PT89228B - Processo para a preparacao dea n-(2-cloro-benzil)-2-(2-tienil)-etalamina - Google Patents
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Description
SANOFI
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA N-(2-CL0R0-BENZIL)-2-(2-T I ΕΝ I L ) - ET I L AM IN A presente invento diz respeito a um processo para a preparação da M-(2-c1 oro-benzi1)-2-(2-1ieni1)-eti1amina a partir do 2-tiofeno-acetonitri1 o.
Esta amina secundária foi descrita pela primeira vez na patente FR-A-2 300 090 como intermediário de síntese do composto de fórmula:
anti-agregante, plaquetário, cuja denominação comum internacional é ticlopidina.
processo de preparação da N-(2-c1oro-benzi1)-2-(2-1ieni1 )-eti1amina, de fórmula:
CH2““CH2—NH *—CH2
Cl
descrito na patente FR-A-2 300 090 compreende a reacção da c1oro-2-benzi1amina sobre o benzenossu1fonato de 2-(2-tienil)-etilo segundo o esquema de reacção:
+ <ο>- SO^j — Ο —6Η2 —CH£
A amina anterior encontra-se disponível em quantidades industriais, mas 0 sulfonato deve ser preparado a partir do 2-(2-tieni1)-etano1 , obtido por reacção do óxido de etileno sobre 0 organolitíeno:
Embora os rendimentos das reacções sucessivas sejam satisfatórios, 0 conjunto do processo é custoso, tanto mais que implica trabalhar, para a primeira etapa, em meio rigorosamente anidro.
Descobriu-se agora, e constitui objecto do invento, que 0 composto de fórmula I podia ser preparado corn bons rendimentos por reacção do 2-tiofeno-acetonitrilo sobre a 2-c1oro-benzi1amina, na presença de hidrogénio e de um catalisador de hidrogenação, segundo 0 esquema de reacção:
CH2-CN +
CH2-KH2
H2
CH2-CH2-NH-CH2
+ nh3 catalisador
Sendo o 2-tiofeno-acetonitrilo e a
2-c1oro-benzi1amina produtos comerciais, o acesso ao composto de fórmula (I) tornou-se mais directo.
catalisador utilizado é um catalisador de hidrogenação clássico. Este será, de preferencia, o níquel de Raney ou o paládio depositado sobre um suporte inerte p o roso, tal como, o carbono activo.
A pressão no decurso da hidrogenação está habitualmente compreendida entre 10 e 100 bares (entre 1 e 10 MPa), de preferencia entre 25 e 70 bares (entre 2,5 e 7 MPa).
A temperatura de reacção é habitualmente inferior a 80°C, de preferencia entre 40 e 60°C.
A reacção pode ser efectuada sem solvente, ou num solvente orgânico inerte que dissolve os reagentes e o hidrogénio, como os álcoois, de preferencia, o metanol.
A relação molar dos reagentes:
2-cloro-benzilamina
2-tiofeno-acetonitrilo pode estar compreendida entre 1 e 5, de preferencia, entre 1 e 2 no caso do paládio como catalisador, e, de preferencia entre 2 e 4 no caso do níquel de Raney.
Os reagentes podem ser misturados antes da hidrogenação, ou ainda o 2-tiofeno-acetonitrilo pode ser introduzido progressivamente sobre θ 2-cloro-benzi1 a
-5minana presença do catalisador e do hidrogénio.
A N-(2-cloro-benzi1)-2-(2-tieni 1 ) - et i lamina pode ser isolada da mistura de reacção por destilação sob pressão reduzida ou por precipitação de um dos seus sais, como o cloridrato.
excesso da 2-c1oro-benzi1amina pode ser recuperado, quer por destilação sob pressão reduzida a partir do meio de reacção, quer sob a forma de sal,depois da separação do sal de (I), tendo em conta as suas solubilidades diferentes em meio aquoso. Nomeadamente num meio constituído por éter isopropilico e água, o cloridrato de (I) precipita-se, enquanto que o cloridrato da 2-c 1 oro-benzilamina fica na fase aquosa.
Os exemplos que se seguem ilustram o invento.
Exemplo 1
Num reactor de hidrogenação de
3500 ml, introduz-se 100 g (0,81 mole) de 2-tiofeno-acetonitrilo, 350 g (2,473 moles) de 2-c 1 oro-benzi1amina e 25 g de niquel de Raney.
volume é ajustado a 1500 ml com a ajuda de metanol e o conjunto é hidrogenado a 50°C sob uma pressão de 35 bares + 5 bares (3,5 + 0,5 MPa ).
Logo que a quantidade teórica de hidrogénio tenha sido absorvida, o catalisador é filtrado, o solvente é evaporado e o concentrado é destilado sob uma
pressão de 0,3 mm de mercúrio (40 Pa).
A 2-c1orobenzi1amina em excesso destila-se entre 60 e 65°C sob esta pressão, depois a N-(2-cloro-benzi1 )-2-(2-tieni1)-etílamina entre 120 e 130°C.Obtém-se assim 150 g do produto esperado, o que corresponde a um rendimento de 74,5% em relação ao tiofeno-2-acetonitrilo posto em prática.
A análise centesimal e o espectro infra-vermelho do praiito isolado estão conformes.
Exemplo 2
Num reactor de hidrogenação de 500ml, introduz-se 20 g (0,16 mole) de 2-tiofeno-acetonitrilo, 56,8 g (0,40 mole) de 2-cloro-benzi1amina , 8 g de níquel de Raney e 120 ml de metanol. 0 conjunto é hidrogenado a 50°C sob uma pressão de 35 bares + 5 bares(3,5 + 0,5 MPa).
Logo que a quantidade teórica db hidrogénio tenha sido absorvida, o catalisador éfiltrado e o solvente é retirado sob vácuo.
concentrado é retomado por 200 ml de éter isopropilico e é agitado durante 1 h a 0°C com lOOml de ácido clorídrico 6N. 0 produto que cristalizou é filtrado, lavado com água, depois com éter isopropilico e com acetona e é seco com um peso constante a 50°C.Obtém-se 35,5g de cloridrato de N-(2-c1oro-benzi1)-2-(2-1ieni1 )-eti1amina
P.F.= 145-147°C.
Rendimento: 72% em relação ao 2-tiofenoacetonitrilo posto em prãt i ca.
Espectro (infra-vermelho)
| 3330 cm1 | : 9 | NH |
| 3150 cm 1 | : V | CH (tiofeno) |
| 3060 cm 1 | : 1) | CH ( benzeno ) |
| 2940 cm1 | : V | CH2 |
| 2050-2200 | cm | 1 : >NH’ |
| 1590 et 14Θ0 | cm 1 : C-C (benzeno) | |
| 1450 cm1 | : C | -C (tiofeno) |
| 765 cm-1 | ©c | |
| 700 cm 1 | n | |
| Espectro | RMN: | conforme |
excesso de 2-c1oro-benzi1amina é extraído pelo éter isopropilico da solução aquosa ácida depois da sua a 1 ca 1 inização. Duas extracções volume a volume e uma destilação sob vácuo permitem recuperar 29 g de 2-cloro-benz i1am i na.
Exemplo 3
Num hidrogenador de 350 ml são introduzidos 50 g de 2-tiofeno-acetonitrilo, 280 g de 2-cIoro-benzi 1 amina , 25 g de niquel de Raney.
A mistura é hidrogenada a 50°C sob uma pressão de 35+ 5 bares (3,5 + 0,5 MPa) até à absorção da quantidade teórica Gé hidrogénio.
catalisador é filtrado, lavado em metanol. 0 filtrado é concentrado, depois é destilado sob uma pressão de 0,3 mm de mercúrio (40 Pa), como no exemplo 1.
Obtém-se assim 65 g de N-(2-cloro-tenzil)-2-(2-tienil)- et il amina.
Rendimento: 64,5% em relação ao
2-tiofeno-acetonitri1 o posto em prática.
Espectro I.V. e análise centesimal conformes.
Exemplo 4
Num hidrogenador de 3,5 1 são introduzidos 20 g de niquel de Raney, 280 g (1,95 mole) de cIoro-2-benziIamina e 500 ml de metanol. A temperatura é levada até aos 50°C e a pressão de hidrogénio até aos 25 bares (2,5 MPa).
Introduz-se então com a ajuda de uma bomba doseada 100 g (0,80 mole) de 2-tiofeno-acetonitri-9lo diluído em 900 ml de metanol. A introdução é efectuada am
h.
Logo que a absorção de hidrogénio tenha cessado, o catalisador é filtrado e lavado em metanol. 0 metanol é evaporado sob pressão reduzida e o concentrado é tratado como no exemplo 1. Obtêm-se assim 152 g do produto esperado.
Rendimento: 75,5% em relação ao
2-tiofenctócetonitri1 o posto em prática.
Exemplo 5
Num reactor de hidrogenação de
500 ml, introduz-se 20 g (0,16 mole) de 2-t i of enwceton i tr i lo, 45 g, (0,32 mole) de 2-c loro-benzi1amina, 5 g de paládio sobre carbono a 10% e 130 ml de metanol.
A hidrogenação é conduzida a
50°C sob uma pressão de hidrogénio de 60 + 10 bares (6 + 1 MPa).
Logo que a absorção do hidrogénio tenha cessado, o catalisador é filtrado e o solvente é evaporado sob vácuo.
concentrado é retomado por
200 ml de éter isopropilico e é agitado durante 1 h com
100 ml de ácido clorídrico a 6N.
produto que cristalizou é filtrado, lavado em água, depois em éter isopropilico e em acetona, e, é seco com peso constante a 50°C.
-10Obtém-se assim 22,9 g de cloridrato de N-(2-cloro-benzil)-2-(2-tienil)-etilamina.
Rendimento em relação ao 2-tiofenoacetonitrilo consumido: 80,0%. Espectro de I.V. idêntico ao do cloridrato obtido no exemplo 2.
Por evaporação da primeira fase etérea, obtém-se 7,8 g de 2-tiofenoacetonitrilo que pode ser rec i ciado.
Por a 1 ca 1 inização da fase aquosa e extracção em éter isopropi1ico, obtém-se 29,9 g de 2-clorobenzilamina que pode ser reciclada.
Exemplo 6
Num reactor de hidrogenação de
500 ml, introduz-se 20 g(0,16 moles) de 2-tiofenoacetonitrilo, 25 g (0,176 mole) de 2-cloro-benzi1amina, 5 g de paládio sobre carbono a 10% e 150 ml de metanol.
A hidrogenação é conduzida a 50°C sob uma pressão de hidrogénio de 60 + 10 bares (6+1 MPa).
A mistura de reacção é, em seguida tratada como no exemplo n9 4. Obtém-se assim 16,7 g de cloridrato de N-(2-cloro-benzi1)-2-(2-tieni1)-eti1amina.
Por evaporação da primeira fase etérea, obtém-se 10,0 g de 2-t i of enoaceton i t r i 1 o que poob ser reciclado.
Rendimento em relação ao 2-tiofenoacetonitri lo consumido:82,5%.
Claims (7)
- REIV INDICAÇÕES1- . - Processo para a preparação da N-(2-cloro-benzi1)-2-(2-tieni1)-eti1amina, caracterizado por se fazer reagir o 2-tiofeno-acetonitri1 o sobre a 2-c1oro-benzi1amina na presença de hidrogénio e de um catalisador de hidrogenação.
- 2- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a pressão de hidrogénio estar compreendida entre 1 e 10 MPa.
- 3- . - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a pressão de hidrogénio estar compreendida entre 2,5 e 7 MPa.
- 4- . - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a reacção ser efectuada a uma temperatura inferior a 80°C.
- 5È. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a temperatura estar compreendida entre 40 e 60°C.
63. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a reacção ser efectuada num álcool como sol vente. 1-. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a relação molar da 2-cloro-benzilamina para o 2-tiofeno-acetonitri1 o estar compreendida entre 1 e 5. - 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o catalisador ser o níquel de Raney e por a relação molar dos reagentes referidos estar compreendida entre 2 e 4.
- 9-. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o catalisador, ser o paládio e por a relação molar dos reagentes referidos estar compreendida entre 1 e 2.
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