PT89279B - Processo para a preparacao de uma nova forma cristalina de ciclosporinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO para

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA NOVA PORMA CRISTALINA DE CICLOSPORINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM que apresenta

SANDOZ, S.A., suiça, industrial, com sede em Basileia,Suiça.

RESUMO

A invenção refere-se ao processo para a preparação de uma nova forma cristalina de ciclosporinas não solvatadas cristalizadas no sistema ortorrômbico, caracterizado por se dissolver a ciclosporina num meio dissolvente que origina a formação de cristais ortorrômbicos não solvatados, se promover a sua cristalização e se recuperar a ciclosporina cristalina ortorrômbica não solvatada assim obtida.

As ciclosporinas ortorrômbicas assim obtidas especialmente,a ciclosporina A, são utilizadas como ingrediente activo para a preparação de composições farmacêuticas, em particular,

sob formas para aplicação tópica, por exemplo, dêrmica ou oftálmica, e para aplicação e formas injectáveis, por exemplo, para injecções intralesionais ou intraarticulares.

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novas composições farmacêuticas compreendendo, como ingreI diente, a Ciclosporina.

A Ciclosporina, ou ciclosporina A, ê um metabolito fungai oonhecido de utilidade farmacêutica valiosa. A Ciclosporina é ! um endecápeptido poli-N-metilado cíclico com a fórmula pMeBmt-d^ Ab u- Sar-Me Leu-Val-Mel eu-Ala- (D) Ala-Mel eu-Mel e u-MeValII 234567 8 9 10 11 em que -Mebmt- representa um radical N-met il-(4R)“4-but-2E-eq-1- il-4-m et il- (L) t r eonilo ·

A Ciclosporina bem como os métodos para a sua preparação esji tão descritos, por exemplo, na Patente Norte-Americana N^s··

117 118. 0 campo principal de investigação clínica para a Ciclosporina tem sido como substância imunossupressora, em par ticular em relação à sua utilização na tratamento de recebedo res de transplantações (enxertos) de órgãos por exemplo,trans

I

plantações de coração, de pulmão, transplantações combinadas de coração - pulmão, de fígado, do rim, do pâncreas, da medula óssea, da pele e da córnea e, em particular, no tratamento de transplantações de órgãos alotígenos.

LTeste campo a Ciclosporina tem permitido obter êxitos importantes tendo alcançado uma excelente reputação de forma que hoje em dia é utilizada largamente na medicina e pode ser obR tida comercialmente sob a marca registada SANDIMOli OU SAKDIllTULTE ^x , por exemplo, sob a forma de um concentrado para infusão, de uma solução bebível e de uma solução encapsulada numa cápsula de gelatina, estando as últimas duas variantes descritas e reivindicadas, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos da América nf. 4 3θ8 307.

lo mesmo tempo foram levadas a cabo intensas investigações relativas à possibilidade de aplicação da Ciclosporina a diverI isas doenças auto-imunes e a estados inflamatórios, em particular estados inflamatórios com uma etiologia compreendendo um componente auto-imune, tal como a artrite (por exemplo, a artrite reumatóide, a artrite crónica progressiva e a artrite deformans) e as doenças reumáticas, estando as informações relativas aos resultados obtidos nestes ensaios, efectuados in jvitro, em experiências com animais e em ensaios clínicos, amjplamento divulgados na literatura. Como doenças auto-imunes Específicas para as quais foi proposta ou utilizada a Oiclosporina, podem citar-se as perturbações hematológicas auto-imunes (compreendendo, por exemplo, a anemia hemolítica, a anemia aplástica, a anemia puramente eritrocitária e a trombocitopenia idiopática), o lupus eritematosus sistémico, a policondrite, o esclerodoma, a granulomatose de VZegener, a dermatoniosite, a hepatite activa crõnica, a miastenia grave, a psoriase, o síndroma de Steven - Johnson, o ”esprue idiopático, a inflamação intestinal auto-imune (compreendendo por exemplo, _a cclite ulcerativa e doença de Crohn, o penfigo, a oftalmopa-

tia endocrina, a doença de Graves, , a sarcoidose, a esclerose ...últipla, a cirrose biliar primária, a diabetes juvenil primária (diabetes melhitus de tipo I), a doença de behchet, uveite (anterior e posterior), a conjuntivite vernal, a queratoconjuntivite sicc, a fibrose pulmonar interesticial, a artrite psoriática e a glomerulonefrite (com ou sem síndroma nefrótico, por exemplo compreendendo d síndroma nefrótico idiopático ou a nefropatia, a pequenas alterações).

Gomo ulteriores campos de investigação podem citar-se as possibilidades de utilização da Ciclosporina como agente antiparasitário, em particular como agente anti-protozóico, em particular para a utilização eventual no tratamento da malária, da coccidiomicose, e da quistosomiase”, assim como para inverter a resistência dos tumores aos agentes quimicoterapêuticos, por exemplo aos citostáticos, e para favorecer o crescimento dos cabelos, por exemplo para o tratamento da alopecia.

No estado sólido, a Ciclosporina existe tanto na forma amorfa como na forma cristalina. As formas ou modificações cristalinas conhecidas da Ciclosporina são a forma tetragonal e ortorrômbica.

A modificação tetragonal (P^ ), também designada nesta memória como Cy-A/X-I” por motivos práticos, encontra-se descrita, tal como os processos para a sua produção, por exemplos no Pe dido de Patente Austríaca N-. 353 961. A C^-A/X-I tem uma dis tância reticular a=b=13.8A c=41.2A, volume por unidade assimétrica = 1974 a\ um ponto de fusão de aproximadamente 140-150* C e compreende aproximadamente 2 moléculas de HgO por molécula de Ciclosporina.

Pode obter-se uma, primeira modificação ortorrômbica (P_{o o 9} ) mediante recristalização a partir de éter de di-isopropilo, co mo descrito por R. VJenger em ”S andor ama IO84/III no artigo intitulado Total synthesis-change in molecular structure-bio-

logical effect: Ciclosporina as example”. Esta modificação particular compreende um solvato de Oiclosporina/éter di-isopropílico (1 : 2)aproximadamente), com uma rede cristalina de : a=12.5 A, b = 22.9 A, c = 28.4 A, um volume por unidade assimétrica = 2027 A , e um ponto de fusão de aproximadamente 150°C. Os critais ortorrômbicos do solvato de Ciclosporina podem ser obtidos por recristalização de soluções de Ciclosporina supersaturadas num meio dissolvente apropriado, durante períodos de tempo prolongados. Assim, a modificação ortorrêmbica do solvato de Giclosporina/éter-di-isopropílico preparada por Wenger é obtida por adição de uma solução concentrada de Ciclosporina em cloreto de metileno (em que a Ciclosporina se dissolve com melhor facilidade) a éter-di-isopropílico (em que a Ciclosporina é relativamente menos solúvel) e evaporação do cloreto de metileno. A cristalização no éter di-isopropílico restante é efectuada em seguida durante um período de tempo de 7 dias aproximadamente, à temperatura ambiente. Por razoes práticas, as formas cristalinas ortorrômbicas deste solvato de Ciclosporina serão designadas em seguida genericamente por »C_y-A/X-II».

Eoi identificada recentemente uma ulterior modificação ortorrômbica (Ρ2^2·^2·^), caracterizada pela ausência ou ausência substancial de qualquer componente dissolvente, ou seja, a que é constituída aubstancialmente por Ciclosporina livre, ou que é constituída essencialmente por Ciclosporina livre.

As dimensões da rede cristalina da. modificação ortorrômbica de Ciclosporina isenta de dissolvente ou não solvatada são as seguintes:

Q O O _x a - 12.7 Δ, b = 15.7 A, c = 36.3 A, volume por unidade assimetrica = 1804 A. 0 ponto de fusão está compreendido entre apro[ximadamente 180 e aproximadamentè 190°0, até aproximadamente

195

0, em função, por exemplo, do grau de pureza e da origem,

como se indica nos Exemplos 1 e 2 mais adiante, em que estão descritos os métodos específicos para a obtenção desta modificação. Por razões práticas, a Ciclosporina na forma cristalina ortorrombiea não solvatada (ou isenta de dissolvente) será designada em seguida por C^-Α/Σ-ΙΙΙ. Ulteriormente os dados de caracterização (difracção de raios X nos pós) para a C,-A/X-II± estão indicados na Tabela III e na Pig. IV mais aV diante, assim como os dados correspondentes para a C -A/X-I e a C.-A/X-II.

Apesar do êxito considerável e da reputação que a Ciclosporina conseguiu obter, e apesar da sua grande contribuição para a ciência médica, em particular no sector das transplantações de órgãos, a sua. utilização na prática, continua a ser pouco ideal e tão-pouco isenta de problemas. Uma das dificuldades é a preparação de formas galénicas que permitem uma administração conveniente ou inteiramente satisfatória, ou que seja, mais apropriada para o tratamento de doenças ou estados específicos para os quais a Ciclosporina. tenha sido identificada como medicamento de eleição potencial.

Estas dificuldades são atribuíveis em parte às características físicas particulares da. Ciclosporina, por exemplo à sua solubilidade relativamente limitada ou à sua compatibilidade (observada até ao presente) com meios de agentes veiculares disponíveis e farmacêúticamente aplicáveis. Tais dificuldades estão ligadas à própria, natureza de certos estados de doenças pfí,2?cl -3.S quais a Ciclosporina, representa uma terapêutica principal potencial, assim como também à ocorrência de efeitos secundários não desejados que a Ciclosporina pode induzir ao ser administrada por via oral. Assim, por exemplo, a eficácia da Ciclosporina foi comprovada, no tratamento da, psoriase depois da administração por via oral. Â psoriase é uma doença largamente propagada que provoca um sofrimento considerável aos pacientes e para, a qual não existe, hoje em dia, uma terapia efi

caz que seja geralmente aceite. As pessoas que sofrem de psoriase constituem evidentemente uma população de pacientes que necessitam de um tratamento eficaz. Apesar de segundo a evidência disponível se poder erer que a Cielosporina poderá satisfazer esta necessidade, parece pouco provável que a adminis tração de Cielosporina. por via oral seja justificada, como meie clássico de tratamento da psoriase.' Considerações semelhantes são aplicadas 0,0 tratamento, por exemplo, de doenças oftálmicas, tais como a uveite posterior e a queratoconjuntivite sicca.

foram propostos vários sistemas para a administração da Ciclos porina, inclusive as formas galénicas destinadas à aplicação tópica ou dérmica ou para a aplicação oftalmica, ou seja uma aplicação tópica ao olho, por exemplo, para a utilização possível no tratamento da psoriase e de outras doenças e estados dermatológicos ou para. 0 tratamento da uveite. No entanto, l tais sistemas não deram até ao presente, resultados notáveis, ou nao foram inteiramente satisfatórios.

Assim, mencionaram-se diversas tentativas para tratar pacientes que sofriam de psoriase, aplicando-lhes directamente no local da lesão psoriática, a solução bebível conhecida, mas tais tentativas tiveram um êxito mínimo ou nenhum êxito, e 0 êxito relativo de pacientes que sofrem de dermatose atópica foi estrictamente limitado. De maneira semelhante, enquanto que a aplicação tópica no olho demonstrou ser amplamente eficaz como meio para a prevenção, por exemplo, no caso de rejeição de uma transplantação da córnea ou então no tratameno da doença no segmento anterior do olho, não foi descrita até ao presente, uma formulação tópica que permita um tratamento fácil, seguro ou eficaz das doenças ou estados que afectam os pontos mais profundos do olho, por exemplo, para 0 tratamento geral da uveite, inclusive 0 da uveite posterior.

‘Dificuldades semelhantes foram encontradas em relação ao de7

senvolvimento de outros sistemas de administração da Oiclosporina, por exemplo as formas injectáveis apropriadas, por exemplo, para a injecção intra-articular no tratamento local de doenças artríticas, por exemplo tal como indicado anteriormente, ou para a injecção intra-lesionai, por exemplo, no tratamento de lesões psoriáticas graves, ou então em relação a novos sistemas de administração por via oral, por exemplo, os que têm características de uma biodisponibilidade modificada ou características modificadas, de libertação da substância activa.

Até ao presente as tentativas para formular a Ciclosporina consistiam em utilizar o composto em solução ou, com menor frequência, em forma, amorfa ou na forma de C -A/X-I, sendo °sta última,·por exemplo, a forma cristalina identificada por exemplo para objectivos de registo de substâncias activas. Apesar dos esforços muito consideráveis que foram levados a cabo na busca de alternativas novas ou melhoradas, a solução be· bível e o concentrado para infusão anteriormente mencionados continuam a ser os únicos sistemas de administração da Ciclosporina amplamente utilizados.

De acordo com a presente invenção, descobriu-se agora surpreendentemente que as formas cristalinas ortorrômbicas da Ciclos por_ia£, por exemplo, a O_y-A/Z-II e, em particular, a 0_y-A/X-III são de vantagem e beneficio especiais na preparação de várias e diversas classes de formulações galénicas da CiclospOl?Íilct·

Descobriu-se em particular, que tais modificações cristalinas podem ser utilizadas para preparar formulações galénicas compreendendo a Ciclosporina na forma de partículas finas, estáveis e/ou tendo características de estabilidade ou de libertação melhoradas. Graças a esta descoberta, está aberto o caminho para a produção de novos e melhorados sistemas de libertação da substância activa Ciclosporina, por exemplo, sistemas que têm características de libertação prolongada ou retardada de Ciclosporina e/ou que estejam adaptadas a/ou apropriados para o tratamento de doenças ou de estados até agora resistentes a uma terapêutica com Ciclosporina, ou para as quais a terapêutica convencional com Ciclosporina tenha sido inerentemente menos adequada. Descobriu-se, mais especialmente, que para a utilização de tais modificações cristalinas, por exemplo, na forma de finas partículas, como se mencionou anteriormente, podem ser obtidas as formas galénicas apropriadas para uma aplicação tópica ou dérmica, ou para uma aplicação tópica no olho para o tratamento de doenças ou estados que afectam a pele ou o olho, por exemplo tal como se indicou mais acima, em particular para o tratamento da psoríase, da dermatite atópica, da dermatite de contacto, dos sintomas oculares da doença de Eelichetc, da uveíte, e da queratoconjuntivite sicca. A utilização de tais modificações cristalinas permite, assim, a preparação de formas injectáveis da Ciclosporina, as quais apresentam características de libertação controlada ou retardada e, por conseguinte, são de particular utilidade, por exem pio, para o tratamento de doenças ou estados para os quais a frequência necessária de administração poderia ser um obstáculo, por outro lado, à sua utilidade, por exemplo, para o tratamento de doenças de artrites ou de doenças similares das articulações por injecção intra-articular, ou para o tratamento da psoríase ou de doenças análogas da pele por injecção intra-lesionai.

Para tais finalidades, descobriu-se que as formas cristalinas ortorrômbicas, em particular a forma C -Α/Σ-ΙΙΙ, são inerentemente melhor adaptadas que as demais formas disponíveis (em particular as formas amorfas de Ciclosporina ou C -A/X-I), por exemplo em termos de propriedades fisico-quimicas, em especial em matéria de estabilidade e de características de libertação,

9,

ou seja a libertação de Oiclosporina a partir da rede cristalina, e em termos de susceptibilidade aos processos necessários da formulação galénica. A C -A/X-III é nova e é a forma «y cristalina ortorrômbica preferida para o uso galénico e/ou terapêutico de acordo com a presente invenção. De acordo com uma primeira variante, a presente invenção oferece:

A‘

Cy-Α/Σ-ΙΙΙ, ou seja, Oiclosporina em forma cristalina ortorrômbica, não-solvatada: em particular:

-A/X-III tendo uma rede cristalina ou outra caractey rística física substancialmente tal como se definiu anteriormente, e/ou

C_-A/X-III tendo as características de difracção dos raios Σ no pó, substancialmente tal como e definido na Tabela III, ou como é representado pela Fig. IV.

A presente invenção proporciona igualmente:

Um processo para a preparação da Gy-Α/Σ-ΙΙΙ, caracterizado pelo facto de se cristalizar Oiclosporina a partir de um meio que dê origem à C -A/X-III e. em seguida se recuperar a 0 -A/X-III assim obtida.

Os meios apropriados que dão origem à C^-A/X-III para utilizai no processo antes citado são, em particular, os meios dissolventes para a Oiclosporina, compreendendo componentes dissolventes de peso molecular mais elevado, por exemplo tendo um peso molecular >200. Os meios especialmente apropriados são os que compreendem os éteres de peso molecular elevado, em particular os éteres poliméricos, por exemplo, éteres de pdialquilo, tais como, por exemplo, os polietilenoglicóis, e os polipropilenoglicóis. Exemplos de éteres poliméricos apropriados são, tal como demonstrado, os polietilenoglicóis e os polipro10

jpilenoglicóis tendo, por exemplo, um peso molecular >200; os (ésteres de polietilenoglicol do glicerol, por exemplo, os ricinoleatos polietilenoglicólicos do glicerol e os oxiestearatc^ polietilenoglicólicos do glicerol, por exemplo os que se encontram disponíveis sob as marcas comerciais Cremophor EL” e Cremophor RH” (veja-se Eiedler, lexikon der Hilfsstoffe 2§u edição, Tomo 1, pág. 257 e 258); os ésteres de polioxietileno de corbitano, por exemplo tal como se obtém sob a marca comercial Tween” (veja-se Eiedler, 2, pág. 972-975); os ésteres de polioxietileno, por exemplo, os ésteres de polioxietileno do ácido esteárico, por exemplo, os comercializados sob a Marca Comercial Myrj” (veja-se Eiedler, 2, pág. 636); e os produtos de trans-esterificação de triglicéridos de óleos naturais com polióis de polioxialquileno, compreendendo os produtos de trans-esterificação do óleo de milho, do óleo de (núcleo) de nóz, do óleo de amêndoa doce, do óleo de amendoim, do azeite, do óleo de palma, e misturas dos mesmos com os polietilenoglicóis, em particular, os polietileno-glicóis com um peso molecular compreendido entre 200 e 800, por exemplo, os comercializados sob a Marca Registada Labrafil” (veja-se Eiedler, Pág. 539). Especialmente apropriados são os meios que compreendem os polietilenoglicóis tendo um peso molecular compreendido entre aproximadamente 200 e aproximadamente 600, em particular entre aproximadamente 300 e aproximadamente 400.

De notar, que o meio que dá origem à 0 -A/X-III pode compre<u ender, em adição aos componentes acima indicados um ou mais componentes, por exemplo, alcóois de baixo peso molecular e/ou égua, como meio que serve para modificar as características de cristalização e/ou do dissolvente. Um meio que dá origem à

G.-A/X-III particularmente apropriado é, tal como encontrado, «y um que compreende aproximadamente 0,5 parte em volume de etanol, aproximadamente 8,0 partes em volume de polietilenoglicol (300) e aproximadamente 1,0 parte em volume de B^O.

processo da presente invenção compreende, em primeiro lugar, dissolução, a uma temperatura elevada, da Oiclosporina, por exemplo na forma amorfo, ou tetragonal, no meio seleccionado, dando origem à G -A/X-III. A temperatura de dissolução variay rá, dependendo do meio particular escolhido, mas em geral, será >40°0, em especial >50°G. Bo caso de meios à base de polietilenoglicol, a temperatura de dissolução será, em geral, ^70°0, por exemplo, entre aproximadamente 75 e 130°G, À solução obtida compreenderá, vatajosamente >5 1° em peso de Ciclosporina, por exemplo >10 por exemplo, até aproximadamente 40-50 de preferência, até um máximo de 20 % em peso de Oiclosporina com base no peso total da solução. A cristalização de Oiclosporina é deixada proceder em seguida, sob arrefecimento, vantajosamente durante um período de tempo prolongado, por exemplo entre 10 e 35 minutos ou mais, em função da dimensão desejada dos cristais.

Os processos de nucleação desejados podem ser iniciados por exemplo, por tratamento com ultra-sons ou por adição de gérmenes, Ao serem utilizados meios etanol-polietileno-glicol/ /H?0 contendo cristais, por exemplo tal como se descreveu anteriormente, descobriu-se, por exemplo, que a nucleação se pode efectuar facilmente a temperaturas compreendidas entre aprci ximadamente 50 e 90°C, por exemplo entre 55 e 85°G, por aplicação de vibrações de ultra-sons a aproximadamente-20 000 c.p. c. (ciclos por segundo). Tal como se indica no Exemplo 2 mais adiante, continuando assim o tratamento com ultra-sons durante todo o decorrer da cristalização, podem obter-se micro-cri£ tais muito finos e de dimensões relativamente constante.

A velocidade de crescimento dos cristais e a dimensão dos cristais obtidos dependerá, desde logo, do meio particularmente escolhido e das condições em que é levada a cabo a cristajlização, por exemplo, se o tratamento é efectuada Sob ultra'í -sons ou não e a que frequência. Para a utilização de acordo

coe a presente invenção, por exemplo, para a preparação de formulações galénicas como se descreverá em seguida, utilizar-se-à a C_T-A/Z-III de preferência na forma, de finas partículas, por exemplo, tendo uma dimensão média inferior a 200 ^5 por exemplo, entre 0,5 a 200 ^uM. Ho caso de se obterem inicialmente cristais de tamanho relativamente importante, as preparações de partículas tendo as características de dimensão desejadas podem, naturalmente ser obtidas de acordo com os processos habituais permitindo uma. redução da dimensão das partículas, por exemplo, por trituração, moagem, pulverização; micronização ou outros processos destinados a reduzir a dimensão das partículas. Enquanto que as preparações obtidas desta forma podem resultar inteiramente adequadas para certas aplicações, por exemplo, para a preparação de composições tópicas destinadas a ser aplicadas sobre a pele, existem muitos outros casos em que não se preferem, nem os processos de trituração ou moagem, nem outras técnicas equivalentes; a razão desse facto é de que os produtos de tais processos tendem a exibir uma distribuição da dimensão das partículas relativamente larga e uma estrutura relativamente grosseira ou abrasiva, como consequência da fractura dos cristais. Além disso, estes processos de moagem têm a tendência a destruir as características fisicas da superfície natural dos cristais sendo, em cada caso, difícil ou dispendioso levar a cabo tais processos mantendo ao mesmo tempo, as condições de esterilidade exigidas, por exemplo, no fabrico de formulações galénicas para a administração intra-articular. Por essa razão, prefere-se normalmente efectuar o processo da invenção de modo tal. que se obtenham cristais, por exemplo, microcristais, com uma dimensão situada no intervalo final desejado de dimensão das partículas. Deste modo, para, o uso ns. preparação, por exemplo, de composições destinadas à administração por via iníra-articular, ou para outra aplicação parentérica, utilizar-se-ão, de preferência, preparações dê particuias de 0 -A/X-III na «7

orma microcristalina não fragmentada (quer dizer microcristais de de C^-A/Z-III no estado natural ou no estado não fraggmentado, que não tenham sido submetidos, por exemplo a uma trituração ou moagem, nem a micrónização, nem a outros processos de redução da dimensão das partículas.

Para obter os microcristais de Cj-A/Z-III que pode ser usados directamente no estado não-fragmentado, como se descreveu anteriormente, o processo da invenção será, convenientemente efectuado sob agitação, por exemplo, agitando durante todo o processo de cristalização, por exemplo a 200-300 rotações por minuto e aumentando, por exemplo, para 700 rotações por minuto e, em especial, por aplicação de vibrações de ultra-sons, por exemplo, compreendidas entre 10 000-30 000 ciclos por segundo, vantajosamente de aproximadamente 20 000 ciclos por segundo.

Variando o meio que dá origem à C -Α/Σ-ΙΙΙ e ajustado a velo«/ cidade de arrefecimento e o grau de agitação durante os processos de recristalização segundo as técnicas conhecidas, na técnica e descritas mais adiante nos Exemplos, podem preparar-ss os microcristais 0 -Α/Σ-ΙΙΙ que tem uma dimensão média variada, por exemplo tal como indicado anteriormente, ou tal como se descreve mais adiante para a utilização em relação com os tipos individuais de formulações galénicas de acordo com a invenção.

Tal como se indicou anteriormente a cristalização de acordo com o processo da invenção será levada a cabo em condições estéreis. A purificação da C -Α/Σ-ΙΙΙ obtida pode ser efectuada de acordo com métodos usuais, por exemplo, por enxaguamento com polietilenoglicol (300) e água, por exemplo numa proporção de 3-4 : 1 partes em peso e por lavagem com água quente, tal como se descreve nos Exemplos mais adiante. A 0^²Α/Σ-ΙΙΙ assim obtida será recuperada vantajosamente num estado isento e

ou substancialmente isento de qualquer outra forma de Ciclosporina, de preferência na forma pura ou substancialmente pura. A fase de enxaguamento acima citada permite evitar a formação de Ciclosporina amorfa.

De acordo com o que se disse anteriormente, a presente invenção oferece, adicionalmente, uma Ciclosporina preparada de acordo com qualquer dos processos acima descritos, bem como:

a C -A/A-1II, de acordo com qualquer dos pontos A a 2

À anteriores, isenta ou substancialmente isenta de

Ciclosporina sob qualquer outra forma, por exemplo, isenta ou substancialmente isenta de Ciclosporina sob a forma amorfa, de C -/X-I ou de C -Α/Σ-ΙΙ;

y y

A⁴ a C -A/Z-III, de acordo com qualquer dos pontos A a A anteriores, na forma pura ou substancialmente pura;

a 0 -A/A-III, de acordo com qualquer dos pontos A a A anteriores, na forma de finas partículas tendo, por exemplo, as características de dimensão de partículas tais como descritas anteriormente ou que se descrevem mais adiante, por exemplo, em relação com as formas galénicas contendo a C -Α/Σ-ΙΙΙ;

a C -A/A-III, de acordo com qualquer dos pontos A a A y _f anteriores, constituída predominantemente ou inteiramente constituída ou quase inteiramente constituída por uma matéria cristalina não fragmentada, por exemplo a C -A/X-III, de acordo com a A^ acima citada, y _t em que as partículas de componente estão predominante· mente ou inteiramente ou quase inteiramente constituí das por microcristais não fragmentados; e

A a C_T-A/X-III, de acordo com qualquer dos pontos A a l-S anteriores, no estado esteril ou substancialmente estéril, por exemplo, no estado apropriado para uma utilização farmacêutica, em particular apropriada para a administração por via parentérica, por exemplo, para a administração por injecção parentérica, por exemplo, uma injecção intra-articular.

A presente invenção oferece, além disso:

C Uma composição farmacêutica que compreende:

a) Como substância activa uma Oiclosporina na forma cristalina ortorrômbica, em associação com

b) um diluente ou um agente veicular, farmaceuticamente aceitável.

A Oiclosporina. pode estar presente nas composições da invenção em qualquer fornia cristalina ortorrômbica apropriada, por exemplo esmo C^-A/X-II ou C -A/X-III. A utilização de 0 -A/X-II será, no entanto, em geral menos preferida devido às suas propriedades fisico-químicas, que são menos adequadas para uma utilização em termos de tolerabilidade é de capacidade de utilização para a preparação de produtos farmacêuticos eficazes à base de Oiclosporina. De maior preferência, a Ciclosporina estará presente nas composições da invenção na forma de

C_T-A/X-III, por exemplo, de acordo com qualquer dos pontos A J η a A anteriormente indicados.

Umbora a Oiclosporina se encontre presente nas composições da invenção na forma sólida (cristalina), às composições por si mesmas podem ser de qualquer constituição apropriada. As composições de acordo com a invenção incluam, por conseguinte, tanto as formas sólidas, tais como cápsulas, pastilhas, drageias, pós e granulados, como as formas semi-sólidas, tais como unguentos, geles, cremes, e pastas e também as formas líquidas, as quais compreendem, por exemplo, o componente Ciclosporina definido na forma de finas partículas (por exemplo na forma micronizada ou de micro-partículas) em suspensão ou dispersa num diluente ou num agente veicular, farmacêutico, líquido, no qual a forma cristalina escolhida pode estar conservada.

Às composições de acordo com a invenção incluem ambos os sistemas ou seja, os sistemas constituídos por uma única fase ou por um único compartimento contendo a Ciclosporina, por exemplo, os cremes, os geles, os unguentos simples, etc., conforme indicado anteriormente, ou então cápsulas ou ampolas simples de um compartimento, por exemplo, as cápsulas de gelatina endurecida ou mole ou as ampolas para injecção, assim como os sistemas que compreendem várias fases ou compartimentos. Por conseguinte, a invenção deve ser entendida no sentido de que engloba, por exemplo, as composições que compreendem uma fase ou um compartimento contendo Ciclosporina juntamente com una ou com várias fases ou compartimento que não contêm Ciclos porina, por exemplo, as fases de revestimento, agente veicular, substâncias para libertação retardada ou placebo, ou as fases ou compartime ntos que compreendem outras substâncias activas ou outras matérias adjuvantes. A invenção compreende por conseguinte, por exemplo: as pastilhas revestidas constituídas por um núcleo contendo a Ciclosporina na forma de cristais ortorrômbicos, em que o referido núcleo está revestido, por exemplo, por outras fases de revestimento ou semelhantes que não contêm Ciclosporina; as pastilhas duplas (mantle tablets) em que a Ciclosporina na forma ortorrômbica se encontra ou no núcleo ou então no revestimento; os granulados mistos que compreendem uma primeira fase de granulado compreendendo a Ciclosporina na forma de cristais ortorrômbicos e uma segunda fase de granulado isenta de Ciclosporina; e as cápsulas divididas tendo dois ou mais compartimentos, por exemplo,

cápsulas divididas por uma parede interna, contendo Ulm dos coiiipartimentos a Ciclosporina na forma de cristais ortorrômbicos e o outro não contendo qualquer Ciclosporina. Outras alternativas e variantes são evidentes para os especialistas.

las composições da invenção, a Ciclosporina estará, de preferência, presente de maneira predominante ou, de preferência, inteira ou quase inteiramente na forma de cristais ortorrômbicos, por exemplo na, forma de C -Α/Σ-ΙΙΙ.

ls composições da, invenção compreendem vantajosamente, pelo menos, uma fase ou um compartimento contendo Ciclosporina na forma de-cristais ortorrômbicos, por exemplo a C -A/X-III em cue a referida forma cristalina está uniformemente distribuída ou é distribuível. Tais sistemas compreendem, por exemplo, os cremes, os unguentos, os geles homogéneos e análogos e tam bém os sistemas líquidos em que a Ciclosporina cristalina neles contida pode estar ou ser distribuída de forma homogénea com facilidade, por exemplo, por agitação com a mão.

As composições de acordo com a invenção podem incluir as formas apropriadas para, uma aplicação tópica, por exemplo, para uma aplicação dérmica ou tópica sobre o olho; para uma administração parentérica, por exemplo, por infusão ou por injecção, inclusive por injecção por via sub-cutânes, ou intra-muscular e, em particular, para uma injecção intra-lesionai ou intra-articular; e também as formas destinadas a uma administração por via entérica, por exemplo,- de supositórios, de ^!,pe· sarios e semelhantes e as formas para, uma administração por via oral, ho entanto, as formas para a administração entérica;., por exemplo, as formas para dosagem oral, serão em geral as formas menos preferidas

A Ciclosporina, na forma cristalina ortorrôrnbica, por exemplo, a C,-A/n-III, encontra-se presente nas composições da- invenção, de preferência, na forma de finas partículas, por exem-

pio numa forna micronisada, de micro-partículas ou na forma micro-cristalina não fragmentada, tal como se descreveu acima 1 dimensão apropriada das partículas dependerá, desde logo, da natureza em particular da composição, da utilização para •e qual está destinada, do modo da aplicação e dos efeitos desejados. dm geral, no entanto, a dimensão média das partículas estará vantajosamente compreendida entre 0,5 e 200 yUli. As ordens particulares, por exemplo, em relação à preparação de formas orais, tópicas ou injectáveis estão, além disso, indicadas mais adiante.

IQPIOAS apropriadas, por exemplo, para uma aplicação dérvica ou tó pi ca sobre o olho, por exemplo, para o tratamentc >

da psoríass ou da dermatose atópica ou de doenças ou estados aawiii- wr^-awi/tc- *ur wmmí—w——»—w——i -f :τ· ·,·ιι·ι jucj··—·ι·«^·μ«<——μ——μμ»μ·^·-γγ· .

do olho que necessitam de um tratamento, imuno-supressor, por • pio a uveíte, a conjuntivite, inclusive a q ue rato con juntivlto siocg- ou a queratoconjuntivite vernal ou as transplantacoes da cornea preparação de geles, de cremes, de unguentos, e 'de formas análogas destinadas a uma aplicação tópica ou dérmica, pode ser levada a cabo de acordo core qualquer das técnicas conhecidas e geralrnente empregues na técnica, por exemplo, combinando a ãiclospoirLna na forma cristalina ortorrômbica com uma materia de base fluída apropriada, por exemplo um gel aquoso, per exemplo um gel à base de éter celulósico e adicionando agentes tensio-activos, espessantes apropriados etc., compreendendo por exemplo o Aerossil.

C componente -Cielosporina está presente, de preferência, nafeaf ma de partículas finas, por exemplo, com uma dimensão média das parti cuias compreendida entre 0,5 e 2Cí^uM. A dimensão máHadsspbr

tículas é de preferência inferior a 50-80 yuM, mais preferenciaimerite inferior a 40 em particular inferior a 30 /aK, de maior preferência inferior a 20 /jM. As partículas têm vantajosamente uma distribuição da dimensão das partículas o mais estreita possível. De preferência, todas as partículas presentes serão essencialmente inferiores a 60-80

As composições da invenção destinadas à utilização oftálmica tópica, ou £ Θ J et j 3, uma aplicação sobre o olho, podem compreender, por exemplo, suspensões ou dispersões suficientemente espessas apresentadas, por exemplo, sob a forma de preparações viscosas para gotas oftálmicas ou de cremes ou geles para uma aplicação no olho, Ho caso das composições destinadas à administração sobre o olho, a dimensão média das partículas de Ciclosporina cristalina presente será vantajosamente inferior a 25 /hi. De maior preferência, todas as partículas presentes serão substancialmente inferiores a 25 /hf. A dimensão média das partículas para tais preparações de gotas oftálmicas estará compreendida vantajosamente entre aproximadamente 0,1 ou, de preferência., entre aproximadamente 0,5 e aproximadamente 20 yufá ou, de preferência, aproximadamente 10/uli.

conteúdo em componente hidrofilo/lipófilo do sistema que serve de agente veicular para utilização nas formas destinadas à aplicação dérmica ou para utilização nas preparações destinadas & uma aplicação oftálmica podem variar, por exemplo, em função da superfície particular sobre a qual se vai aplicar a composição, por exemplo, em função das característi· cas da área particular da pele a tratar.

As composições para a aplicação tópica, em particular para a aplicação dérmica, compreendem vantajosamente um meio veicular no qual a substância activa (o componente Ciclosporina) é apenas levemente solúvel. Vantajosamente, a solubilidade do

Ciclosporina (por e^pio » C -A/^IXI) nas referi

das composições é inferior a 10 f, de preferência inferior a 1,0 / em peso. Hais preferencialmente, a solubilidade é inferior a 0,1 /, de maior preferência inferior a 0,001 $ em peso

Os meios veiculares apropriados compreendem tanto os agentes veiculares hidrófilos, misciveis com água, como os agentes' veiculares hidrófobos.

Os componentes veiculares hidrófilos, misturáveis com água, . possuem vantajosamente uma volatilidade relativamente fraca.

orno exemplos de componentes veiculares apropriados pertencendo a esta classe, podem citar-se os· polialqu.ile noglicóis líquidos, o propilenoglieol, o glicerol, e o etilenoglicol. Como polialquilsnoglicóis adequados podem mencionar-se, em particular, os polietílenoglicóis líquidos, tendo por exemplo um peso molecular médio de até aproximadamente 600, por exemplo uns com um peso molecular médio de aproximadamente 250 a

AP na especial de aproximadamente 300.

As composições representativas de acordo com a invenção, destinadas, por exemplo, para uma aplicação tópica, compreendem, par conseguinte;

,1.

a Cielosporina na forma cristalina ortorrômbica, de preferência na forma, cristalina ortorrômbica não solvatada, por exemplo a 0 -A/Z-III, nor exemplo tal como definida, em qualquer dos pontos A a À anteriores;

b) um agente veicular hidrófilo, misturável com água, por conseguinte tal como descrito mais acima; e opcionalmente

o) água de grau farmacêutico.

A quantidade de componente (a) presente está compreendida vantajosamente entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 30,0$,

em especial entre aproximadamente 0,5 ou 1,0 e 20 /, por exemplo aproximadamente 1,0, 2,0, 5,0 ou 10,0 7 em peso com base no peso total da composição. Os componentes (b) e (c) estarão presentes vantajosamente numa relação compreendida entre 1 : C e 1 : 20 partes em peso. liais vantajosamente, os componentes (b) e (c) estarão presentes numa relação compreendida entre 1 : 0,5 e 1 : 5, por exemplo entre 1 : 1 e 1 : 3, de maior preferência entre 1 : 1,5 e 1 : 2,5 partes em peso.

lais composições compreenderão também vantajosamente:

d) um agente tensio-activo.

Os componentes (d) incluem, entre outros:

d¹ Os produtos de trans-esterificação de triglicéridos de óleos vegetais naturais com polióis de polialquileno. Os referidos produtos de trans-esterificação são conhecidos na técnica e podem ser obtidos, por exemple de acordo com os processos gerais descritos na Patente forte-Americana IT² 3 288 824. Incluem os produtps de trans-esterificação de vários óleos vegetais naturais (por exemplo, não-hidrogenados) tais como, porvexemplo, o óleo de milho, o óleo do 'núcleo de noz, o óleo de amêndoa, óleo de noz moída, azeite, e o óleo palma, bem como misturas dos referidos óleos com polieiilenoglicóis, em particular com polietilenoglicóis tendo um peso molecular médio compreendido entre 200 e 800. São preferidos os produtos obtidos por trans-esterificação de 2 partes molares de um triglicérido de óleo vegetal natural com uma parte molar de polietilenoglicol (por exemplo, com um peso molecular médio de 200 a 800). Diversas formas de produto de trans-esterificação da classe definida são conhecidas e comercialmente obtidas sob a líarca Comercial labrafil

/veja-se Piedler, lexikon der Hilfsstoffe”, 2^. edição, Revista e Completada (1981), Tomo 2, pág. 539?·

De utilidade especial como componentes das composições da invenção são os produtos:

iahrafil If 1944 CS, um produto de trans-esterificação de óleo de ”núcleo” de noz com polietilenoglicol tendo um índice de ácido de aproximadamente 2, um índice de saponificação de 145-175 e um índice de iodo de SC-20; e Labrafil M 2130 CS, um produto de trans-esterificação de um glicérido com 12 a 18 átomos de carbono com polietilenoglicol tendo um ponto de fusão de aproximadamente 35 a 40°C, um índice de ácido <2, um índice de saponificação de aproximadamente 185 a 200 e um índice de iodo <3.

os produtos de reacção de um óleo de ricino natural ou hidrogenado com óxido de etileno. Tais produtos podem ser obtidos de acordo com métodos conhecidos, por exem pio, por reacção de um óleo de rícino natural ou hidrogenado com óxido de etileno, por exemplo, numa relação molar compreendida entre aproximadamente 1 : 35 e aproximadamente 1 : 60, com eliminação opcional do componente polietilenoglicol do produto, por exemplo, de acordo com os métodos descritos nos Pedidos de -Patente Alemães 1 182 388 e 1 518 819. Especialmente apropriados são os diversos agentes tensio-activos comercializados sob .a Marca Comercial Cremophor. São particularmente apropriados os produtos Cremophor RH 40, tendo um índice de saponificação de aproximadamente 5C-S0, um índice de ácido <1, um índice de iodo<íl, um conteúdo em água (fischer)<2$£, um valor η^βΟ de aproximadamente 1,453 a 1,4578 e um valor HEB de aproximadamente 14 a 16; Cremophor RHSO tendo um índice de saponificação de aproximadamente 40 a 50, um índice r<!

de ácido <1, um índice de iodo<l, um conteúdo de água (pischer) de 4,5 a 5,5 um valor n^25 de aproximadamente 1,453 a 1,57 e um valor HLB de aproximadamente 15 a 17; e Cremophor EI tendo um peso molecuear (osmometria sol vapor) de aproximadamente 1630, um índice de saponificação de aproximadamente 65 a 70, um índice de ácido de aproximadamente 2, um índice de iodo de aproximadamente 28 a 32 e um valor n_D25 de aproximadamente 1,471. Os diversos agentes tensio-acti vos comercializados sob a Marca Comercial NIKKOL, por exemplo ο ΕΣΕΕΟΙ HC0-60, são igualmente apropriados.

referido produto uIEECE HC0-60 e um produto da reacção de óleo de rícino hidrogenado com óxido de etileno apresentando as caracteristicas seguintes: índice de ácido de 0,3 índice de saponificação de 47,4 valor hidroxilo 42,5 ; pH (5?) de 4,6; cor Apha = 40; ponto de fusão de 36,0°C; ponto de congelação de 32,4° 0; conteúdo em B^O (^ kP) de 0,03;

os ésteres de ácido gordo com éteres de polioxietileno de sorbitano ou os polisorbatos, por exemplo, os conhecidos e comercializados por exemplo, sob a Marca, Comercial Tisreen and Armotan (veja-se Piedler, 2, pág„ 745-746 e 972-975) compreendendo os produtos Tween 20 ^monolaurato de polioxietileno(20)sorbitano?, /monopalmitato de polioxietileno(20)sorbitano?, /monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano?, /triestearato de polioxietileno(20)sorbitano?,

SO /monooleato de polioxietileno(20)sorbitano?, /trioleato de polioxietileno(20)sorbitano?, /monolaurato de polioxietileno(4)sorbitano?, /monoestearato de polioxietileno(4) sorbitano? e

/monooleato de polioxietilenc(5)sorbitano7.

d^ Esteres de ácidos gordos de éteres de polioxietileno, por exemplo, os ésteres do ácido esteárico com éteres de polioxietileno do tipo conhecido e comercializado sob a marca Comercial Myrj (veja-se Fiedler, 2, pág. S3>5) assim como os ésteres de ácidos gordos de éteres de polioxietileno conhecidos e comercializados sob a Marca Comercial Getiol ΗΞ (veja-se Piedler, 1, pág. 228) e éteres de polioxietileno de álcoois gordos, poi' exemplo os éteres estearílicos, oleílicos, ou cetíli-, cos de polioxietileno, por exemplo, os conhecidos e comercializados sob a Marca Comercial Brij (veja-se iiedler 1, 184-186), por exemplo Brij 78 θ 95 e Cetomacrogel 1000 (veja-se Biedler, 1, 229)j d'' Os copolímeros polioxietileno-polioxipropileno, por exemplos os conhecidos e comercializados sob a Marca Comercial Pluronic e Smkalyx (veja-se Piedler, 2, pág. 720-722);

d' Os ésteres de ácidos gordos com sorbitano, por exemplo os do tipo conhecido e disponível comercialmente sob a Marca Comercial Span, compreendendo, por exemplo, os ésteres de monolaurilo, de monopalmitilo, de monoestearilo, de triestearilo, de monooleilo, e de trioleilo de sorbitano (veja-se Piedler, 2, pág. 850-851);

d' Os giicéridos parciais, por exemplo os produtos que compreendem componentes mono- e/ou di-glicéridos, por exemplo, agentes tensio-activos à base de misturas de monc-/di-/tri- glicéridos/glicerol, assim como também por exemplo, os monoestearatos do glicerol e os mono25

oleatos de glicerol. Como exemplos de tais produtos podem citar-se os produtos conhecidos e comercializados sob as Earcas Comerciais IMUITOR (veja-se Fiedler 1, 491), por exemplo Iiraritor 191 e ImmLtor 780 e Softigen (veja-se Fiedler, 2, 833) por exemplo Softigen 701);

Q d

Os agentes tensio-activos iónicos ou os agentes emulsionantes, tais como o laurilsulfato de sódio e o cetoestearilsulfato de sódio.

Cs componentes (d), quando se encontram presentes, estão presentes vantajosamente numa quantidade até um máximo de 30 /, cle preferencia até um máximo de 15 7 em peso, com base no peso total da composição. 32 particularmente apropriado quando os componentes (d) se encontram presentes numa quantidade de rproximadamente C,5 a aproximadamente 10 %, por exemplo de aproximadamente 1,0 / em peso, com base no peso total da composição.

Tais composições compreendem também vantajosamente:

e Um componente espessante.

Os componentes (e) apropriados compreendem por exemplo, os componentes seguintes:

ΐ e As resinas polimetilacrílicas, por exemplo, do tipo conhecido e comercializado sob a marca Comercial Eudispert (veja-se Fiedler, 1, 371-372).

Os derivados de celulose incluindo, por exemplo, a eticelulose, xoropilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose;

Às resinas polivinílicas, compreendendo, por exemplo,

os álcoois polivinílicos e as polivinilpirrolidonas, assim como também outras matérias poliméricas, incluindo gelatinas, os alginatos, as pectínas, a goma tragacantc, a goma arábica, a goma xantano, e os ácidos pliacrílicos, tais como os conhecidos e comercializados sob a larca Comercial Carbopol (veja-se Fiedler,

1, 206-207);

as matérias, tais como gel de sílica, bentonite, silicato de magnésio e de alumínio.

Cs b cumpenentes (e), no caso de se encontrarem presentes, estão vantajosamente presentes numa quantidade máxima de 20 de maior preferência até 10 em peso com base no peso total da composição. iSais vantajosamente, os componentes (e) estão presentes numa quantidade compreendida entre aproximadamente 0,5 θ aproximadamente 15 em especial entre aproximadamente

1,C e aproximadamente 3,0 em peso, com base no peso total da composição.

Um adição, tais composições compreendem vantajosamente também um agente anti-microbiano, tal como metilparabeno, propilparabeno, cloreto de benzalcónio, e o álcool benzílico, por exem pio numa quantidade compreendida entre 0,05 e 0,5 % ou, no caso do álcool benzílico, de até 2,0 por exemplo aproximadamente 1,0 em peso, calculado sobre o peso total da composição.

Como meios de agente veicular alternativos entram em consideração matérias liidrófobas, por exemplo as que respeitam os critérios de solubilidade em relação ao ingrediente activo anteriormente especificado. Ulteriores composições preferidas acordo com a invenção, por exemplo, para aplicação tópica, prssniem, consequentemente:

U. a r·

Q~ a) a Ciclosporina na forma cristalina ortorrômbica, de

27.

preferencia na forma cristalina ortorrômbica não solvatada, por exemplo, a G -A/X-III, tal como definida 7 3' sob A a A‘ mais acima; e

f) um agente veicular bidrófobo, por exemplo, tal como indicado anteriormente.

k quantidade de componente (a) é vantajosamente tal como se descreveu anteriormente em relação às composições conforme definidas sob c\ Gomo componentes (f) apropriados podem citar-se, por exemplo, os derivados do petrólio, compreendendo os óleos minerais, as gorduras e as gelatinas, tais -como, por exemplo, petrolatum (gordura, mineral ou gelatina de petrólio), petrolatum líquido (óleo mineral branco ou parafina líquida), ou quaisquer produtos conhecidos e comercialmente disponíveis sob a Marca Comercial Veseline /veja-se Fiedler, loc. cit. 2, 9857, assim como os derivados não-iónicos à base de lanolina, tais como os obtíveis sob a Marca Comercial Amerchol, por exemplo Amerchol GAE (veja-se Fiedler, 1,· 119-120).

Ulteriores componentes (f) apropriados compreendem, por exemplo, os óleos e as gorduras naturais ou vegetais saturados, mor exemplo, os óleos de coco fraccionados conhecidos e comercializados sob a harca Comercial Miglyol, por exemplo Miglyol 812 (veja-se Fiedler, 2, 616), os óleos de amendoim e os óleos de amendoim saturados, assim como também os álcoois gordos superiores ou ramificados e os ésteres gordos, tais como o álcool esteárico, o palmitato de cetilo, e o 2-octildodecanol conhecido e comercializado sob a Marca Comercial Eutanol G (veja-se Fiedler, 1, 375).

lais composições podem compreender igualmente um ou mais de qualquer dos componentes (d) e (e) anteriormente mencionados, assim como um ou mais agentes anti-microbianos, por exemplo tais como se descreveram acima.

ks referidas composições podem compreender adicionalmente um ou mais componentes (d), vantajosamente numa quantidade até um máximo de 30 / de maior preferência até um máximo de 20 %, vantajosamente uma quantidade compreendida entre aproximadamente 1 / e aproximadamente 15 % em peso, calculado sobre o peso total ds. composição.

As composições à base hidrófoba, de acordo com 0 e compreendendo um componente emulsionante (d), podem ser igualmente preparadas na forma de cremes ou de emulsões por adição de ápua. Os cremes ou as emulsões obtidas podem ser do tipo óleo-em-água ou do tipo água.-em-óleo. A quantidade de água presente em tais composições pode variar, por conseguinte, por exemplo de entre 5 % a 80 /, de preferência de 20 % a 70 % com base no peso total da composição.

As quantidades de componentes (e) e de agente anti-microbiano no caso de estarem incorporadas, serão da mesma ordem ou idênticas às quantidades indicadas para as composições da invenção de acordo com 0, acima.

A quantidade de qualquer forma utilizada para a aplicação tópica variará, desde logo, dependendo da concentração da composição, do estado a tratar e dos. efeitos desejados e, no casc de uma aplicação dérmica, também da área a cobrir, lío caso das composições destinadas para, a aplicação dérmica, por exemplo para o tratamento da psoríase ou da dermatose atópica, as quar tidades aplicadas serão geralmente suficientes para proporcionar uma dosagem de Ciclosporina compreendida entre aproxi2 madamente 0,1 e aproximadamente 5 mg/cm , por exemplo de aproximadamente 0,5 mg/cm , aplicada, por exemplo 2 vezes ao dia sobre a zona desejada. Ho caso das preparações oftálmicas, a administração efectua-se vantajosamente utilizando as preparações contendo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 por exemplo 1,0 % ou 2% em peso de Ciclosporina aplicada em em cada olho na forma de gotas de 1 a 3 vezes ao dia.

PCRAAO IITJECiAVEIS, por exemplo, para injecção sub-cutânea, intra-muscular ou outra injecção parentérica, incluindo, am particular, a injecção intra-articular, por exemplo, para o tratamento de doenças de artrites, tais como a artrite reumatoids, ou para a Injecção intra-lesionai, por exemplo, para o tratamento de psoris.se.

Δε composições na forma de dispersões, de suspensões, de emul soes e análogas apropriadas para a injecção, podem ser preparadas de acordo com qualquer das técnicas conhecidas e utilizadas em geral na arte, por exemplo, por dispersão, por suspensão ou por qualquer distribuição da Ciclosporina na forma cristalina ortorrômbica de finas partículas num meio veicular líquido, apropriado, mediante a adição de agentes emulsio vantes, de agentes tensio-activos, de estabilizantes ou de agentes de floculação apropriados, etc., ITas referidas composições, o componente Ciclosporina terá, de preferência, uma dimensão média das partículas inferior a 100 yiiM, em particular inferior a 50 de maior preferência inferior a 20 k dimensão média das partículas estará compreendida vantajosa mente entre 0,1 e 0,5 e até ao máximo indicado de 20, 50 ou ICC yUlÕ.

Se se desejar que as formas injectáveis tenham, por exemplo um efeito depot”, por exemplo para uma injecção por via subI

-cutânia ou por via intra-muscular, podem utilizar-se partículas de maiores dimensões. Se essas formas forem destinadas para uma aplicação intra-lesionai ou, em particular, para injecção intra-articular, recomenda-se a utilização de preparações de nartícuias mais finas. Para esses usos, a dimensão , , 'irod.içí, d.£ts partículas está compreendida vantajosamente, por exemplo, entre aproximadamente 0,1 ou aproximadamente 0,5 e até aproximada:, ente 20 /iM, por exemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 /ff

Para estabilizar as partículas nas formas injectáveis, por -xenplo, paro, evitar um aumento da dimensão das partículas cristalinas maiores a expensas das partículas cristalinas mais pequenas, a dimensão das partículas deverá ser, de preferência, a mais uniforme possível. Vantajosamente, a variação entre a dimensão máxima e mínima das partículas não excederá aproximadamente 50 yUM, de maior preferência, não excederá aproximadamente 20

Embora se possa, conseguir a, dimensão desejaria das partículas mediante os processos apropriados de fragmentação, por exemplo, por micronisação, preferir-se-à, em geral, utilizar micro-cristais não fragmentados, ou seja, cristais que se desenvolveram até às dimensões desejadas (como se descreveu anteriormente) para minimizar as variações das dimensões das partículas, para evitar a presença das partículas fragmentadas e a modificação da superfície cios cristais, por exemplo para conservar as características de humidade e para cumprir mais facilmente com as exigências de esterilidade requeridas.

Oonsequsntemente, as composições injectáveis, de acordo com a invenção compreendem, vantajosamente:

^c a) Ciclosporina na forma cristalina ortorrômbica, de preferência na forma cristalina ortorrômbica não sol vatada, por exemplo, a C -A/X-III, por exemplo tal y 7 como definido qob qualquer dos pontos A a A , em par ticular sob A° e A' acima, distribuída ou susceptível de ser distribuída,

b) num meio veicular para injecção.

Os meios veiculares apropriados compreendem, em particular, água de grau farmacêutico.

Em adição, as composições segundo definidas sob C compreen31

derão vantajosamente;

g) ar·, agente tensio-activos como agente dispersante ou emulsionante e/ou um agente de floculação, para assegurar ou manter a distribuição das partículas no agente veicular.

zomo componentes tensio-activos (g) apropriados podem mencionar-se os ésteres de ácidos gordos de polioxietileno de sorbitano ou os polissorbatos, por exemplo tal como se indicaram em (d^J) acima, por exemplo, o Tween 80 ou o Polisorbato 80 (veja-se Eiedler, 2, página 746). Como agentes de floculação (g) apropriado entram em consideração o ácido etilenodiamina-tetraacético e os seus s-ais, por exemplo ELSA de cálcio e 33ΤΔ de sódio, coco também outros agentes de quelação equivalentes, e agentes de peptização tais, como o ácido succínico e o ácido cítrico.

Para manter a distribuição da dimensão das partículas, incorpora-se também um agente de estabilizs,ção. Como agentes de estabilização apropriados podem citar-se incluindo, por exemplo, as gelatinas ou as gelatinas modificadas, tais como os substitutos do plasma conhecidos e comercializados sob as Marcas Comerciais Gelafundin e Haemaccel, ou gelatinas solúveis em água fria, de hidrolizatos do colagéneo altamente purificais composições de acordo com CG, podem conter igualmente um ou mais agentes anti-microbianos, por exemplo tais como os descritos anteriormente, e também agentes de peptização, tais

O \JM_O aciao suecimco otx o acilo cnnco.

ilação em peso entre os componentes (a); (b) nas composi» ,3 ções definidas sob C , esta compreendida vantajosamente entre

2T ; 10 e 1 :

; > C O O · ; 1 000, de preferência compreendida entre 1 ; 50 por exemplo de aproximadamente 1 ; 100 partes em

200, jç/^r o fim de não afectar indevidamente a estabilidade das par· ticulas, utilizar-se-ão, de preferência, os agentes tensio-activos, presentes como componente (g), apenas em concentrações mínimas, por exemplo entre 0,1 a 2,0 /, vantajosamente de aproximadamente 1 γ em peso, com base no peso do componente (a). ZTo caso de se encontrar presente urn agente de floculação, a relação entre o agente de floculação e o componente (a) • -J. ,

-A' i.

í.rá compreendida vantajosamente entre 1 : 3 e 1 : 8 partes em peso, por exemplo, de aproximadamente 1 : 5 partes em peso, ao caso de se encontrar presente um agente de estabilização, a relação entre o componente (a): agente de estabi· lização, estará compreendida vantajosamente entre 1:5 e 1 : 30, de maior preferência entre 1 ί 10 e 1 ί 30, por exemplo, de aproximadamente 1:20 partes em peso. Ho caso de se usar um agente de peptização, a relação entre o agente de peptização e o componente (a) estará compreendida vantajosamenta entre 1 : 1 e 1 : 10, por exemplo de aproximadamente 1 : 15 partes em peso.

A quantidade de Oiclosporina presente nas formas de dosagem unitária destinadas para a injecção de acordo com a invenção, variará, desde logo, dependendo, por exemplo, do estado a tra tar, da zona de injecção e do efeito desejado, por exemplo, quando se deseja obter um efeito de libertação prolongado ou de uma libertação relativamente rápida nos tecidos vizinhos. As formas de dosagem unitária individuais apropriadas compreenderão de aproximadamente 10 a 500 miligramas de Oiclosporin em especial de aproximadamente 20 a 100 miligramas por dosagem.

Como se poderá verificar, as formas de dosagem unitárias, de acordo com a invenção compreendem, igualmente sistemas mais complexos, por exemplo seringas de compartimento duplo, em que as partículas de Oiclosporina bem como os demais componen tes apropriados, por exemplo o agente estabilizante ou o agen te anti-microbiano, estão contidos num primeiro compartimento e o meio veicular encontra-se num segundo compartimento, os componentes dos dois compartimentos vão ser misturados, por exemplo, através da actuação do pistão da seringa. Tais sistemas de seringa de compartimento duplo são bem conhecidos na técnica e as formas de dosagem unitárias compreendidas nos mesmos deverão ser entendidas no sentido de formar igualmente parte da presente invenção.

FOBI1AS ΗΞ DOSAGEM PARA ADMINISTRAÇÃO POR VIA ORAL, por exemplo, para o tratamento de doenças e estados auto-imunes e outros estados tal como especificados anteriormente, por exemplo, para a prevenção das rejeições de transplantações mbcra as de acordo interesse mas estão formas de dosagem para, a administração por via oral com a presente invenção tenham em geral um menor e são, por conseguinte, menos preferidas, tais forigualmente incluídas no âmbito da presente invenção s formas para a administração por via oral, de acordo com a Lvenção, podem ser preparadas utilizando qualquer agente veicular ou meio veicular apropriado, tal como conhecido e utilizado na téc-iea. As formas líquidas ou semi-líquidas destinadas à administração- por vis. oral, podem compreender, por exemplo, a Oiclosporina na forma cristalina ortorrômbica, por exemplo, a C -Α/Σ-ΙΙΙ associação com diluentes ou agentes veiculares formaceuticamente aceitáveis em que a forma cristalina é, por si mesma, inssolúvel ou substancialmente inssolúvel

Cs referidos agentes veiculares e diluentes compreendem, por exemplo, os produtos de trans-esterificação de triglicéridos de óleos vegetais naturais com polióis de polioxialquileno, tais como os descritos anteriormente sob (d^), por exemplo os

Labraíils, bem como também os produtos obtidos por reacção de óleo de rícino natural ou hidrogenado com óxido de etileno, •o 1 como acima descrito sob (d^z), em particular os produtos

Jremophors líquidos, por exemplo o produto Círemophore EI.

n Oiclcsporina encontra-se presente, de preferência, na forma do finas partículas tendo, por exemplo, uma dimensão média empreendida entre 0,5 θ 20G^uE, em especial entre, por exemplo ,5 s 30 yUli, de preferência inferior a 20 yUll, compreendida poi exemplo, entre 0,5 e 10/UlI.

rara facilitar a administração, as composições descritas anteriormente estão contidas em cápsulas de gelatina mole ou endurecida.

formas de dosagem unitária, de acordo com a invenção, destinadas à administração por via oral, compreendera vantajosamente uma quantidade de Ciclosporina compreendida entre aproíimadamente 25 e aproximadamente 75, ou até 200, por exemplo le aproximadamente 50 a 100 mg de Ciclosporina. Tais formas são administradas por exemplo, 1 a 4 veses ao dia para se conguirem concentrações de Ciclosporina no plasma do paciente individual (por exemplo, tal como determinado por RIA) idênticas ou equivalente às concentrações obtidas por um tratamento fabitus.l com a Ciclosporina, por exemplo, utilizando uma solução bebível de Ciclosporina.

; ingredientes indicados na presente Memória ou definidos conc componentes das composições farmacêuticas da invenção devem ser entendidos no sentido de que são apropriados para a plicação farmacêutica, por exemplo no caso de ingredientes u.as composições destinadas para uma administração por via oral (conforme são farmaceuticamente aceitáveis, ou, no caso dos in;redientes das composições destinadas a uma aplicação tópica, leonforme são aceitáveis ou teleráveis do ponto de vista tópico

por exemplo cio ponto de vista dérmico ou oftálmico.

?rores rorsias galénicas destinadas à administração por vias equivalentes ou alternativas àquelas acima descritas, serão conhecidas por um perito na matéria.

BXfhPLQ _m1^: Preparação de 0 -A/X-lII 'Τ''™- ’*— · ‘ ^! J

a) Dissolvem-se, com agitação, 100 g de Ciclosporina na forma amorfa, em 400 g de polietilenoglicol 300, a 50°G. A formação de C^-A/1-ΙΙΙ começa pouco depois de completada «y a dissolução. Deixa-se repousar a solução durante 24 a 48 horas, a uma temperatura de 35 a 40°C, aproximadamente, para terminar a cristalização e imediatamente se dilui a, solução com 1000 ml de água, com agitação vigorosa. Separa-se o precipitado obtido por filtração, lava-se com HgO para eliminar o polietilenoglicol restante e seca-se, com o que se obtém a 0 -Α/Σ-ΙΙΙ na forma essencialmente pura: ponto de fusão = 195 0, dimensão das partículas = aproximadamente 100 - 200 yuM.

As formas da 0 -A/Z-III podem ser preparadas de forma análoga ao processo acima descrito, mas utilizando como dissolvente, em vez do polietilenoglicol 30C acima usado, as seguintes matérias:

P.F. PARA A C -A/Z-III OBTIDA (°C)

T.WTs? V TDx'» i

b)	Polietilenoglicol
	300/Cremoph.ore EH
	40 (1:1) volume)
c)	Cremopliore EL	190
d)	Solutol HS 15	188
e)	Gelucire 44/14	180
f)	Eyrj 52	184
g)	Tveen 80	186
li)	Cremophor EH 40	190

Pr: cada um dos caos, a dimensão média das partículas está compreendida, entre aproximadamente 50 e aproximadamente 200 1/uA. K estrutura reticular determinada é tal como definida ante rio rr

Os dados de difracção dos raios X são tais conforme descritos adiante na Tabela III e Fig. IV.

ΕΣΖΤΙ0 2: Preparação de C_y-A/X-III

Dissolvem-se 20 g de Cielosporina na forma de 0 -Α/Σ-Ι em 60 ml de etanol e concentra-se a solução até 1/6 do seu volume inieal mediante destilação, sob pressão reduzida, a uma temperai ura superior a 50°C. Em seguida, adicionam-se, lentamente, 160 ml de polietileno-glicol (peso molecular 300) + 20 mi de lí^O a uma temperatura de 50 - 85°0, com agitação a 300 rotações por minuto. Instala-se na solução um vibrador/misturader de ultrassons operando a 20 000 rotações por segundo. A nucleação inicia-se a 55-75°C, durante 3 a 5 minutos. Arreie37

ce-se em seguida a dispersão obtida durante 10 a 20.minutos,

s. 4C°C, com agitação contínua a 700 rotações por minuto e vibração de ultrassons. Piltra-se em seguida a mistura pastosa, espessa obtida, enxagua-se com polietíleno-glicol (peso molecular 300)/H₂0 (3 : 1 partes em volume), lava-se com água quente (30°0) e seca-se a 50°0 em vácuo elevado com o que se obtém a 0 -Α/Σ-ΙΙΙ na forma pura: ponto de fusão = 192°0. Diy mensão das partículas = 3-15 yuM. A estrutura, reticular determinada s tal como se descreveu anteriormente. Os dados de difracção dos raios lí estão descritos adiante na Tabela III e Pigu. IV.

Experiências levadas a cabo repetidaménte mostram que a dimensão dos cristais depende mais da temperatura de nucles.ção e da velocidade de crescimento dos cristais do que da duração do processo. Deste modo, iniciando a nucleação a aproximadarente 75°0 e continuando a cristalização à mesma temperatura, obtém-se uca dimensão média das partícula‘s cristalinas de aprc nimrdamente 50 um. -v

REPARA0Λ0 DE PEA PORÍÍA GALELTICA PAF.A ADEIRISTRAÇÃO POR VIA

ORAL

3·1 Preparações I encapsuladas em gelatina /

t

Eoe-se a temperatura elevada (utilizando um moinho coloidal), uma suspensão que compreende 20 $ em peso de C -A/X-III obtido. de acordo com o processo do Exemplo 1 em Gelucire 44/14,

Cí- θ 40 '3 obter uma dimensão das partículas de 0 -A/X-III compreendida entre 0,5 e 10^uP.

porções de 250 mg da suspensão moída obtida, em ητ κχ U.-X -- n.*· ínsulas de gelatina dura, tamanho 2, compreendendo cada cápila 50 mg de Ciclosporina (na forma de C -A/Z-III) como agente ingrediente.

3.2 Preparação 11 encapsulada em Gelatina hoe-se a C^-A/Z-III, obtida de acordo com o processo do Exempio 1, num moinho coloidal, até se ohter uma dimensão das partículas de Is C^-A/X-III compreendida entre 0,5 e 20Em seguida, misturam-se intimamente porções de 50 mg com 200 g de Crsmophorí introduzem-se em cápsulas de gelatina dura amanho 2, compreendendo cada cápsula 50 mg de Ciclosporina <na forma de C,-A/Z-III) como ingrediente activo.

^hEPAPAQAQ SE PQPKAS GÀhEdICAS PARA A APLICAÇÃO TÓPICA

PhEPAEAçAO I DS GEL a C -A/X-III obtido de acordo com os processos do Exemplo 1, num moinho air-jet”. Combina-se logo o produto micronisado, tendo uma dimensão das partículas máxima de 60-70 dd e uma dimensão média das partículas de 2 - 10 hM,. e /n, mistura-se de maneira usual com os ingredientes que figuram abela seguinte, para proporcionar um gel aquoso que compreende 10 / em peso de Ciclosporina (como C -Α/Σ-ΪΙΙ) aprocriado para a aplicação tópica, por exemplo para o tratamento da psoríase.

EM PESO

IMCREDIEHTE

a)	CIOLOSPORIEA (C_-A/X-III y	micronizada)	10,0
b).	Ácido poliacrílico (Carbopol 934??)		0	,5
e)	Solução (a 5 m) de ITaOH			3	,0
d)	Me tilparah en o			0	,07
•s)	Pro pilparabeno			0	,03
f)	20 (grau farmacêutico)	ate		100	,0 %
4.2	PREPARAÇÃO II DE GEL
144	ED13ETE			EM PESO
		Composição	A	Composiçãi
a)	GIOCOSPOEIEA (0 -A/X-III micronizada)	10,0				1,0
b)	Polietilenoglicol 300	30,0				30,0
c)	Labrafil M 2130 OS	1,0				1,0
d)	Carbopol 934 P	1,0				1,0
e)	hidróxido de sódio a 5 $	6,0				6,0
f)	Me tiIparabeno	0,07				0,07
g)	Propilparabeno	0,03				0,03
h)	H90 (grau de pureza)	51χΐ				60,9

100,0 % 100,0 %

Pregara-se o componente a) tal como se descreveu, em 4.1 acima; dissolvem-se os componentes c), f) e g) no componente b) com· aquecimento e arrefece-se a mistura obtida, à temperatura ambiente. Dispersa-se em seguida esta solução em água h). Adiciona-se o componente d) e homogeniza-se o conjunto para· efectuar a dispersão. Adiciona-se o componente a) e homogeniza-se novamente a mistura. Para neutralizar, adiciona-se o componen-

te e) cora agitação e introduz-se o gel resultante em tubos enroláveis” pare, gel, para aplicação tópica, por exemplo, no tratamento da psoríase.

4.3 PREPARAÇÃO DE WT&DENIO lAGRZDIalTTE á EM PESO

a)	CICL03P0EIDA (0 -Α/Σ-ΙΙΙ micronisa.da)	Composição A Composição
1,0	10,0
b)	Amerchol OAB	2,0	2,0
c)	Parafina, líquida	42,0	37,5
a)	letrola.to branco	55,0 100,0 t	50^5 100,0 φ

Prepara-se o componente a) tal como se descreveu em 4.1 acima. Eundem-se conjuntamente os componentes b), c) e d), agitam-se e adiciona-se-lhes o componente a) a 30°0 aproximadamente; distribuem-se as partículas empregando um homogenizador. Arrefece-se o unguento obtido, e introduz-se o mesmo em tubos enroláveis” destinados a uma aplicação tópica, por exemplo, no tratamento da. psoríase.

4.4 PREPARAÇÃO DE PREME TACABDIEATE

a) OICIOSPORIRA (C -Α/Σ-ΡΙΙ micronisada)

b) Polisorbato 50

c) álcool, cetilestearílico

d) 0-lioerol a 85 á

1,0

5,0

10,0

10,0

e) Detrolato branco (vaselina branca)

f) Metilparabeno

g) Propilparabeno hj ?Γ*0 (grau de pureza)

24,0

0,07

0,03

49,0

100,0 φ

Prepara-se 0 componente a) tal como se descreveu em 4.1 acima, combina-se com os componentes b) ah.) de forma análoga à descrita em 4.3 acima e introduz-se logo a mistura em tubos enroláveis” para aplicação tópica, por exemplo, para 0 tratamento ds psoriase.

•5. PREPARAÇAO DE UNGUENTO mce-se ± lifeido uma suspensão constituída por 20 % em peso ;„-A/Z-II± (obtida de acordo com os processos do Exemplo 1) :olietilenogiicol 300, até se obter uma dimensão média das r-criícuias ds C„-A/Z-III compreendida entre 2 e 10 yiiM.Mistuse de maneira usual 10 g do produto moído obtido com 50 g de polietilenoglicol 300 e com 40 g de polietilenoglicol 1500 o estado fundido, com o que se obtêm uma pasta fluída que ompreende 10 / em peso de Ciclosporina (na forma de 0 -Α/Σ-III) destinada à aplicação tópica, por exemplo para 0 trata0 da psoriase.

1EPAPACA0 DE GEL ' I· - II A.lll - ........................

IGRZDlEDfE < EM PESO

3) \

c;

λ j

u.)

u..OajLo_''>.·ϊιΧ»<& (C^_—A/a—±11 mi c o oniz aua) iabrofil M 1944 CS Dolietilenogiicol 300 íleocl benzílico

1,0

1,0

30,0 1,0

hidroxipropilmetilcelulose (Zetocel E4L)

H‘“0 (grau de pureza)

2,5

64,5

100,0 cV

ΓPrepara-se o componente a) tal como se descreveu para 4.1. Listaram-se os componentes b), c) e d), adiciona-se-lhes o componente f) e mistura-se o conjunto. Suspende-se em seguida o componente a) na mistura resultante por homogenização. Sm seguida, adiciona-se lentamente o componente e) com agitação •5 continua-se o. agitar ate se completar a formação de gel. Introduz-se imediatamente o gel em tubos para gel enroláveis destinados à aplicação tópica, por exemplo para o tratamento

	z
I r” fi '·* c	n-s τ cj \J — n_C„kb ·
4.7	PREPAPAQAO DE GEL
	IIC1ZDIEIT3	% Eh PESO
a)	CIOLOSPORIEA (0 -Α/Σ-ΙΙΙ p	5,0
	micronizada)
b)	Poiietilenoglicol 300	30,0
c)	T/onoestearato de glicerilo	5,0
d)	Letilparabeno	0,07
Θ ')	Iropilparabeno	0,03
	Carbopol 934 D	1,0
ê)	hidróxido de sódio a 5 %	6,0
h)	h?C (grau de pureza)	52,9
		100,0 %
Ire ps	ra-se o componente a) tal como	se descreveu para
ma. 1	Issolvem-sc os componentes c),	d) e e) em b) com

mento. Dispersa-se a mistura quente em h) por homogenização e

β imediatamente se arrefece à temperatura ambiente. Adicionam-35, en seguida, os componentes a e f) e homogeniza-se o conjunto. Adiciona-se seguidamente o componente g) e compléba-se a formação de gel. Introdus-se o gel obtido em tubos para gel enroláveis destinados a uma aplicação tópica, por exemplo no tratamento da nsoríase.

4.ε

V-EM-ÕIEO) / En PESO

IfOnfDIEETE

a)	GICLOSfOPIHA (C.-A/&-III micronizada)	2,0
b)	Amercho1 CAB	5,0
e 3	niglyol 312	.10,0
d)	Petrolato branco (vasslina branca)	53,0
e)	Hc0 (grau de pureza)	.30,0

100,0 $

Prepara-se o componente a) tal como se descreveu para 4.1 acima e imediatamente se dispersa com o componente b) no componente e) com aquecimento e homogenização. Fundem-se conjuntamente os componentes c) e d), misturam-se e adiciona-se a mistura à dispersão antes preparada com intensa homogenização e em seguida arrefece-se o conjunto, obtendo-se deste modo, uc creme branco gorduroso. Introduz-se este em tubos para cre· me enroláveis” destinados à aplicação tópica, por exemplo.no tratamento da psoríase.

4.9

ÍA9Ã0 EE GEL / CREME

Espetem-se os Exemplos 4.1 a 4.8 anteriores mas utilizando directamente, como componente Ciclosporina, o produto cristalino do Exemplo 2.

FCEEA lEJECTáVSL, POE EXEMPLO PAEA APLICAÇAO PARENTÉRICA a·MMMΜΜΜΜ*·»™ΙΙΙΙΙΙΜΜ«ΜΜΜΜΜβΜΒ«MenuZ·.—ΟΧΜΜΒΜηΐΜ«ΠΗΜΒαΜΜΜηΜ* ΜΜ»Μ«Mf———OMCT—r— I 1'^ t—!—«—«ΜΚΜηΜΜΜΜ· —Μ™ΜΒΗΜ*!» — epe.ra-se uma suspensão de C -A/X-III, em condições estéreis

V ceedsrdo de acordo com técnicas usuais e utilizando os ingredientes seguintes:

EGEEDIEETES

PESO EM (mg) aj uiOrOi^PvEniA (C__—Α/λ—Iii) J

b) Polisorbato 80

20,0

Ί)

-a· vz -L

s) álcool benzílico

f) (grau de injecção) até um volume final de

4,0

5,0

9,0

9,0

1,0 ml

As características de libertação do ingrediente activo da formulação obtida dependem da dimensão média das partículas do componente a). Assim, quando ss necessita uma actividadé durante um período de tempo mais longo, escolher-se-à o produto C -Α/Σ-ΙΙΙ com uma uma dimensão média das partículas y

maior (por exemplo 100-200 /&:, tal como obtido directamente através dos processos do Exemplo 1). Quando se deseja uma

actividade durante joeríodos de tempo relativamente mais curtos, ssoolher-se-à o produto C -A/x-lII com uma dimensão média das partículas relativamente mais pequena (por exemplo obtido por mieronização ou moenda do produto do Exemplo 1, por exemplo a uma dimensão das partículas de 0,5 - 10^uM). Introduz-se a suspensão obtida em ampolas para injecção para administração parentérica ou para injecção intra-lesionai para o tratamento da psoríase, por exemplo para proporcionar um efeito depoi.

Ite acordo com uma variante especialmente preferida, efectua-se o exemplo utilizando a 0 -A/Z-III preparada de acordo com o Exemplo 2 acima descrito, tendo uma dimensão das partículas compreendidas entre 5 e 15 yuM e procedendeo em condições estéreis .

I0P1IA3 IRJAOTAVRIS, POR ΞΣΞΕΡΙΌ PARA INJECÇÃO IUTRA-ART1CU1AR 'reparam-se as formas apropriadas para adminiáração intra-ar;icular utilizando cs ingredientes seguintes:

ICREDIEfli;

T>T?q ;Q3Í-ão A

ECIISRCRILTA (Cf-A/Z-III «y

Oarboxinetil-celulose de sódio

RjTA de Ra

SSO EE (mg)

10,0

10,0

2,0

d) n_o0 (grau de injecção) até um voluma fineide

1,0 ml zcmposigão B

a) OICLCSECRINA (C^-Α/Σ-ΙΙΙ)

t) Eoliserbato SO

c) Acido cítrico

í) H_OC (grau de injecção) até um volume ú_ final de

2,0

1,0 ml

Efectua-se a formulação de acordo com técnicas habituais proc?dc-.xio em condições estéreis. 0 componente (a) compreende micro-cristais não-fragmentados, produzido em condições estéreis de acordo com os processos descritos no Exemplo 2 e tendo una dimensão das partículas de 3 a 15 /UN. Introduzem-se as composições 'obtidas em ampolas para injecção (procedendo sempr.' em condições estéreis) destinadas, por exemplo, para injecção intra-articular para o tlUamenèo da artrite-reumatoide.

As propriedades vantajosas des composições de acordo com a invenção podem ser demonstradas em modelos de ensaio levados a 'efeito core animais, assim como em estudos clínicos. Deste rode, a utilidade particular das composições da invenção, destinadas à aplicação dérmica, por exemplo para o tratamento da psoríase ou da dermatose, pode ser demonstrada no seguinte modelo de ensaio:

LENNAAITE DE CONTACTO ALÉRGICO NA COEAIA ENSAIO DE HIPERSENAIETLISADN RETARDADA

Eeusibilizam-se cobaias (Hartley ou com um peso de 400 a 500

e) por aplicação na psrte interna da orelha direita de 50 yUl de dinitrofluorbenzeno (DNEB) a 2 ( numa mistura de acetona ' azeite (1 : 1). 7 dias mais tarde, tratam-se novamente os animais ccm 20 yul de DNEB a 0,5 % numa mistura de acetona e azeite (4 : 1) aplicada em zonas mareadas do lombo esquerdo e

do lombo direito rapado. A segunda exposição provoca uma inflamação alérgica com eritema e infiltração celular (inchaço) la pele. Âplica-se com uma espátula a composição a ensaiar „uma quantidade compreendida entre 200 e 250 mg na zona tratada com DEPB (dinitrofluorbenzeno) do lombo direito. Como controlo, trata-se o lombo esquerdo de forma semelhante com placebo, k aplicação da composição a ensaiar e do placebo é efectuada 5 vezes oh seja a intervalos de 20 minutos, 8 horas, 24 horas, 32 horas e 48 horas posteriores à provocação. Determina-se a espessura da pele nos locais de aplicação anteriormente a cada aplicação e novamente às 8 horas posteriores à última aplica.ção, levantando a pele numa prega e medindo a espessura da referida prega. 0 grau de eritema ou de inflamação da p-ie e também avaliado visualmente de acordo com uma escala de valores de 0 a 4. Determina-se a eficácia da preparação de ensaio em prevenir a inflamação por comparação com os resultados obtidos sobre os lombos tratados com placebo.

das Figuras I, II e III anexas ao presente Pedido, estão indicados os resultados obtidos no modelo de ensaio acima descrito com utilização das composições que figuram nos Exemplos

4.5 mas compreendendo 0,1 em peso de Ciclosporina na / 1 -J* · —

COEI 0

Π £? r¹ r.

-A/P-ili, em comparação com os resultados obtidos lacebo e com 0,1 g de Ciclosporina por aplicação tópiclução bebível conhecido, hestí modelo de ensaio utidevido à >e a C -A/z-III numa concentracao de 0,1 7 :trema sensibilidade. Preparam-se as composições de en0,1 a saio de maneira completamente análoga, à descrita nos Exemplos

4.1 e 4.5» mas por redução do conteúdo em Ciclosporina para e compensação' per adição de 9_S9 g de água no caso do .o 4.1 3 polietilenoglicol, no caso do Exemplo 4.5.

Em cada uma das figuras é indicada a espessura média da pele com relação ao tempo. A ?ig. I apresenta os resultados obtidos para a utilização de 0,1 em peso de Ciclosporina, apli-

cada na forma de solução bebível comercial, em comparação com az resultados obtidos com o placebo. Em relação à solução bebível, verifica-se uma redução fraca mas significante da reacção em comparação com o placebo, las Eiguras II e III comparam-se os resultados obtidos com as composições contendo 0,1$ em peso de Ciclosporina segundo os Exemplos 4.1 θ 4.5 respectivamente com o placebo. Em ambos os casos, consegue-se uma. redução substancial do inchaço de pele em comparação com placebo depois da primeira aplicação e que continua durante todo o tratamento até se completar a experiência.

A utilidade das composições de acordo com a presente invenção podem ser igualmente demonstrada através dos ensaios clínicos secuintes:

ETSõEO CLÍNICO

PC DA ISORIASE POR APLICAÇÃO TÓPICA (DSRNICA)

C ensaio é levado a cabo corno estudo aleatório, duplamente c°go, controlado por placebo. Cada paciente recebe simultaneamente a composição activa a ensaiar a o placebo (veículo apegas) sobre duas lesões simétricas. A composição activa e o placebo são aplicados sobre as lesões da esquerda e da direita segundo a randomização.

Cs pacientes escolhidos são divididos em grupos de 12 a 24 pessoas, de 12 a 70 anos de idade e compreendendo homens e mulheres em pós-menopausa, estéreis devido a urna operação ou que utilizam contracsptivos orais e cujo teste de gravidez é negativo.

Cs critérios de participação noensaio são os seguintes: a)

consentimento por- escrito e b) uma placa de psoria.se crónica, estável e definida clinicamente. Cada paciente deve apresentar, pelo menos, duas lesões simétricas bilaterais entre moderadas e graves, medindo cada uma das referidas lesões 4 a 25 cnf· e com um grau de gravidade ”>5 numa escala de 0 a 9. Esse score” é uma comparação de scores individuais de 0 (ausência te gravidade) até 3 (muito grave) para cada um dos três parâmetros seguintes: eritema, descamação e inflamação cutânea. is lesões nos dois lados devem ser comparáveis para um mesmo paciente (quer dizer que não devem diferir em mais de ?m gravidade cu em superfície).

Aplicam-se os critérios de exclusão seguintes:

Qualquer condição médica que, segundo opinião do investigador, comprometeria o estudo.

b) Uma terapêutica de psoríase sistémica. (PUVA, metotrexate esteróides, retinóides, ciclosporina) dentro dos últimos dois meses.

c) Um tratamento tópico específico - comexcepção de substâncias neutras (por exemplo a vaselina branca) ou de fcrmulações contendo ácido salicílico (não mais de 10$) sobre as lesões seleccionadas para o estudo e efectuado durante as últimas 2 semanas anteriores ao começo do estudo. Estes emolientes podem, no entanto, ser utilizados sobre a.s lesões não seleccionada.s para, o estudo.

d) Os pacientes cujo psoríase parece melhorar espontaneamente, aumentar sem tratamento, ou então voltar depois de cessar o tratamento.

e) Uma hipersensibilidade conhecida, a qualquer dos ingredi entes do produto a ensaiar.

f) Palta de cooperação por parte dos pacientes que não pare5

cem dispostos a seguir exactamente as instruções médicas bem. como pacientes que não querem, ou não são capazes de efectuar visitas médicas regulares.

Una participação noutro ensaio clínico durante o mês anterior à inclusão no estudo.

hj Uma doença concomitante grave, em especial uma insuficiêrcia renal com creatinina no soro superior a 130 /iUol/1.

/

i) Una hipertensão arterial (diastólica >95 mm de Hg depois de 5 minutos em posição sentado). Os pacientes com hipertensão arterial controlada por um tratamento estão incluídos no estudo.

j) Pacientes que tenham tido ou tenham doenças malignas inclúndo carcinoma cutâneo.

jsões agudas da pele associadas com bactérias, virus ou o>

Gravidez, lactação.

Os pacientes alcoólicos, abusadores de medicamentos, que apresentem uma psicose ou problemas emocionais ou intelectuais .

Cs pacientes que necessitem de uma terapêutica concomitante contínua com outros imunossupressores, agentes quimicoterapêuticos, compostos com um potencial nefrotóxico (por exemplo aminoglucósidos) e substâncias activas conhecidas por exercer uma interacção sobre a farmacoainética da Ciclosporina (cetoconazole, eritromicina, fenitoina, fenobarbitone, rifampicina, INH, Oarbamazepina, valproato de sódio).

Cs pacientes que apresentem resultados laboratoriais

O;

£ιλ***λ iniciais de 15 d superiores aos limites normais para o laboratório que efectua o ensaio.

Cs pacientes que apresentem uma anomalia verificada no exame clínico.

de ensaio utilizadas correspondem a qualquer templos 4.1 a 4.9 descritos anteriormente, por exemplo:

eomposiçoes de e campos. Leão E jao n 10 % corresponde ao Exemplo 4.2 ou a compocorresponde ao Exemplo 4.3.

laia paciente recebe dois tubos codificados de 20 g providos i- uma etiqueta dupla. A etiqueca ê azul para designar a subsdeve se aplicada do lado direito, e vermelha lado esquerdo. Além disso, escreve-se sobre li'®·· votiva ±,pns.um. u lOS s lados da etiqueta o lado que se vai tratar, eslerio .u direito, a codificação do estudo, o nome do médico, o nome do paciente e a data do início do tratamento, A parte separável da etiqueta está afixada na história clínica do pari ·.

-k _a substancia a ensaiar 2 vezes ao dia, de manhã e , dependendo a quantidade aplicada da extensão da lesão, o que corresponde a uma dosagem diária de Oiclosporina

r.

,2 :,0 mg de Oiclosporina por cm , por ;lc numa série de ensaio de aproximadamente 0,5 mg de OiO jorina por cnT. Aplica-se o placebo em quantidades equiXI C S S · j c. G S Θ ct, j 2 uma superfície do corpo superior a 25 cmX, e não se aplica de Oiclosporina por semana. Em cada visita osao-ee os tubos contendo o medicamento e o placebo jlica nem a composição nem o placebo jpobre .2 vil· ϊ de te:

(O P-i-f

Πcientes po i!.o

Γ

d. J · a dose diária aplicada por via tópica. Os pasodem tomar um banho pouco antes da aplicação de medi,nto para a aplicação do placebo, como para a aplicação da composição de ensaio, têm-se à disposição e mudam-se

luvas descartáveis, com a finalidade de evitar uma contaminação cruzada. E necessário deixar passar pelo menos três horas entre a administração e a lavagem das superfícies tratadas. A primeira aplicação ocorre sob controlo médico, entregando-se ac paciente uma folha de instruções. 0 tratamento dura 4 semanas. lo caso de uma eliminação das lesões se produzir mais rapidamente, continua-se o tratamento até à quarta semana. Examinam-se os pacientes previamente ao início do ensaio (uma semana antes do ensaio = semana - ,1) ao iniciar o ensaio (semana 0) s depois de 1, 2, 3 e 4 semanas.

) 1 avaliação dermatológica (índice de gravidade local de psoríase ou LPSI (local psoriasis severity Index) é efectuada pelo mesmo médico,não envolvido na aplicação do tratamento, utilisando as escalas numéricas o a 3 seguintes:

•·:ΐτρρ; p

C = lenhum

- línimo:

eritema apenas leteotével; rosa muito claro ΐ 2 ™ moderado: vermelho opaco distinguível

- Pronunciado: vermelho profundo/ vivo

DESCAMAÇÃO

- Nenhuma = Mínima:

descarnações pouco definidas = loderada descamações bem definidas dando escamas espessas = Grave:

des camaçoes bem definidas; muito espessas até compactas

INFlAMAgÃO GU1ANEA = Nenhuma = Mínima:

elevação apenas perceptível = Moderada: elevação claramente perceptível = Grave: elevação importante

I,

-n^ X ~ _{o Ci}

- G _-Xii L-íw·. uz b Ca <_· >_>

cala LPSI (local psoriasis severity index) total - valor do eritema -í» a descamação + a espessura = 0 a 9 Sara participar- ao estudo, pelo menos dois sinais devem ser entre moderados, e graves para as duas lesões seleccionadas (LPSI>5).

 começar o ensaio e em cada visita clínica, é avaliada a superfície das lesões tratadas (dimensão no início: 4 a 25 cmá para cada placa). k superfície faz referência a um ou vários dos três critérios, eritema, descamação, inflamação cutânea. k pigmentação no interior da lesão não é considerada na avaliação.

^otograíam-se as placas uma semana antes do ensaio (semana -1^ íepois de terminado o tratamento (semana 4).

Iiram-se três fotografias: uma mostrando·as duas lesões conju-fcemente e uma para cada lesão.

lo.termina-ss o prurido durante uma entrevista com o paciente, utilizando a escala seguinte:

C = nenhum;

= mínimo; experimenta ocasionalmente a necessidade de ras:?QT5 · o 9

- moderado: experimenta frequentemente a necessidade de rmsgar;

= grave: experimenta muito frequentemente a necessidade de ;ar, pode perturbar o sono.

„·. K_ ...

b final do estuto efectua-se uma avaliação ^obal do tratamento em função dos critérios seguintes:

- limpeza da lesão = resolução 100 7;

- melhora marcada = redução de LPSI de 65 / no mínimo e/ou

pelo menos umo redução de 66 ? da superfície das placas;

melhora moderada = redução do LPSI entre 65 / θ 33 ? e/ou redução de 65 ? a 33 ? da superfície das placas; melhora fraca= redução inferior a 32 ? do LPSI e/ou reduto menor )2 / da superfície das placas.

agravamento : exacerbação da doença.

C emito ^J-.erapêutico e definido pela eliminação ou por uma melhora nítida da doença.

Indico ~ doente indicam igualmente a sua preferência entre o trotnreato do lado esquerdo e do lado direito em função dos critérios seguintes:

esquerdo definidamente melhorado lado esquerdo ligeiramente melhor nenhuma diferença visível ledo direito ligeiremente melhor lado direito definidamente melhorado.

eficácia no fim do tratamento, comparam-se

-saltados do LPSI do paciente e as superfícies das lesões ceio do ensaio de Wilcoxon LlLCOLCòT - sign Rank” e compaos tratamentos sobre o lado tratado com a Ciclosporina 0 lado tratado com 0 placebo, em função das variações dos resultados entre o início do tratamento e depois de 4 semanas de tratamento.

Todas as comparações ulteriores (a outros intervalos de tempo e para os outros parâmetros de eficácia), compreendendo os valores p adjuntos àqueles, são considerados como índices de

LrG;

Ho ensaie acima descrito, os pacientes apresentaram um marcado melhoramento da lesão psoriática, por exemplo, relativament? aos resultados do LPSI para o eritema, a descarnação e a inflamação cutânea sobre os lados aos quais se havia aplicado a composição a ensaiar de acordo com a invenção, contendo Giclosporina, em comparação com o lado ao qual se havia aplicado c. placebo. Observou-se igualmente um melhoramento subjecti vo Peo como também um melhoramento de valores relativamente ao prurido para os lados tratados com a Cielosporina, em comparação com os lados tratados com o placebo.

Obtêm-se igualmente rsultados positivos nos ensaios efeotuadoe s ppm:do um protocolo paralelo com pacientes que apresentam. uma dermatite atópica cujo diagnóstico foi efectuado em função de 3 ou mais dos critérios seguintes:

- prurido

- horfologiã e distribuição típicas: liquenificação por flexões ou lineralidade em adultos: lesões de cara e das faces de isenção em lactantes e crian ças;

- Dermatite crónica-recidiva

- antecedentes pessoais ou familiares de atopia (asma, rinite alérgica, dermatite atópica);

mais três ou mais dos critérios menores seguintes:

Zerose, ichtiose/hiperlinearidade palmãr/queratose pilare, hipersensibilidade de tipo imediato (tipo I, depois de tes te cutâneo, índice elevado de IgE no soro, aparição precoce (<3 anos), propensão para infecç-ões cutâneas (especial mente Staph, aureus e Herpes simplex)/deficiência de imuni itOJ ^a'

οοον a medição celular, propensão a dermatite não específica ou lo pe; eczema do mamilo, queilite, conjuntivite r3corrente, prega de Sennie-Morgan ao nível da pálpebra inferior, queratocono, catarata subcapsular anterior, pigmentação í-.í-í-orbital, palidez facial/éritema facial, pitiriase alba, ^!.s do pescoço anterior, comichão ao suar, intolerância à lã e aos dissolventes dos lípidos, agravamento perifolicular, jrância à nutrição, agravamento das lesões sob influência dos factores emocionais e ambientais e o dermografismo branco/branquear retardado. 0 ensaio dura 3 semanas, com uma avaliação numa escala de 0 a 3 para os parâmetros seguintes: prurido, eritema, exudação, escoriação e liquenificação.

As formulações tópicas tais como descritas anteriormente nos Exemplos 4.1 a 4.9 contendo de 1 / a 10 / de Ciclosporina, por exemplo a composição a 5,0 segundo o Exemplo 4.7, são

i.puaimente eficazes para o tratamento da dermatite de contac.lórgica bem como da alopecia.

icordo com o que se disse anteriormente, a presente invenção oferece deste modo:

D. Um método de administração de Ciclosporina a, ou efectuar. do un terapêutica com Ciclosporina, num paciente que recebe' ou necessita de tal terapêutica, compreendendo o referido método a administração a esse paciente de uma quantidade de Ciclosporina na forma cristalina ortorrômbica, em particular na forma cristalina ortorrômbica não solvatada, por exemplo a C -A/X-III, por exemplo, tal y 7 como se definiu sob qualquer dos pontos A a A anteriox*es ·

Se acordo com uma variante específica, a invenção oferece:

π

D^a, Um método para efectuar uma terapêutica imunossupressora

cu anil-inflamatória num paciente que necessita de tal terapêutica, compreendendo o referido método a administração o, esse paciente de uma quantidade eficaz de Ciclosporina na forma cristalina ortorrombiea, em particular na forma cristalina ortorrombiea não-solvatada, por exezrolo a C.-A/X-III, por exemplo, tal como definido sob 4 7 qualquer dos pontos A a A anteriores.

Cs cbjectivos para os quais se podem aplicar os métodos acima descritos, compreendem o tratamento de qualquer doença ou estade das descritas anteriormente em relação com a utilização de ciclosporina, por exemplo, a prevenção da rejeição de trans· plantações, o tratamento de uma doença do sistema auto-imunológico cu de uma doença reumática, o tratamento de qualquer das doenças ou estados que envolvem urna resposta altamente indesejada do sistema imunitário, para o tratamento de uma inf^cção por parasitas, o tratamento da, resistência aos agentes quinieoterapêuticos, por exemplo, a inversão da resistência de tumores à quimioterapia anti-neoplástica, assim como o tratamento de alopecia. Os métodos acima citados são particularplicáveis no tratamento de doenças ou estados da pele olho, por exemplo, da psoriase, da dermatite de contacrnatiie atópica, da transplantação da cornea, da conjuiitivite e da uveite, por aplicação tópica, assim como artrite reumatóide, ou de outras doenças monte OU do o to ou 1 tratamento da, ;s das a:

—articular.

.eordo com outra, variante, a presente invenção oferece:

ciclosporina na forma cristalina ortorrombiea não-solvatada, por exemplo, na forma de G.-A/X-III, por exemplo, y 7 tal como definida sob qualquer dos pontos A a A anteriores, para utilização com o fármaco, por exemplo, para a utilização no tratamento de qualquer'das doenças ou estaestados das articulações, mediante administração por via

mdicaao;

anteriormente em relação com D ou D acima por exemplo para utilização como agente irnunossupressor ou como qen-cc anti-inflamatório, assim como também

Ciclosporina na forma cristalina ortorrõmbica, por exemplo, na forma de CL-A/2-III, por exemplo tal como defi«/ 7 nida em qualquer dos pontos A a A acima, para utilizaXXct eparaeão de uma composição farmacêutica para r usada tal como se definiu em clC jLRicl«

X IA ilii b 331 a identificação da Oiclosnorina. na forma crisΖ.-Ϊ/v_p ortorrõmbica, em particular a identificação de C -Α/Σ-111, indicou-se nas Tabelas I a III, adiante, os dados de no pó para a. C -A/2-III e para as duas

Cg-A/2-ΙΙ referidas também na presente Memóv «x ria Descritiva. A Figura IV anexa proporciona uma representação dc diagrama de difracção dos raios 2 no pó a partir do que.l se obtiveram os dados que figuram nas Tabelas I a III. 0 diagrama de difracção foi obtido utilizando uma câmara G-uinie2f· -de-V/olff II, empregando a radiação Cuk<Y,X= 1,542 ÍL

3 37 RAIOS Σ PARA Οϊ-Α/Σ-Ι
Xilílha. i;-.	d (£)	intensidade
1.	13,0	VS
2.	11,4	VS
o p ·	10,3'	VS
4.	9,7	VS
ΓΣ > ·	9,4	vs
£	8,25	VS
7.	7,1	s
P ( ♦ 1	6,1	M
1
1 9· I	5,85	s
10‘	5,6	s
11.	5,25	VS
12.	4,81	s
1 13.	4,58	s
14.	4,25	M
15.	4,0	K
16.	3,67	M
17.	3,45	M

bela

II

DIAGIAL1A. 15 RAIOS Z PARA OY-A/Z-II

Claims (3)

1. ΌΣΑ? ΡΑΓΑ PB RAIOS Z PARA 0Ϊ-Α/Χ-ΙΙΙ

   K. - Processo para a preparação de uma nova forma cristalina de Ciclosporina não solvatada cristalizadas no sistema ortorrcmbico, caracterizado pelo facto de se cristalizar a Ciclosporina a partir de um meio dissolvente que origina, a formação Ciclosporina cristalina ortorrôrnbica não solvatada e-se recuperar a Ciclosporina cristalina ortorrôrnbica não solvata1 assim obtida.

   i'. - Processo’de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o meio dissolvente compreender um éter com elevado peso 'molecular.
2. 3--·. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o meio dissolvente compreender um éter polimeri·., íCí. o ·
3. 4'~. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado e io facto de o meio dissolvente incluir um polietinenoglicol ou um polipropilenoglicol.

   ’’’ . - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de se dissolver a Ciclosporina no referido meio dissolvente a uma temperatura superior a 40°C.

   d'. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter uma Ciclosporina À sob a forma cristalina ortorrôrnbica não solvatada, tendo os seguintes parâmetros da rede cristali63

   Cl

   12,7 b = 15,7 S, c - 36,3 S, e sendo o volume por assimétrica igual a 1804 £ cúbicos.

   - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado lacto de se obter como produto final Cielosporina S sob ?na cristalina ortorrômbica não solvatada que possui as umte características de difraccao de raios Σ em cue .ca intensidade muito forte significa significa intensidade int ens idade forte média.

   C'. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo uma Ciclosporina especialmente apropriadas para o tratamento imunossupressor ou anti-inflamatório dum paciente que necessita esse tratamento, como ingrediente activo, oarac· terisadc pelo facto de se misturar intimaments, pelo menos, uma Ciclosporina, sob a forma cristalina ortorrômbica de acordo com qualquer’ das reivindicações anteriores com um agente diluente e/ou um agente veicular farmaceuticamente aceitável.

   cesso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de a Ciclosporina ser a Ciclosporina A sob a forma cristalina ortorrômbica não solvatada.