PT90261B - Processo para a preparacao de novos derivados com a estrutura do 3-(1-fenil-2-propenil)-{2h}-cromeno - Google Patents
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Description
ADIR ET COMPAGNIE
Processo para a preparação de novos derivados com a extrutura do 3-,(l-fenil-2-propenil) -£ 2H _7-cromeno
Ao 764
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados dotados de propriedades anticancerosas pertencentes à família dos retinoides.
Conhecen-se numerosas substâncias da família dos retinoides conceituados pelas suas propriedades anticancerosas. As patentes de invenção norte-americanas NS 4.054.589; 4.106.681; 4.137.246; 4.165.103; 4.169.100; 4.171.318; 4.224.244; belga NS 861982; francesa N9 2 556 348; europeia NS 111124 descrevem derivados da família dos retinoides cuja cadeia tetraénica se encontra suportada por uma estrutura monocíclica ciclohexénica ou benzénica.
Mais particularmente, a patente de invenção norte-americana N9 4.105.681 descreve o etretinato utilizado em terapêutica e cujas propriedades anticancerosas são hoje conhecidas.
Por outro lado, as patentes de invenção norte-americanas N9 4.588.750 e 4.326.055 descrevem moléculas derivadas dos retinoides, em que a cadeia tetraénica é substituída por um grupo p-metil-estirilo, estando este último fixado sobre uma estrutura biciclica derivada do tetrahidronaftaleno.
As necessidades da terapêutica exigem o desenvolvimento cons/ !
tante de novos anticancerosos com o duplo objectivo de se obter moléculas simultaneamente mais activas mas igualmente menos tóxicas.
Os derivados obtidos de acordo com o processo da presente invenção possuem uma estrutura original constituída por um grupo β -metil-estireno fixado sobre uma estrutura bicíclica do tipo cromeno, que se encontra em numerosas substâncias naturais, eventualmente substituídas sobre um ou outro núcleo.
A originalidade da estrutura dos compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção permite a obtenção de propriedades farmacológicas particularmente interessantes visto que, nos testes estudados, são superiores às do etretinato para numerosos derivados: além disso, os compostos de acordo com a presente invenção apresentam uma toxicidade nitidamente inferior à dos derivados de actividade comparável conhecidos até hoje.
Mais particularmente, a presente invenção tem por objectivo um processo para a preparação de compostos de fórmula geral
R4 na qual
R representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxilo, alcoxi (inferior)-carbonilo, arilalcoxi-(inferior)-carboni1o, aminocarbonilo , mono- ou dialquil (inferior)-amino-carbonilo,
-3ί aril-alquil (inferior)-amino-carbonilo, N-heterocicilamino carbonilo, tio, alquil (inferior)-tio, sulfonilo, alquil (inferior)-sulfonilo;
R1, R3 e R4> iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogènio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcoxi inferior ou alceniloxi inferior, aventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogènio;
dos seus isómeros, enantiómeros e diastereoisómeros quando o símbolo R representa um grupo carboxilo, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico, e quando o símbolo R comportar um grupo básico, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que:
- entre as bases susceptíveis de salificar os compostos de fórmula geral I na qual 0 símbolo R representa um grupo carboxilo, pode-se citar como exemplo, os hidróxidos de sódio, de potássio, de cálcio ou de alumínio, os carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, ou bases orgânicas tais como a trietilamina, a benzilamina, a dietanolamina , a butil ter.-amina, a diciclohexilamina, a arginina , etc.
- entre os ácidos susceptíveis de salificar os compostos de fórmula geral I, pode-se citar a título de exemplo não limitativo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, tartárico, maleico, fumárico, oxálico, metano-sulfónico, canfórico, etc.
- por radicais alquilo inferior, alcoxi inferior, alcenilo e alceniloxi inferior, entende-se grupos de cadeias lineares ou ramifica-4das comportando entre 1 e 6 átomos de carbono,
- por heterociclilo, entende-se um sistema mono- ou bicíclico saturado ou não, incluindo em um esqueleto carbonado um ou vários heteroátomos tais como o enxofre, o oxigénio ou o azoto. Cita-se como exemplo não limitativo, a piridina, o tiofeno, o pirrol, o benzotiofeno, o benzopirrol, a piridina, a pirimidina, a piperidina, a morfolina, a tiomorfolina, a pirrolidina, etc., caracterizado pelo facto de se condensar mediante aquecimento a refluxo do dissolvente um derivado de fórmula geral
(II) na qual , Rg
Rg e R^ têm os significados definidos antes, com 3-oxo-l-buteno de fórmula
(III)
CH2 na presença de um agente alcalino preferencialmente escolhido entre os carbonatos alcalinos e alcalino-terrosos, ou as bases orgânicas, como por exemplo a trietilamina ou a piridina, ou uma mistura constituída por um carbonato alcalino ou alcalino-terroso e uma base orgânica, no seio de um dissolvente polar, preferencialmente escolhido entre a 2-butanona a dimetilformamida, a acetona e o dimetilsulfóxido, para se obter após arrefecimento e evaporação eventual do meio reaccional, retoma com água a que se adicionou eventualmente um agente alcalino tal como hidróxido de sódio, extracção com um dissolvente orgânico apropriado tal como éter dietílico, diclorometano ou clorofórmio, lavagem da fase orgânica, evaporação do dissolvente e purificação do resíduo mediante cristalização, ou destilação, ou cromatografia sobre coluna de sílica ou de alumina, um derivado de fórmula geral
R4 na qual R^, F^, Rg e R^ têm os significados definidos antes, o qual, após dissolução no seio de um dissolvente orgânico conveniente preferencialmente escolhido entre os álcoois alifáticos inferiores, se submete, com vantagem na presença de um agente alcalino tal como o hidróxido de sódio, a uma hidrogenação catalítica preferencialmente com um hidreto misto de metal alcalino tal como o borohidreto de sódio para se obter, após uma evaporação eventual do meio reaccional, extracção com um dissolvente orgânico conveniente tal como éter dietílico, cloreto de metileno ou clorofórmio, lavagem seguida de evaporação da fase orgânica e purificação t
um derivado de fórmula geral
na qual R^, R^ , Rg e R^ têm os significados definidos antes, o qual se submete à acção de um sal de trifenil-fosfónio no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre os álcoois alifáticos inferiores, à temperatura ambiente e sob agitação, para se obter, após evaporação do dissolvente e purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica ou mediante cristalização em um dissolvente ou uma mistura de dissolventes apropriados, um derivado de fórmula geral
R4 (VI) na qual R, Rg, e Αθ representa
Rg e R^ têm os significados definidos antes 0 anião de um hidrácido, que, após suspensão no seio de um dissolvente orgânico, se trata com uma solução de n-butil-lítio em hexano, preferencialmente à temperatura ambiente, e se trata depois com derivado de fórmula geral
- · ./7.
OCH
(VII) na qual R tem o significado definido antes, preferencialmente à temperatura ambiente, para se obter, após diluição em água ou eliminação do dissolvente, extracção com um dissolvente orgânico escolhido entre éter dietílico, éter diisopropílico, clorofórmio, cloreto de metileno e purificação mediante cromatografia em coluna de sílica um derivado de fórmula geral I, . que quando o símbolo R representa um grupo de fórmula geral COOE na qual E representa um grupo alquilo inferior se pode, eventualmente, submeter a uma hidrólise alcalina para se obter um derivado de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo COOH, . derivado de fórmula geral I que, qualquer que seja o processo de acordo com o qual se prepara, pode ser, eventualmente :
- quer, quando o símbolo R representa um grupo carboxílico, salificado com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou quando o símbolo R representa um grupo que comporta um radical básico, salificado por um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,
- quer separado nos seus isómeros, diastereoisómeros ou enantiomeros de acordo com uma técnica de cristalização ou de cromatografia e depois, eventualmente, quando o símbolo R representa um grupo carboxilo, salificar com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou
quando o símbolo R comporta um grupo alcalino, salificado com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas muito interessantes. Inibem de um modo mais importante que o etretinato o crescimento da linha L 1210 no murganho e, facto particularmente interessante para a sua utilização em terapêutica, não parece levar à toxicidade hipervitamínica A, induzida pelo etretinato, e cujos sintomas são a perda rápida de peso, alopécia e fragilização dos ossos.
Os compostos obtidos de acordo com o processo da presente invenção encontram portanto uma utilização em terapêutica tanto como agentes antitumorais , para o tratamento ou a profilaxia de neoplasmas benignos ou malignos, assim como nas indicações clássicas dos retinoides , tais como as perturbações cutâneas (acne, psoríase), bem como nas perturbações digenerativas e/ou inflamação das mucosas .
A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral I, ou um dos seus sais de adição com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando o símbolo R representa um grupo salificável, só ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção, pode-se citar mais particularmente as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, rectal, perlingual, ocular ou respiratória e particularmente /
/
os comprimidos, simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, as saquetas, os pacotes, as gélulas, os trociscos, as tabletes, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, as preparações injectáveis ou bebíveis, os aerossois, as gotas oculares ou nasais, etc.
A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica e dos tratamentos eventualmente associados e está compreendida entre 0,1 e 200 mg, por dia. Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem no entanto a limitarem de modo nenhum.
Os espectros de ressonância magnética nuclear, salvo indicação em contrário, são realizados em clorofórmio com um aparelho de 60 MHz, utilizando o TMS como referência interna. Os deslocamentos são expressos em ppm.
As preparações referidas a seguir dizem respeito aos derivados que não são obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção, mas que são úteis como intermediários durante a síntese dos derivados preparados de acordo com a presente invenção.
PREPARAÇAO 1:
- FORMIL-BENZOATO DE ETILO
ESTÁDIO A: ACIDO 4 - HIDROXIMETIL-BENZOICO
A uma solução de 13,86 g (92,3 mmoles) de ácido 4-formil-benzoico em 200 ml de etanol absoluto, adiciona-se sob agitação, gota a gota, uma solução de 3,68 g (92,3 mmoles) de borohidreto de sódio, dissolvido em 30 ml de água a que se adicionou 5 ml de hidróxido de sódio 5N. Deixa-se o meio reaccional durante 5 horas sob agitação à temperatura ambiente. Elimina-se então o etanol mediante evaporação sob vazio e retoma-se o resíduo com água, acidifica-se depois com ácido clorídrico 5N: separa-se o precipitado assim obtido mediante filtração sobre vidro calcinado.
Por um lado, extrai-se o filtrado com éter etílico (3x150 ml) e, por outro lado, esgota-se o precipitado com éter etílico a quente. A evaporação das fases orgânicas fornece 10,5 g do composto pretendido.
Rendimento global : 75 %
Ponto de fusão : 178°C.
ESTÁDIO B: 4 - HIDROXIMETIL-BENZOATO DE ETILO
Aquece-se a refluxo do dissolvente 4 g (26,3 mmoles) de ácido 4-hidroximetil-benzoico em 1000 ml de etanol absoluto durante 15 horas e na presença de cerca de 1 g de ácido sulfúrico concentrado. Evapora-se então o álcool etílico e retoma-se o resíduo com água. Após extracção da fase aquosa com 3 x 100 ml de éter etílico lava-se as fases orgânicas até à neutralidade com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após eliminação do dissolvente, obtém-se 4,56 g de um óleo amarelo que cristaliza rapidamente.
Rendimento global : 96 %
ESTÁDIO C: 4 - FORMIL-BENZOATO DE ETILO
A uma solução de 2,5 g (13,9 mmoles) de 4-hidroximetil-benzoato de etilo em uma mistura de hexano n. e tetracloreto de carbono (50 ml-30 ml), adiciona-se sob agitação e à temperatura ambiente 24,1 g (0,277 mmoles) de dióxido de manganês. Após uma meia hora de agitação, a reacção está terminada. Após filtração do meio reaccional e eliminação dos dissolventes sob vazio, obtém-se 1,76 g de um óleo amarelo, monomancha em C.C.M.. Cristaliza-se em éter isopropí-
lico para se obter um composto sólido branco.
Rendimento global : 71%
Ponto de fusão : 1570 C
PREPARAÇAO 2:
- FORMIL-BENZOATO DE METILO
Substituindo na preparação 1, estádio Β o etanol pelo metanol, obtém-se o composto pretendido.
PREPARAÇAO 3:
N - ETIL-4-F0RMIL-BENZAMIDA
Obtém-se este composto em 3 estádios a partir do ácido 4-f ormil-benzoico o qual se submete a acção do cloreto de tionilo para se obter o cloreto de ácido correspondente, o qual se trata com etilamina no seio de um dissolvente orgânico apropriado, como o benzeno por exemplo, para se obter o composto pretendido.
Rendimento global : 25 %
Ponto de fusão : 1000 C
PREPARAÇAO 4:
ETIL-4-F0RMIL-SULF0NA
Obtém-se este composto em 4 etapas a partir do para-bromotiofenol o qual se submete à acção de um agente de etilação como o iodeto de etilo na presença de etdxido de sódio para se obter o 4S-bromo-etiltiofenol, o qual se trata com magnésio no seio de um dissolvente como tetrahidrofurano, éter etílico ou diisopropílico e se submete à acção de um ácido para se obter o para-etiltio-ben/ '-12-—7 zaldeído que sob a acção de oxidantes permite a obtenção do composto pretendido.
Ponto de fusão : 1140 C
PREPARAÇAO 5:
5,6 - DIMETIL-2-HIDR0XI-4-MET0XI-BENZALDEÍD0
ESTÁDIO A: DIACETATO DE 1,5-(2,3-DIMETIL-FENILO).
Em um balão equipado com um refrigerador e uma entrada de azoto, introduzem-se 27 g (0,192 mmole) de dimedona, 300 ml de anidrido acético, e depois, gota a gota e sob agitação, 12 ml de ácido sulfúrico concentrado, observando-se um aquecimento nítido do meio reaccional. Em seguida aquece-se o meio reaccional a refluxo durante uma hora sob atmosfera de azoto. Após arrefecimento, despeja-se o meio reaccional sobre uma mistura de gelo e água e agita-se durante 40 minutos. Extrai-se a fase aquosa com 4 x 250 ml de éter. Após neutralização com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e lavagem com uma solução saturada de salmoura, seca-se a fase etérea sobre sulfato de sódio. Elimina-se o dissolvente para se obter um resíduo oleoso (21 g) que se destila sob vazio.
Rendimento : 49 %
ESTÁDIO B: 2,3 - DIMETIL-5-HIDR0XI-FEN0L f M.S. KABLAOUI, “J . ORG. CHEM? 1974, 39 (25) 3696 J
Saponifica-se 13,30 g (60 mmoles) de diacetato de 1,5-(2,3dimetil-fenilo) após 2 horas de aquecimento a refluxo com uma solu13ção de hidróxido de sódio 6 g £ (0,15 mmole) de NaOH em 50 ml de agua_7. Após arefecimento e acidificação da solução com ácido clorídrico 2,5N, extrai-se o meio reaccional com 3 x 250 ml de éter etílico. Lava-se a fase orgânica com água e elimina-se depois o éter etílico. 0 resíduo oleoso cristaliza. Retomam-se os cristais com benzeno e separam-se mediante filtração sobre vidro calcinado, para se obter 4,45 g de um composto sólido branco.
Rendimento : 53 %
Ponto de fusão : 135-136° C
ESTÁDIO C: 2,4 - DIHIDROXI-5,6-DIMETIL-BENZALDEID0 (A. ROBERTSON, W.B. WHALLEY, «J. CHEM. SOC? 1949, 3033) .
Em um balão equipado com uma entrada de gás, um termómetro e um refrigerador (sendo os gases que saem recolhidos por 3 borbulhadores sucessivos: H^SO^, solução saturada de KMnO^, NaOH 3N), dissolve-se 4,450 g (32 mmoles) de 2,3-dimetil-5-hidroxi-fenol em 100 ml de éter etílico anidro. Apds adição de 5,635 g (48 mmoles) de cianeto de zinco, faz-se passar uma corrente de ácido clorídrico gasoso durante 2 horas sob agitação e à temperatura ambiente. Aparece um abundante precipitado à medida que o tempo passa. Uma vez terminada a operação faz-se passar uma forte corrente de azoto através do meio reaccional. Separa-se o composto insolúvel mediante filtração e dissolve-se em água fervente. Após arrefecimento o aldeído precipita. Após filtração, lavam-se os cristais com água e secam-se.
Rendimento : 71 %
Ponto de fusão : 196° C /-14- .
ESTÁDIO D: 5,6 - DIMETIL-2-HIDR0XI-4-MET0XI-BENZALDEÍD0
Em um balão dissolvem-se 23 g (0,138 mmole) de 2,4-dihidroxi-5,6-dimetil-benzaldeído em 200 ml de acetona anidra. Â solução adiciona-se sucessivamente 38 g (0,276 mmole) de carbonato de potássio seco e 9,50 ml (0,152 mmole) de iodeto de metilo. Aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento e filtração do composto insolúvel, elimina-se a acetona mediante evaporação sob vazio. Retoma-se o resíduo com água, extrai-se com 3 x x150 ml de éter etílico e depois com 2 x 100 ml de diclorometano. Após evaporação dos dissolventes orgânicos a 5,6-dimetil-2-hidroxi-4_ -metoxi-benzaldeído cristaliza. Purifica-se mediante cromatografia em coluna de gel sílica para se obter 24,8 g.
Rendimento : 83 %
Ponto de fusão : 121° C
EXEMPLO 1: 3 - (1-FENIL-2-PROPENIL)-2H-CROMENO
ESTÁDIO A: 3 - ACETIL-2H-CR0MEN0
A uma suspensão de 0,14 g (1 mmole) de carbonato de potássio em 50 ml de 2-butanona adiciona-se, à temperatura ambiente, 1,22 g (10 mmoles) de aldeído salicílico assim como 0,66 g (10 mmoles) de 3-oxo-l-buteno. Aquece-se a refluxo sob agitação e mantém-se a esta temperatura durante 4 horas. Evapora-se o meio reaccional em banho-maria sob vazio, retoma-se o resíduo com 100 ml de água e extrai-se três vezes com 75 ml de éter dietílico. Reúne-se as fases orgânicas, lava-se até à neutralidade com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se
e evapora-se em banho-maria sob vazio e recristaliza-se em hexano.
Rendimento : 57 %
ESTÁDIO B: 3 - (1-HIDROXI-ETIL)-2H-CR0MEN0
Dissolve-se 1,75 g (10 mmoles) de 3-acetil-2H-cromeno obtido no estádio anterior, em 50 ml de etanol. Adiciona-se, de uma só vez, sob agitação magnética, uma solução de 0,38 g (10 mmoles) de borohidreto de sódio em 5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Mantém-se a agitação durante 2 horas e evapora-se depois a mistura dissolvente. Retoma-se o resíduo com 50 ml de água e extraise com três vezes 50 ml de éter dietílico. Lava-se a solução etérea com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio até à neutralidade das águas de lavagem, seca-se e evapora-se a fase orgânica e utiliza-se o composto assim obtido na fase seguinte.
Rendimento : 95 %
ESTÁDIO C: BROMETO DE f 1-(2H-CROMENIL-3)-METIL7-TRIFΕNIL - FOSFCÍNIO.
Coloca-se sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente 1,77 g (10 mmoles) de 3-(1-hidroxi-eti1)-2H-cromeno obtido no estádio anterior e 3,43 g (10 mmoles) de bromohidrato de trifenilfosfónio em 80 ml de metanol. Agita-se durante 96 horas. Elimina-se o metanol mediante evaporação e submete-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel sílica (70-230 Malhas) utilizando como dissolvente de eluição a mistura de cloreto de metileno/etanol (95 : 5 v/v) , e crist a 1iza-se na mistura dissolvente benzeno/acetona .
.../16.
{ Rendimento : 85 %
Ponto de fusão : 198° C.
ESTÁDIO D: 3 - (1-FΕΝ IL-2-PROPENIL)-2H-CROMENO
Coloca-se 5 g (10 mmoles) de brometo de £ 1-(2H-cromenil-3)-metilJ7-trifenil-fosfónio obtido no estádio anterior, em suspensão em 30 ml de tetrahidrofurano. Adiciona-se à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto e sob agitação magnética 6,9 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano. Deixa-se em contacto durante dez minutos e adiciona-se depois no decurso de 20 minutos uma solução de 1,06 g de aldeído benzoico (10 mmoles) em 50 ml de TMF. Continua-se a agitação durante 4 horas. Dilui-se o meio reaccional com 75 ml de água e extrai-se com 3 vezes 75 ml de éter dietilico. Reúne-se as fazes orgânicas e lava-se até à neutralidade com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se e evapora-se a fase orgânica e purifica-se o resíduo mediante duas cromatografias preparativas em coluna de gel de sílica.
1/ Si02 70-230 Malhas 2/ Si02 200-400 Malhas
| Obtém-se deste modo um óleo, mistura de isómeros Z e E puri- | ||
| • mediante cristalização | fraccionada. | |
| Rendimento : 70 % Ponto de fusão : óleo | ||
| Análise elementar : | ||
| Calculada C | : 87,06 | H : 6,49 |
| Encontrada : C | : 86,84 | H : 6,36 |
-17Características espectrais : (
Infravermelho (cm--'-) : 1600, 1580, 1480, 1460, 1220,
750, 700
Ressonância magnética nuclear (60 MHz)
| 2,05 e 2,15 | 3H singuleto CHg |
| 4,85 e 5,20 | 2H singuleto CH^ cromeno |
| 6,45 - 7,60 | compacto 11H etilénicos e aromá |
| ticos. |
EXEMPLO 2: 3 - (1-FENIL-2-PROPENIL)-2H-CROMENO ISOMERO
Ε,Ε,Ε.
Procede-se de acordo com o descrito no exemplo 1 e separa-se o isómero E da mistura de isómeros obtidos no exemplo 1, Estádio D.
Rendimento : 10 %
Análise elementar :
Calculada : C : 87,06 H : 6,49
Encontrada : C : 86,30 H : 6,50
Características espectrais :
Infravermelho : 1600, 1580, 1480, 1460, 1220, 750,
700 .
Ressonância magnética nuclear Dissolvente CDClg = 2,15 ppm 3H singuleto CHg ζ - 5,20 ppm 2H singuleto CH^ cromeno = 6,45 a 7,60 ppm 11H etilénico e aromático
EXEMPLOS 3 A 19:
Procedendo de acordo com o descrito nos exemplos 1 ou 2, quer se deseje eu não separar o isómero (Ε , E ,E) da mistura, obtém-se:
substituindo no estádio D, o aldeído benzoico pelo éster metilico do ácido 4-formil-benzoico (obtido na preparação 2), os 4-/7 2 - ( 2H - cromen i 1-3 )-pr op e n i 1 -7 - b en ζ o at o s de metilo .
substituindo no estádio D, o aldeído benzo.ico pelo éster etílico do ácido 4-formil-benzoico (obtido na preparação 1), os 4-/* 2-( 2H-cromenil-3 )-propenil J-benzoatos de etilo.
substituindo no estádio D, o aldeído benzoico pela N-etil-4-formil-benzamida (obtida na preparação 3), as N-etil-4- £ 2-(2H-cromenil-3)-propeni1 J-beηzamidas.
substituindo no estádio D, o aldeído benzoico pela etil-4-formil-sulfona (obtida na preparação 4), as etil-4-/7 2-(2H-cromenil-3)-propenil J-fenil-sulfonas.
É igualmente possível proceder de acordo com o descrito nos exemplos 1 e 2 substituindo:
* no Estádio A do exemplo 1 o aldeído salicilico por um aldeído salicilico substituído de fórmula geral . . . /19.
-19(II/l)
caso particular dos derivados de fórmula geral II na qual os símbolos R^, R^ , Rj e R^ têm os significados definidos antes com exclusão do caso em que os símbolos R^, R^, R^ e R^ representam simultaneamente um átomo de hidrogénio.
* no estádio A, do exemplo 1, 0 aldeído salicílico por um derivado de fórmula geral II/l e no estádio D 0 aldeído benzoico por:
quer 0 éster metílico do ácido 4-formil-benzoico , quer 0 éster etílico do ácido 4-formil-benzoico, quer a N-etil-4-formil-benzamida , quer a etil-4-formil-fenil-sulfona .
Os quadros A visualizam os dados relativos à síntese dos exemplos 3 a 19.
quadro Al indica mais particularmente as caracteristicas dos 3-acetil-cromeno (derivados de fórmula geral IV).
quadro B vizualiza as caracteristicas físico-químicas dos exemplos 3 a 19 .
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Z2I
PURIFICAÇÃO DO 3-ACETIL-2H-CR0MEN0
QUADRO Al
| Ri | r2 | R3 | r4 | P. F° C | PROCESSO DE PURIFICAÇÃO |
| H | H | H | H | 58-60 | recrist. (hexano) |
| H | och3 | H | H | 59 | recrist. (éter isopropílico) |
| H | H | och3 | H | 72 (amarelo) | crom. em coluna de gel de sílica (200-400 malhas); eluente: CH2CI2 |
| H | ch3 | H | ch3 | 41-42 (amarelo^ | crom. em coluna de gel de sílica (70-230 malhas); eluente: CH2CI2 |
| H | Cl | H | ch3 | 79-79 (amarelo) | crom. em coluna de gel de sílica (70-230 malhas); eluente:CH2CI2 depois recrist. (éter isopropílico-éter de petróleo) |
| H | Cl | H | Cl | 108 (amarelo) | crom. em coluna de gel de sílica (70-230 malhas; eluente: CH2CI2 |
| CH3 | ch3 | och3 | H | 110 (amarelo) | crom. em coluna de alumínio e recrist. em etanol |
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QUADRO Β - CARACTERÍSTICAS FISICO-QUIMICAS DO EXEMPLO 3 A 18
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QUADRO Β - (continuação I)
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EXEMPLO 20: 3 - (1-FENIL-2-PROPENIL)-6-METOXI-2H-CROMENO
ESTÁDIO A: 6 - METOXI-3 ACETIL-2H-CR0MEN0
A temperatura ambiente e sob agitação magnética adiciona-se 1,52 g (10 mmoles) de aldeído 2-hidroxi-5-metoxi-benzoico , 0,66 g de 3-oxo-l-buteno e 1,4 g (10 mmoles) de carbonato de potássio a 40 ml de 2-butanona. Aquece-se a refluxo sob agitação e mantém-se a esta temperatura durante 2 horas. Após arrefecimento despeja-se o meio reaccional sobre 100 ml de água e extrai-se com 3 vezes 100 ml de éter dietílico. Reúne-se as fases orgânicas, lava-se até à neutralidade com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, evapora-se a fase orgânica em banho-maria sob vazio e recristaliza-se.
Rendimento : 77 %
ESTÁDIOS B a D:
Procede-se de acordo com o descrito no exemplo 1, mas substituindo o 3-acetil-2H-cromeno pelo 6-metoxi-3-aceti1-2H-cromeη o.
EXEMPLOS 21 A 24:
Procedendo de acordo com o descrito no exemplo 20, mas substituindo no estádio D o aldeído benzoico pelo:
éster metílico do ácido 4-formil-benzoico, obtém-se o
4-/7 2-(6-metoxi-2H-cromenil-3)-propi1 J - benzoato de metilo (EXEMPLO 21).
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-27éster etílico do ácido 4-formil-benzoico , obtém-se o 4- C. 2 - (6-met ox i - 2H - cromen il-3)-prop il J - ben z oat o de etilo.
(EXEMPLO 22).
N-etil-4-formil-benzamida, obtém-se a N-etil-4-jf 2-(6-metoxi-2H -cromenil-3)-propenil J-benzamida. (EXEMPLO 23).
etil-4-formil-fenil-sulfona, obtém-se a etÍ1-4-/7 2-(6-metoxi-2H-cromenil-3)-propenilJ7-fenil-sulfona. (EXEMPLO 24) .
quadro C visualiza os dados relativos à síntese dos 4 exemplos.
quadro D visualiza as caracteristicas físico-químicas dos compostos.
QUADRO C
SÍNTESE DOS EXEMPLOS 21 A 24
| EX N° | R | ESTEREO- | ESTÁDIO B | ESTÁDIO C | ESTÁDIO D | ||
| QUÍMICA | Rdt | Rdt (%) | F (OC) * | TR (H) | Rdt (%) | ||
| 21 | COOCH3 | E | 95 | 77 | 110 | 24 | 27 |
| 22 | COOC2H5 | E | 95 | 77 | 110 | 24 | 42 |
| 23 | conhc2h5 | E | 95 | 77 | 110 | 18 | 38 |
| 24 | SO2C2H5 | E | 95 | 77 | 110 | 24 | 15 |
TR = Tempos de reacção
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| CJ | n cd cd | Ή | n cd | Ή | CJ | m n cd Γ'χ | vH | n cd | ||
| < | CD | Cn | CD | LO | o | C\l | CD | |||
| o | O | co | LO | CD | O | CD | xH | |||
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| LU | co | CD | τ—1 | co | CJ | CO | o | CO | CO | |
| LU | < Ω | CO | CD | co | CD | CD | o | O | CD | |
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| CJ | CJ | X | CJ | X | CJ | X | z | CJ | X | |
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CJ
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CJ
CJ co
CJ
CJ singuleto; t : tripleto; q : quadrupleto; m : compacto.
co /
/-29EXEMPLO 25: 3 (l-FENIL-2-PR0PENIL)-7-MET0XI-2H-CR0MEN0
ESTÁDIO A: 7 - ΜΕΤΟΧI-3-ACETIL-2H-CROMENO
A temperatura ambiente e sob agitação magnética, adicionase 1,52 g (10 mmoles) de aldeído 2-hidroxi-4-metoxi-benzoico, 0,66 g (10 mmoles) de 3-oxo-l-buteη o e 0,79 g (10 mmoles) de piridina em uma suspensão de 0,14 g (1 mmole) de carbonato de potássio em 100 ml de dimetilformamida. Aquece-se a refluxo mantendo a agitação magnética durante 6 horas. Despeja-se em seguida o meio reaccional em 200 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5N e extrai-se depois com três vezes 100 ml de éter dietílico. Reune-se as fases orgânicas, lava-se com 2 vezes 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se.
Evapora-se os dissolventes e purifica-se mediante cromatografia (ver quadro Al) .
Rendimento : 42 %
ESTÁDIOS B a 0:
Procede-se de acordo com o descrito no exemplo 1, mas substituindo o 3-acetil-2H-cromeno pelo 7-metoxi-3-acetil-2H-cromeno. Obtém-se deste modo o composto pretendido.
EXEMPLOS 26 A 28
Procedendo de acordo com o descrito no exemplo 25, mas substituindo no estádio D o aldeído benzoico por:
éster metílico do ácido 4-formil-benzoico, obtém-se o 4-/7 2-(7-metoxi-2H-cromenil-3)-propenil _7-benzoato de metilo. (EXEMPLO 26) .
éster etílico do ácido 4-formil-benzoico, obtém-se o 4-/7 2-(7-metoxi-2H-cromenil-3)-propenilJ-benzoato de etilo. (EXEMPLO 27) .
etil-4-formil-sulfona, obtém-se o etil-4-/7 2-(7-metoxi-2H-cromenil-3)-propenil_7-fenil-sulfona. (EXEMPLO 28).
quadro E visualiza as sínteses relativas à síntese destes exemplos.
quadro F visualiza as características físico-químicas destes compostos.
QUADRO E
SÍNTESE DOS EXEMPLOS 26 A 28
| EX N3 | R | ESTEREO- QUÍMICA | ESTÁDIO B | ESTÁDIO C | ESTÁDIO D | ||
| Rdt (%) | Rdt (%) | F °C | (H) | Rdt (%) | |||
| 26 | COOCH3 | E | 92 | 95 | 70 | 18 | 48 |
| 27 | COOC2H5 | E | 92 | 95 | 70 | 45 | 108 |
| 28 | SO2C2H5 | E | 92 | 95 | 70 | 04 | 35 |
z
31·
Procedendo de acordo com o descrito nos exemplos 1 ou 2 substituindo no estádio D o aldeído benzoico por:
ma aldeído-4-cloro-benzoico, obtém-se 3-/7 (4-cloro-fenil-2-propenil 7-2H-cromeno de estereoquímica E + Z. (EXEMPLO 29) ou E (EXEMPLO 30).
para - tolualdeído, obtém-se o 3-(l-p-toluil-2-propenil)-2H-cromeno de estereoquímica (E + Z) (EXEMPLO 31) ou E (EXEMPLO 32).
para - anisaldeído, obtém-se o 3-/71-(4-metoxi-fenil)-2-propenil 7-2H-cromeno de estereoquímica E + Z (EXEMPLO 33) ou E (EXEMPLO 34).
. . . /32 .
co
Od <
QUADRO F : CARACTERÍSTICAS FISICO-QUIMICAS DOS EXEMPLOS 26
| ESPECTROMETRIA | RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR * {<5) ppm | CM CM x ω - o x o CM -H P • 'CD ω E • o w p .. CD uo ο ω o uo cn ω o •H -- u C Ρ -H Ό CD C P '(D •Η Γ**· tfi t-H p '<D -H CD p CO CO ω co x x X CD Ο X o cd o cn - o HZ HZ X P co co co 00 ω σ) ω ι o lo σ o P 1^ CO Cd cd η n to | ω o o Ή O C C 'CD •Η N P C P CD P JH ω CD X Ρ O C • CD ω E • CD CZ) P o o LO ZE - 00 CO. O CO ZE C .«o O CD x~s p »—i co cm ω 1 P ' ZE ' CD Ρ O CL CM CD CO CM ZE E X XX] O O CO O O -O O X O O X C_J CM II - - uo X -XX - co CO X CO CM CO CD 00 Ρ E ω cr ω ι O U0 LO UO CD O p co c\i cd P CM CO vr UO CD | O o P C '0) P Ή P N QJ - X CQ Σ CO X + < CM CM < X CM CO X X P ω cd II - X ii cn cd —> o xo CZ ~0 CO, CD O - U0 x p cm p sr x θ| Ρ X - X CM P O U0 x ω - x O 1 CO X uo cm co x o- Ο X CM O 00 O O CD E E co - O CD X X X X 00 p CO CO CM C0 - CD CO Ρ E cr tn ι ι CD UO UO CD σ o co ρ p oo cn P CM CO CO CD CD |
| X—. 1 E U O □z _l LU Σ CC LU > < CC LL z | 1720, 1620, 1120 | |||
| ANALISE ELEMENTAR | ENCONTRADA | C 74,88 H 6,09 | C 75,25 H 6,10 | C 68,21 H 6,06 |
| CALCULADA | C 74,98 H 5,99 | C 75,41 H 6,33 | C 68,15 H 5,99 | |
| c. ξ L C | - D L L | O o co p P | O o o co P | O o CD UO P |
| Oi z X LLI | CO CM | 27 | CD CM |
singuleto; d : dubleto; t : tripleto; q : quadrupleto; m : compacto.
EXEMPLO 35: ACIDO 4-f 2-(2H-CROMENIL-3)-PROPENIL 7-BENZOICO
Mediante hidrólise alcalina na presença de hidróxido de potássio alcoólico do 4-£ 2-(2H-cromenil-3)-propenil7-benzoato de metilo, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento : 45 %
Ponto de fusão : 1750C
Composição centesimal:
Calculada : C : 75,22 H : 5,64
Encontrada : C : 75,72 H : 5,63
Características espectrais:
Ressonância magnética nuclear:
= 2,15 ppm 3H singuleto, CH3
ESTUDO FARMACOLÓGICO:
EXMPLO 36: INIBIÇAO DO CRESCIMENTO DA LINHA L1210 crescimento desta linha leucémica de murganho é apreciada pela capacidade das células em incorporar a timidina tritiada. A taxa de incorporação mede-se 48 horas depois da introdução dos compostos a ensaiar no meio de cultura quadro F reúne os valores de inibição do crescimento 50 % (IC50) para cada composto.
| EX N- | IC50 ÇuM) | |
| 48 | Horas | |
| 1 .................. | <1 | |
| 3 .................. | 20 | |
| 6 .................. | 25 | |
| 8 .................. | 25 | |
| 10 .................. | 18 | |
| 13 .................. | 3,8 | |
| 16 .................. | 3,8 | |
| 17 .................. | 7,5 | |
| 18 .................. | 6 | |
| 24 .................. | 8 | |
| Etretinato .......... | 80 |
Este estudo mostra que os exemplos estudados têm uma actividade nitidamente superior à do etretinato.
EXEMPLO 37: ESTUDO DA TOXICIDADE SOBRE OS LJMEROS DE FETOS DE RATOS COM 21 DIAS DE GESTAÇAO.
A toxicidade dos retinoides pode ser avaliada sobre os úmeros de fetos de ratos com 21 dias de gestação.
A toxicidade dos retinoides pode ser avaliada sobre os úmeros de fetos de ratos explantados in Vitro segundo KISTLER.
A actividade dos retinoides traduz-se por uma libertação dos proteoglicanos da matéria óssea. Esta libertação é apreciada 7 dias depois da cultura in Vitro mediante doseamento da concentração de proteoglicanos no meio, pelo método de WITHEMAN (1973).
Os compostos de acordo com a presente invenção revelam-se em
geral 3 a 8 vezes menos tóxicos do que o etretinato. 0 composto do exemplo 8 demonstrou uma ausência total de toxicidade neste teste.
EXEMPLO 38: DETECÇÃO DE UMA TOXICIDADE DE TIPO HIPERVITAMINICO A IN VIVO.
Os efeitos secundários que limitam a utilização dos agentes retinoides em clínica humana são o aparecimento de um sindroma de hipervitaminose A. Este pode ser reproduzido experimentalmente no animal.
protocolo de tratamento escolhido é uma síntese quotidiana durante cinco dias, reproduzida em duas tomas espaçadas de dois dias. É idêntico ao utilizado por BOLLAG e Colab. (1981). Enquanto o ácido retinoico e o etretinato levam a uma perda de peso rápida, ao aparecimento de uma alopécia e à fragilização dos ossos, manifestações da sua toxicidade, os compostos de acordo com a presente invenção demonstraram ser desprovidos de toxicidade do tipo hipervitamínico A: nenhum sinal ponderai estatisticamente significativo, nenhuma fractura detectável por radiografia, nenhum início de alopécia foram assinalados a seguir ao tratamento com os compostos de acordo com a presente invenção.
EXEMPLO 39: EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
Comprimidos doseados com 5 mg de 3-(l-fenil-2-propenil)-2H-cromeno.
Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos
3-(l-Fenil-2-propenil)-2H-cromeno -------------------------- 5 g
Amido de trigo ---------------------------------------------20 g . . . /36 .
Amido de milho --------------------------------------------- 20 g
Lactose ---------------------------------------------------- 75 g
Estearato de magnésio -------------------------------------- 2 g
Sílica ----------------------------------------------------- 1 g
Hidroxi-propil-celulose ------------------------------------ 2 g r
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual:R representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxilo, alcoxi(inferior)-carbonilo, arilalcoxi (inferior)-carbonilo, aminocarbonilo, mono- ou dialquilo (inferior)-amino-carbonilo, aril-alquilo(inferior)-amino-carbonilo, N-heterociclilaminocarbonilo, tio, alquil(inferior)-tio, sulfonilo ou alquil(inferior)--sulfonilo,R^, Rg, Rg e R4, iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcoxi inferior ou alceniloxi inferior, eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo, e dos seus isómeros, enantiómeros e diastereoisómeros, assim como, quando o símbolo R representa um grupo carboxilo, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e quando o símbolo R comporta um grupo alcalino, dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se condensar, mediante aquecimento a refluxo, um derivado de fórmula geralII na qual R^, Rg, Rg e R^ têm os significados definidos antes, com o 3-oxo-l-buteno de fórmulaIII na presença de um agente alcalino preferencialmente escolhido entre os carbonatos alcalinos e alcalino-terrosos, ou as bases orgânicas, como por exemplo a trietilamina ou a piridina, ou uma mistura constituída por um carbonato alcalino ou alcalino-terroso e por uma base orgânica, no seio de um dissolvente polar, preferencialmente escolhido entre a 2-butanona, a dimetilformamida, a acetona e o dimetilsulfóxido, para se obter, após arrefecimento e eventual evaporação do meio reaccional, retoma com ãgua a que se adicionou eventualmente um agente alcalino tal como o hidróxido de sódio, extracção com um dissolvente orgânico apropriado tal como o éter dietílico, o diclorometano ou o clorofórmio, lavagem da fase orgânica, evaporação do dissolvente e purificação do resíduo mediante cristalização, ou destilação, ou cromatograf ia em coluna de sílica ou de alumina, um derivado de fórmula geral na qual R^, , R^ θ têm os significados definidos antes o qual, se submete, após dissolução em um dissolvente orgânico conveniente preferencialmente escolhido entre os álcoois alifáticos inferiores, com vantagem na presença de um agente alcalino tal como o hidróxido de sódio, a uma hidrogenação catalítica de preζ ferência com um hidreto misto de metal alcalino, tal como o boro hidreto de sódio, para se obter, após evaporação eventual do meio reaccional, extracção com um dissolvente orgânico conveniente, tal como o éter dietílico, o cloreto dé metileno ou o clorofórmio, lavagem seguida de evapora ção da fase orgânica e purificação um derivado de fórmula geral na qual R^, R^, Rj e R^ têm os significados definidos antes, o qual se submete à acção de um sal de trifenil-fosfónio no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre os álcoois alifáticos inferiores, ã temperatura ambiente e sob agitação, para se obter, apôs evqporação do dissolvente e purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica ou mediante cristalização em um dissolvente ou uma mistura de dissolventes apropriados, um derivado de fórmula geralVI na qual R^, , R^ e R4 tein os significados definidos antes na fórmula geral I e A representa o anião de um hidrãcido, que, apõs suspensão no seio de um dissolvente orgânico, se trata com uma solução de n-butil-lítio em hexano preferencialmente ã temperatura ambiente e se trata depois com um derivado de fórmula geral na qual R tem o significado definido antes na fórmula geral I, preferencialmente ã temperatura ambiente, para se obter, apõs diluição em água ou eliminação do dissolvente, extracção com um dissolvente orgânico escolhido entre éter dietílico, éter diisopropílico, clorofórmio e cloreto de metileno, e purificação mediante cromatografia em coluna de sílica, um derivado de fórmula geral I, que, quando o símbolo R representa um grupo de fórmula geral COOE, na qual E representa um grupo alquilo inferior, se pode, eventualmente, submeter a uma hidrólise alcalina para se obter um derivado de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo de fórmula COOH, derivado de fórmula geral I esse que se pode, eventualmente, qualquer que seja o processo pelo qual foi obtido,- ou, quando o símbolo R representa um grupo carboxilico, salificar com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou quando o símbolo R comporta um grupo alcalino, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou separar nos seus isómeros, diastereoisómeros ou enantiómeros de acordo com uma técnica de cristalização ou de cromatografia e depois, eventualmente, quando o símbolo R representa um grupo carboxilo, salificar com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou quando o símbolo R comporta um grupo alcalino, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados de fórmula geralCOOH na qual R^, R2, e R^ têm os significados definidos antes para os compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se submeter a uma hidrólise alcalina um derivado de fórmula geral /na qual E representa um grupo alquilo inferior eR^, R2, R^ e R^ têm os significados definidos antes, para se obter um dârivado de fórmula geral I/A, que se separa, se necessário, nos seus isómeros, enantiomeros ou diastereoisómeros, e que se salifica, eventualmente, com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo etoxicarbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo metoxicarbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R repreί senta um grupo alquil(inferior)-sulfonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo alquil(inferior)-amino-carbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados de fórmula geral I na qual a configuração éΕ,Ε,Ε, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1, 7 e 8, para a preparação do 3-(1-fenil-2-propenil-2H-cromeno (Ε,Ε,Ε), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.-7 10.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1, 6 e 8, para a preparação do 3-/. 1- (4-etilaminocarbonil-fenil)-2— propilJ7-2H-cromeno (Ε,Ε,Ε), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1, 5 e 3, para a preparação do 3-/71-(4-etil-sulfonil-fenil)-2-propenil _7-2H-cromeno (Ε,Ε,Ε), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 12. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1, 5 e 8, para a preparação do 3-/7l-(4-etil-sulfonil-fenil)-2-propenil_7_6,8-dimetil-2H-cromeno, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1, 5 e 8, para a preparação do 3-/~1(4-etil-sulfonil-fenil)-2-propenil7 -6-cloro-8-metil-2H-cromeno, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,Lisboa, 12 de Abril de 1989 O Ageule O;iggí da Propriedade IndustrialRESUMOProcesso para a preparaçao de novos derivados heteroarotinoidesDescreve-se fórmula geral um processo para a preparaçao de compostos de e dos seus isomeros, enantiómeros e diastereoisõmeros, assim como, quando o símbolo R representa ura grupo carboxilo, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e quando o símbolo R comporta um grupo alcalino, dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se condensar, mediante aquecimento a refluxo, um derivado de fórmula geralII com o 3-oxo-l-buteno de fórmulaCH3III na presença de um agente alcalino preferencialmente escolhido entre os carbonatos alcalinos e alcalino-terrosos, ou as bases orgânicas, como por exemplo a trietilamina, ou a piridina, ou uma mistura constituída por um carbonato alcalino ou alcalino-terroso e por uma base orgânica, no seio de um dissolvente polar preferencic Imente escolhido entre a 2-butanona, a dimetilf ormamida, a acetona e o dimetilsulfóxido para se obter, após arrefecimento e eventual evaporação do meio reaccional, retoma com ãgua a que se adicionou eventualmente um agente alcalino tal como hidróxido de sódio, extracção com um dissolvente orgânico apropriado tal como o éter dietílico, o diclorometano ou o clorofórmio, lavagem da fase orgânica, evaporação do dissolvente e purificação do resíduo mediante cristalização, ou destilação, ou cromatografia em coluna de sílica ou de alumina, um derivado de fórmula geralRCHOIV .o qual se submete, após dissolução em um dissolvente orgânico conveniente_preferencialmente escolhido entre os álcoois alifãticos inferiores, com vantagem na presença de um agente alcalino tal como o hidróxido de sódio, a uma hidrogenação catalítica de preferência com um hidreto misto de metal alcalino tal como o borohidreto de sódio, para se obter, após evaporação eventual do meio reaccional, extracção com um dissolvente orgânico conveniente tal como o éter dietílico, o cloreto de metileno ou o clorofórmio, lavagem seguida de evaporação da fase orgânica e purificação, um derivado de fórmula geral o qual se submete à acção de um sal de trifenil-fosfõnio no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre os álcoois alifáticos inferiores ã temperatura ambiente e sob agitação para se obter, após evaporação do dissolvente e purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica ou mediante cristalização em um dissolvente ou uma mistura de dissolventes apropriados, um derivado de fórmula geral p^_(c,h,)3 ,©VI que , após suspensão no seio de um dissolvente orgânico, se tratar com uma solução de n-butil-lítio em hexano com vantagem à temperatura ambiente e se trata depois com um derivado de fórmula geralOCHRVII preferencialmente à temperatura ambiente, para se obter, após diluição com água ou eliminação do dissolvente, extracção com um dissolvente orgânico escolhido entre éter dietílico, éter diisopropílico, clorofórmio ou cloreto de metileno, e purificação mediante cromatografia em coluna de sílica, um derivado de fórmula geral I, que, quando o símbolo R representa um grupo de fórmula geral COOE, na qual E representa um grupo alquilo inferior, se pode, eventualmente, submeter a uma hidrólise alcalina para se obter um derivado de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo de fórmula COOH, derivado de fórmula geral I esse que se pode, eventualmente, qualquer que seja o processo pelo qual foi obtido,- ou, quando o símbolo R representa um grupo carboxílico,50salificar com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou quando o símbolo R comporta um grupo alcalino, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou separar nos seus isõmeros, diasteréoisõmeros ou enantiõmeros de acordo com uma técnica de cristalização ou de cromatografia e depois, eventualmente, quando o símbolo R representa um grupo carboxilo, salificar com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou quando o símbolo R comporta um grupo alcalino, salificar com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são úteis como medicamentos.Lisboa, 12 de Abril de 1989 O Agente Oficial da Propriedade Industrial
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| US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5250547A (en) * | 1991-08-29 | 1993-10-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzopyran derivatives |
| US6060503A (en) * | 1991-12-02 | 2000-05-09 | Endorecherche, Inc. | Benzopyran-containing compounds and method for their use |
| JPH0852659A (ja) * | 1994-08-08 | 1996-02-27 | Tousetsu Denki Kk | バイス |
| US6586460B1 (en) | 2001-04-02 | 2003-07-01 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Heteroarotinoids containing urea or thiourea linker |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH651034A5 (de) * | 1982-05-12 | 1985-08-30 | Hoffmann La Roche | Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe. |
| US4808597A (en) * | 1983-07-05 | 1989-02-28 | Pfizer Inc. | Method for inhibiting the degradation of cartilage |
| JPS60178815A (ja) * | 1984-02-24 | 1985-09-12 | Rikagaku Kenkyusho | 制癌剤 |
| US4826984A (en) * | 1984-04-09 | 1989-05-02 | The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical College Acting For And On Behalf Of Oklahoma State University | Heteroarotinoid compounds as anticancer agents |
| FR2630111B1 (fr) * | 1988-04-13 | 1990-07-27 | Adir | Nouveaux derives trieniques de structure chromenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2642065B1 (fr) * | 1989-01-24 | 1991-05-24 | Lipha | Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant |
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