Ala- Vai-D- Ala-His-leu- OMe | 1018,1 |
| 22n,o | Indo1-3-ilacetil-His-Trp-Ala-Vai-L-Ala-His- -Leu-OMe | 1004,7 |
| 2^3 ,P | Ac-Asp-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 1004,5 |
| 24°, â | Z-D-Glu(0Me )-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 987,2 |
| 25n,° | 3-Car bo xipro pio ni 1-His-Trp-Ála-Vai-D-Ala-His- -Leu-OMe | 947,9 |
| 26n’° | Propioni1-His-Trp-Ala-Vai-L-Ala-His-Leu-OMe | 903,4 |
| 2γ^·» 3 | Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 888,9 |
| 28Γ | ^Ala-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 918,6 |
| 29 | D-Glp-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 821 |
| 30^* ® | Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-D-Leu-OMe | 889 |
| 51^,3 | Ac-D-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-QMe | 889 |
Tabela I (continuação)
| Ex.2 NS | Polipéptido | Massa m/e (P+l) |
| 32^3tí | Ac-D-pc P-]> Gln-Trp- Ala- Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 1062 |
| 33·^’ 3 | Ac-D-pcF-D-pcP-D-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His- -leu-OMe | 1250 |
| 34?1, j | Ac-Pro-Trp-Ala-Vai-D-Ala-His-Leu-OMe | 849 |
| 3 5^’ 3 | Ac-Leu-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-QMe | 865 |
| 56^,3 | Ac-Pal-Trp-Ála-Vai-D-Ala-His-Leu-OMe | 900 |
| Propionil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-MeLeu-OMe | 917 | |
| 38n,° | Pro pionil-His- Trp- Ala- Vai- D- Ala-His-Phe-OMe | 937 |
| 39n»° | Pro pio ni 1-His- Trp-Ala- Vai-D-Ala-Leu-Leu-OMe | 877 |
| 40n»° | Pro pio ni 1-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-Phe-Iieu-OMe | 913 |
| 41n,° | Propionil-His (rt-Me )-Trp-Ala-Vai-D-Ala-His-Leu —OMe | 917 |
| 42n,° | Propionil-His (X-Me )-Trp-Ala-Vai-D-Ala-His-Leu -OMe | 917 |
| 43n»° | Pr o pio nil-His-Trp- Ala- Vai- D- Ala- Vai- Leu-OMe | 865 |
| 44n.o,t | Pro pioni 1-His-Trp-Ala- Val-D-Ala-Aib-Leu- OMe | 851 |
| 45n’° | Propionil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-OMe | 790 |
| 46h’3 | Ac-L-pcP-D-His-Trp-Ala-Val-L-Ala-His-Leu-OMe | 1069 |
- 50 Tabela I (continuação)
| Ex.2 NS | Polipéptido | Massa m/e (P+l) |
| 47^*3 | Ac-Phe-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-leu-OMe | 899 |
| 4θ1ι, j ,u | Ac-D-Pal-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-leu-OMe | 900 |
| 49 h»3 | Ac-L-Iieu-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Iieu-OMe | 865 |
| 50h,j,v | Ac-lys-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-leu-OMe | 880 |
| 53}1 > j | Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-Iys(Z)-Leu-OMe | 1014 |
| 52h>3 | Ac-His-Trp-Ala-Vai-D-Ala-Pro-leu-OMe | 850 |
| 53h,j | Ac-His-Trp-Ala-Vai-D-Ala-Thr (CH2Ph)-I>eu-0Me | 943 |
| 54w | Ac-His-Trp-Ala-Vai-D-Ala-Thr-leu-OMe | 853 |
| 55 h»3 | Ac-His-Trp-Ala-Vai-D-Ala-Trp-leu-OMe | 938 |
| 56h,â | Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-Ser(CH2Ph)-leu-0Me | 930 |
| 57W | Ac-His-Trp-Ala-Vai-D-Ala-Ser-leu-OMe | 839 |
| 9Q&»3 >x | Ac-His-Trp-Ala-Vai-D-Ala-Pal-leu-OMe | 901 |
| 59 n>° | Propionil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Ile-OMe | 903 |
| 60n,° | Propionil-His-Trp-Pro-Val-D-Ala-His-leu-OMe | 929 |
| 61n,° | Propionil-His-Trp-leu-Val-D-Ala-His-leu-OMe | 945 |
| 62n»° | Propionil-His-Trp-Phe-Val-D-Ala-His-leu-OMe | 979 |
| 63y | Propionil-His-Trp-Ser-Val-D-Ala-His-leu-OMe | 919 |
- 51 Tabela I (continuação)
| Ex.2 NS | Polipéptido | Massa m/e (P+l) |
| 64n,° | Propionil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Pro-OMe | 887 |
| Ac-His-Trp-Ala-Val-U-Ala-L-Nal-Leu-OMe | 950 | |
| 66n’° | Propionil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-MeLeu-Leu-OMe | 893 |
| 6?η,ο | Pro pio ni 1-Me Leu- Trp-Ala- Vai- D- Ala-His-Leu- OMe | 893 |
| 68 | G-lp-His-Trp-Ala-Val-D-Ála-His-Leu-OMe | 958 |
| ggh.j | Ac-His-Trp-Ala-Leu-D-Ala-His-Leu-OMe | 902 |
| γθ·^·» 3 | Ac-His-Trp-Ala-Ile-D-Ala-His-Leu-OMe | 902 |
| Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-G-lu-Leu-OMe | 881 | |
| Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-Asp-Leu-OMe | 867 |
a) Utilizou-se o sal de tosilato de Z-Arg-OBt (2 mM x x 2), de preferência ao correspondente anidrido simétrico .
b) Utilizaram-se, de preferência, o sal de tosilato de Z-Arg-OBt e Boc-D-G-ln-OBt (2 mM x 2 de cada um), de preferência aos correspondentes anidridos simétricos.
c) Agitou-se uma mistura do produto polipeptídieo descrito no Exemplo 1 (20 mg), catalisador de paládio suportado em carvão (5%, 10 mg) e água (5 ml), à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogé52 nio, durante quatro horas. Filtrou-se a mistura e lavou-se o catalisador com água (3x5 ml). Liofili zaram-se o filtrado e líquidos das lavagens depois de combinados para se obter o produto polipeptídico (11 mg), isto é, o composto 4 da Tabela I.
d) Utilizou-se o ssí de tosilato de Boc-D-Deh-OBt (2 mi limoles x 2), de preferência ao correspondente anidrido simétrico.
e) Trataram-se os aminoácidos da extremidade G ligados à resina e a resina de polipéptido protegido com Boc depois do acoplamento de cada aminoácido, exeeg to depois do acoplamento do aminoácido da extremidade N, com uma mistura de anidrido acético (2,5 ml), H-metil-morfolina (0,06 ml), DCCI (0,26 grama) e BMP (5 ml), à temperatura ambiente durante duas horas para garantir que não havia grupos amino livres capazes de provocarem reacções secundárias.
f) Utilizou-se Boc-Asn-OBt (2 milimoles x 2), de prefe rêneia ao correspondente anidrido simétrico. Tratou -se o material de partida constituído por Boc-Leu-0-(resina) com anidrido acético, como se descreveu na nota e) anterior.
g) Antes de proceder à remoção do grupo de protecção Boc da extremidade e para garantir a eliminação dos grupos de protecção de tosilo nas cadeias laterais de todos os grupos His(Tos), tratou-se a resina polipeptídica com 1-hidroxi-benzotriazol (1 milí mole) em BMP (20 ml), durante uma hora.
h) Os polipéptidos de acordo com a presente invenção que têm um grupo acilo na extremidade H foram preparados procedendo da seguinte maneira :
Sintetizou-se o correspondente polipéptido que tem
- 55 um grupo Boc na extremidade N usando as maneiras de proceder das operações 1 a 8, referidas no Exemplo
1. Repetiram-se as operações 1 a 6 do ciclo nele descrito para eliminar o grupo Boc. Agitou-se à tem peratura ambiente durante duas horas uma mistura constituída pela resina polipeptídica assim obtida, por DME (5 ml), por N-metil-morfolina (0,06 ml), por anidrido acético (2,5 ml) e por DCCI (0,26 grama), à temperatura ambiente durante duas horas. Iso lou-sé a polipéptido-resina acetilada na extremidade N e lavou-se sucessivamente com DME (2 x 10 ml) e metanol (3 x 10 ml). Libertou-se o polipéptido da resina e purificou-se usando as maneiras de proceder descritas no Exemplo 1.
i) Hidrogenou-se o composto n2 9 do Exemplo 2 usando a maneira de proeeder descrita na nota e) acima referida.
j) Depois da acetilação do grupo amino da extremidade N como se descreveu na nota h) acima referida, tratou-se a polipéptido-resina com 1-hidroxi-benzotria zol (1 milimole) em DME (20 ml) durante uma hora, para garantir a eliminação dos grupos de protecção tosilo nas cadeias laterais de todos os grupos
His(Tos).
k) Obteve-se a Boc-His(Tos)-0-(resina) utilizada como material de partida na firma Eeninsula Laboratories Burope Ltd..
l) Utilizou-se Boc-D-Gln-OBt (2 milimoles x 2) de preferência ao correspondente anidrido simétrico.
m) Usou-se o sal de tosilato de Boc-D-Arg-OBt (2 milimoles x 2) de preferência ao correspondente anidrido simétrico.
n) Prepararam-se os polipéptidos de acordo com a presente invenção que têm um grupo acilo mais complexo na extremidade Π usando o anidrido do ácido earboxí lico apropriado, em vez de um anidrido de aminoácido, no último ciclo da maneira de proceder delinead nas operações 1 a 8 do Exemplo 1. Os anidridos dos ácidos carboxílicos apropriados eram ou comercialmente disponíveis (anidrido suecínico e anidrido propiónico) ou prepararam-se a partir dos ácidos carboxílicos apropriados (todos comercialmente disponíveis) usando a maneira de proceder descrita no Exemplo 1 para a preparação dos anidridos de aminoácidos protegidos com Boc a partir de aminoácidos protegidos com Boc.
o) Antes da eliminação do grupo de protecção Boc no aminoácido da extremidade H, à qual se pretende ligar o ácido carboxílico apropriado ou o aminoácido apropriado, tratou-se a resina polipeptídica com 1-hidroxi-benzotriazol (1 milimole) em DME (20 ml) durante uma hora, para garantir a eliminação dos grupos de protecção de tosilo nas cadeias laterais de todos os grupos His(Tos).
p) Utilizou-se Hnoc-Asp(OBu^)-OBt (2 milimoles x 2) de preferência ao correspondente anidrido simétrico. E liminou-se o grupo de protecção Emoc tratando a resina polipeptídica assim obtida com uma mistura nas proporções de 1 : 5 em volume/volume de piperidina e DME, durante vinte minutos. Lavou-se a resina polipeptídica com UME (5 vezes) e com GH2C12 (três ve zes). 0 grupo de protecção butilo terciário foi eli minado e o grupo acetilo na extremidade H foi intro duzido usando a maneira de proceder delineada na no ta h) acima referida.
q) Acoplou-se o anidrido Z-D-G-lp na extremidade N. Ho
entanto, por libertação do polipéptido assim formado da resina usando a maneira de proceder descrita no Exemplo 1, oeorreu a abertura do anel do aminoácido da extremidade N Z-D-Grlp para se formar um ami noácido Z-L-Glu(OMe) na extremidade N.
r) 0 grupo de protecção Boc no composto n2 21 do Exemplo 2 foi clivado por tratamento com ácido clorídri co 2 molar em ácido acético (5 ml) durante uma hora à temperatura ambiente.
s) A Boc—D-Leu-O-(resina) utilizada como material de partida foi obtida na firma Peninsula Laboratories Europe Ltd..
t) Utilizou-se Boc-Aib-OBt (2 milimoles x 2) em vez do correspondente anidrido simétrico.
u) Utilizou-se Boe-D-Pal-OBt (2 milimoles) de preferên cia ao correspondente anidrido simétrico.
v) 0 material obtido depois das maneiras de proceder descritas nas notas h) e j) acima referidas tinha um grupo Ac-Lys(Z)- na extremidade N. Este foi hidrogenado usando a maneira de proceder descrita na nota c) acima referida.
w) Preparou-se este polipéptido por hidrogenólise do grupo de protecção benzilo no composto anterior, usando a maneira de proceder descrita na nota c) aci roa citada.
x) Utilizou-se Boc-Pal-OBt (2 milimoles) de preferência ao correspondente anidrido simétrico.
y) Utilizaram-se Bnoc-His(Emoc)-OBt (2 mmoles), Emoc-Ser(Bu^)-OBt (2 mmoles) e Ttaoc-Trp-OBt (2 mmoles) em vez dos correspondentes anidridos de aminoácidos protegidos com Boc. Os grupos de protecção Emoc fo— 56 —
ram eliminados tratando a resina ligada com o polipéptido assim obtida com uma mistura na proporção de 1 í 5 em volume/volume de piperidina e DMP duran te vinte minutos, lavou-se a resina ligada ao polipéptido com BMP (cinco vezes) e com CHgGlg (três ve zes). 0 grupo de protecção butilo terciário foi eli minado usando as operações 1 até 6 do ciclo descrito do Exemplo 1 e o grupo propionilo foi introduzido usando a maneira de proceder delineada na nota n) acima mencionada.
z) Utilizou-se Boc-L-Nal-OBt (2 milimoles) de preferên cia ao correspondente anidrido simétrico.
aa) Eliminou-se o grupo de protecção Boc de Boc-leu-0-(resina) e fez-se reagir a leucina ligada à resina fc com ítaoc-Glu(OBu )-OBt. Separou-se o grupo de protecção Emoc usando a maneira de proceder descrita na nota p) acima mencionada. Por sua vez, acoplaram -se ítaoc-D-Ala-OBt, Emoc-Val-OBt, Emoc-Ala-OBt, Emoc-Trp-OBt e Rnoc-His(Itaoc)-OBt e clivaram-se os grupos de protecção Emoc e butilo terciário usando as maneiras de proceder descritas na nota p) acima referida. 0 grupo acetilo na extremidade N foi introduzido usando a reacção com anidrido acético e seguindo a maneira de proceder descrita no fim da nota h.) acima referida.
bb) Repetiu-se a maneira de proceder descrita na nota aa) imediatamente acima, com a excepção de se ter usado Emoc-Asp(OBu^)-OBt em vez de Emoc-Glu(GBu^)-OBt.
A não ser que se indique outra coisa, todos os anidridos de aminoácidos protegidos com Boc utilizados como materiais de partida foram obtidos por reacção dos correspondentes aminoácidos protegidos com Boc comercialmente disponíveis, como se descreveu na parte do Exemplo 1 que se refere à preparação das substâncias de partida.
sal de tosilato de Boc-L-Deh-OBt, Boc-D-Gln-OBt, o sal de tosilato de Boc-D-Arg-OBt, Emoc-Asp(OBu^)-OBt, Emoc-His(ltaoc)-OBt, Itaoc-Ser(Bu^)-OBt, Emoc-Trp-OBt, Bnoc-Glu(OBu^)-OBt, Emoc-D-Ala-OBt, Emoc-Val-OBt, Emoc-Ala-OBt, Boc-Pal-OBt e Boc-L-Nal-OBt foram todos preparados a partir dos correspondentes aminoácidos protegidos usando a maneira de proceder que se descreveu na parte do Exemplo 1 que se refere à preparação de substâncias de partida, que descreve a preparação do sal de tosilato de Z-Arg-OBt a partir do sal de tosilato Z-Arg.
Ereparou-se Boc-Aib-ODt a partir de Boc-Aib-OH, usando a maneira de proceder descrita na parte do Exemplo 1 que se refere à preparação dos materiais de partida que descreve a preparação de sal de tosilato Z-Arg-OBt a partir do sal de tosi lato de Z-Arg, com a diferença de, em vez de 1-hidroxi-benzotriazol, se ter empregado 3-hidroxi-3,4-di-hidro-benzo-l,2,3-triazina.
Obteve-se Boc-B-Deh por tratamento do correspondente aminoácido com (Boe^O.
Obtiveram-se Boc-D-Gln, Boc-Asn, Boc-D-pcE, Boc- Ala, Z-D-Glp, Boc-D-Nal e Boc-Aib na firma Bacliem AG e D-Deh foi preparado usando o método descrito na Memória da Eatente Eu ropeia Numero 97031. Boc-Pal foi obtido usando as maneiras de proceder descritas em International Journal of Peptide and Protein Research, 1984, 24, 197· Obteve-se Emoc-Asp(OBu^) na firma Cambridge Research Biochemicals Ltd.
A Boc-MeLeu-0-(resina) utilizada como material de partida foi obtida da seguinte forma :
À temperatura ambiente, agitou-se durante dois dias
uma mistura de uma resina de polistireno-divinilbenzeno hidroxi metilada (10 gramas; 4 milimoles), Boc-Meleu (1 grama; 4 milimo les), DGCI (0,83 grama; 4 milimoles), 4-dimetilaminopiridina (0,05 grama; 0,4 milimole) e cloreto de metileno (100 ml). Eiltrou-se a mistura e tratou-se a resina de maneira semelhante. Separou-se por filtração a Boc-Meleu-0-(resina), lavou-se eom cloreto de metileno (3 x 50ml), DMP (3 x 50 ml) e isopropanol (3 x 50 ml) e secou-se.
Para minimizar as reacçoes secundárias, acetilou-se a Boc-Meleu-0-(resina) agitando uma mistura da resina, anidrido acético (1,1 ml; 0,012 mole), trietilamina (1,7 ml; 0,012 mole) e DME (50 ml), à temperatura ambiente durante uma hora. Separou -se a resina por filtração e lavou-se com cloreto de metileno, DME e isopropanol, como se referiu acima.
A Boc-Phe-O-(resina), Boc-Ile-O-(resina) e Boc-Pro-0-(resina) usadas como materiais de partida foram obtidas comercialmente.
Exemplo 3
Síntese em ffase Solida de Ac-D-Nal-Pro-D-pcP-His-Trp-Ala-Yal-Gl.y-His-leu-OMe, Utilizando um Sintetizador de Peptidos Biosearch (SAM 2)
Empregou-se uma resina de polis tir eno-divinilbenzeno hidroximetilada. Oolocou-se Boc-leu-0-(resina) (0,6 grama, 0,5 milimole) no vaso de reacção e utilizou-se a seguinte sequência de operações para acoplar Boc-His(Tos) :
Pase Reagentes e Operações Tempo de
Reacção (minutos) lavagem com OHgClg (três vezes)
Adiçao de uma mistura nas proporçoes de 45 : 52,5 : 2,5 v/v de TFA,
CíL-jC^ θ aniso 1 1
Adição de uma mistura nas proporções de 45 : 52,5 : 2,5 em v/v de TFA,
CHgC^ θ aniso 1 20
Lavagem com CHgClg
Lavagem com DMF (duas vezes)
Lavagem com GHgOlg
Adição de uma mistura na proporção de 1 : 9 em v/v de di-isopropil-etilamina e CHgClg (três vezes) 0,7
Lavagem com CHgCl^ (quatro vezes)
Lavagem com DMF
Lavagem com OHgC^
Adição de Boc-His(Tos) (3,3 mM) e de DICI (3,3 mM) em DMF 110
Lavagem com DMF (duas vezes)
Lavagem com CHgC^
Adição de uma mistura nas proporções de 1 : 9 em v/v de di-isopropil-etilamina e de CHgC^ 0,7
Lavagem com DMF
Adição de anidrido acético 30
Lavagem com DMF (duas vezes)
Repetiu-se o ciclo das fases 1 até 17, com a excepção de, na fase 11, em vez de Boo-His(Tos), se terem introduzido os seguintes reagentes por sua vez, uma vez por ciclo:
Boc-Gly, Boc-Val, Boc-Ala, Boc-Trp, Boc-His(Tos), Boe-D-pcF, Boc-Pro e Boc-D-Nal.
Tratou-se o polipéptido assim formado, ainda ligado à resina, com uma solução 1 molar de 1-hidroxi-benzotriazol em IMF (20 ml) durante uma hora. Lavou-se a resina com DMF (três vezes) e com CHgOlg (três vezes). Desta forma, obteve-se Boc-D-Nal-Pro-D-pcF-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Deu-O-(resina).
Depois de se eliminar o grupo Boc na extremidade H usando as fases 1 até 10 acima referidas, seguiu-se a maneira de proceder descrita na nota h) ao fundo da Tabela I do Exemplo 2, para introduzir um grupo acetilo na extremidade N.
Separou-se o polipéptido da resina e purificou-se por cromatografia, usando as maneiras de proceder descritas no Exemplo 1. Procedendo desta forma, obteve-se, sob a forma de po branco (0,05 grama) do polipéptido de fórmula
Ac-D-Nal-Pro-D-pcF-His-Trp-Ala-Val-Crly-His-Iieu-OMe.
Espectro de massa : m/e 1350 (P+1).
Todos os aminoácidos protegidos com Boc eram comercialmente disponíveis.
Exemplo 4
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 3» usando o aminoácido protegido na extremidade G apropriado ligado por uma ligação de éster à resina e o aminoácido protegido adequado. Estes polipéptidos, ainda ligados à resina, que continham aminoácido protegido com His(Tos) foram tratados eom 1-hidroxi-benzotriazol e, em seguida,com anidrido acético, como se descie veu no Exemplo 3. Obtiveram-se assim os polipéptidos descritos na Tabela seguinte, cujas estruturas foram confirmadas por espectroscopia de massa e por análise do seu teor de aminoácidos, depois de hidrólise acídica.
TABELA II
| Ex.4 NS | Polipéptido | Massa m/e (P+l) |
| 1 | Ac-D-Nal-Pro-D-pcE-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His- -Leu-OMe | 1364,5 |
| 2 | Ac-D-Nal-Pro-B-Nal-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His- -Leu-OMe | 1380,5 |
| 3 | Ac-L-Nal-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 1086,7 |
| 4 | Ac-D-Nal-D-G-ln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 1077 |
| 5 | Ac-D-pcP-His-Trp-Ala-Val-Sar-His-Leu-OMe | 1070 |
| 6a | Naft-2-ilacetil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu- -OMe | 1015 |
| yâ | 4-01orofenilacetil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His- -leu-OMe | 999 |
| 8a | 3-Eenilpropionil-His-Trp-Ala-Val-I^Ala-His-Leu- -OMe | 979 |
| 9 | Ac-D-pcP-His-Trp-MeAla-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 1084 |
| 10 | Ac-D-pcF-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His (*K -Me )-Leu-OMe | 1084 |
Tabela II (continuação)
| Ex.4 NS | Polipéptido | Massa m/e (p+l) |
| 11 | Ac-D-pcP-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His (f-Me )-Leu-OMe | 1084 |
| 12 | Ac-D-pcP-His-Trp-Ala-MeVal-D-Ala-His-Iieu-OMe | 1084 |
| 13 | Ac-His-Trp-Ala-Val-D-pcP-His-Leu-OMe | 999 |
| 14 | Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Pro-His«Leu-OMe | 915 |
| 15 | Ac-His-Trp-Ala-Val-Ala-His-Leu-OMe | 889 |
| 16 | Ac-His-Trp-Ala-Val^D^SerCCH^PhJ-His-Iieu-OMe | 995 |
| & i>- rH | Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ser-His-Deu-OMe | 905 |
| 18° | Propionil-His-Trp-Ala-Val-Sar-His-Leu-OMe | 903 |
| 19a | Isobutiril-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Iieu-OMe | 917 |
| 20a | Isovaleril-His-Trp-Ala-Val-D-Àla-His~Ijeu-OMe | 931 |
| 21a | Pivaloil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 931 |
| 22a | 4-Piridil-acetil-His-Trp-Âla-Val-D-Ala-His-Deu- -OMe | 966 |
| 23d | PriHis-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 889 |
| 24° | Propionil-His- Vai-Ala- Val-D- Ala-His-Leu-OMe | 816,8 |
| 25° | Propionil-His-Lys (Z(2C1) )~ Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 1013,9 |
Tabela II (continuação)
| Ex.4 N2 | Polipêptido | Massa m/e (P+l) |
| 26e | Propionil-His-lys-Ala-Val-D-Ala-His-Iieu-OMe | 845 |
| 27f | Propionil-His-Bys (Ac )-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 887,8 |
| 28° »S | Propionil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Val-OMe | 889 |
| 29h | Ac-His-Trp-Ala-Aib-D-Ala-His-Iieu-OMe | 875,4 |
| 50° | Propionil-His-Leu-Ala-Val-P-Ala-His-Leu-OMe | 830 |
| 31° | Propionil-His-Pal-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 865,7 |
| 32c | Propionil-His-l-Nal-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 914 |
| 1 | PiOpionil-His-MeTrp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 917 |
| 34á | Z-His-MeTrp-Ala-Val-D-Ala-His«Leu-OMe | 995 |
| 35£>k | Z-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Val-OMe | 967,9 |
| 361 | Z-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Meleu-OMe | 996 |
| 37 | Ac-His-Trp-Ala-Phe-I)-Al8,-His-leu-0Me | 937,6 |
| 38° | Propionil-His-pcF-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe | 898 |
| 39 | Ac-His-Trp-Ala-ThríQHgPhJ-D-Ala-His-Iaeu-OMe | 981 |
| 40e | Ac-His-Trp-Ala-Thr-D-Ala-His-Iieu-OMe | 891 |
| 41 | Ac-His-Trp-Ala-Lys (Z (2C1) )-D-Ala-His-Leu-0Me | 1086 |
— 64- —
Tabela II (continuação)
| Ex.4 N2 | Polipéptido | Massa m/e (P+l) |
| 42h | Ac-His-Trp-Ala-Vai-Aib-His-Leu-OMe | 903 |
| 43°,m | Propionil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-MeVal-OMe | 903 |
| 44c»ffl | Propionil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-MeAhx-OMe | 917 |
| 45 | Propio ni 1-His- Trp-Ala- Val-D-Ala-His-Melle-OMe | 917 |
| 46 | Ac-His-Trp-Ala-Vai-D-lys(Z(2C1))-His-leu-OMe | 1114 |
| 47® | Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Iys-His-Leu-OMe | 946,4 |
a) Os polipéptidos de acordo com a presente invenção que têm um grupo acilo mais complexo na extremidade N foram preparados utilizando o ácido carboxilico a propriado, em vez de um aminoácido, no último ciclo da maneira de proceder delineada nas fases 1 a 17 do Exemplo 3· Os ácidos carboxílicos apropriados eram todos comercialmente disponíveis.
b) A hidrogenólise do grupo de protecção benzilo no composto n2 16 do Exemplo 4, usando a maneira de proceder que se descreveu na nota c) do Exemplo 2, originou este polipéptido.
c) Prepararam-se os polipéptidos de acordo com a presente invenção que têm um grupo propionilo na extre midade N usando anidrido propiónico em vez de anidrido acético na maneira de proceder descrita na no ta h) por baixo da Tabela I, no Exemplo 2.
- 65 f
d)
e)
f)
g)
h)
Os polipéptidos de acordo com a presente invenção que têm um substituinte N-alquilo na extremidade N foram preparados procedendo de acordo com a seguinte maneira de proceder :
Repetiu-se o ciclo de operações descritas no Exemplo 3, usando o aminoácido com a extremidade 0 apro priada, ligado por uma ligação de éster à resina. Depois de o aminoácido da extremidade N ter sido acoplado, completaram-se as operações 1 até 10 delineadas na maneira de proceder do Exemplo 3, para re mover o grupo de protecção Boc da extremidade N e, em seguida, tratou-se a resina de polipéptido oom
1-hidroxi-benzotriazol, para eliminar o grupo de protecção tosilo na cadeia lateral do grupo His (Tos). Suspendeu-se então a resina contendo o polipéptido em uma mistura na proporção de 100 : 1 em volume/vo lume de DMP e de ácido acético. Adicionou-se, por sua vez, acetona (2,5 equivalentes) e ciano-boro-hi dreto de sódio (2,5 equivalentes). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora e sepa rou-se por filtração a resina com o polipéptido ligado. Separou-se o polipéptido N-alquilado a partir da resina, usando a maneira, de proceder delineada no Exemplo 3.
Obteve-se este polipéptido por hidrogenólise do com posto anterior, usando a maneira de proceder descri ta na nota c) do Exemplo 2.
Obteve-se este polipéptido por acetilação do compos to anterior com anidrido acético, à temperatura ambiente durante trinta minutos.
Obteve-se eomercialmente a Boc-Val-0-(resina).
Utilizou-se Boc-Aib-ODt (2 x 3,3 mM), de preferência a uma mistura de Boc—Aib e DIOI e cada tempo de
reacção foi igual a trinta minutos.
i) Utilizou-se Boc-His(Z), em vez de Boe-His(Tos).
j) Obteve-se este polipéptido como subproduto da prepa ração do composto n2 33 do Exemplo 4.
k) Numa repetição da preparação do composto n^ 28 do
Exemplo 4, utilizou-se Boc-His(Z), em vez de Boc-His(Tos). Dessa forma, obteve-se como subproduto o polipéptido que tem um grupo Z na extremidade N.
l) Durante uma tentativa para preparar o composto n2 do Exemplo 2, adoptando a maneira de proceder descrita no Exemplo 3, utilizou-se Boc-His(Z), em vez de Boc-His(Tos). Procedendo de acordo com esta maneira de proceder, obteve-se como subproduto o po lipéptido que tem um grupo Z na extremidade N.
m) Conforme apropriado, obteve-se Boc-MeVal-O-(resina) ou Boe-MeAhx-O-(resina) ligando Boc-MeVal ou Boc-MeAhx à resina, usando a maneira de proceder descrita no fim do Exemplo 2, para a preparação de
Bo c-Meleu-O-(resina).
Exemplo 5
Agitou-se à temperatura ambiente durante dezasseis horas uma mistura do polipéptido de acordo com a presente inven ção descrito no Exemplo 1 (20 mg) e uma solução na proporção de 1 : 2 em peso/peso de metilamina em metanol (2 ml). Evaporou-se a mistura por evaporaçao rotativa em vacuo e liofilisou-se o oleo residual. Procedendo desta forma, obteve-se o polipéptido de fórmula Z-Arg-Pro-lys(Z)-His-Irp-Ala-Vai-D-Ala-His-leu-NHMe, sob a forma de pó branco (20 mg).
Espectro de massa : m/e 1495,5 (P+l).
Exemplo 6
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 5, usando o polipéptido apropriado de acordo com a presente invenção, que tem um éster de metilo na sua extremidade Ç e a amina apropriada. Obtiveram-se desta forma os polipéptidos descritos na Tabela seguinte, cujas estruturas foram confirmadas por espectroscopia de massa.
TABELA III
| Ex.6 Rô | Polipéptidos | Massa m/e (P+l) |
| 1+ | Z-Arg-Pro-Lys(Z)-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-NH2 | 1481,6 |
| 2+ | Z-Arg-Pro-Lys(Z)-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-nh2 | 1467 |
| 3* | Z-Arg-Pro-Lys(Z)-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-NH(CH2)2CH(CH3)2 | 1438 |
| 4 | Z-Arg-Pro-Lys(Z)-D-Gln-Trp-Ala-Val-D~Ala-His-Leu-NHMe | 1486 |
| 5+ | Z-Arg-Pro-Lys (Z )-D-G-ln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-NH2 | 1472 |
| 6a | Z-Arg-Pro-Lys (Z )-D-G-ln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-NH(0H2)20H | 1516,7 |
| 7 | Z-Arg-Pro-Lys (Z )-D-G-ln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His~ -Leu-N(CH3)2 | 1500,6 |
Tabela III (continuação)
| Ex. 6 NS | Polipéptidos | Massa m/e (p+i) |
| 8b | Z-Arg-Pro-Lys (Z )-D-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-NHEt | 1500,5 |
| 9 | Naft-2-iloxiacetil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His- -leu-NHMe | 1030,6 |
| 10 | Indo 1- 3-il-ace til-His- Trp- Ala- Val-D-Ala-His- -Leu-NHMe | 1003,7 |
| 11 | Ac-Asp-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-I<eu-NHMe | 1003 |
| 12 | Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Iieu-NHMe | 887,9 |
| 13 | Z-Arg-Pro-Lys(Z)-His-Trp-Àla- Val-Gly-His-Leu- -NHMe | 481,5 |
| 14 | Pro p io ni1-His- Trp- Ala- Vai- D-Ala-His-Me leu-NHMe | 916 |
| 15° | Pro pio nil-His- Trp- Ala- Val-D- Ala-His-NH- c iclopentil | 843 |
| 16 | Isobutiril-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Iieu-NHMe | 916,6 |
| 17 | Propionil-His-Trp-Ala-Vai-D-Ala-His-leu-NHMe | 901 |
| 18° | Propionil-His-Trp-Ala-Vai-D-Ala-His-NH-ciclo- -hexilo | 857 |
| 19d’e | Propionil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-NHCH2CH2Ph | 1 992 |
| 20 | Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-Lys(Z )-leu-NHMe | 1013 |
— 69 —
Tabela III (continuação)
| Ex.6 Ns | Polipéptidos | Massa m/e (P+l) |
| 21d,f | Propionil-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-piperidino | 843 |
| 22d,e | Ac-His-Trp-Ala-Val- D- Ala-His-Leu-NH-ciclopentilo | 942 |
| Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OPr1 | 917 | |
| 24d’S | Ac-His-Trp- Ala- Val- D- Ala-His-OO^CH^r1 | 832 |
+ Utilizou-se uma solução saturada de amoníaco em metanol (5 ml).
3t Utilizou-se uma solução isopentilamina (0,2 ml) em metanol (5 ml). Aqueceu-se a mistura a refluxo durante seis horas, evaporou-se por evaporação rotati va em vácuo e purificou-se o resíduo por cromatogra fia.
a) Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambien te durante uma semana.
b) Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambien te durante dois dias.
c) Substituiu-se o éster de metilo do polipéptido apro priado de acordo com a presente invenção pela correspondente resina contendo o polipéptido (0,25 milimo le) que se suspendeu numa mistura na proporção de 1 : 1 em volume/volume de DMF e de metanol (5 ml) e tratou-se sucessivamente com a amina apropria da (aproximadamente 0,5 milimole) e com cianeto de potássio (0,05 grama). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante dezasseis horas e filtrou-se. Evaporou-se 0 filtrado por evaporação rotativa em vácuo e liofilizou-se o óleo residual para se ob ter 0 polipêptido de acordo com a presente invenção
d) Como se descreveu na nota c) anterior, suspendeu-se a resina polipeptídica numa mistura na proporção de 1 ; 1 em volume/volume de LME e de metanol (5 ml ca da) e tratou-se sucessivamente com a amina apropria da (aproximadamente 0,5 mole) e com cianeto de potássio .
e) Realizou-se a reacçao a 50 C durante uma semana.
f) Realizou-se a reacção a 50°C durante um mês.
g) Hão se adicionou amina e substituiu-se 0 metanol pe lo álcool apropriado. A reacção efectuou-se a 55°O durante uma semana.
Exemplo.7 λ temperatura ambiente, agitou-se durante vinte e quatro horas uma mistura do polipêptido de aeordo com a presente invenção, descrito no Exemplo 1 (20 mg), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 H (0,03 ml), metanol (1 ml) e água (2 ml). Cromatografou-se a mistura reaccional numa coluna de Sepha dex LH20, usando uma mistura na proporção de 1 ; 1 em volume/ /volume de ácido acético e de água como eluente. Reuniram-se e liofilizaram-se as fracções que contêm 0 produto. Obteve-se assim 0 composto de fórmula Z-Arg-Pro-íys(Z)-His-Trp-Ala-Val~D-Ala-His-Iieu-OH, sob a forma de pó branco (20 mg).
Espectro de massa : m/e 1482,7 (P+l).
Repetiu-se 0 processo imediatamente descrito acima,
- 71 com a excepção de se ter usado como o material polipeptídico de partida o Composto Número 9 do Exemplo 4. Obteve-se assim o com posto da formula
Ac-D-pcP-His-Trp-MeAla-Val-D-Ala-His-Leu-OH.
Espectro de massa: m/e 1070 (P+l).
Exemplo 8
Síntese em Fase Sólida do Polipéptido da Fórmula Ac-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Grly-His-Leu-NHo Utilizando um Sintetizador de
Peptidos Applied Biosystems 45QA
Utilizou-se uma resina de metil-benzidrilamana.
No vaso reaccional, colocou-se Boc-Deu-NH-CH(CgH^. .2CH^)-CgH^-(resina) (1 grama; 0,5 milimole) e repetiu-se o ciclo de operações 1 a 8 descrito no Exemplo 1, utilizando sucessivamente na operação 7 os seguintes reagentes (os tempos de reacção são indicados dentro de parênteses) :
anidrido de Boc-His(Tos) (26 minutos), anidrido de Boc-Gly (16 minutos), anidrido de Boc-Vai (1 mM x 2; 26 minutos), anidrido de Boc-Ala (16 minutos), anidrido de Boc-Trp (26 minutos), anidrido de Boc-His(Tos) (26 minutos), Boo-Asn-OBt (2 milimoles x x 2; 2 horas) e anidrido de Boc-Gly (16 minutos).
Durante o acoplamento de Boo-Asn-OBt, liberta-se 1-hidroxi-benzotriazol por meio do qual se eliminam os grupos de protecção de tosilo nas cadeias laterais do aminoácido His(Tos). Para garantir a eliminação completa do grupo de protecção de to silo, tratou-se a resina de polipéptido protegida com Boc com 1-hidroxi-benzotriazol usando a maneira de proceder descrita no Exemplo 3.
Utilizaram-se as operações 1 até 6 da maneira de proceder delineada no Exemplo 1 acima descrito para eliminar o grupo Boc na extremidade N. Agitou-se à temperatura ambiente du
- 72 rante duas horas uma mistura da polipéptido-resina assim obtida, DMF (5 ml), N-metil-morfolina (0,06 ml), anidrido acético (2,5 ml) e DOCI (0,26 grama). Isolou-se a polipéptido-resina, lavou-se sucessivamente com DMF (2 x 10 ml) e metanol (3 x 10 ml) e secou-se. Obteve-se assim Ac-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Deu-NH-GH(CgH^.pGH^)-GgH^-(resina).
Agitou-se a 0°C durante uma hora uma mistura desta polipéptido-resina (1,3 gramas), fluoreto de hidrogénio recente mente destilado (15 ml) e anisol (1,5 ml). Evaporou-se o dissol vente em vácuo e lavou-se o resíduo com éter dietilico (2 x 15 ml) e extraiu-se com uma mistura na proporção de 1 : 1 em volume/volume de ácido acético e água (4 x 10 ml). Reuniram-se os extractos, evaporaram-se em vácuo e liofilizaram-se para se obter o produto bruto (0,39 grama), que se purificou por cromatografia numa coluna de Sephadex 025, eluindo com uma mistura na proporção de 1 : 1 em volume/volume de ácido acético e água. Reuniram-se as fracções que contêm o produto, evaporaram-se em vácuo e liofilizaram-se. 0 produto foi purificado por cromatografia numa coluna de gel de sílica de fase inversa preparativa Obteve-se assim o composto de fórmula Ac-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Deu-NHg, sob a forma de pó branco (0,2 grama). Espectro de massa : m/e 1031 (P+1).
A Boc-Iieu-NH-CH(CgH^.£CH^)-OgH^-(resina) utilizada como material de partida foi obtida por acoplamento de anidrido de Boc-Ieu e a resina de metil-benzidrilamina foi obtida da fir ma Applied Biosystems, Dtd. Repetiu-se a reacção de acoplamento e, em seguida, acetilou-se a resina usando a maneira de proceder acima descrita.
Exemplo 9
Repetiram-se as maneiras de proceder descritas no Exemplo 8, usando os anidridos de aminoácidos protegidos com Boc apropriados e Boc-His(^ -CH2OCH2Ph)-OBt, para se obter Boc- 75 -
-D-Nal-His (tf -CH2OCH2Ph)~Trp-Ala-Val-Gly-His(tf -0H20CH2Ph)-Leu-Iffl-CH(C6H4.£CH )-0^-(resina).
Introduziu-se um grupo acetilo na extremidade N como se descreveu no Exemplo 8. Separou-se o polipéptido da resina e eliminou-se os grupos de protecção benziloxi-metilo em cada His usando fluoreto de hidrogénio, como se descreveu no Exem pio 8. Obteve-se assim um composto de fórmula Ae-ZMTal-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-NH2.
Espectro de massa : m/e 1057 (P+l).
Boc-His (tf -0H20GH2Ph)-0Bt utilizado como material de partida foi preparado a partir de Boc-His(tf-CH2OCH2Ph) comercialmente disponível, utilizando a maneira de proceder descrita na parte do Exemplo 1 que se refere à preparação dos mate riais de partida para a preparação do sal de tosilato de Z—Arg-OBt a partir do sal de tosilato de Z-Arg.
·*· 2J. e->
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES- 1§ Processo para a preparação de polipéptidos de formu la (I) r1-a1-a2-a5-a4-a5-a6-a7-a8-a9-q na qualR^· significa hidrogénio ou alquilo com 1-6 átomos de C que opcionalmente possuir um substituinte fenilo e na qual o referido radical fenilo substituinte pode opcionalmente possuir um substituinte escolhido de entre halogênio, alquilo com 1-4 átomos de C, alcoxi com 1-4 átomos de 0, hidroxi, ciano ou nitro, ou r! significa alcanoílo com 2-6 átomos de C que pode opcionalmen te possuir um ou mais substituintes escolhidos de entre carboxi, alcoxi com 1-4 átomos de C-carbonilo, amino, alquilamino com 1-4 átomos de C, di-(alquilo com 1-4 átomos de C)-amino, fe nilo, fenoxi, naftilo, imidazolilo, naftiloxi, piridilo, indoli lo e tienilo e em que um ou mais dos mencionados grupos arilo, fenoxi, naftiloxi ou heteroarilo podem opcionalmente possuir um ou mais substituintes escolhidos de entre halogêneo, alquilo com 1-4 átomos de C, alcoxi com 1-4 átomos de 0, hidroxi, ciano e nitro; ouR1 é cicloalcoxi com 4-6 átomos de C-carboníb; ou r! é alcoxi com 1-4 átomos de C-carbonilo que opcionalmente pode possuir um ou dois substituintes fenilo e em que ou um ou am bos os citados substituintes fenilo podem opcionalmente possuir um substituinte halogêneo, nitro ou alcoxi com 1-4 átomos de C; Ax é uma ligação directa a A ou é Gly, Arg, D-Arg, Dys, Lys(Z) Phe, D-Phe, Asp, L-Nal, L-Nal, L-pcE, D-pbE, D-pfP, D-dcP, Pro, D-Deh, ÊAla ou Glp;A é uma ligação directa a A? ou e Gly, Pro ou Asn;A^ é uma ligação directa a R^ ou é Lys, Lys(Z), D-Nal ou D-pcE; A^ é His, D-His, MeHis, EtHis, PrHis, His(X -Me), His(K -Me),- 75 D-Gln, D-Glu(OMe), D-Glp, Deu, D-Leu,. MeLeu, Lys, Pal, D-Pal, Phe, D-Phe, Pro, Arg, Glu, His(OOPh), Trp ou Thr;A^ é Trp, MeTrp, Trp(Me), Trp(Por), Vai, DL(Por), Vai, DL-Plg, L-Nal, pcP, Leu, Lys, Pal, Cha, Lys(Z(201) ou Lys(COCH^);A^ é Ala, MeAla, Aib, Gly, Pro, Leu, Phe, D-Phe, Ser, Vai, D-Nal, Thr, Arg ou Glu;A7 é Vai, MeVai, Aib, Leu, Ile, Thr(CH2Ph), Thr, Phe, D-Phe,Lys(Z(201), Ser ou DL-Plg;A8 é Gly, Sar, Ala, D-Ala, D-Ser, D-Ser(CH2Ph), D-pcP, D-Ala(NH2), D-Ala(NHZ(Cl)), Aih, D-Pro, D-Lys, Asp, D-Arg, D-Lys(Z(201)), Vai, Ac^c, Ac^c ou Ac^c;A^ é His, MeHis, His(X -Me), His(< -Me), D-peP, Aib, Vai, Leu, MeLeu, Ala, Ile, Áhx, Ape, Met, Pro, Phe, D-Phe, Gin, Lys, Lys(Z), Pal, Ser, Ser(CH2Ph), Thr, Thr(CH2Ph), Glu, Asp, Asp(OBu^), Trp ou L-Nal; e z ' 10 2 10 zQ é um grupo da fórmula -A .R em que A é Leu, D-Leu, MeLeu, Ile, Melle, Ahx, MeAhx, Aib, Pro, Vai, MeVal, Phe, Ape, MeApe,
- 2 z 2 zMet, Ser, Gin, Glu ou Trp e R é hidroxi ou amino; ou R é hi2 ' droxi ou amino; ou R e alquilamino com 1-
- 3 átomos de C, dialquilamino com até
- 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1-3 átomos de 0, cada um opcionalmente possuindo um substituinte hidroxi, alcoxi com 1-3 átomos de C, amino, alquilamino com 1-6 átomos de C, dialquilamino com até 8 átomos de carbono ou fenil-alquilo com 1-3 átomos de C-amino, numa posição diferente da posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto, ou um substituinte -flúor-alquilo, com 1-3 átomos de 0 ou fluorfenilo; ou R é um agrupamento cicloalquilamino com 3-6 átomos de C, N-alquil-N-cicloalquilamino com até 8 átomos de carbono ou diciclo, 2. ' alquilamino com ate 12 átomos de carbono; ou R e 1-pirrolidini lo, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo ou 4-metil-piperazinil-l-ilo; ouQ é alcoxi com 1-6 átomos de C, alquilamino com 1-10 átomos de C ou dialquilamino com até 10 átomos de carbono, cada um possuindo opcionalmente um substituinte hidroxi, amino, alcoxi com 1-3 átomos de C, alquilamino com 1-6 átomos de G, dialquilamino com até 8 átomos de 0, fenil-alquilo com 1-3 átomos de C-amino, — 76 — numa posição diferente de uma posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto, ou um substituinte fenilo; ou Q é fenil-alquilo com 1-3 átomos de 0; ou Q é cicloalquilo com 3-6 átomos de C-amino, H-alquil-H-cicloal« quilamino com até 8 átomos de carbono ou dicicloalquilamino com até 12 átomos de carbono; ouQ é 1-azetidinilo, l~pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1-pi perazinilo ou 1-homopiperidinilo, cada um possuindo opcionalmen te em qualquer posição disponível incluindo qualquer átomo de azoto disponível um substituinte escolhido de entre alquilo com1-6 átomos de 0, fenilo e fenil-alquilo com 1-3 átomos de C e 2 em que, dentro de R ou de Q, um grupo fenilo pode opcionalmente possuir um substituinte escolhido de halogéneo, alquilo, com 1-4 átomos de C, alcoxi com 1-4 átomos de C, hidroxi e ciano; ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido polipêptido;de com a condição que, quando R^ é acetilo e -A^-A^-A^-A7-A^-Αθ-Q é His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-HH2 θΒ-tão -A^-A^-A^ não é uma ligação directa a His, caracterizado pelo facto de compreendera) a remoção de um ou mais grupos de protecção de péptido convencionais de um polipêptido de modo a originar um polipêptido de fórmula I;b) a formação de uma ligação de amida por acoplamento de duas unidades de péptidos, uma contendo um grupo de ácido carboxílico ou um seu derivado reactivo, e a outra contendo amino, de tal maneira que se obtenha um polipêptido protegido ou nao protegido que tem a sequência indicada na fórmula (I), depois do que, caso isso seja necessário, se removem os grupos de protecção usando o processo a) acima mencionado;c) para a preparação de um polipêptido de fórmula (I) em que R1 é alcanoilo com 2-6 átomos de C que é não substituído ou substi tuído como se define acima, cicloalcoxi com 4-6 átomos de G-car bonilo ou alcoxi com 1-4 átomos de C-carbonilo que é não substi tuido ou substituído como se definiu acima, a reacção de um polipêptido protegido ou não protegido tendo a sequência indicada na fórmula (I) em que R^ é hidrogénio com um agente de acilação apropriado na presença de uma base, caso isso seja necessário, depois do que os grupos de protecção são removidos usando o pro cesso a) acima citado;d) para a preparação de um polipéptido de fórmula (I), em queR é alcoxi com 1-3 átomos de C ou Q é alcoxi com 1-6 átomos de G, cada um opcionalmente substituído como se define acima, a ess terificação de um polipéptido protegido ou não protegido tendo a sequência indicada na fórmula (i), em que ά ou Q é hidroxi ou um seu derivado reactivo, com um álcool apropriado, depois do que, caso isso seja necessário, os grupos de protecção são removidos usando o processo a) acima referido;e) para a preparação de um polipéptido de fórmula (I) em que ά é amino, alquilamino com 1-3 átomos de C ou dialquilamino com até 4 átomos de 0 ou Q é alquilamino com 1-10 átomos de G, dial quilamino com até 10 átomos de C ou fenil-alquilamino com 1-3 átomos de G, cada um opcionalmente substituído como se define a cima;2 ~ z ' ou R ou Q sao cicloalquilamino com 3-6 átomos de G, N-alquil-N-cicloalquilamino com até 8 átomos de carbono ou dicicloalqui lamino com até 12 átomos de carbono;ou R é 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo ou 4-metil-piperazin-l-ilo;ou Q é 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo ou 1-homopiperidinilo, cada um op donalmente substituído como se definiu acima, a reacção de um polipéptido protegido ou não protegido tendo a sequência indica da na fórmula (I) em que R ou Q é hidroxi ou um seu derivado reactivo ou alcoxi com 1-6 átomos de G, com amoníaco, com uma alquilamina, uma dialquilamina ou uma fenil-alquilamina apropri ada ou com o composto heterocíclico apropriado, depois do que, caso isso seja necessário, os grupos de protecção são removidos usando o processo a) acima mencionado;f) para a preparaçao de um polipéptido de fórmula (i) em que R é hidroxi, a hidrólise do polipéptido protegido ou não protegi2 z do tendo a sequência indicada na fórmula (I) em que R e alcoxi com 1-3 átomos de G, depois do que, caso isso seja necessário, os grupos de protecção são removidos usando o processo a) acima citado; oug) para a preparação de um polipéptido de fórmula (I) em que R1é alquilo com 1-6 átomos de G que pode opcionalmente possuir um substituinte fenilo, a reacção de um polipéptido protegido ou não protegido que tem a sequência indicada na fórmula (I) em que ít é hidrogénio ou em que Rx é hidrogénio e R , quando Q é -A .R ou Q é uma resina hidroximetilada ou reticulada com metil-benzidrilamina, com um aldeído com 1-6 átomos de G ou com uma cetona com 3-6 átomos de G apropriado, possuindo cada um op cionalmente um substituinte fenilo, na presença de um agente re dutor apropriado, depois do que, caso isso seja necessário, o polipéptido é libertado do suporte sólido e depois do que, caso isso seja necessário, os grupos de protecção são removidos usan do o processo a) acima referido.- 24 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de se obter um polipéptido de fórmula (I) a1-A1-A2-A5-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Q na qualR1 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, benzilo, a cetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, isovalerilo, benzil<3 xicarbonilo, fenil-acetilo, 3-fenil-propionilo, 4-clorofenil-acetilo, 3-clorofenil-acetilo, 4-bromofenil-acetilo, 4-fluorfenil-acetilo, naftil-acetilo, imidazolil-acetilo, piridil-acetilo, tienil-acetilo, indoli1-acetilo, fenoxi-acetilo, naftiloxi-acetilo, 3-carboxi-propionilo, 3-metoxicarbonil-propionilo, glicilo, 3-aminopropionilo, terc-butoxicarbonilo ou ciclopentiloxicarbonilo ;“IA1- é uma ligação directa ou é Gly, Arg, D-Arg, Lys, Lys(Z), Ph^ D-Phe, Asp, D-pcP, D-Deh, L-Nal,^Ala, D-Nal ou Pro;- 79 2 , μ 3 *A e tuna ligaçao directa a A ou e Gly, Pro ou Asn;A^ é uma ligação directa a A^ ou é lys, lys(Z), D-Nal ou D-pcP; A^ é His, D-His, MeHis, EtHis, PrHis, His(T-Me), His(vc-Me), B-Gln, lys, Pal, D-Pal, Phe, Pro, D-Glu(OMe), Ό-Grlp ou Trp;A9 é Trp, MeTrp, Trp(Me), Trp(Eor), 1-Hal, pcE, lys ou Pal;zrAq é Ala, MeAla, Aib, Gly, leu, Ser, Vai, ou Thr;A? é Vai, MeVai, Aib, leu, Ile ou Thr;A e Gly, Sar, D-Ala, D-Ser, D-Ser(CH2Ph), D-pcE, Aib ou D-Pro; A9 é His, MeHis, His(X-Me), His(tf -Me), Vai, leu, Pro, Phe,Gin, lys, lys(Z) ou Pal; e z z 10 2 10 z Q e um grupo da Formula. -AJ' .u em que Αχ e leu, D-leu, Meleu,Ile, Ahx, Aib, Vai, Phe, Ape ou Met e R é hidroxi ou amino, ou R é alquilamino com 1-3 átomos de C, dialquilamino com até 4 á tomos de C ou alcoxi com 1-3 átomos de C, cada um possuindo um substituinte amino, alquilamino com 1-6 átomos de 0 ou fenil-al quilo com 1-3 átomos de C-amino, numa posição diferente da posi ção alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto ou um substituinte flúor-alquilo com 1-3 átomos de C ou fenilo; ou R x· S 2 Z e cicloalquilamino com 3-6 átomos de 0; ou R e 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino ou 1-piperazinilo;ou Q é metoxi, isopropoxi, isohutoxi, isopentiloxi, metilamino, isobutilamino, isopentilamino, 1-etil-propilamino, ou 1,3-dimetil-hutilamino, cada um possuindo opcionalmente um substituinte amino, metilamino, isopropilamino, isobutilamino, isopentilamino, benzilamino, ou fenetilamino, numa posição diferente da posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de enxofre, ou um substituinte fenilo, ou Q é benzilamino ou fenetilamino; ou Q é cicloalquilamino com 3-6 átomos de G;ou Q é 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino ou 1-piperazinilo, cada um possuindo opcionalmente em qualquer posição disponí vel, incluindo em qualquer átomo de azoto disponível um substituinte escolhido de entre alquilo com 1-6 átomos de 0, fenil e fenil-alquilo com 1-3 átomos de G; e em que, dentro de Q, um grupo fenilo pode opcionalmente possuir um substituinte escolhi do de entre cloro, metilo, metoxi e hidroxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;1 , 4 5 6 7 8 9 ' desde que, quando R e acetilo e -A -A -A -A -A -A -Q e His-Trjo *** 1 2 5 *** x ***-Ala-Val-Gly-His-leu-NH2, então -A -A -A - nao e uma ligaçao di recta a His.- 3â Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri zado pelo facto de se obter um polipéptido da fórmula (I) na qual r! é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, isovalerilo, benziloxicarbonilo, fenil -acetilo, 3-fenil-propionilo, 4-clorofenil-acetilo, naft-2-il-acetilo, 4-piridil-acetilo, indol-3-il-acetilo, naft-2-iloxiacetilo, 3-carboxi-propionilo ou terc.-butoxicarbonilo ;A é uma ligação directa a A ou é Gly, Arg, D-Arg, lys, lys(Zà Phe, D-Phe, Asp, D-pcF, D-Deh, L-Nal, ÔÁla, D-Nal ou Pro;A é uma ligação directa a Ap ou é Gly, Pro ou Asn;A^ é uma ligação directa a A4 ou é lys, lys(Z), D-Nal ou D-pcP;A4 é His, D-His, His(X-Me), His («--Me), D-Gln, Deu, lys, Pal,D-Pal, Phe, Pro, D-Glu(OMe) ou D-Glp;
- 5 ' k e Trp ou MeTrp;A^ é Ala, MeAla ou Aib;kJ é Val;AS é Gly, Sar, D-Ala, D-Ser, D-Ser(CH2Ph), D-pcF, Aib ou D-Pro; A^ é His, MeHis, His —Me), His («-Me), leu, Pro, Gin, Phe, lys, lys(Z) ou Pal; e10 2 10 zQ é um grupo da fórmula -A .R em que A é leu, Meleu, Phe ou 2 *Val e R e metoxi, amino ou metilamino, cada um opcionalmente possuindo um substituinte trifluormetilo ou fenilo, ou R é etoxi ou etilamino, cada um possuindo opcionalmente um substituinte amino, metilamino, etilamino, isobutilamino, isopentilamino, benzilamino ou fenetilamino, numa posição diferente da posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto, ou um substituinte trifluormetilo ou fenilo; ou R é ciclopentilamino ou 1-pirrolidinilo;ou Q é metoxi, isopropoxi, isobutoxi, isopentiloxi, metilamino,- 81 isobutilamino, isopentilamino, 1-etil-propilamino ou 1,3-dimetil-butilamino, cada um possuindo opcionalmente um substituinte amino, metilamino, isopropilamino, isobutilamino, isopentilamino, benzilamino ou fenetilamino, numa posição diferente da posi ção alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de fenilo, ou Q é benzilamino ou fenetilamino;ou Q é ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, piperidino, 4“fenil-piperidino, morfolino ou 4-benzil-piperazin-l-ilo;ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável;- 1 ' 456789 com a condição de que, quando R e acetilo e -A -A -A -A -A -A , ~ 1 2 3 ~ '-Q e His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-NHg» en^ao “A -A - nao e uma ligação directa a His.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de se obter um polipéptido da fórmula (I) r1.A 1_A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Q na qualR1 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, benzilo, acetilo, propionilo, butirilo, benziloxicarbonilo, fenil-acetilo, 3-fenil-propionilo, 4-clorofenil-acetilo, 4-bromofenil-acetilo, 4-fluorfenil-acetilo, naftil-acetilo, imidazolil-acetilo, piridil-acetilo, tienil-acetilo, indolil-acetilo, fenoxi-acetilo, naftiloxi-acetilo, 3-carboxipropionilo, 3-metoxicarbonil-propionilo, 3-aminopropionilo, glicilo, 3-aminopropionilo, terc.-butoxicarbonilo ou ciclopentiloxicarbonilo;A1 é uma ligação directa a A2 ou é Gly, Arg, D-Arg, Lys, Lys(Zi Phe, D-Phe, Asp, L-pcE, D-Deh, L-Nal, Ala, D-Nal ou Pro; ά é uma ligação directa. a A9ou e Gly, Pro ou Asn;A^ é uma ligação directa a A^ ou é Lys, Lys(Z), D-Nal ou D-pcE;A^ é His, D-Gln, Lys, Pal, L-Glu(OMe) ou L-Glp;A? é Trp, MeTrp, Trp(Me), Trp(Eor), L-Nal, pcP, Lys ou Pal;A6 e Ala, MeAla, Aib, Gly, Leu, Ile ou Thr;é Vai, MeVai, Aib, Leu, Ile ou Thr;Αθ é Gly, Sar, Ala, D-Ala, L-Ser, Aib, D-Pro ou Phe;A^ é His, MeHis, His -Me), His(v.-Me), Gin ou Lys; e Q é um grupo da fórmula -Ax ,R em que A é Leu, D-Leu, MeLeu, Ile, Ahx, Aib, Vai, Ape ou Met e R é hidroxi ou amino; ou R é alquilamino com 1-3 átomos de 0, dialquilamino com até 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1-3 átomos de G, possuindo cada um opcionalmente um substituinte amino, alquilamino com 1-6 átomos de C, numa posição diferente da posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto ou um substituinte fluor-alquilo com 1-3 átomos de G ou fenilo; ou é cicloalquilamino com 3-6 átomos de C; ou R é 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino ou 1-piperazinilo;ou Q é metoxi, isopropoxi, isobutoxi, isopentiloxi, metilamino, isobutilamino, isopentilamino, 1-etil-propilamino ou 1,3-dimetil-butilamino, cada um opeionalmente possuindo ou substituinte amino, metilamino, isopropilamino, isobutilamino, isopentilamino, benzilamino ou fenetilamino numa posição diferente da posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto, ou um substituinte fenilo, ou Q é benzilamino ou fenetilamino; ou Q é cicloalquilamino com 3-6 átomos de C;ou Q é 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino ou 1-piperazinilo, cada um possuindo opeionalmente em qualquer posição disponí vel, incluindo qualquer átomo de azoto disponível, um substituinte escolhido de entre alquilo com 1-6 átomos de 0, fenilo e fenil-alquilo com 1-3 átomos de 0; e na qual um grupo de fenilo dentro de Q pode ter opeionalmente um substituinte escolhido de entre cloro, metilo, metoxi e hidroxi ;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;com a condição de que, quando R^ é acetilo e -Α^-Α^-Α^-Αθ-Α^-QZ ~| Ο Μ X e His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-M^, então -A -A -Ay- nao e uma ligação directa a His.Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteri- 5« 83 zado pelo facto de se obter um polipéptido da fórmula (I) na qualB.1 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, acetilo, propionilo, benziloxicarbonilo, fenil-acetilo, 3-fenil-propioni lo, 4-clorofenil-acetilo, naft-2-il-ace tilo, indol-3-il-acetilo, naft-2-iloxi-aeetilo, 3-carboxi-propionilo ou terc-butoxicarbonilo;Ax é uma ligação directa a ά ou é Gly, Arg, D-Arg, lys, lys(ZXPhe, D-Phe, Asp, D-pcP, D-Deh, L-Nal, ^Ala, D-Nal ou Pro;2 , ~ “χ xA e uma ligaçao directa a A ou e Gly, Pro ou Asn;A'’ é uma ligação directa a A^ ou é lys, lys(Z), D-Nal ou D-pcP; A^ é His, D-Gln, lys, Pal, D-Glu(MOe) ou D-Glp;A^ é Trp ou MeTrp;
- 6 *A e Ala, MeAla ou Aih;A7 é Vai;A8 é Gly, Sar, D-Ala, Aib ou D-Pro;A^ é His, MeHis, His(X-Me), His(it-Me), Gin ou lys; e Q é um grupo da fórmula -A ,R em que A“ é leu ou Vai e R e metoxi, amino ou metilamino, possuindo cada um opcionalmente um substituinte trifluormetoxi ou fenilo, ouR é etoxi ou etilamino, cada um opcionalmente possuindo um substituinte amino, metilamino, etilamino, isobutilamino, isopentilamino, benzilamino fenetilamino, numa posição diferente de uma posição alfa em relação a um átomo de oxigénio ou azoto, ou um substituinte trifluormetilo ou fenilo;ou R é ciclopentilamino ou 1-pirrolidinilo;ou Q é metoxi, isopropoxi, isobutoxi, isopentiloxi, metilamino, isobutilamino, isopentilamino, 1-etil-propilamina ou 1,3-dimetil-bntilamino, possuindo cada um opeionalmente um substituinte amino, metilamino, isopropilamino, isobutilamino, isopentilamino, benzilamino ou fenetilamino, numa posição diferente da posi ção alfa em relação a um átomo de oxigénio ou de azoto, ou um substituinte fenilo, ou Q é benzilamino ou fenetilamino; ou Q é ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, piperidino, 4-fenil-piperidino, morfolino ou 4-benzil-piperazin-l-ilo;ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável;com a condição de que, quando é acetilo e -Α^-Α^-Α^-Α^-Αθ-Α^ -Q é His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-HHg, então -A -A -A - não é uma ligação directa a His.- 6® Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteri zado pelo facto de se obter um polipéptido da formula I na qual R1 é hidrogénio, isopropilo, acetilo, propionilo, benziloxicarbonilo, fenil-propionilo, 4-clorofenil-acetilo, naft-2-il-aceti lo, indol-3-il-acetilo, naft-2-iloxi-acetilo, 3-carboxipropioni lo ou terc-butoxiearbonilo;1 z 1 w 2 z Ax é uma ligação directa a A ou é Gly, Arg, D-Arg, Lys, Lys(2>X Phe, D-Phe, Asp, D-pcP, D-Deh, L-Nal, ^Ala, D-Hal ou Pro;A é uma ligação directa a A; ou é Gly, Pro ou Asn;A^ é uma ligação directa a A^ ou é Lys, Lys(Z), D-Nal ou D-pcP; A^ é His, D-Gln ou D-Glu(OMe);A^ é Trp;Αθ é Ala;A? é Vai;A® é Gly, Sar ou D-Ala;A^ é His; eQ é um grupo da fórmula -A^.R2 em que Α^θ é Leu e R2 é metoxi, amino, metilamino, etilamino ou dimetilamino; ou Q é metoxi ou isopentilamino;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;com a condição de que, quando R^ é acetilo e -Α^-Α^-Αθ-Αθ-Α^-Αθ -A^-Q é --His-Trp-Ala-Val-Gly-His-leu-NHg, então -A1-A2-A^- não é uma ligação directa o His._ 7ã _Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de se obter um polipéptido de fórmula (I) b1-A1-A2.A3-A4.a5.a6.a7.a8.a9.q85 na qualR' é hidrogénio, acetilo, propionilo, hutirilo, benziloxicarbonilo, 3-fenil-propionilo, naftil-acetilo, terc-butoxicarbonilo ou cíclopentiloxicarbonilo;A^ é Gly, Arg, Lys(Z), Phe, P-Phe, D-pcF, D-Deh, L-Nal, D-Nal ou Pro;A é uma ligação directa a A^ ou é G-ly, Pro ou Asn;z /A9 é uma ligação directa a k7 ou é Lys, Lys(Z), D-Nal ou D-pcF; k^ é His, D-His ou D-Gln; k$ é Trp;A6 é Ala;A7 é Vai;A8 é G-ly ou D-Ala;k? é His; eQ é um grupo da fórmula -A ,R em que A é Leu e R é hidr o xá, amino, alquilamino com 1-3 átomos de G, dialquilamino com até 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1-3 átomos de C;ou Q é alcoxi com 1-6 átomos de C, alquilamino com 1-6 átomos de carbono.- 8ã Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças ou estados mórbidos mediados por bombesina (2-L-glutamina~6-L-asparagina. litesina) ou por um péptido semelhante a bombesina, caracterizado pelo facto de se incorporar um polipéptido de fórmula (I) ou um seu sal farmaceu ticamente aceitável, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, num diluente oumma substância veicular farmaceuticamente aceitável.
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