PT89476A - Processo para a preparacao de complexos quelato de metal a partir de um complexo de um composto beta-dicarbonilo e de iao metalico - Google Patents

Processo para a preparacao de complexos quelato de metal a partir de um complexo de um composto beta-dicarbonilo e de iao metalico Download PDF

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Description

-3-
O presente invento diz respeito a um processo novo (processo metodológico) para a preparação de complexos de metal, em particular, de complexos quelatos paramagnéticos e/ou radioactivos, numa forma especialmente pura, aos complexos quelatos com agentes de quelação conhecidos .
Os complexos quelatos paramagná-ticos e/ou radioactivos são utilizados principalmente em medicina de diagnóstico, por exemplo em diagnósticos de raio-X, radionuclideo, ressonância nuclear ultra-sónica e/ou magnética, como meio de contraste. Tendo em atenção a sua utilidade, e essencial preparar os complexos quelatos na maior pureza possível. Nos processos conhecidos da técnica da especialidade anterior para a pGBparação de complexos quelatos, um composto de metal inorgânico, normalmente, um haleto, por exemplo, um cloreto é feito reagir coei o agente de quelação. Os complexos obtidos deste modo, não possuem, contudo, a pureza desejada. Pelo contrário, são contaminados pelo contra-ião presente no composto de metal inorgânico,, pelo excesso ou extracto que não reagiu e por produtos que são formados aquando da neutralização do ácido, por exemplo, ácido hidrohálico ou ácido sulfurico, que se forma durante a quelação. A neutralização é necessária, porque os complexos quelatos utilizados para fins medicinais devem ter um valor de pll fisiologicamente tolerável.
As impurezas só podem ser separadas com dificuldade e de um modo incompleto.
Constitui objecto do presente invento, proporcionar um processo simples para a preparação de complexos quelatos numa forma mais pura, em que e com o qual é dispensada a fase da neutralização. 0 invento diz respeito, mais par- -b-
ticularraente, a um j>rocesso para a preparação de um complexo de um ião metálico e de uin agente de quelação compreende a transcomplexão de um complexo de um composto B-dicarbonilo e do ião metálico referido, cujo complexo ó facilmente solúvel num solvente orgânico, que não ó miscivel em todas as proporções com água, com uma quantidade estoiquiometrica ou com uma quantidade menor do que a equivalente de ura agente de quelação, cuja afinidade de ligação para o ião metálico é maior do que a do composto p-dicarbonilo, ou de um seu saí de preferência um sal farmaceuticamente aceitável, de um taí agente de quelação contendo, pelo menos, um grupo formador de sal.
Os iões metálicos a serem complexa-dos são, era particular, iões de metal paramagneticos da serie dos metais de transição incluindo os lantanideos e os actinitas, assim como iões metálicos do terceiro grupo principal do quadro periódico, e iões de radionuclideo.
Os iões metálicos da serie dos iões de metal de transição paramagneticos exclusivos das lantanideos e actinideos, a serem escolhidos como sendo apropriados são os iões de ferro Fe2+ e, em particular,
Fe^+, e também o ião de cobre Cu2+, o ião de cobalto Co2+, o ião de niquol Ni^+ , os iões de manganês Mn^+ e Mn"^+, os iões de crómio Cr2+ e Cr^+ e o ião de vanádio V2+.
Um ião metálico particularmente adequado da serie dos iões de lantanídeo é o ião de gadolí- -3 4* nio Gd , mas também podem ser mencionados o ião de európio Eu +, o ião de lantanio La^+ e o ião de itérbio yb"^+. -5-
Um ião metálico preferido da serie dos actinideos e o ião do protactínio Pa^+.
Os iões metálicos do terceiro grupo principal do quadro periódico são os iões de aluminio e, de preferencia, os iões de gálio e de índio. No caso de gálio e índio, são preferidos os iões dos isótopos radioactivos por exemplo ^Ga e sao , em metais 99mTe, particular anteriores 140T ou La,
Os iões de radionuclides , os iões dos isótopos radioactivos dos , por exemplo, metaestável tecnetio 99, l68rb, 6?Ga ou 11le„.
Os agentes de quelação são compostos orgânicos que contêm, pelo menos, dois ligantes potenciais, em particular, como as desferrioxaminas contendo grupos OH livres reveladas, por exemplo, na descrição da patente dos E.XJ.A. 3 6l** **07, de preferência, as desferrioxaminas da serie B, mais particularmente desferrioxamina B comercialmente acessível na forma do metanossulfonato sob a
Q marca Desferal , ou seus derivados contendo um grupo amino acilado, e também desferrioxamina E. Outros agentes de que la ção preferidos, especialmente para FeJ+, AlJ e Cr , são, por exemplo, 2-(3'-hidroxipirid-2-il)-3-metil-3-tiazolina--**-carboxilico ácido revelado na Patente Europeia **5 281 e referido aqui posteriormente como desferriotiocina, e o seu derivado de demetilo também revelado aqui, assim como sideroforos posteriores formados a partir de microorganis-mos, por exemplo, ácido de rodotorula.
Numerosos outros agentes de quelação são adequados, por exemplo, 3-bidroxi-2-metil-**H-piran--4-ona (maltol), ácido (L)-2-amino-3-/3-bidroxipirid-**-on--l-il7propiónico (L-mimosina) e outros derivados de 3- -6-
-hidroxi-^í-piridona, sendo a escolha especifica dos agentes de quelação referidos determinada pelas propriedades desejadas do complexo quelato a ser preparado (ver poste-riormente).
Os grupos formadores de sal num agente de quelação são grupos ácidos, por exemplo, grupos de ácido carboxilico, ácido fosfórico ou de ácido sulfóni-co, ou grupos básicos, por exemplo, grupos de amino.
Os sais dos agentes de quelação os quais, como a desferriotiocina, contêm, pelo menos, um grupo ácido, são, de preferência, os sais de metal alcalino, principalmente sais de sódio ou de potássio. Os sais dos agentes de quelação os quais, como a desferrioxamina B, contêm, pelo menos, um grupo básico, são os sais de adição de ácido, de preferência, sais de adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis, por exemplo, com ácidos inorgânicos tais como, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou com ácidos orgânicos carboxilicos ou sulfónico adequados, por exemplo, ácido trifluoroacetico ou metil-sulfónico.
Um composto p-dicarbonilo é um composto orgânico, o qual suporta dois grupos de carbonilo na posição 1,3» um em cada, e o qual pode também apresentar- se na forma enol, com a condição de que os dois grupos de carbonilo devem ser adequados para a complexão de um ião metálico e não podem ser estericamente impedidos. Um composto de 1,3-dicarbonilo preferido é a 2,^-pentadiona (aco-tilacetona) porque os acetilacetonatos do numerosos metais são comercialmente adequados.
Um solvente orgânico que não é miscivol, em todas as proporções, com água é, por exemplo, um carboxilato adequado, tal como, acetato de etilo, um éter cíclico adequado, em particular, acíclico, tal como, tetrahidrofurano ou éter dietilico, ou um hidrocarboneto não-substituido, ou halogenado, por exemplo, hidrocarboneto aromático, tal como, benzeno, ou tolueno, um hidrocarboneto alifático, tal como, pentano ou heptano, ou um hidrocarbo-neto halogenado, tal como, clorofórmio ou diclorometano.
Nos solventes mencionados anterior-mente, um complexo de metal especifico contendo um composto de p-dicarbonilo que seja facilmente solúvel depende do complexo especifico. Os acetilacetonatos de metal, por exem pio, são facilmente solúveis em acetato de etilo, éter dietj lico, benzeno ou em tolueno. A afinidade de ligação do agente de quelação para o ião metálico deve ser suficientemente maior do que a afinidade de ligação do composto p-dicarboni lo para o ião metálico apropriado, isto é, o logaritmo decadecimal negativo da disassociação constante (pK) deve ser maior para o complexo que consiste em agente de quelação e iao metálico do que para o complexo que consiste no composto p-dicarbonilo e ião metálico, nisto que de outra forma o processo do invento, não se desenrolará ou não ocorrerá quantitivamente.
Em analogia com a designação habitual do complexo de ferro (HII), os complexos de metal de uma desferrioxamina serão aqui posteriormente designados como "ferrioxamina", estabelecendo o nome do metal comple-xado e, se for necessário, indicando o ^eu estado de oxidação, seguido do sufixo "oxamina". Por analogia, os complexos formados por desferriotiocina serão designados uti-lizando-se o sufixo "tiocina”. -8-
Se o complexo quelato preparado pelo processo deste invento for para ser utilizado em medicina de diagnóstico, deve ter, por exemplo, as propriedades seguintes:
Especialmente se o ião metálico for tóxico na forma livre, o complexo deve ser substancialmente estável de modo a que irá passar para o organismo a menor quantidade possivel de iões metálicos. Se o ião metálico em questão for endógeno e não-tóxico na concentração respectiva, pode ser tolerada uma estabilidade mais bai xa do complexo. Como iões endógenos, é preferível empregar iões de ferro para o processo deste invento. Não é necessário dizer que o complexo que lato como um todo, também deve ser substancialmente não-tóxico e deve ser suficientemente solúvel para a maioria das utilizações, e também deve ser eliminado do organismo logo que seja possivel depois do diagnóstico ter sido realizado. Os requisitos anteriores são admiravelmente preenchidos, por exemplo, pelos complexos de ferro (ill) de desferrioxamina B e desferritiocina. 0 processo é levado a cabo pela adição de uma solução do complexo do composto B-dicarbonilo e do ião metálico num solvente adequado era que é facilmente solúvel de preferência, um solvente orgânico que é imisci-vel ou escassamente miscivel em água, por exemplo, um éster adequado, tal como, acetato de etilo ou um éster adequado, tal como, éter dietilico, a uma solução do agente de quelação num solvente adequado, e pela agitação eficien te da mistura. Se a solubilidade do agente de quelação, por exemplo desferrioxamina B mesilato, o permitir o solvente para o agente de quelação é convenientemente água. Se o agente de quelação for só escassamente solúvel em água, também é possivel utilizar uma suspensão aquosa do agente de quelação. Todavia o agente de quelação pode, também ser -in
utilizado num solvente não-aquoso, por exemplo, um álcool tal como, metanol, etanol ou isopropanol. Os reagentes podem ser empregues em quantidades equivalentes. Também pode ser empregue um pequeno excesso, por exeplo, 10-20^, do complexo com o composto p-dicarbonilo. A reacção é levada a cabo, de preferência, na gama de temperatura de Ca.-20 a ca.+150°C, mais particularmente de O a +100°C, de preferência de +10 a +70°C, especialmente de +15 a +4o°C e, de maior preferencia à temperatura ambiente (ca. +20°C). A temperatura da reacção, em qualquer caso apresentado, dependerá, em qualquer caso inter alia dos pontos de fusão e de ebulição do solvente ou da mistura de solventes, da estabilidade dos reagentes e do complexo quelato, o do grau de reacção desejado. Se for desejado ou necessário, a reacção pode ser levada a cabo sob preesão, por exemplo sob a pressão inerente ao sistema e/ou numa atmosfera de gás inerte por exemplo, sob azoto ou árgon. Os rendimentos isolados do produto puro são ca.80-100$ de teoria.
Para isolar o complexo de metal desejado e para separar o extracto e subproduto não-reagidos isto é, o complexo do composto p-dicarbonilo e o ião metálico assim como o composto |3-dicarbonilo libertado e feito uso das diferenças na solubilidade relativa entre o coraple'xo de metal desejado e o extracto e o subproduto. Em relação a isto, será conveniente escolher para a reacção um sistema de solvente que seja adequado para o fácil isolamento do complexo de metal desejado.
Os complexos com o composto Ç-dicar bonilo, por exemplo, os acetilacetonatos de metal são insolúveis em água, mas são solúveis num solvente substancialmente imiscivel em água, tal como, etil acetato ou éter die-tilico. Em contraste, os complexos tomados no processo deste invento, por exemplo, os complexos quelatos de desferrioxa- -XO-
mina B, são virtualmento insolúveis em, pelo menos, um solvente orgânico substancialmente imiscivel om água, por exemplo, acetato de etilo, éter dietilico, benzeno, tolueno ou tetrahidrofurano. Esta insolubilidade virtual torna fácil isolá-los e purificá-los. Os complexos de desferriotiocina são, de preferência, preparados num sistema que consiste em água e num solvente menos polar do que o acetato de hexil, por exemplo, em éter dietilico. a
No caso normal da mistura de reac-ção que contém água, a fase aquosa é separada depois da complexão da reacção de transcomplexão e extraida com um solvente orgânico em que o complexo de metal desejado tem uma solubilidade tão baixa quanto possivel e em que as impurezas são tão facilmente solúveis quanto possivel. A fase aquosa, se for necessário depois de a ter concentrado em primeiro lugar é subsequentemente liofilizada. Se, excepcion nalmente, a mistura de reacção não contiver água, fica fortemente concentrada, por exemplo até ficar seca, o o residuo e, era seguida, extraído com um solvente orgânico em que o complexo de metal desejado tem uma solubilidade tão baixa quanto possivel e em que as impurezas são tão facilmente solúveis quanto possivel.
Os complexos com o composto p-di-carbonilo são comercialmente acessíveis, por exemplo, numerosos acetilacetonatos, ou podem ser preparados de um modo conhecido per se, por exemplo, por reacção do composto p--dicarbonilo com um sal do metal correspondente, por exemplo, um cloreto. Também é possivel reagir sais de metal de ácido 2-etilcaproico (octoatos), naftenatos de metal ou esteafatos de metal com o composto |3-dicarboni lo £ G. Stõckelmann et al; Augew. Chem. 22» 530 (1967) e pôr em contacto permutadores de catião carregados do ião metálico desejado, num solvente orgânico, com o composto B-dicarbo- -11-
nilo / K. Ohzeki et al; Buli. Chera. Soc. Yap. ^48, 67-6S (1975) 7.
Uma forma de realização preferida do processo deste invento compreende a transcomplexão de um acetilacetonato de um ião de radionuclideo ou de um ião metálico paralagnético seleccionado da série dos metais de transição, incluindo as lantanideas, de preferência um acetilacetonato de Fe2+, Fe^+, Cu2+, Co^+, Ni2+, Mn2+, Mn^+, Cr2+, Cr^+, V2+, Gd^ + , Eu2+, La^+ ou Yb^+, com um agente de quelação seleccionado a partir da desferrioxamina B, desferrioxanána E e desferritiocina e um seu sal farmaceu-ticamente aceitável.
Outra forma de realização preferida do processo deste invento compreende a reacção de um ace tilacetonato de ferro (ill), manganês (ill), índio (ill) ou gálio (ill) com desferrioxamina B, desferrioxamina E, des-ferriotiocina, maltol, L-mimosina, 3-hidroxi-1,2-dimeti l-*4--piridona, 3-bidroxi-2-motil-N-propil-*4-piridona ou ácido de rodotorula em água/acetato de etilo ou água/éter dieti-lico, à temperatura ambiente. O invento também se refere aos complexos quelatos obtidos pelo processo deste invento, a novos complexos quelatos, isto é, àqueles que não pertencem à técnica da especialidade anterior, especialmente aos novos complexos quelatos descritos nos Exemplos e ao emprego dos complexos quelatos referidos em medicina de diagnóstico .
Os complexos quelatos contendo Loactiv ou 1Ó8 podem ser empregues por exemplo, co- iões metálicos radioactivos, por exemplo, 99 m, , 111 tc’ In, 67 1*40. 6a* ~ “La mo produtos xadiofarmaceuticos. Os complexos quelatos com isótopos estáveis que têm um peso atómico mais alto do que -12-
o iodo absorvem raios-X e podem, por isso, ser utilizados como meios de contraste para os raios X. Um numero destes últimos complexos quelatos mencionados absorvem, reflectem ou dispersam ondas ultrassónicas e consequentemente também podem ser utilizados em diagnóstico ultrassónico. Os complexos quelatos que contêm, um ião metálico paramagnótico por exemplo, Gd^+, Mn2+, Cr^+ ou Fe^+, em estado elcetrico terreo simétrico aceleram o relaxamento de spin e podem ser utilizados em espectroscopia de RMN como meios de contraste. Os complexos quelatos que contêm um ião metal para-magnetico em situação terrea electronica não-simétrica podem ser utilizados em espectroscopia de RMN ou em espectroscopia de ressonância magnética in vivo como reagentes de deslocamento. Os complexos de aluminio podem ser utilizados como compostos de referência para a avaliação (por exemplo, estudos sobre toxicidade) de agentes de quelação. A dose a ser administrada a ura ma-mifero dependerá, inter alia, do complexo que lato, da naturo za do mamífero e do emprego que se tenciona fazer e ç, por exemplo, na ordem de 0,001-1 millimole por quilograma de peso de corpo. A administração ó feita, de preferência, por via parenteral, mais particularmente por via intravenosa, ou enteralmente, por exemplo, por via oral. 0 invento é ilustrado pelos seguintes Exemplos não-limitativos. -13-
Abreviaturas; DHSO: dimetil sulféxido BRA: bombardeamento rápido de átomo CLPE: croraatografia liquida de pressão o levada EXEMPLO 1
Com agitação eficiente, e adicionada uma solução de 3,38 kg (5,15 mol) de mesilato de des-ferrioxamina B em 20 litros de água, à temperatura ambiente a uma solução de 2,20 kg (5,66 mol) de acetilacetonato de ferro comercial (ill) em 25 litros de acetato de metilo. A mistura e agitada eficientemente durante 1 hora e fica verme lha imediatamente. A fase aquosa é extraida com UxlO litros de acetato de etilo em seguida, é concentrada à volta de 55°C e 85 000 Pa (o,85 bar) de modo a ser removido o acetato de etil residual, e depois é liofilizada. 0 produto liofilizado é dissolvido com acetato de etilo e á seco sob um vácuo elevado proporcionando 3,5^ kg (98^ de teoria) de mesilato de ferrioxamina Bf higorscópio e vermleho-es-curo, que contém 1 mol de água. C25H^5PeN608.CH3S03H.H20 (727,633)
Cal. C h2,92 II 7,06 Fe 7,68 N 11,55 S ^,**1 Encontrado: C *0,15 II 7,19 Fe 7,81 N 11,60 S h,hh CLPE: -ih-
Coluna: Hypersil ODS, Sistemas: solução A = solução B = 5 ym, 120x^f,6 mm. 2,5 mmol de tampão de fosfato 3,0 ZQf-o da solução A e 80^j de ace tonitril 3
Gradiente;
Minutos <?0 A £ B fluxo: ml/min 0 100 0 2,3 10 70 30 2,3 12 0 100 2,3 15 100 0 2,3
Valor de Rf: 7 minutos
Espectro de massa /_ ( + ) 7 BRA em tioglicerol: (κ+Ιΐ)+ = 6l4 -15-
EXEMPLO 2
Cora agitação eficiente, são adicionados 16,8o g (48 mraol) de acetilacetonato de manganês (ill) a 26,4o g (4θ mmol) de raesilato de desferrioxamina B era 400 ml de água e a mistura e eficientemente agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Frocedendo como no Exemplo 1, dá um manganês (ill) oxamina B raesilato ligeira mente higroscópio e verde-escuro que contém 0,5 mol de água. C25n45ÍInN608,CI'l3S03H.1/2 H2° (717,708)
Cale. C 43,51 H 7,02 N 11,71 S 4,46 Mn 7,66 Encontrado C 43,38 H 7,02 N 11,50 S 4,29 Mn 8,16 CLPE (condições como no Exemplo l); valor de Rf: 5,5 minutos
Solubilidades: facilmente solúvel em água. -16-
EXEMPLO 3
De acordo com o procedimento des-ceito no Exemplo 2, mas agitando durante apenas 1 hora e dissolvendo o produto liofilizado com éter dietilico/n--heptano é obtido mesilato de aluminiooxamina B higroscópico branco, que contém 1,5 mol de água, a partir de 13,12 g (20 mmol) de mesilato de desferrioxamina B em 250 ml de água e 7,78 g (2¾ mmol) de acetilacetonato de aluminio em 200 ml de acetato de etilo. C^H^AlNgOg.CILjSOyi.l^ H.,0 (707,773)
Cale. C 44,12 II 7,40 N 11,87 S 4,53 AI 3,81 Encontrado: c 44,11 II 7,29 N 11,65 S 4,47 AI 3,70 CLPE (condições como no Exemplo l); Valor de Rf = η minutos Solubilidades: facilmente solúvel em água -17-
EXEMPLO 4
De acordo com o procedimento do Exemplo 3» mas sem a dissolução do produto liofilizado com éter dietilico/n-lieptano, é obtido mesilato de indiooxamina B ligeiramente higroscopico branco, a partir de 6,56 g (10 mmol) de mesilato de desferrioxamina B em 100 ml de água e 4, 94 g (l2 imnol) de aceti lace tonat o de índio (lll) em 100 ml de acetato de etilo. C25H^5InN6°8*CH3S03H (76S.593)
Cale. C 40,63 H 6,43 N 10,93 Encontrado: C 4θ,5θ H 6,4o N 10,90
Espectro de massa /”(+) BRA, tioglicerol_7 : (M+H) = 673 CLPE:
Coluna: Ilypersil ODS, 5 V1™» 1^0 x 4,6 mm
Sistemas: Solução A = 2,5 mmol de tampao de fosfato pll 3,0
Solução B = 20fo da solução A e 8C$ de acetonitri-lo -18-
Gradiente:
Minutos fo de A fo de B fluxo: ml/min. 0 100 0 2,3 10 6o i+0 2,3 12 0 100 2,3 15 100 0 2,3
Valor de Rf: 9 minutos
Solubilidades: facilmente solúvel em água e DMSO. EXEMPLO 5
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo é obtido mesilato de gáliooxamina B, ligeiramente higrosccçlco branco, a partir de 3»28 g (5 nirao de mesilato de desferrioxamina B em 50 ml de água e 2,20 g (6 mmol) de acetilacetonato de gálio (lll) em 50 ml de ace tato de etilo. C.^H^Gaí^Og.CI-LjSO.jII (723.^93)
Cale. C k3tl6 H 6,83 N 11,62 Encontrado: C^3,l h6,8 N 11,5 -19-
Espectro de massa /’(+) BRA, tioglicero1_7 : (M+H) + = 627 CLPE (condições como no Exemplo 4):
Valor de Rf = 7,3 minutos Solubilidades: em água 30$ era DMSO 20$ em polietileno glicol 400 2$ EXEMPLO 6
Uma solução de 5,29 g (15 mmol) de acetilacetonato de Perro (ill) em 300 ml de acetato de etilo é adicionada a uma suspensão de 5,26 g (10 mmol) de desferrioxamina E em 500 ml de água, e a mistura e eficientemente agitada durante 5 horas, à temperatura ambiente. A fase aquosa e em seguida extrai- da repetidamente com acetato de etilo e, em seguida, liofi- lizada a fim de dar ferrioxamina E. CLPE (condições como no Exemplo ll): valor de Rf = 3,92 minutos (extracto: 4,70 minutos). C2?HU5FeN609.2,5 H20 (698,58)
Cale. C 46,42 II 7,21 Fe 7,99 N 12,03
Encontrado: C 46,35 H 7,15 Fe 8,02 N 11,77
Espectro de massa ^/(+) BRA em tioglicerol7 : (M+H) + = 654
Solubilidade: em água 30$, em DMSO 20$, em polietileno glicol 400 2$. -20- EXBMPLO 7
Do acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6, é obtida ferritiocina a partir de uma suspensa de ^,76 g (20 mmol) de desferritiocina (ácido livre) em 200 ml de agua e 7>00 g (20 mmol) de acetilacetona— to de manganês (ill) em 300 ml de etil acetato depois da agitação durante 6 horas.
Valor de Rf = 0,50 (cloreto de metileno/metanol/água = = 130:50:8), para comparação: Rf de desferritiocina = 0,ko, solubilidade: facilmente solúvel em água. EXEMPLO 8
De acordo com o procedimento do Exemplo 7, e obtida tiocina de manganês verde, a partir de uma suspensão de U,76 g (20 mmol) de desferritiocina (acido livre) em 200 ml de água e 7,00 g (20 mmol) de acetilaceto-nato) de manganês (ill) em 300 ml de acetato de etilo.
Rf = 0,^5 (cloreto de metileno/metanol/água = 130:50:8)
Para comparação : Rf de desferritiocina = 0,^0 EXEMPLO 9 1^,10 g (4θ mmol) de acetilaceto-nato de ferro (XXl) em 4θΟ ml de éter dietilico são adicionados a uma suspensão de 9,52 g (4o mmol) de desferritiocina e 10,4l g (4o mmol) de sal de desferritiocina sódio em 400 ml de agua, e a mistura e eficientemente agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A fase aquosa vermelha é extraida repetidamente com éter dietilico e, em seguida, é liofilizada para dar sal de ferritiocina sódio. C20Hl6FeN4Na06S2* 2H2° (587,309 )
Cale. C 40,90 H 3,43 N 9,5** 5 10,92
Encontrado: C **1,12 H 3,47 N 9,66 S 11,15 EXEMPLO 10 5,29 g (15 mmol) de acetilacetona-to de ferro (iXl) em 500 ml de acetato de etilo são adicionados a uma suspensão de 3,78 g (30 mmol) de 3-hidroxi-2--metil-4-pirona (maltol) em 500 ml de água, e a mistura e eficientemente agitada durante 3 horas, à temperatura ambiente. A fase aquosa é em seguida, extraida repetidamente com acetato de etilo e depois é liofilizada de modo a dar o complexo de maltol de ferro (lll) C18Hl5Fe09 (^31,163)
Cale. C 49,96 H 3,57 Fe 12,9l HgO 0,37 Encontrado: C 49,77 H 3,64 Fe 13,10 H.,0 0,37 -22-
I
CLPE (condições como no Exemplo 1, mas o gradiente é depois de l4 minutos, lOOJa de A e 0$ de b); 4,85 minutos (extracto: 3»75 minutos), solubilidades: lO^o em DMSO, 3$ em água. EXEMPLO 11 3,2 g (9 mmol) de acetilacetonato de ferro (lll) em 200 ml de acetato de etilo são adicionados a uma suspensão de 1,5 g (7,5 mmol) de ácido L-mimosina ^”(L)-2-amino-3-/3-hidroxipirid-4-on-l-il7piOpiónico q.v.
The Merck Index, 10 ^ Edição, numero da monografia 6o65_7 em 500 ml de gagua e a mistura é eficientemente agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A fase aquosa é, om seguida, extraída repetidamente com o todo 2000 ml de etil acetato e, em seguida, á liofilizada de modo a dar o complexo de mimosina de ferro (lll). C2^H27FeN6012.2H20 (683,393)
Cale. C 42,18 II 4,57 N 12,30 Encontrado: C 41,95 H 4,56 N 12,00 CLPE (independentemente dos gradientes apresentados pos-teriormente, as condições são tal como indicadas no Exemplo l): -23-
Gradiente:
Minutos ‘fo A «o de B fluxo: ml/min. 0 100 0 2,3 12 0 100 2,3 l4 100 0 2,3 15 100 0 2,3
Valor de Rf = 0,5^ minutos (extracto: 0,62 minutos) Solubilidade: Ca. 5^ em água EXEMPLO 12 5,29 g (15 mmol) do acetilaceto-nato de ferro (ill) em 300 ml de acetato de etil são adicionados a uma suspensão de k, 17 g (30 mmol) de 3-b.xdroxi--l,2-dimetil-4-piridona (descrita na patente Europeia N° 93.49S, Exemplo 3) em 300 ml de água e a mistura é eficientemente agitada duranto 3 horas à temperatura ambiente. A fase aquosa e, em seguida, extraida repetidamente com acetato de etilo e subsequentemente é liofilizada. Para uma purificação posterior, o produto liofilizado e dissolvido em 300 ml de acetato de etilo para dar o complexo de ferro (ill)-3-hidroxi-l,2-dimetil-^-piridona. -2b-
C2XH2^FeN3°6·1*3 H2° (z‘93,709)
Cale. C 51,09 H 5,^3 N 8,5l Encontrado: C 51,03 H 5,38 N S,3^ CLPE (condições como no Exemplo ll): Rf = l*,io minutos (extracto: 13,63 minutos)
Solubilidade; 10$ em DMSO, 20$ em água. EXEMPLO 13 b,3 g (12 mmol) de acetilaceto-nato de ferro (ill) em *40 ml de acetato de etilo são adicionados a 2,0 g (10 mmol) de 3-hidroxi-2-meti1-N-propil--^-piridona hidrocloreto (descrito na patente Europeia No. 93*^98, Exemplo 4) em 400 ml de água, e a mistura é eficientemente agitada durante 3 horas, à temperatura ambiente. A fase aquosa o, em seguida, extraida repetidamente com o todo 3000 ml de acetato de etilo e subsequentemente liofilizada para dar o complexo de ferro (lll )-3~hidroxi--2-metil-N-propil-4-piridona hidrocloreto. CLPE (condições como no Exemplo l); Rf = 6,51 minutos (extracto: 6,33 minutos ).
Solubilidade; 10$ em DMSO, 20$ em água. EXEMPLO lk
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 12, 3,¾¾ g ( 10 mmol) de ácido de rodotoru la (vendio por Sigma Ch.em. Company, P.O. Box 1¾ 508, St. Louis Mo, EUA) em 500 ml de água são feitos reagir com 3,53 g (10 mmol) de acetilacetonato de ferro (ill) em 500 ml de acetato de etilo. Procedendo como o descrito no Exera pio 12, dá o complexo de ácido de rodotorula de ferro (III). c42H66Fe2N12018-:U120 <1156·77)
Cale. C *í3,6i H 5,93 N 1^,53 Encontrado: C ^3,68 H 5,8¾ N 1^1,¾ 1 CLPE (condições como no Exemplo ll): Rp= 1,22 minutos (extracto: 3,22 minutos) solubilidade: l(x£ em DMSO, 5$ em agua.

Claims (4)

  1. -26-
    REIVINDICAÇÕES:
  2. 15. - Processo para a preparação de uni complexo de um ião metálico e de um agente de quelação, caracterizado por compreender a transcomplexação de um complexo de um composto p-dicafbonilo e do ião metálico referido, cujo complexo é facilmente solúvel num solvente orgânico que é não miscivel em todas as proporções com água com uma quantidade estequiometrica ou uma quantidade menor do que a quantidade equivalente de um agente de quelação, cuja afinidade de ligação para o ião metálico é maior do que a do composto p-dicarbonilo, ou de um sal de um tal agente de quelação contendo, pelo menos, um grupo formador de sais. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ião metálico sor um ião de metal paTamagnético seleccionado da serie dos metais de transição, incluindo as lantanídeos. 3-· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ião metálico ser um ião de ferro (ill). - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o iao metálico ser um ião de um radionuclideo. 5-. - Processo de acordo com qualquer ums das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o agente de quelação ser desferrioxamina D ou um seu sal de adiçãc de ácidos. 6?. Processo de acordo com qual- 27-
    agen-i quer uma das reivindicações 1 a h, caracterizado por o te de quelação ser desferrioxamina E ou um seu sal. 7&. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a b, caracterizado por o agente de quelação ser desferritiocina ou um seu sal.
  3. 85. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se fazer reagir um acetilacetonato do ião metálico com o agente de quelação.
  4. 95. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por a reac-ção ser levada a Cabo num sistema que consiste em água e num solvente orgânico imiscivel em água ou substancialmente imiscivel em água, cora agitação eficiente, na gama de temperaturas de +15 ate +4o°C. 105, _ processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o solvente orgânico ser acetato de etilo ou éter dietilico. 115, _ processo de acordo com a reivindicação 9 ou com a reivindicação 10; caracterizado por o complexo de metal desejado ser isolado da mistura de reacção, em primeiro lugar, por separação da fase aquosa e extracção da mesma cora um solvente orgânico, em que o 28- complexo de metal desejado tem uma solubilidade tão baixa quanto possível e em que as impurezas são tão facilmente solúveis quanto possivel, e em seguida, a liofilização da fase aquosa. Lisboa, 18 de Janeiro de 1989
    RUA ViCTOFl CCRDOf-J, 10 -A, 1/ 1200 LIS3<M
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