PT88948B

PT88948B - Processo para a preparacao de derivados de 3'-fluoro-2',3'-didesoxi-nucleosidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88948B
Application number: PT88948A
Authority: PT
Inventors: Thomas Anthony Krenitsky; Joel Van Tuttle; Susan Mary Daluge; George Walter Koszalka; Charlene Louise Burns
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1987-11-07
Filing date: 1988-11-04
Publication date: 1993-02-26
Also published as: AU616914B2; GR3019379T3; JP2731551B2; DE3854811T2; DK615788D0; DK615788A; FI885094A0; EP0669341A1; EP0317128A2; AU2476388A; HU200931B; EP0317128B1; ATE131826T1; CA1333391C; PT88948A; FI885094A7; HU204839B; EP0317128A3; HU902123D0; FI91763C

Description

Memória descritiva

A presente invenção refere-ss a determinados 3¹-fluoro-2¹,3¹-didesoxi-nucleosidos, aos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis e à sua utilização terapêutica, especialmente no tratamento ou profilaxia de certas infecções víricas.

No âmbito da quimioterapia existem poucos fármacos que combatam eficazmente os vírus, devido à dificuldade em atacá-los quando não infectam nem debilitam as células hospedeiras Verificou-se recentemente que, determinadas fases do ciclo de vida dos virus, que variam de espécie para espécie, são estabelecidas pelos próprios virus. Estas fases podem revelar-se susceptíveis de ataque se forem suficientemente diferentes de qualquer função correspondente à de célula hospedeira. Contudo, devido à grande semelhança entre as funções víricas e hospedeiras, torna-se muito dificil identificar o tratamento eficaz .

Um grupo de virus que assumiu, recentemente, particular importância são os retrovirus. Os retrovirus formam um

sub-grupo de virus de ARN que, no sentido de se replicarem, devem efectuar primeiro a transcrição inversa do ARN do seu genoma em ADN (transcrição significa, convencionalmente, a sintese do ARN a partir de ADN). Uma vez sob a forma de ADN, o virus incorpora-se no genoma da célula hospedeira, o que lhe permite tirar toda a vantagem do mecanismo de transcrição/translação da célula hospedeira, com a finalidade de se replicar.

Uma vez incorporado, o ADN vírico é virtualmente indistinguível do ADN do hospedeiro e, neste estado o virus pode persistir durante tanto tempo quanto o de vida da célula. Uma vez que se crê que o virus, neste estado, é invulnerável ao ataque, deve dirigir-se qualquer tratamento para outra fase do ciclo de vida do virus e, deverá continuar-se esse tratamento até se eliminarem totalmente as células infectadas. Também se isolou, de um modo susceptível de se repetir, uma espécie de retrovirus a partir de pacientes com SIDA (AIDS), que se designa actualmente como o virus da imunodeficiência humana (HIV) e também é conhecido como o virus III linfotrópico das células T humanas (HTLV III), retrovirus associado à SIDA (AIDS), (ARV) ou virus associados a linfaãeaopatia (LAV). Estes virus demonstraram infectar e destruir, preferencialmente, as células T portadoras do indicador de superfície OKT⁴ e, aceitam-se actualmente como o agente etiológico da SIDA (AIDS). 0 paciente perde, progressivamente, este conjunto de células T o que perturba o balanço global do imuno-sistema, reduzindo a sua capacidade para combater outras infecções e predispondo-o para infecções oportunistas que se revelam frequentemente fatais. Assim, a causa habitual de morte nas vítimas de SIDA (AIDS) é por infecção oportunista, tal como a pneumonia, os cancros induzidos por virus, e não como um resultado directo da infecção por HIV.

Também se recuperou HIV, recentemente, a partir de outros tipos de tecidos, incluindo células B que expressam o indicador T , macrófagos e tecidos não associados ao sangue, no sistema nervoso central. Verificou-se esta infecção do sistema nervoso central em pacientes que expressam sintomas clássicos da SIDA (AIDS) e, está associada com a desmielinização progressiva que conduz ao enfraquecimento e a sintomas tais como os da encefalopatia, da disartria progressiva, ataxia e de2 sorientação. Condições adicionais associadas com a infecção HIV são as fases de portador assintomático, linfadenopatia progressiva generalizada (PGL) e o complexo associado a SIDA (AIDS) (ARC).

Verificou-se, agora, que determinados 3 ' -fluoro--2 ¹ ,

3'-didesoxi-nucleosidos, como os que a seguir se referem, são úteis para o tratamento ou profilaxia das infecções víricas, particularmente, das infecções retrovíricas s, especialmente infecções de HIV tais como a SIDA (AIDS), ARC, PGL e portadores de HIV.

Num primeiro aspecto da presente invenção fornecem-se 3'-fluoro-2',3¹-didesoxi-nucleotidos que possuem a fórmula (I) seguinte:

F em que B representa um grupo de fórmula.

2 no qual R representa um átomo de hidrogêneo, cloro ou iodo, R representa um átomo de hidrogêneo ou um grupo amino e R representa um grupo ciclo-alquil (Cg-Cg)-amino (por exemplo ciclo-propil-amino), um grupo alcoxi (C^-Cg) de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, metoxi), um grupo ciclo-alcoxi (Cg-C?) (por exemplo ciclo-pentoxi) ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ligado a um resíduo de purina através de um átomo de azoto no referido anel (por exemplo piperidinilo) ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento ou profilaxia das infecções víricas. Referem-se como compostos de acordo com a invenção, os compostos anteriores de fórmula (i) e os seus derivados farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos de acordo com a presente invenção possuem uma boa actividade particularmente contra os retrovirus humanos, por exemplo, os virus linfotrópicos das células T humanas (HTLV), especialmente HTLV-I, HTLV-II e HIV (HTLV-III); a presente invenção proporciona, por consequência, os compostos de acordo com a presente invenção para utilização no tratamento ou profilaxia de qualquer das infecções anteriormente referidas. A presente invenção também proporciona como novos compostos os compostos de fórmula (I) nos quais 3 representa um grupo de fórmula (B) anterior e os seus derivados farmaceuticamente aceites.

Os compostos de acordo com a presente invenção também são úteis no tratamento ou profilaxia e outras situações clínicas associadas com infecções retrovíricas por exemplo, o sarcoma de Kaposi, a púrpura trombocitopénica, o complexo associado a SIDA (AIDS) e pacientes portadores de anticorpos de SIDA (AIDS) ou aqueles que são seropositivos ao virus da SIDA (AIDS), bem como situações neurológicas tais como a esclerose múltipla ou a paraparesia tropical espáslica. Os compostos de acordo com a presente invenção também são úteis no tratamento ou profilaxia de infecções por HTLV-I, HTLV-II, HTLV-IV e, HIV-2, bem como de outras infecções retrovíricas humanas, associadas com o SIDA (AIDS) ou imunodeficiência, e também da psoriase. A presente invenção, proporciona, por consequência, os compostos da presente iavenção para utilização no tratamento ou profilaxia de qualquer das infecções ou situações anteriores .

Observou-se uma actividade particularmente boa contra aqueles virus que são retrovirus e, também, contra os virus de ADN, os quais tal como os retrovirus, se incorporam no genoma do hospedeiro durante o seu ciclo de vida, isto é, virus de ADN semelhantes a retrovirus. Assim, também se proporcionam os compostos, de acordo com a presente invenção, para se utilizarem no tratamento e profilaxia das infecções retrovíricas s de infecções semelhantes a infecções retrovíricas.

Verificar-se-à que também se podem utilizar os com4

postos de acordo com a presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de qualquer das indicações médicas ou veterinárias anteriores.

Por um derivado farmacêuticamente aceitável pretende-se referir qualquer sai, 5'-ester, 5'-éter secundário (por exemplo éter isopropilico) ou um sal de tal ester ou éter de um composto de fórmula (I), farmacêuticamente aceitável, ou qualquer outro composto que, após administração ao receptor, seja capaz de proporcionar (directa ou indirectamente) um tal composto ou um seu metabolito activo antivírico ou um seu resíduo.

Os ésteres preferidos dos compostos de fórmula (I) incluem os ésteres do ácido carboxilico, nos quais o radical não carbonilo do grupo ester se escolhe a partir de uma cadeia line ar ou ramificada de alquilo, alcoxi-alquilo (por exemplo, metoxi-metilo), aral-quilo (por exemplo, benzilo), aril-oxi-alquilo (por exemplo fenoxi-metilo) arilo (por exemplo, fenilo opticionalmente substituido por halogéneo, alquilo (C^-C^) ou alcoxi (C^-C^); ésteres de sulfonatos tais como alquil- ou aralquilsulfonilo (por exemplo, metano-sulfonilo); ésteres de aminoácidos; e ésteres de mono-, di- ou tri-fosfatos.

No que respeita aos ésteres anteriormente referidos, salvo especificação em contrário, qualquer radical alquilo presente contém, vantajosamente, de 1 a 18 átomos de carbono, e particularmente de 1 a 5 átomos de carbono. Qualquer radical arilo presente em tais esteres compreende, com vantagem, um grupo fenilo.

Qualquer referência a qualquer dos compostos também inclui a referência a um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Exemplos de sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (i) e seus derivados farmacêuticamente aceitáveis, englobam sais básicos, por exemplo derivados ds bases adequadas tais como os sais de metais alcalinos (por exemplo, o sódio), metais alcalino-terrosos (por exemplo, o magnésio), de amónio e de NX^ (em que X é alquilo (C^-C^)). Os sais fisiológicamente aceitáveis de um átomo de hidrogéneo ou de um grupo amino incluem os sais de ácidos orgânicos carboxílicos .ff*'' tais como os ácidos acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico e succinico; ácidos orgânicos sulfónicos tais como os ácidos metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico e p-tolueno-sulfónico e ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico e sulfâmico. Os sais fisiológicamente aceitáveis de um composto de um grupo hidroxi inclusm o anião do referido composto em combinação com um catião adequado tal como Ν3⁺; NH+ e NX^ (em gue X é um grupo alquilo).

Os compostos de fórmula (I) preferidos, incluem aque? z z 3 les nos quais R^- representa um átomo de hidrogéneo, e R repre3 senta um grupo ciclo-alquil (Cg-C^)-amino e aqueles em que R representa um grupo C₁_g alcoxi. Exemplos dos compostos anteriores de fórmula (I), incluem:

1. 2¹,3¹-dideroxi-3¹-fluorouridina

2. 5-iodo-l-(2,3-didesoxi-3-fluoro-^-D-eritro-pentofuranosil)uracilo

3. 5-cloro-l-(2,3-didesoxi-3-fluoro-j3-D-eritro-pentofuranosil) uracilo

4. 6-ciclopropilamino-9-(£-D-2,3-didesoxi-3-fluororibofuranosil )-9H-purina

5. 2-amino-6-metoxi-9- (^-D-2,3-didesoxi-3-f luororibofuranosil) 9H-purina

6. 6-ciclopentoxi-9-(^-D-2,3-d.idesoxi-3-f luororibofuranosil )-9H-purina

7. 6-isopropoxi-9-(J3-D-2,3-didesoxi-3-f luororibofuranosil )-9H-purina

8. 6-piperidinil-9-(J3-D-2,3-didexoxi-3-fluororibofuranosil)-9H-purina

Os compostos, de acordo com a presente invenção, que aqui também se referem como o ingrediente activo, podem administrar-se terapêuticamente segundo qualquer via adequada incluindo a oral, rectal, nasal, tópica (que engloba a bucal e a sublingual), vaginal, parenteral (que engloba a subcutânea, a intramuscular, a intravenosa e a intradérmica). Verificar-se-à que a via preferencial variará consoante a situação e idade do paciente, a natureza da infecção e o ingrediente activo es6colhido.

Em geral, uma dose adequada estará compreendida entre 0,1 e 120 mg, por dia, por quilograma de peso do corpo do receptor, de preferência entre 0,5 e 40 mg, por dia, por quilograma de peso do corpo e, ainda mais preferencialmente entre 1 e 15 mg, por dia, por quilograma de peso do corpo. Distribui-se a dose pretendida, de preferência, em duas, três, quatro cinco, seis ou mais sub-doses que se administram a intervalos adequados, ao longo do dia. Podem administrar-se estas sub-doses sob a forma de dosagem unitária, contendo, por exemplo, entre 10 e 1590 mg, de preferência entre 20 e 1000 mg e mais preferencialmente de 50 a 700 mg do ingrediente activo por dose unitária.

De um modo ideal, administrar-se-à o ingrediente activo para se atingirem concentrações plasmáticae máximas do composto activo a partir de cerca de 1 até cerca de 75 pm, preferen cialmente de cerca de 2 a cerca de 59 pm e mais preferencialmente de cerca de 3 a cerca de 30 jiM. Pode atingir-se este objectivo, por exemplo, mediante injecção intravenosa de uma solução a 5% de 0,1 do ingrediente activo, opcionalmente solução salina, ou pode administrar-se oralmente como uma pílula contendo entre cerca de 1 e cerca de 100 mg/kg, do ingrediente activo. Devem manter-se os níveis sanguíneos desejáveis, por infusão contínua para proporcionar de cerca de 0,01 a cerca de 5,0 mg/kg/hora ou por infusões intermitentes contendo de cerca de 0,4 a cerca de 15 mg/kg, do ingrediente activo.

Embora seja possível administrar-se apenas o ingrediente activo, é preferível apresentá-lo como uma formulação farmacêutica. As formulações da presente invenção compreendem, pelo menos, um ingrediente activo, como anteriormente definido, conjuntamente com um ou mais veículos aceitáveis e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos. Cada veículo deve ser acei tável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e de não ser agressivo para o paciente. As formulações incluem as que são adequadas para administração oral, rectal, nasal, tópica (que engloba a bucal e a sublingual), vaginal, parenteral (incluindo a subcutânea, a intramuscular, a

intravenosa e a intradérmica). As formulações podem apresentar-se, por conveniência, sob a forma de dosagem unitária e podem preparar-se segundo quaisquer métodos bem conhecidos na especialidade farmacêutica. Tais métodos incluem o passo que consiste em proporcionar a associação do ingrediente activo com o veículo, o qual consiste num ou mais ingredientes acessórios.

As formulações preparam-se, geralmente·, por associação uniforme e intima do ingrediente activo com os veículos líquidos ou com os veículos sólidos finamente triturados ou com ambos e, por moldagem posterior do produto, se necessário.

As formulações da presente invenção que são adequadas para administração oral, podem apresentar-se como unidades discretas tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos, contendo cada uma a quantidade préviamente determinada do ingrediente activo; como um pó ou grânulos; como uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo/água ou água/óleo. Também se pode apresentar o ingrediente activo como uma pílula, electuário ou pasta.

Pode efectuar-se um comprimido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Podem preparar-se os comprimidos, por compressão, numa máquina adequada, do ingrediente activo na forma fluida livre, tal como um pó ou grânulos, misturados, opcionalraente com um ligante (por exemplo, povidona, gelatina, hidroxi-propil-metil celulose) lubrificantes, diluentes inertes, conservantes, desintegrantes (por exemplo, amido glicolato de sódio, povidona reticulada, carboxi-metil-celulose de sódio reticulada, agentes activos de superfície ou dispersantes. Podem moldar-se os comprimidos, moldando numa máquina apropriada uma mistura do composto em pó humedecida com um diluente líquido inerte, Os comprimidos podem ser, opcionalmente, revestidos ou possuir entalhes e podem formular-se de modo a proporcionar a libertação lenta ou controlada do ingrediente activo utilizado, por exemplo, hidroxi-propil-metil celulose em proporções variáveis para proporcionar uma libertação com as características desejadas. É possível, proporcionarem-se os comprimidos, opcionalmente, revestidos com um revestimento eutérico para proporcionar a libertação em por8 ções do intestino em lugar da libertação no estômago. Isto é particularmente vantajoso quando B é uma purina, nos compostos de fórmula (I) uma vez que estes compostos são susceptíveis de hidrólise ácida.

As formulações adequadas para administração tópica oral, incluem comprimidos que compreendem o ingrediente activo numa base aromatizada, habitualmente sacarose e acácia ou goma alcantina; pastilhas que compreendem o ingrediente activo numa base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia e elixines orais que compreendem o ingrediente activo num veículo líquido adequado.

As formulações para administração rectal podem apresentar-se como supositórios com uma base adequada constituída por exemplo, por manteiga de cacau ou um salicilato.

As formulações adequadas para administração vaginal podem apresentar-se como pessários, tampões, cremes, geles, pas tas, espumas ou aspersões, contendo estas formulações, em adição ao ingrediente activo, os veículos que se consideram apropriados na especialidade.

As formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções injectáveis esterilizadas isotónicas aquosas ou não aquosas, as quais podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostatos e soletos que tornam a formulação isotónica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estáveis aquosas ou não aquosas as quais podem incluir agentes de suspensão ou agentes espessantes. Podem apresentar-se as formulações em recipientes vedados de dose única ou multi-dose, ampolas e frascos pequenos, e podem armazenar-se em secas pelo frio (liofilizado) o que apenas requer a adição do veículo líquido esterilizado por exemplo, água para injecçóes imediatamente antes de se utilizar. Podem preparar-se soluções para injecção extemporânea e suspensões, a partir de pós esterilizados, grânulos e comprimidos de acordo com o modo anteriormente descrito .

As formulações de dose única preferidas são as que contêm uma dose diária ou unidade, uma sub-dose diária, confor9 me aqui anteriormente referido ou uma fracção apropriada da mes ma do ingrediente activo.

Podem utilizar-se os compostos anteriores da presente invenção ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis em combinação com outros agentes terapêuticos, para o tratamento ou profilaxia das infecções ou situações anteriormente referidas. Exemplos desses agentes terapêuticos adicionais incluem os agentes, que são eficazes no tratamento ou profilaxia de infecções HIV ou situações que lhe estão associadas, tais como 3'-azido-3'-desoxi-timidina (zidovudina), compostos que complementam, aumentam ou potenciam a actividade dos compostos de acordo com a presente invenção tais como 2',3'-didesoxinucleotidos tais como 2',3'-didesoxi-citidina-adenosina ou -inosina, análogos de nucleótidos carboxílicos tais como o carbovir, nucleosidos acíclicos (por exemplo, aciclovir), interferões tal como o o<-interferão, inibidores de excreção renal tal como o probenecid ou inibidores de transporte nucleosílico, tal como o dipiridamol bem como imunomoduladores tal como a interleuquina II e factores estimulantes da colónia de macrófagos granulocilicos.

Deverá entender-se que, em adição aos ingredientes especialmente mencionados antes, as formulações da presente invenção podem englobar outros agentes convencionais na especialidade, tendo em vista o tipo de formulação em questão, por exemplo, a dose adequada para administração oral pode incluir agentes adicionais tais como agentes edulcorantes, espessantes e aromatizantes.

A presente invenção proporciona também um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) e dos seus derivados o qual consiste em :

A) Fazer reagir um composto de fórmula:

em que B é um grupo conforme aqui anteriormente definido e, R

O.

representa um grupo precursor para o grupo hidroxi ou para um grupo seu derivado farmacêuticamente aceitável, com um agente ou sob condições que servem para converter o referido grupo precursor no grupo correspondente desejado; ou

B) Fazer reagir uma base de purina ou pirinídina de fórmula

B - H (III) (em que o grupo B é conforme anteriormente definido).

ou um seu equivalente funcional, com um composto que serve para se introduzir o anel de ribo-furanosilo desejado, respectivamente nas posições 9 ou 1 da base púrica ou pirimídica de fórmula (III); após o que, ou em simultâneo, se efectuam uma ou mais das conversões opcionais que se seguem:

i) quando se formar um composto de fórmula (I), convertê-lo no seu derivado farmacêuticamente aceitável;

ii) quando se formar um derivado de um composto de fórmula (I) converter o referido derivado num composto de fórmula (i), ou num seu derivado diferente;

iii) converter o composto resultante, de fórmula (I), ou um seu derivado farmacêuticamente aceitável num composto diferente, de fórmula (I) ou, num seu derivado farmacêuticamente aceitável (por exemplo, substituindo os grupos R^{1 *}

3 (na fórmula (A) anterior) ou R e/ou R (na fórmula (B) an1 2 terior) por um grupo diferente, mas semelhante a R , R e/ou R³.

No processo anteriormente descrito, de acordo com a presente invenção, verificar-se-à que os compostos precursores de fórmula (II) bem como as situações e agentes anteriores, escolher-se-ão entre os que são conhecidos na especialidade química da síntese de nucleósidos. A seguir, fornecem-se, como orientação, exemplos de tais procedimentos de conversão e verificar-se-à que estes poderão ser modificados de acordo com métodos convencionais que dependem do composto de fórmula (I) desejado. Particularmente, quando se descreve uma conversão que pode resultar, contráriamente ao esperado, na reacção indesejável dos grupos lábeis, então, devem proteger-se esses grupos, segundo métodos convencionais, com remoção subsequente dos grupos protectores, após ter-se completado a conversão.

No que respeita ao processo (A) , pode representar um grupo hidroxi; protegido, por exemplo, um agrupamento éster, em particular um grupo acetoxi ou metoxi-carbonilo ou um grupo éter tal como um grupo trialquil-sililoxi, por exemplo, t-butil-dimetil-sililoxi ou um grupo aralcoxi, por exemplo, trifenil-metoxi. É possível converter estes grupos, por exemplo, por hidrólise do grupo hidroxi desejado ou, por transesterificação para um grupo éster alternativo. R₂ pode representar um grupo que seja conversível por introdução de um agente adequado num grupo fluoro desejado, para proporcionar o composto pretendido .

No que respeita ao processo (B), este pode efectuar-se, por exemplo, por tratamento de uma base púrica ou pirimídica, adequada, de fórmula (III) ou de um sal ou de um seu deri vado protegido, por exemplo, com 2¹,3'-didesoxi-timidina na presença do enzima de transfêrencia pentosilo, adequado, utilizando por exemplo, no caso em que B é uma base púrica um nucleosido de purina fosforilase e timidina fosforilase.

Podem preparar-se os compostos de fórmula (I) em que B representa uracilo, conforme descrito, por exemplo, por G. Kowollik e outros, J. Prakt. Chem. 1973, 315 (5) 895 900.

Podem preparar-se os compostos de fórmula (I) em que se substitui a posição 5 da base pirimídica por um átomo de cloro ou iodo, por halogenação do composto correspondente de fórmula (I) no qual B representa a base desejada não substituída e no qual o grupo 5'-hidroxi se encontra bloqueado, porrexem pio por um grupo acilo tal como um grupo p-toluilo. Pode efectuar-se a halogenação do material de partida, anterior, segundo métodos convencionais, por exemplo por iodinização utilizando monocloreto de iodo, em por exemplo, dicloreto de metileno, por brominação utilizando bromo, por exemplo, em ácido acético glacial e por cloração utilizando um complexo de cloro de iodobenzeno, por exemplo em ácido acético glacial.

Pode preparar-se o derivado anterior toluilo por tratamento do composto adequado de fórmula (I) com, por exemplo, cloreto de p-toluilo, por exemplo, em piridina. Após halogenação, conforme anteriormente referido, pode remover-se o grupo de protecção p-toluilo, com, metóxido de sódio em metanol, por exemplo.

É possível converter um composto de fórmula (I) num éster farmacêuticamente aceitável por reacção com um agente de esterificação aceitável, por exemplo um halogeneto ácido ou um anidrido. Podem converter-se os compostos de fórmula (I), in^ cluindo os seus ésteres, nos seus sais farmacêuticamente aceitáveis por métodos convencionais, por exemplo, por tratamento com uma base adequada. Um éster ou um sal de um composto de fórmula (I) pode converter-se num composto da mesma família, por exemplo, por hidrólise.

Os Exemplos que se seguem destinam-se apenas a ilustrar e não limitam de qualquer modo o âmbito da presente invenção. Os termos ingrediente activo que se utilizam nos Exemplos significam um composto de fórmula (I) ou um seu derivado farmacêuticamente aceitável.

Exemplo 1: Formulações para Comprimidos

Prepararam-se as formulações A e B seguintes molhan-

do a granulação dos ingredientes com uma solução de povidona, seguida da adição de estearato de magnésio e, compressão.
Formulação A	mg/comprimido mg/comprimido
(a)	Ingrediente activo	250	250
(b)	Lactose B.P.	210	26
(c)	Povidona B.P.	15	9
(d)	Amido Glicolato de sódio	20	12
(e)	Estearato de Magnésio	5	3
		500	300

Formulação Β mg/compri'mido mg/comprimiqo

(a) Ingrediente Activo	250	250
(b) Lactose	150	-
(c) Avicel PH 101	60	26
(d) Povidona B.P.	15	9
(e) Amido Glicolato de sódio	20	12
(f) Estearato de Magnésio	5	3
	500	300
Formulação C.	mg/Pastilha
Ingrediente Activo	100
Lactose	200
Amido	50
Povidona	5
Estearato de Magnésio	4
	359
Prepararam-se as formulações	D e E que se	seguem por
compressão directa da mistura dos ingredientes. A	lactose que
se utilizou na formulação E é do tipo	de compressão	directa

(Dairy Crest - Zeparox).
Formulação D	mg/cápsula
Ingrediente Activo	250
Amido pregelatinizado NF15	150 400
Formulação E	mg/cápsula
Ingrediente Activo	250
Lactose	150
Avicel	100 500

Formulação F (Formulação de libertação Controlada).

Prepara-se a formulação molhando os ingredientes em

4.

grânulos (a seguir) com uma solução de povidona, seguida da adição de estearato de magnésio e compressão.

mg/Pastilha (a) Ingrediente Activo 500 (b) Hidroxi-propil-metil-celulose 112 (Methocel K4M Premium) (c) Lactose B.P. 53 (d) Povidona B.P.C. 28 (e) Estearato de Magnésio 7

700

A libertação do fármaco efectua-se durante cerca de

6-8 horas e completa-se após 12 horas.

Exemplo 2: Formulação para Cápsulas

Formulação A

Prepara-se a formulação para cápsulas misturando os ingredientes da Formulação D do Exemplo 1, anterior e preenchendo as duas partes da cápsula de gelatina dura com essa mistura. A Formulação B (a seguir) prepara-se de modo idêntico.

Formulação B	mg/cápsula
(a) Ingrediente activo	250
(b) Lactose B.P.	143
(c) Amido glicolato de sódio	25
(d) Estearato de Magnésio	2

420

Formulação C	mg/cápsula
(a) Ingrediente Activo	250
(b) Macrogol 4000 BP	350
	600

Prepararam-se as cápsulas fundindo o Macrogol 4000 BB, dispersando o ingrediente activo no produto fundido e preen15 chendo com o produto fundido as duas partes da cápsula de gelatina dura.

Formulação D mg/cápsula

Ingrediente Activo 250

Lecitina 100

Óleo araquídeo 100

450

Prepararam-se as cápsulas dispersando o ingrediente activo em lecitina e óleo araquídeo e'preenchendo a cápsula de gelatina elástica macia com o produto de dispersão.

Formulação E (Cápsula de Libertação Controlada)

Preparou-se a cápsula de Libertação controlada, que se segue, com os ingredientes de extrusão a, b e c, utilizando um agente de extrusão, seguida da esferonização do produto de extrusão e secagem. Cobriram-se os agregados secos com uma mem brana (d) que controla a libertação e introduziram-se nas duas partes da cápsula de gelatina dura.

mg/cápsula

(a)	Ingrediente activo	250
(b)	Celulose micro-cristalizada	125
(c)	Lactose BP	125
(d)	Etil celulose	13
		513

Exemplo 3: Formulação Injectável

Formulação A.

Ingrediente activo 0.200g

Solução de ácido clorídrico, 0,lM q.s. para pH entre 4,0 e 7,0

Solução de hidróxido de sódio, 0,lM q.s. para pH entre 4,0 e 7,0

Água esterilizada

q.s. para lOml

Dissolve-se o ingrediente activo na maioria da água (35°-40°C) e ajusta-se o pH entre 4,0 e 7,0 com ácido clorídri co ou com o hidróxido de sódio adequado. Depois, completou-se o volume do lote com água e filtrou-se através de um filtro microporoso esterilizado, para dentro de pequenos frascos de vidro cor de âmbar de 10 ml (tipo 1) e vedaram-se com tampas esterilizadas e cintas.

Formulação B.

Ingrediente Activo 0,125 g

Fosfato tampão a pH 7, isento de pirogéneo e esterilização q.s. para 25 ml

Exemplo 4: Injecção Intramuscular

Ingrediente activo 0,20 g

Álcool benzílico 0,10 g

Glicofurol 75 1,45 g

Água para injecção q.s. para 3,00 ml

Dissolveu-se o ingrediente activo em glicofurol. Depois adicionou-se e dissolveu-se o álcool benzílico e adicio nou-se água até 3 ml. Filtrou-se, depois, a mistura através de um filtro microporoso esterilizado para pequenos frascos de 3 ml de vidro cor de âmbar, esterilizados (tipo I), e vedou-se

Exemplo 5; Xarope

Ingrediente activo 0,25 g

Solução de Sorbitol 1,50 g

Glicerol 2,00 g

Benzoato de sódio 0,005 g

Aromatizante, Pêssego 17 42 3169 0,0125 g

Água Purificada q.s. para 5,00 ml .Dissolveu-se o ingrediente activo numa mistura de glicerol e de grande parte da água purificada. Adicionou-se, depois, uma solução aquosa de benzoato de sódio, seguida da adi ção da solução de sorbitol e finalmente, do aromatizante. Completou-se o volume com água purificada e misturou-se bem.

Exemplo 6: Supositórios mg/supositório

Ingrediente Activo (63 pm)* 250

Gordura Pesada, BP (witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770

2020 *Utilizou-se o ingrediente activo como um pó em que pelo menos 90% das partículas possuíam um diâmetro de 63 pm ou menos.

Fundiu-se numa panela de pressão a uma temperatura máxima de 45°C, um quinto do Witepsol H15. Crivou-se o ingrediente activo num crivo de 200 pm e adicionou-se à base fundida, com mistura, utilizando um veio de prata adaptado com uma cabeça cortante, até se obter uma dispersão regular. Mantendo a mistura a 45°C, adicionou-se o restante Witepsol H15 à suspensão e agitou-se para assegurar uma mistura homogénea. Passou-se toda·· a suspensão através de um crivo de aço inoxidável com agitação contínua, e deixou-se arrefecer até 40°C. A uma temperatura entre 38°C e 40°C e preencheram-se os moldes plásticos adequados, com 2,02 g da mistura. Deixaram-se arrefecer os supositórios até à temperatura ambiente.

Exemplo 7: Pessários mg/Pessário

Ingrediente activo	(63 pm)	250
Dextrose Anidra		380
Amido de batata		363
Estearato de magnésio	7

1000

Misturaram-se directamente os ingredientes anteriores e prepararam-se os pessários por compressão directa da mistura

resultante.

Exemplo 8

5-iodo-l-(2,3-didesoxi-3-fluoro-g-D-eritro-pentofuranosilo)ur acilo.

Adicionou-se cloreto de p-toluilo (recentemente destilado, 325 mg, 2,10 mmol) a uma solução de l-(2,3-didesoxi-3-fluoro-B-D-eritro-pentofuranosil)uracilo (440 mg, 1,91 mmol) em piridina seca (10 ml). Agitou-se a solução a 50°C, durante 1,5 horas e depois a 25°C, durante 18 horas. Evaporou-se a piridina e dissolveu-se o resíduo em CHClg (25ml). Extraíu-se esta solução com 1M (5ml), e, depois com H^O (2 x 10 ml) e secou-se (MgSO^). A evaporação de CHCl^ proporcionou- um cristal incolor (0,72g) cuja cromatografia se efectuou sobre gel de sílica. A eluição com MeOH-CHClg a 2% proporcionou o derivado 5'-0-toluilo sob a forma de uma espuma branca (0,66g,

90%); cromatograficamente homogénea sobre placas de TLC (desenvolveu-se o gel de sílica com MeOH-CHCl₃ a 5%); confirmou-se a estrutura por 'H-NMR.

Efectuou-se o refluxo, durante 2 horas do 5'-0-toluilo derivado de 1-(2,3-didesoxi-3-f luoro-^s-D-eritro-pentofuranosil)uracilo (200mg, 0,57 mmol), monocloreto de iodo (139 mg, 0,861 mequiv) e CE^C^ (10 ml). Descorou-se a solução com um mínimo de NaHSO^ aquoso (ca. 2 ml). Separou-se a camada aquosa e lavou-se a camada de CH₂C1₂ com t^O (2 x 5 ml) e secou-se (MgSO^). A evaporação de CH₂C1₂ proporcionou uma de cor cremosa (0,25 g) a qual se dissolveu em MeOH (10 ml) e se agitou com metóxido de sódio (0,57 mmol) sob N₂ a 25° durante 18 horas. Neutralizou-se a solução com resina Dowex 50W-X8 (forma H*). Filtrou-se a resina, lavou-se com MeOH e efectuou-se a cromatografia sobre gel de sílica das substâncias da lavagem com metanol do filtrado. A eluição com MeOH-CH₂Cl₂ a 10% proporcionou um produto na forma de um sólido branco (0,135 g). A recristalização a partir de EtOH proporcionou o composto em epígrafe na forma de cristais brancos (115 mg, 55% de produção total); m.p. 197,5-198°dec;

Anal: Calcd para ^C9^Hiq^FIN2°4^: C, 30,36; H, 2.83; N, 7.87; F, 5.34; I, 35.64. Encontrado: C, 30.50; H, 2.85; N, 7.85; F, 5.31; I, 35.51; UV max (f^O): 286 nM; confirmou-se, posteriormente, a estrutura por Ή-NMR e espectro de massa.

Exemplo 9

5-cloro-l-(2,3-didesoxi-3-fluoro-p-D-eritro-pentofuranosil)uracilo

Preparou-se recentemente o complexo de cloro de iodobenzeno, conforme descrito na literatura (ver M.J. Robins e outros, Can. J. Chem. 1982, 60, 554) e adicionaram-se 246 mg (0,895 mmol) a uma solução do 5'-0-toluilo derivado do 1-(2,3-didesoxi-3-fluoro-p-D-eritro-pentofuranosil)uracilo 260 mg, 0,746 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 8, em ácido acético cristalizado (4 ml). Manteve-se a solução a 80°C sob atmosfera de azoto, durante 20 minutos e evaporou-se para proporcionar uma espuma branca. Efectuou-se, como no Exemplo 1, o tratamento com metóxido em metanol. Foi necessário efectuar a cromatografia sobre placas (20 x 20 cm) de gel de sílica com a espessura de 2 mm desenvolvidas em CHCl^: MeOH: NH₄OH/180 :20:1 para separar o 5-cloro-uracilo (R_f levemente superior) do composto em epígrafe, isolado com um sólido quase branco (46mg) A trituração em metanol proporcionou o composto em epígrafe na forma de agulhas brancas (34 mg); m.p. 183-184°C; Anal. Calcd para CgHJJlFN^: C, 40.85; H, 3.81; Cl, 13.40; N, 10.59. Encontrado: C, 40.71; H, 3.85; Cl, 13.31; N, 10.55; UV λ max (f^O) 275 nM; confirmou-se, posteriormente, por Ή-NMR e espectro de massa.

Exemplo 10

6-ciclo-propil-amino-9- (J3-D-2 ¹ -3 ¹ -didesoxi-3 ¹ -fluoro-ribo-furanosil)-9H-purina

Dissolveu-se 6-ciclo-propil-amino-purina (2,2 mmoles, 0,42 g) e 2¹,3¹-didesoxi-3'-fluoro-timidina (1,1 mmoles, 0,29

g) em 10 ml de N¹N'-dimetil-formamida e dilui-se posteriormente com 35 ml de fosfato de potássio tampão 10 mM com um pH de 6,8,

e contendo azido de potássio a 0,04%. Adicionou-se timidina-fosforilase purificada (5 000 I.U.) e purina-nucleosido-fosforilase (10 000 I.U.) (Krenitsky e outros, Biochemistry, 20, 3615, 1981 e Patente dos Estados Unidos 4 381 444) adsorvidas sobre 5 ml de resina DEAE e agitou-se a suspensão a 35°C.

No vigésimo dia, adicionaram-se mais 5 000 I.U. de timidina-fosforilase purificada e 10.000 I.U. de purina-nucleosido-fosforilase adsorvidas em 5 ml de resina DEAE, à mistura de reacção. No trigésimo dia filtrou-se a reacção e aplicou-se o filtrado numa série de colunas duplas. A coluna inicial de 2,5 x 10 cm continha Dowex-l-hidroxido enquanto que a segunda coluna de 2,5 x 20 cm estava cheia com resina Amberlite XAD-2. Após aplicação das amostras lavaram-se as colunas com um grande volume de água e eluiu-se o produto cont metanol. Adicionaram-se aproximadamente 5 ml de gel de sílica seco às fracções que continham o produto e evaporou-se o produto no vácuo. Aplicou-se o gel de sílica numa coluna de 2,5 x 50 cm de gel de sílica e eluiu-se o produto com uma mistura de 9:1/^01^: MeOH. Combinaram-se as fracções contendo o produto e removeu-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o material sólido em 10 ml de EtOH a 95%. Após remoção do solvente no vácuo, dissolveu-se novamente o produto em 10 ml de EtOH a 95% e filtrou-se para remover os vestígios restantes de gel de sílica. Removeu-se o solvente no vácuo, dissolveu-se o produto em água e a liofilização proporcionou 0,084 g de 6-ciclo-propil-amino-purina-9-(£-D-2'-3'-didesoxi-3¹-fluoro-ribo-furanosil)-9H-purina.

Anal. Calcd. para C-^^H^gFN^O^ :C, 53.24; H, 5.50; N, 23.88; F, 6.48

Encontrado: C,53,42; H, 5.56; N, 23.73; F,

6.26

Exemplo 11

2-amino-6-metoxi-9- (J3-D-2 ¹ ,3¹ -didesoxi-3 ¹ -fluoro-ribo-furanosil)-9H-purina

Preparou-se 2-amino-6-metoxi-purina por deslocamento nucleofílico do grupo cloro na 2-amino-6-cloro-purina pelo metóxido de sódio.

Dissolveu-se em 5 ml de Ν'Ν'-dimetil-formamida em 5 ml de dimetil-sulfóxido, 2-amino-6-mstoxi-purina (3,1 mmoles, 0,51 g) e 23¹-didesoxi-3¹-fluoro-timidina (1,3 mmoles, 0,35

g). Diluiu-se, posteriormente, a reacção com 30 ml de fosfato de potássio tampão 10 mM a pH 6,8, contendo azida de potássio a 0,04%. Adicionou-se timidina fosforilase purificada (3 300 I.U.) e purina nucleosido fosforilase (6 900 I.U.) (Krenitsky e outros, Biochemistry, 20 3615, 1981 e Patente dos Estados Unidos 4 381 444 ), adsorvidas em 3 ml de resina DEAE e agitou-se a suspensão a 35°C. Após 6 dias, adicionaram-se mais 3,300 I.U. de purina fosforilase purificada e 6900 I.U. de purina nucleosido fosforilase adsorvidas em 5 ml de resina DEAE, à mistura de reacção. Decorridos outros 7 dias, adicionou-se à mistura de reacção 3 300 I.U. de timidina fosforilase purificada e 6900 I.U. de purina nucleosido fosforilase adsorvidas em 5 ml de resina DEAE. Decorridos mais 23 dias, para um total de 36 dias de reacção filtrou-se a reacção e aplicou-se o filtrado numa série de colunas duplas. A coluna inicial de 2,5 x 10 cm continha Dowex-l-hidróxido enquanto que a segunda coluna de 2,5 x 20 cm estava cheia com resina Amberlite XAD-2. Após aplicação da amostra, lavaram-se as colunas com um grande volume de água e eluiu-se o produto com metanol. Adicionaram-se aproximadamente 5 ml de gel de sílica seco às fraeções que continham o produto e evaporou-se o solvente no vácuo. Aplicou-se este gel de sílica numa coluna de 2,5 x 50 cm de gel de sílica e eluiu-se o produto com uma mistura 9:l/CHClg:MeOH. Combinaram-se as fraeções contendo o produto e removeu-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o material sólido em 10 ml de EtOH a 95%. Após remoção do solvente no vácuo, dissolveu-se novamente o produto em 10 ml de EtOH a 95% e filtrou-se para remover os vestígios restantes de gel de sílica. Removeu-se o solvente no vácuo, dissolveu-se o produto em água e a liofilização proporcionou 0,204 g de 2-amino-6-metoxi-purina-9-(p-D-2',

3¹-didesoxi-3'-fluoro-ribo-furanosil)-9H-purina.

Anal. Calcd.	para ^C]_3^Hj_g^FN5°2^{: c}> 46.64; 6.71	H,4.98;	N,	24.72; F,
Encontrado:	C, 46.10; 6.74	H,5.09;	N,	23.96; F,

Os dados de NMR e do espectro de massa foram consistentes com a estrutura.

Exemplo 12

6-ciclo-pentoxi-9-(.β-Ρ-2,3-didesoxi-3-fluoro-ribo-furanosil)-9H-purina

Preparou-se 6-ciclo-pentoxi-purina por substituição nucleofílica do grupo de cloro de 6-cloro-purina (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) pelo anião alcoxi formado entre o hidrato de sódio e o ciclo-pentanol.

Efectuou-se uma suspensão de 6-ciclo-pentoxi-purina (4,9 mmoles, 1 g) e 2¹,3¹-didesoxi-3'-fluoro-timidina (2,1 mmoles, 0,50 g) em 5 ml de N¹,N'-dimetil-formamida e 5 ml de sulfóxido de metilo e diluiu-se, posteriormente com 35 ml de fosfato de potássio tampão 10 mM, a pH 6,8, contendo azido de potássio a 0,04%. Adicionou-se timidina fosforilase purificada (5 000 I,U.) e purina nucleosido fosforilase (10 000 I.U.) (Kre nitsky e outros, Biochemistry, 20 3615, 1981 e patente dos Estados Unidos 4 381 444) adsorvidas em 5 ml de resina DEAE e agitou-se a suspensão a 34°C. Decorridos 35 dias adicionaram-se mais 3 000 I.U. de timidina fosforilase purificada e 6 000 I.U. de purina nucleosido fosforilase adsorvidas em 3 ml de resina DEAE, Decorridos mais 21 dias, filtrou-se a reacção e aplicou-se o produto filtrado numa série de colunas duplas. A coluna inicial de 2,5 x 10 cm continha AG1-X2 (forma OH) enquanto que a segunda coluna de 2,5 x 20 cm continha resina Amberlite XAD-2. Após aplicação das amostras lavaram-se as colunas com um grande volume de água e eluiu-se o produto com metanol. Depois, efectuou-se a cromatografia do produto numa coluna (2,5 x 48 cm) de gel de sílica com dicloro-metano : metanol (9:1). Removeu-se o solvente no vácuo, dissolveu-se o produto em água e a liofilização proporcionou 0,162 g de 6-ciclo-pentoxi-9-(B-D-2,3-didesoxi-3-fluoro-ribo-furanosil)-9H-purina.

Anal. Calcd. para ^C15^H19^FN4°3 ^: C,55.89; H,5.94; N,17.38; Encontrado: C,56.01; H,5.94; N,17.20

Os dados do espectro de massa e de NMR foram consistentes com a estrutura.

Exemplo 13

6-isopropoxi-9-(p-D-2,3-didesoxi-3-fluoro-ribo-furanosil)-9H-purina

Efectuou-se a suspensão de 6-isopropoxi-purina (5,0 mmoles, 0,90 g) (Sigma Chemical Company St. Louis, MO) e 2' ,3* — -didesoxi-3'-fluoro-timidina (2,0 mmoles, 0,50 g) em 5 ml de Ν',Ν'-dimetil-formamida e 5 ml de sulfôxido de metilo e diluiu-se, posterioemente, com 35 ml de fosfato de potássio tampão lOmM, a pH 6,8, contendo azida de potássio a 0,04%. Adicionou-se timidina fosforilase purificada (5 000 I.U.) e purina nucleosido fosforilase (10 000 I.U.) (Krenitsky, e outros, Biochemistry, 20, 3615, e Patente dos Estados Unidos 4 381 444) adsorvidas em 5 ml de resina DEAE e agitou-se a suspensão a 34°C. Após 35 dias, adicionaram-se mais 3 000 I.U. de timidina fosforilase purificada e 6 000 I.U. de purina nucleosido fosforilase adsorvidas em 3 ml de resina DEAE à mistura de reac ção. Decorridos mais 28 dias, filtrou-se a reacção e aplicou--se o produto filtrado numa série de colunas duplas. A coluna inicial de 2,5 x 10 cm continha AG1-X2 (forma OH) enquanto que a segunda coluna de 2,5 x 20 cm se encontrava cheia de resina Amberlite XAD-2. Após a aplicação da amostra, lavaram-se as colunas com um grande volume de água e eluiu-se o produto com metanol. Depois efectuou-se a cromatografia do produto numa coluna de gel de sílica (2,5 x 48 cm) com dicloro-metano : metanol (9:1). Dissolveu-se o produto em aceto-nitrilo a 25% e aplicou-se numa coluna C_1OHPLC (Microsorb 22mm £lDJ x 500 mm) e eluiu-se com aceto-nitrilo a 25% a 18 ml/minuto. Removeu-se o solvente no vácuo, dissolveu-se o produto na água e a liofilização proporcionou 0,240 g de 6-isopropoxi-9-(J3-D-2,3-didesoxi-3-f luoro-ribo-f uranosil )-9H-purina que se analisou com hidrato a 0,15%.

Análise para C,-H,_FN.0_o.0.15 H„O J.O ± / 4 O Z

Calcd. : C,52.70; H,5.78; N.18.91; F,6.41

Encontrado: C,52.46; H,5.78; N,18.48; F,6.49

Os dados do espectro foram consistentes com a estrutura.

Exemplo 14

6-piperidinil-9-(p-D-2,3-didesoxi-3-fluoro-ribo-furanosil)-9H-purina

Efectuou-se a suspensão de 6-piperidinil-purina (5,1 mmoles, 1,0 g) (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) e 2',3'— -didesoxi-fluoro-timidina (2,0 mmoles, 0,50 g) em 5 ml de N¹-N'-dimetil-formamida e 5 ml de sulfóxido de metilo e, diluiu-se, posteriormente com 35 ml de fosfato de potássio tampão lOmM, a pH 6,8, contendo azida de potássio a 0,04%. Adicionou-se timidina fosforilase purificada (5 000 I.U.) e purina nucleosido fosforilase (10 000 I.U.) (Krenitsky, e outros, Biochemistry, 20, 3615, 1981 e Patente dos Estados Unidos 4 381 444 adsorvidas em 5 ml de resina DEAE e agitou-se a suspensão a 34°C. Decorridos 35 dias, adicionaram-se à mistura de reacção mais 3 000 I.U. de timidina fosforilase purificada e 6 000 I.

U. de purina nucleosido fosforilase adsorvidas em 3 ml de resina DEAE. Decorridos mais 58 dias, filtrou-se a reacção e aplicou-se o produto filtrado' numa série de colunas duplas.

A coluna inicial de 2,5 x 10 cm continha AG1-X2 (forma OH) enquanto que a segunda coluna de 2,5 x 20 cm estava cheia de resina Amberlite XAD-2. Após aplicação da amostra lavaram-se as colunas com um grande volume de água e, eluiu-se o produto com metanol. Depois efectuou-se a cromatografia do produto numa coluna (5 x 20 cm) de gel de sílica com dicloro-metano : metanol (9:1). Removeu-se o solvente no vácuo, dissolveu-se o produto em água, e a liofilização proporcionou 0,197 g de 6-piperidinil-9-(3~D-2,3-didesoxi-3-fluoro-ribo-furanosil) -9H-purina que continha 0,35 de etanol.

Análise para ^c15^H20^PN5°₂.0.15 EtOH

Calcd. : C,55.88; H,6.60; N,20.75; F,5.63 Encontrado : C,55.72; H,6.48; N,20.80; F,5.78

Os dados do espectro de massa e de NMR foram consistentes com a estrutura.

Actividade Anti-Vírica

Ensaiou-se nas células MT4 a actividade anti-HIV dos compostos dos Exemplos 8, 9 e 11 e obtiveram-se os valores IC_5Qde 1,5, 12,4 e 9,0 pM, respectivamente.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I

HO (D em que R representa um átomo de hidrogénio, cloro ou iodo, íc representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino e R representa um grupo ciclo-alquil(C^-Cg)-amino, uma cadeia alcoxi (C,-C,) linear ou ramificada, um ciclo-alcoxi (C_o-C„) ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ligado a um resíduo purina por intermédio de um átomo de azoto no referido anel ou um seu derivado farmacêuticamente aceitável, caracterizado por

A) fazer-se reagir um composto de fórmula em que B é como anteriormente definido, e representa um grupo precursor para o grupo hidroxi, ou para um seu grupo deri26 vado farmaceuticamente aceitável, com um agente ou sob condições que sirvam para converter o grupo precursor referido no grupo correspondente desejado; ou

B) fazer-se reagir uma base de purina ou pirimidina de fórmula B-H (III) (em que B é como definido anteriormente) ou um seu equivalente funcional com um composto que introduz o anel ribofuranosilo desejado na posição 1 ou 9 respectivamente de base purina ou pirimidina de fórmula (III) e em seguida, ou simultaneamente, efectuar-se uma ou mais das seguintes conversões eventuais

i) quando se forma um composto de fórmula I, converte-lo num seu derivado farmacêuticamente aceitável;

ii) quando se forma um derivado farmaceiáticamente aceitável de um composto de fórmula I, converter o referido derivado num composto de fórmula I, ou um seu derivado diferente;

iii) converter o composto de fórmula (I) resultante ou um seu derivado farmacêuticamente aceitável num composto de fórmula (I) diferente ou num seu derivado farmaceuticamente aceitável (por ex. grupos substituintes (na fórmula (A)
2 3 anterior) ou R e/ou R (na fórmula (B) anterior) com um 12 3 grupo R , R e/ou R diferente.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, carac3 terizado por R representar um grupo ciclopropilamino, metoxi, ciclopentoxi ou piperidinilo.

- 3ã Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o grupo R na fórmula (II) representar um gru po ester, éter ou aralcoxi.

J» _ 4a _

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por se fazec reagir uma base de fórmula (III) no processo (B) com 2',3'-desoxi-3'-fluoro-timidina na presença de um enzima de transferência de pentosilo.

- 5ã Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Reino Unido em 7 de Novembro de 1987, sob o nS. 8726136.