PT90375B - Processo para a preparacao de derivados de quinazolina com efeito anti-tumoralc - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção diz respeito a agentes an ti-tumorais e mais particularmente diz respeito a derivados de quinazolina que possuem actividade antitumoral. A presente invenção inclui novos derivados de quinazolina e processos pa ra a sua preparaçao, novas composiçoes farmacêuticas que contêm os referidos derivados de quinazolina e o uso dos referidos derivados de quinazolina na preparaçao de novos medicamen tos para uso na produção de efeito anti—tumoral num animal de sangue quente tal como o homem.

Um grupo de agentes anti-tumorais compreende os metabolitos que sao antagonistas do ácido fólico, tais como a aminopterina e o metotraxato. Um composto mais recente deste tipo que suscitou esperanças consideráveis em ensaios clínicos é conhecido como CB3717 e é descrito e reivindicado na especificação de patente do Reino Unido N® 2065653B. Apesar da sua actividade prometedora contra o cancro humano da mama, do ovário e do fígado, contudo, o CB3717 mostra sintomas de toxicidade nos seres humanos, particularmente em relaçao ao fígado e ao rim /Calvert, Alison, Harland, Robinson, Jackman, Jones, Newell, Siddick, Whiltshaw, McElwain, Smith e Harrap, J. Clin» Oncol. , 1966, /t, 1245 j Cantwwell, Eamshaw e Harris, Câncer Treatment Reports, 1966, 7θ , 1335» Bassendine, Curtin, Loose, Harris e James, J. Hepatol. , 1987, _4, 39» Vest, Bork e Hassen, Eur. J. Câncer Clin» Oncol. , 1988, 2¾, 201j Cantwell, Macaulay, Harris, Kaye, Smith, Milsted e Calvert, Eur. J. Câncer Clin. Oncol., 1988, 24, 733» θ Sessa, Zucche— tti, Ginier, Willems, D’Incalci e Cavalli, Eur. J. Câncer Clin. Oncol. , 19θ8, 24, 7697·

Acredita—se que os compostos do tipo do CB3717 actuam como agentes antitumorais por inibição da enzima sintetase de timidilato. A actividade antitumoral do CB3717 pode ser experimentada in vitro por determinação do seu efeito inibidor naquele enzima e em culturas de células pelo seu efeito inibidor em linhas de células de cancro tais como linhas de células de leucemia de rato L1210 e L5178Y TK-/— e a linha de célula de cancro da mama MCF-7·

Outros compostos do tipo do CB3717 podem ser por conseguinte ensaiados para a sua actividade antitumoral e comparados com a do CB3717 pela sua actividade contra, por exemplo, a mesma enzima e as mesmas linhas de células de cancro.

Verificámos agora que os derivados de quinazo

M lina da presente invenção possuem actividade do tipo do CB3717.

De acordo com a presente invenção ê proporcio nada uma quinazolina da fórmula I (inserta mais adiante) em que r! ê hidrogénio ou amino, ou alquilo ou alcoxi cada um com um máximo de 6 átomos de carbono} ou é alquilo de um máximo de 3 átomos de carbono que contém um substituinte hidroxilo ou que contém um, dois ou três substituintes flúor} ou r! ê hidroxialcoxi de um máximo de três átomos de carbono ou alcoxialcoxi de um máximo de 6 átomos de carbono} em que R é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, hidroxi— alquilo ou halogenoalquilo cada um de um máximo de 6 átomos de carbono} em que Ar e fenileno ou neterocicleno que pode nao conter sub stituintes ou pode conter um ou dois substituintes selecciona dos de halogéneo, hidroxilo e amino} o

em que L ê um grupo da fórmula —CO.NH— ou —CO.NR —,

O em que R^J é alquilo de um máximo de 6 átomos de carbono} e em que Y é hidrogénio ou alquilo, cicloalquilo, alcenilo ou alcinilo cada um de um máximo de carbono} ou

Y é um grupo da fórmula —A—Y^ na qual A ê alquileno de um máximo de 6 átomos de carbono, e Y* é hidroxilo, amino, nitro, ciano, mercapto ou halogéneo, ou alcoxi, alquilamino, dialqui lamino, halogenoalquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquil— sulfonilo ou cicloalquilo cada um de um máximo de 6 átomos de carbono} e com a condição de que, no grupo da fórmula —L-Y, nao esteja ligado qualquer grupo constituinte metileno ou me— tino a mais do que um heteroátomo} ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

As fórmulas químicas referidas daqui em diante em numeraçao romana sao inseridas por conveniência numa fo lha separada anexa. Na presente memória descritiva o termo alquilo inclui tanto grupos alquilo lineares como ramificados mas referências a grupos de alquilo individuais tal como propilo” sao específicos somente para a versão cadeia linear. Uma convenção análoga aplica—se a outros termos genéricos.

Deve notar—se que uma quinazolina da presente invenção pode possuir um ou mais átomos de carbono assimétricos e pode por conseguinte existir nas formas racêmica e opti camente activas. Fica definido que esta invenção inclui a for ma racêmica da quinazolina e uma sua qualquer forma opticamen te activa que possua actividade antitumoral, sendo uma matéria de conhecimento geral comum a maneira como um composto ra cêmico pode ser separado nas suas formas opticamente activas.

Valores adequados para os radicais genéricos referidos acima incluem os que sao inseridos seguidamente.

3

Um valor adequado para R , R , R^ ou Y quando estes grupos sao alquilo ou um máximo de 6 átomos de carbono ê, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec—butilo, terc—butilo, pentilo, isopentilo, t erc— -pentilo, hexilo ou iso—hexilo.

Um valor adequado para Y ou Y^ quando este grupo é cicloalquilo ê, por exemplo, ciclopropilo, ciclopenti lo ou cicio—hexilo.

alcenilo ê, -propenilo, alcinilo ê, 2-pentinilo

Um valor adequado para Y quando este grupo é por exemplo, 2—propenilo, 3^—butenilo, 2—metil—2— 2—hexenilo, 5-hexenilo ou 2,3-dimetil—2-butenilo.

Um valor adequado para Y quando este grupo por exemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butini

3—metil-4-pentinilo, 2-hexinilo ou 5-bexinilo

Um valor adequado para R ou Y quando estes grupos sao alcoxi de um máximo de 6 átomos de carbono ê, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentiloxi ou hexiloxi.

Um valor adequado para Y quando este grupo ê alquiltio de um máximo de 6 átomos de carbono ê, por exemplo,

metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, t erc—butiltio, sec-butiltio, pentiltio ou hexiltio.

Um valor adequado para Y^ quando este grupo ê halogéneo ou para um substituinte halogéneo que pode estar presente como um substituinte em Ar ê por exemplo, fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Um valor adequado para R^ quando este grupo é um alquilo substituído ê, por exemplo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2—fluorometilo, 3—f luoropropilo, hi— drometilo, 2—hidroxoetilo ou 3—hidroxipropilo.

Um valor adequado para R^ quando este grupo ê alcoxi substituído é, por exemplo, 2—hidroxietoxi, 2—metoxi— etoxi, 3—metoxipropoxi ou 2—etoxietoxi.

χ í Um valor adequado para R quando este grupo ê í· : alcenilo é, por exemplo, 2—propenilo, 2-meti1—2—propenilo ou 3-Uutenilo; quando este grupo ê alcinilo é, por exemplo, 2-propinilo ou 3-butiniloj e quando este grupo é hidroxialquilo ι ou halogenoalquilo é por exemplo, 2—hidroxietilo, 3^—hidroxi— : propilo, 2—fluoroetilo, 2—cloroetilo, 2—bromoetilo, 3—fluoro— • propilo ou 3-cloropropilo.

jí fenileno i

i

Um valor por exemplo, adequado para Ar quando este grupo é 1,3—fenileno ou 1,4— fenileno.

Um valor adequado para Ar quando este grupo é heterocicleno é, por exemplo, um dirradical heterocicleno de ι 5 ou 6 membros aromático (isto ê, completamente insaturado) o qual contém um máximo de 3 heteroátomos seleccionados do grupo constituido por oxigénio, azoto e enxofre, por exemplo, tienileno piridileno ou tiazolileno.

Um valor adequado para A quando este grupo é alquileno é, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, pro pilideno, propileno, trifluorometiletileno, 1—etiletileno, 1-propiIetileno, 1-isopropiletileno, tetrametileno, pentametileno ou hexametileno.

Um valor adequado para quando este grupo ê alquilamino, dialquilamino, halogenoalquilo, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo ê, por exemplo, metilamino, etilamino, pro pilamino, isopropilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino dimetilamino, N—etil—N—metilamino, dietilamino, N—metil—N—pro pilamino, lí-metil-N—i sopropilamino , N-etil-N— i sopropilamino , di-isopropilamino, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropiio, pentafluoroetilo, hepta fluoropropilo, clorometilo, diclorometilo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, isobuti1sulfinilo, sec—buti1sulfinilo, terc—buti1sul— finilo, metilsulfinilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec—butil sulfonilo ou terc—butilsulfonilo.

Um sal farmaceuticamente aceitável de uma qu nazolina da presente invenção que é suficientemente básica um sal de adiçao de ácido com, por exemplo, um ácido inorgâni co ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromidrico, sul fúrico, fosfórico, trifluoroacético , cítrico ou maleico.

Uma quinazolina particular da presente invenção tem a fórmula I, em que R^ ê alquilo ou alcoxi cada um de um máximo de 6 átomos de carbonoj ou r! ê alquilo de um máximo de 3 átomos de carbono que contém um substituinte hidroxilo ou que contêm um, dois ou tres substituintes fluoroi ou R^ ê hidroxialcoxi de um máximo de 3 átomos de carbono ou alcoxialcoxi de um máximo de 6 átomos de carbonoJ em que R é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, hidroxialquilo ou halogenoalquilo cada de um máximo de 6 átomos de carbono j •rl| \φ em que Ar 'é fenileno ou heterocicleno que pode nao conter substituintes ou pode conter um ou dois substituintes seleccionados de halogêneo, hidroxilo e amino)

O em que L ê um grupo da fórmula —CO,NH- ou —CO,NR —, em que R^ ê alquilo de um máximo de 6 átomos de carbono) e em que Y ê hidrogénio ou alquilo, cicloalquilo, alcenilo ou alcinilo cada um de um máximo de 6 átomos de carbono) ou Y ê um grupo de fórmula —A-Y^ na qual A ê alquileno de um máximo de 6 átomos de carbono e Y^ ê hidroxilo, amino, nitro ou ciano ou alcoxi, alquilamino, dialquilamino, halogenoalqui lo, alquiltio, aiquilsulfinilo ou aIquilsulfoniIo cada um de um máximo de 6 átomos de carbono) e com a condição de que, no grupo da fórmula —L-Y, nenhum cons tituinte do grupo metileno ou metino está ligado a mais do que um heteroátomo enenhum constituinte do grupo metilideno ou me tilidino está ligado a um heteroátomo) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Uma outra quinazolina particular da presente invenção tem a fórmula I em que R^^- é hidrogénio ou amino , ou alquilo (especialmente metilo, etilo e isopropilo) ou alcoxi (especialmente metoxi e etoxi) cada um com um máximo de 6 áto mos de carbono) ou R^” é alquilo de um máximo de 3 átomos de carbono que contém um substituinte hidroxilo ou que contêm um, dois ou três substituintes fluoro (especialmente fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2—fluorometilo, hidroximetilo e 2—hidroximetilo)) ou R^ é hidroxialquilo de um máximo de 3 átomos de carbono ou alcoxialcoxi de um máximo de 6 átomos de carbono (especialmente 2-hidroxietilo, 2-metoxietoxi e 2—etoxietoxi)) em que R ê hidrogénio, alquilo (especialmente metilo, etilo e propilo), alcenilo (especiaimente 2—propenilo), alcinilo (especialmente 2—propinilo), hidroxialquilo (especialmente 2— -hidroxietilo e 3—hidroxipropilo) ou halogenoalquilo (espe— cialmente 2—fluoroetilo, 2—cloroetilo, 2—bromoetilo e 3~fl^uo— ropropilo) cada um com um máximo de 6 átomos de carbono) em que Ar ê fenileno (especialmente 1,4—fenileno) ou heteroci cleno (especialmente tienileno, piridileno e tiazolileno) que nao contém substituintes ou que contêm um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo (especialmente fluoro, cloro e bromo)) hidroxilo e amino}

3 em que L e um grupo da fórmula —CO.NH— ou — CO.NR — , em que R^ é alquilo (especialmente metilo e etilo) de um máximo de 6 átomos de carbono) e em que Y ê hidrogénio ou alquilo (especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e terc—butilo), cicloalquilo (especialmente ciclopentilo e ciclo-hexilo), alcenilo (especialmente 2-propenilo e 2—butenilo), ou alcinilo (especialmente 2—propinilo e 2—butinilo) cada um de um máximo de 6 átomos de carbono) ou

Y ê um grupo de fórmula — A—Y^ na qual A ê alquileno (especial mente metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, propileno, 2—trifluorometiletileno, 1—isopropiletileno, tetra metileno, pentametileno e hexametileno) de um máximo de 6 áto mos de carbono e Y^ ê hidroxilo, amino, nitro, ciano, mercapto ou halogéneo (especialmente fluoro, cloro e bromo), ou alcoxi (especialmente metoxi e etoxi), alquilamino (especialmen te metilamino, etilamino, isopropilamino e butilamino), dial— quilamino (especialmente dimetilamino, dietilamino), dialquil amino (especialmente dimetilamino, dietilamino e di-isopropil amino), halogenoalquilo (especialmente fluorometilo, difluoro metilo, trifluorometilo e pentafluoroetilo), alquiltio (especialmente metiltio, etiltio, propiltio, isopropiitio, butil— tio, isobutiltio e terc—butiltio), alquilsulfinilo (especialmente metilsulfinilo, etilsulfinilo, isopropi1sulfinilo, bu— tilsulfinilo, isobutiisulfinilo e terc-butilsulfinilo), alquil sulfonilo (especialmente metilsulfonilo, eti1sulfonilo e iso— propiisulfonilo) ou cicloalquilo (especialmente ciclopentilo e cicio—hexilo) cada um de um máximo de 6 átomos de carbono) e com a condição de que, no grupo de formula —L-Y, nenhum cons tituinte do grupo metileno ou metino está ligado a mais de um heteroátomo) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

- 8 Uma quinazolina preferida da presente invenção tem a fórmula I em que R^ é hidrogénio, amino, metilo,eti lo, metoxi ou íluorometiloj em que R ê hidrogénio, metilo, etilo, propilo, 2—propenilo, 2—propinilo, 2—hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-fluoroetilo, ou 2-bromoetilo) em que Ar ê 1,4—fenileno, 2,5-tienodii o, 2,5—piridodiilo ou

2,5—tiazolodiilo que nao contêm substituintes ou que contêm um ou dois substituintes seleccionados de fiuoro, cloro, hi— droxilo ou amino)

3 em que L ê ura grupo da fórmula —CO.NH— ou — CO.NR —, em que R^J ê metilo ou etilo) e em que Y ê hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, iso butilo ou terc-butilo) ou Y ê um grupo da fórmula -A-Y^ na qual A ê metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propileno 2—trifluorometiletileno, 1—isopropiletileno , tetrametileno, pentametileno ou hexametileno e Y^ ê hidroxilo, amino, nitro, ciano, marcapto, cloro, metoxi, metilamino, etilamino, butil— amino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, propiitio, isopropiltio, terc—butiltio, metilsulfinilo, etilsulfini lo, isopropilsulfinilo, terc-butilsulfinilo ou meti1 sulfonilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma quinazolina preferida adicional da presen te invenção tem a fórmuia I em que R^ ê metilo) _f

R e metilo, etilo ou —2—propinilo)

Ar ê 1,4—fenileno)

L ê um grupo da fórmula —CO.NH—) e

Y ê propilo, isopropilo ou isobutilo) ou Y ê um grupo da fórmula —A—γί na qual A ê metileno, etileno, trimetileno, 2—me— tiletileno, 2—trifluorometiletileno, 1-isopropiletiieno, te— i , trametileno ou pentametileno e Y e hidroxilo, amino, ciano, cioro, metoxi, butiiamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinilo ou metilsulfonilo) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma quinazolina especialmente preferida da pre

- 9 sente invenção tem a fórmula I em que R^ ê metilo;

em que R ê hidrogénio, metilo, etilo, 2-propinilo ou 2-fluoroetilo;

em que Ar é 1,4-fenileno ou 2,5-tienodiilo, ou ê 2,5-pirido— diilo ou 2,5-tiazolodiilo cada um com o grupo -L-Y na posição 2 ou ê 2-fluoro-l, 4—fenileno com o grupo -L— Y na posição Ij em que L é um grupo da fórmula —CO.NH—; e em que Y ê hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo ou i sobutilo;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma quinazolina adicional especialmente prefe rida da presente invenÇao tem a fórmula I em que R^ ê metiloJ R ê etilo ou 2-propinilo;

Ar é 1,4—fenileno5

L é um grupo da fórmula -CO.NH-;

e Y é propilo, isobutilo, 2—hidroxi—2—trifluorometiletilo, 2— —hidroxi—1—isopropiletilo, 2—hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,

4—hidroxibutilo, 6—hidroxi—hexilo, 2—aminoetilo , cianometilo, 2—cianoetilo , 5-cianopentilo, 3~cloropropilo, 2—metoxietilo,

2- butilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo,

3— dietilaminopropilo, 2—dimetiltioetilo, 2—etiltioetilo, 2—

-metilsulfiniletilo ou 2-metilsulfoniletil;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

As quinazolinas especificas preferidas da pre sente invenção incluem:

p-/N-(3,4-di—hidro—2-metil-4-οχο-6—quinazolini1—metil)-N-(2-propinil)—amino/—N—propilbenzamida,

N—cianometi 1—ja—/N— ( 3,4—di—hidro—2—metil—4—oxo—6—quinazolinil— -metil)—N—(2—propinil) —amino7-benzamida, jd—/N- ( 3,4—di—hidro—2—metil-4-οχο—6—quinazolinil—metil )-N- ( 2— -propinil)-amino7-N-(2-hidroxi-2-trifluorometiletil)-benzamida , ja—/N— ( 3,4—di—hi dro—2—me ti 1-4—oxo—6—quina zo lini 1—met i 1)—N- ( 2— —propinil) —amino/—N—(2—etiltioetil)—benzamida,

ρ—/Ν—(3,4—di—hidro-2—metil—4—oxo—6-quinazolinil-metil)—N—(2— -propinil)-amino7-N-(2-metoxietil)-benzamida,

N- ( 2-N-butilaminoetil-p—( 3,4-di-hidro-2-metii-4-oxo-6-quinazolinil—metil)—N-(2—propinil)—amino7-benzamida, p—/&-(3 j 4—di—hidro— 2—meti1-4—oxo—6—quina zolini1—meti1)—N—(2-propinil)-amino/-N—(2-N,N-dimetilaminoet i1)—benzami da, ρ—/N— ( 3,4— di—hidro— 2—metil— 4— oxo— 6— quina zo lini 1— metil)—N— ( 2— -propinil)-amino7-N-(3-N,N-dimetilaminopropil)-benzamida,

N—(3—N,N-dietilaminopropil)-p—/N—(3,4-di-hidro-2—metil-4-oxo—6—quinazolini1-meti1)-N-(2-propinil)-amino7—benzamida, p— /N— ( 3,4—di—hidro—2—metil—4—oxo—6—quinazolinii—metil)—N— ( 2— —propinil)—amino/—N—(2—metiltioeti1)—benzamida,

P-/N-(3,4-di-hidro-2 —me til—4—oxo—6-quinazolinil-metil)-N—(2—propinil)-amino/-N-(2—hidroxietil)-benzamida, ρ—/Ί5— ( 3 ,4—di—hidro—2—metil—4—oxo—6—quinazolinii—metil)—N— ( 2—propinil)—amino/—N—(3—hidroxipropi1)—benzamida, p-/N- ( 3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-6-quinazolinil-metil )-N- ( 2—propinil)—amino7—N-(4—hidroxibutil)—benzamida, ρ—/N— ( 3 » 4—di—hidro—2—metil—4—oxo—6—quinazolinii—meti 1 )-N- ( 2—propinil)—amino7—(6—hidroxi-hexil)—benzamida,

N-(3—cloropropil)-p-/N—(3,4-di—hidro—2-metil—4-oxo—6-quinazolinil-metil )—N—(2—propinil)-amino/—benzamida,

N—(2—aminoeti1)—p—/N—(3,4—di-hi dro—2—meti1-4—oxo-6-quinazolini1—meti1)—N—(2—propini i) —amino7—benzamida,

N—(5~ cianopent i1)—ρ— /N—(3,4-di—hi dro—2—meti i—4—oxo— 6—quinazo— linil—metil)—N—(2—propinil)-amino7-benzamida e

N— ( 2— cianoet i 1 )-p— /jj- ( 3,4—di—hi dro- 2—met i 1—4—oxo— 6-quinazoli— nil—metil)—N—(2—propinil)—amino/—benzamida·

Uma quinazolina da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, podem ser preparados por meio de qualquer método que possa ser aplicado a preparaçao de com postos quimicamente relacionados.

Um processo preferido para a preparaçao de uma quinazolina da presente invenção compreende a reacçao de um composto da formula II em que R^ tem o significado estabeleci

do acima, com a condição de que, quando é amino, hidroxial quilo ou hidroxialcoxi, todos os grupos amino ou hidroxilo sao protegidos por um grupo protector convencional, R é hidrogénio ou um grupo protector e Z ê um grupo removível, com um com posto da fôrmuia :

HNR²-Ar-L-Y 2 ** em que R , Ar, L e Y tem o significado estabelecido acima, com a condição de que quando houver um grupo mercapto, amino, al— quilamino ou hidroxilo em R , Ar ou Y, todos os grupos mercapto, amino e alquilamino sao protegidos por um grupo protector convencional e qialquer grupo hidroxilo pode ser protegido por um grupo protector convencional ou em alternativa qual quer grupo hidroxilo nao necessita de ser protegido;

depois do que se remove qualquer grupo protector nao desejado em R¹, R², R^, Ar e Y.

Um grupo protector adequado para um grupo hidroxilo ou mercapto pode ser, por exemplo, um grupo esterifi— cador, por exemplo, um grupo acetilo ou benzoilo, o qual pode ser removido por hidrólise com uma base, por exemplo com hidroxido de sódio, ou, com a condição de que R , L e Y nao con tenham um grupo alcenilo, o grupo protector pode ser, por exem pio, um grupo l/-arilalquilo, por exemplo um grupo benzilo, que pode ser removido por hidrogenaÇao na presença de um catalisa dor, por exemplo paládio sobre carvao.

Um grupo protector adequado para um grupo ami no ou alquilamino pode ser, por exemplo, um grupo alcoxicarbo nilo, por exemplo um grupo terc—butiloxicarbonilo, o qual pode ser removido por tratamento com um acido orgânico, por exem pio com ácido trifluoroacético; ou pode ser por exemplo, um grupo benziloxicarbonilo, o qual pode ser removido por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo com tris—(trifluoroacetato) de boro.

Um grupo protector alternativo para um grupo

amina primária ê, por exemplo, um grupo ftaloilo, o qual pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo com dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.

Um valor adequado para R quando este grupo ê um grupo protector é, por exemplo, um grupo pivaloiloximeti1, o qual pode ser removido por hidrólise com uma base, por exem pio com hidróxido de sódio.

Z pode ser, por exemplo, um halogêneo ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo um grupo cloro, bromo, metanos sulfoniloxi ou toi eno—£—sulfoniloxi.

composto da fórmulaί

HNR²-Ar-L-Y r 3 3 em que L ê um grupo da fórmula -CONH— ou — CONR em que R^ tem o significado estabelecido acima, usado acima como matéria prima, pode ser obtido pela reacçao de um ácido da fórmula O^N—Ar—CO^H ou de um seu derivado reactivo, em que Ar tem o significado estabelecido acima, com uma amina da fórmula H N-Y 3 3 _Λ ou R^NH-Y em que R^J e Y têm os significados estabelecidos aci ma e todos os grupos mercapto, amino ou aiquiiamino em Ar e Y sao protegidos por um grupo protector convencionai como estabelecido atrás e qualquer grupo hidroxilo em Ar e Y pode ser protegido por um grupo protector convencional como estabeleci do acima ou em alternativa qualquer grupo hidroxilo nao preci sa de ser protegido. Em seguida o grupo nitro pode ser reduzi do por processos convencionais a um grupo amino o qual por sua vez pode ser alquilado com um composto da fórmula R²-Z em que R e Z têm os significados estabelecidos acima.

Um derivado reactivo adequado de um ácido da fórmula dada acima pode ser, por exemplo, um halogeneto de acilo, por exemplo um cloreto de acilo formado pela reacçao do ácido com um cloreto de ácido inorgânico, por exemplo cloreto de tionilo; um anidrido misto, por exemplo um anidrido

formado pela reacçao de um ácido com um cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo} uma azida de acilo, por exemplo uma azida formada pela reacçao do ácido com uma azida tal como a azida de difenilfosforilo} um cianeto de acilo, por exemplo um cianeto formado pela reacçao de um ácido com um cianeto tal como cianeto de dietilfosforilo} ou o produto da reacçao do ácido com uma carbodiimida, por exemplo diciclo—he xilcarbodiimida·

Um processo adicional preferido para a fabricaÇao de uma quinazolina da presente invenção em que L é um grupo da fórmula —CONH— ou —CONR — compreende a reacçao de um ácido da fórmula III ou de um seu derivado reactivo,

12 3 com um composto da fórmula H N-Y ou R^NH-Y em que R , R , R ,

Λ

R , Ar e Y têm os significados estabelecidos acima e todos os grupos amino ou alquilamino em R^, Ar e Y sao protegidos por um grupo protector convencional como estabelecido acima e qual 1 2 quer grupo hidroxilo ou mercapto em R , R , Ar e Y pode ser protegido por um grupo protector convencional como estabeleci do acima ou em alternativa qualquer grupo hidroxilo ou mercapto nao precisa ser protegido} depois do que os grupos protec tores sao removidos por meios convencionais.

Um derivado reactivo adequado de um ácido da fórmula dada acima pode ser, por exemplo, um halogeneto de ácido, por exemplo um cloreto de acilo formado pela reacçao do ácido com um cloreto de ácido inorgânico, por exemplo cloreto de tionilo} um anidrido misto, por exemplo um anidrido formado pela reacçao de um ácido com um cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo} uma azida de acilo, por exemplo uma azida formada pela reacçao do ácido com uma azida tal como azida de difeniifosforilo} um cianeto de acilo, por exem pio um cianeto formado peia reacçao de um acido com um cianeto tal como cianeto de dietilfosforilo} ou o produto da reacçao do ácido com uma carbodiimida, por exemplo diciclo—hexiΙcarbodiimi da

Ο ácido carboxílico usado como matéria prima

- 14 II , em pode ser obtido pela reacçao de um composto da fórmula que R^, R^ e Z têm os significados estabelecidos acima, comum composto da fórmulaί

HNR²-Ar-COgR⁵ λ 5 / em que R e Ar têm os significados estabelecidos acima e Ic é um grupo proteetor que pode ser removido para dar origem a um ácido carboxilico.

R pode ser, por exemplo, um grupo metilo ou etilo, o qual pode ser removido por hidrólise com uma base, por exemplo hidróxido de sódio, ou R^ pode ser, por exemplo, um grupo terc—butilo que pode ser removido por cisão com um ácido orgânico, por exemplo com ácido trifluoroacético.

grupo proteetor para a grupo carboxilo em

R^ pode ser, por exemplo, um grupo esterificador, o qual pode ser removido enquanto o grupo proteetor para qualquer grupo 1 2 amino, alquilamino ou hidroxilo em R , R e Ar se conserva.

Um outro processo preferido para a fabricaÇao de uma quinazolina da presente invenção em que R^ é alcoxi, hidroxialcoxi ou alcoxialcoxi compreende a reacçao de um composto da fórmula IV em que tem o significado estabelecido acima mencionado por último, com a condição de que quando exis te um substituinte hidroxilo em R^ este está protegido por um grupo proteetor convencional como estabelecido acima, e Z ê um grupo removível, com um composto da fórmula'·

HNR²-Ar-I^Y em que R , Ar, L e Y têm o significado estabelecido acima, com a condição de que quando existe um grupo mercapto, amino, al2 quilamino ou hidroxilo em R , Ar ou Y todos os grupos mercap— to, amino e alquilamino sao protegidos por um grupo proteetor convencional como estabelecido acima e q alquer grupo hidroxi lo pode ser protegido por um grupo proteetor convencional como estabelecido acima ou em alternativa qualquer grupo hidro—

xilo nao necessita de ser protegido; depois do que os grupos protectores sao removidos pelos processos convencionais, como estabelecido acima e o grupo R^ situado na posição 4 do anel de quinazolina ê cindido por hidrólise com uma base, por exetn pio hidróxido de sódio, para formar uma quinazolina da presen te invenção.

Um outro processo preferido para a fabricaçao da quinazolina da presente invenção em que Y ê um grupo da fôr mula -A-Y^ na qual Y^^- ê alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo compreende a oxidaçao de um composto da fórmula I em que Y é um grupo da fórmula —A—Y^ na qual Y^ ê alquiltio com um agente oxidante adequado.

Um agente oxidante adequado é, por exemplo, qualquer reagente conhecido para oxidar um grupo tio para um grupo sulfinilo ou sulfonilo, por exemplo, peróxido de hidrogénio, um perácido tal como o 'acido 3~cloroperbenzoico ou o ácido peróxido acético, ou trióxido de crómio. Quando se pretende um composto que contêm um grupo sulfinilo, a quantidade estequeomêtrica necessária de qualquer um dos agentes oxidantes acima pode ser usada no sentido de reduzir a produção de um composto que contêm um grupo sulfónico.

Em alternativa pode usar-se um agente oxidante mais suave, por exemplo metaperiodato de sódio ou de potássio. Deverá notar—se que quando ê necessário um composto da fórmula I que contêm um grupo sulfonilo, este pode ser obtido pela oxidaçao do composto de sulfinilo correspondente bem como pela oxidaçao do composto tio correspondente.

Como estabelecido acima, um derivado de quina zoiina da presente invenção possui actividade antitumoral- Es ta actividade pode ser determinada, por exemplo, usando um ou mais processos apresentados abaixo:

(a) Um ensaio in vitro que determina a capacidade de um composto testado para inibir a enzima sintetase de timi dilato. A sintetase de timidilato pode ser obtida na forma parcialmente purificada a partir de células de leucemia de ra to L1210 e utilizada usando os processos descritos por Jackman et al» ,(Câncer Res. , 1986, 46, 2810);

(b) Um ensaio que determina a capacidade de um com posto testado para inibir o crescimento da linha de células de leucemia L1210 na cultura de células. 0 teste ê semelhante ao descrito na especificação de Patente do Reino Unido N² 2065653B

a	capacidade de um	com
da	linha de	célula s	do
de	células.	0 teste	X e

(c) Um ensaio que determi posto testado para inibir o creciment cancro da mama humano MCF—7 na cultur semelhante ao descrito por Lipman et a 1. (Câncer Res. , 1976,

J6, 4595)» e (d) Um ensaio que determina a capacidade de um com posto testado para inibir o crescimento da linha de células de leucemia L517ÔY TK-/— in vitro. A linha de células de leucemia L5I78Y TK-/— é deficiente na enzima quinase de timidina, a qual fosforila a timidina e deste modo actua para gerar uma porção de timidilato quando a nova síntese de timidilato é evitada pela presença de uma quantidade eficaz de um inibidor de sintetase de timidilato. A linha de células L5178Y TK—/— é contudo mais sensível a presença de um inibidor de sintetase de timidilato. /A linha de células L5178 TK-/- pode ser obtida por mutaçao da linha de células progenitora que ê descrita por, por exemplo, Fischer et al., Methods in Medicai Research, 1964, 10, 247/· 0 ensaio utiliza uma técnica de cionagem de dupla camada de agar macio semelhante à descrita por Courtenay et a 1. (British J. Câncer, 197b, 39). Cada composto a testar ê adicionado numa gama de concentrações às células L5178Y TK—/- que entraram numa fase de crescimento exponencial na cultura de células e as células sao incubadas durante um período entre 4 a 24 horas, separadas, lavadas com meio de cultura fresco e colocadas em agar macio para avaliaçao clono génica. Depois de cerca de 12 dias as colónias de células sao coradas e contadas.

Uma quinazolina da presente invenção pode ela própria ser activa ou pode ser uma substancia precursora que ê convertida in vivo num composto activo.

Apesar das propriedades farmacológicas das qui nazolinas da presente invenção variarem com as modificações estruturais, em geral as quinazolinas da presente invenção pos suem actividade em um ou mais dos testes (a) a (d) seguintes:

Teste	(a)	IC50 na gama, por	exemplo, de	0,1	a 10 |iMj
Teste	(b)	IC^0 na gama, por	exemplo, de	0,1	a 100 pMj
Teste	(c)	IC5Q na gama, por	exemplo, de	0,1	a 100 pM;
Teste	(d)	A dose requerida para reduzir a fracçao das células sobreviventes a 10% das tratadas situa—se na

gama, por exemplo, de 5 a 50 /4M.

Assim, para dar um exemplo, a quinazolina £— -/N—( 3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo- 6-quinazolinil-tnetil )-N- ( 2-propinil) —amino/—N-propilbenzamida tem um ΪΟ^θ de 1,8 juM con tra sintetase de timidilato /Teste (e um ΙΟ^θ de 7 /M con tra a linha de células LI210 /Teste (b)/.

Uma quinazolina da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser administrados a um animal de sangue quente, incluindo o ser humano, na forma de uma composição farmacêutica que compreende a quinazolina em associaçao com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

A composição pode apresentar—se numa forma ade quada para administraçao oral, tal como comprimido ou cápsula, ou especialmente pata injecção parenteral, como injecção este ril, suspensão ou emulsão , ou para administraÇao tópica, como pomada ou creme, ou para administraçao rectal como um supo sitório.

zolina da presente invenção, um ou mais outras substancias an titumorais seleccionadas de, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo vinblastina) agentes alquilantes, por exemplo cis-platina, carboplatina e ciciofosfamida) outros antime tabolitos, por exemplo, 5-fluorouracilo, arabinosido de citosina e hidroxiureia) antibióticos intercalares, por exemplo adriamicina e bleomicina) enzimas, por exemplo asparáginase) inibidores de topoisomerase, por exemplo etoposido, e modificadores de resposta biológica, por exemplo interferao.

A quinazolina será normalmente administrada a um animal de sangue quente numa dose na gama de 50 a 5θθΟ mg por metro quadrado da área do corpo do animal, isto ê, aproxi madamente de 1 a 100 mg/kg, considerando-se que se proporciona deste modo uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dose unitária, tal como uma solução estéril, suspensão ou emul sao para injecção parenteral, um comprimido ou cápsula, conte rá usualmente, por exemplo, 1 a 250 mg de ingrediente activo.

De acordo com um aspecto adicional da presen— ! ** te invenção, proporciona—se um método para produzir um efeito antitumoral num animal de sangue quente, tai como o homem, com necessidade de tai tratamento que compreende administrar ao referido animai uma quantidade eficaz de uma quinazolina da presente invenção ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, j ~

A invenção também proporciona o uso de uma quinazolina da pre í sente invenção ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável j! na preparaçao de um novo medicamento para uso na produção de um efeito antitumoral num animal de sangue quente tal como o [ homem.

! Uma quinazolina da presente invenção ê supos— ! ta possuir uma larga gama de actividades antitumorais. A i CB3717 mostrou uma actividade prometedora contra o cancro da ! mama, do ovário e do fígado e por consequência espera—se que uma quinazolina da presente invenção possua actividade antitu

moral contra estes cancros. Espera—se para além disso que uma quinolina da presente invenção possua actividade antitumoral contra uma gama de leucemias, malignidades linfoides e tumores sólidos tais como carcinomas e sarcomas. Tais tumores necessitam de monofosfato de timidina como um dos nucleótidos essenciais para a síntese do ADN celular. Na presença de uma quantidade efectiva de um inibidor de sintetase de timidiiato tal como uma quantidade efectiva de uma quinazolina da presen te invenção espera—se que o crescimento do tumor seja inibido.

A presente invenção ê ilustrada mas nao limitada pelos Exemplos seguintes.

As estruturas de todos os compostos da presen te invenção foi confirmada por ressonância paramagnética do protão, por espectroscopia de massa e por análise elementar.

espectro de ressonância magnética do protão foi determinado usando um espectrómetro Jeoi FX 900 ou um Bruker AM200 trabalhando numa força de campo de 200 MHz. Os desvios químicos sao registados em partes por milhão downfield a partir de tetra metilsilano como um padrao interno (escala e as multiplici dades de picos sao apresentadas do seguinte modo: s, singleto) d, dobieto) d de d's, dobieto de dobletos) t, tripleto) m, mui tipieto. Os dados espectrais de massa do bombardeamento de átomos rápidos (FAB) foram obtidos usando um espectrómetro MS9 Analytical VG e gás xenon e quando apropriado foram colecionados tanto os dados de iao positivo como os dados de iao nega t ivo.

A cromatografia de coluna foi levada a efeito usando sílica gel Merck Art 9385·

Os intermediários nao foram geralmente comple tamente caracterizados e a pureza foi determinada por uma ou mais cromatografias de camada fina, infravermelho (IR) e análise de ressonância magnética do protão.

Exemplo 1

Adicionaram-se sucessivamente azida de difenilfosforilo (0,4 ml) e trietilamina (0,53 ml) a uma mistura de ácido £-/N-(3,4—di-hidro—2—metil—4—oxo—6—quinazolinilmetilo)-N-(2-propinilo)-amino7-benzoico (sob a forma do seu sal de ácido trifluoroacético; 0,5 gj Especificação de Patente do Reino Unido 2188319A) e dimetilsulfóxido (20 ml) e agitou— —se a mistura â temperatura do laboratório durante 5 horas. Adicionou-se isobutilamina (0,24 ml) e agitou-se a mistura temperatura ambiente durante l6 horas. A mistura foi deitada sobre uma mistura de gelo e água (100 ml). 0 sólido assim obti do foi separado, lavado com água (3 ^x 20 ml) e secoj ressus— pendeu—se em acetato de etilo, triturou-se, separou-se e secou—se. Obteve—se assim jj-/N—( 3,4-di—hidro—2-metil—4-oxo—6-quinazoliniImetilo)-N—(2-propinilo)-amino/-N-i sobutiIbenzami da (0,2 g), p.f. 25O-253°C.

Espectro de NMR: (CD^SOCD^) 0,88 (d, 6H, 2 x CH^, 2=7 ^Hz),

1,82 (rn, 1H, CH), 2,33 (s, 3H, 2-CH^), 3,03 (t, 2H, NHCH_?,

2=7 Hz), 3,19 (t, 1H, CECH, J=2 Hz), 4,32 (d, 2H, CH rCH,

2=2 Hz), (s, 2H, CH N), 6,82 (d, 2H, aromático, 2=9 Hz), 7,54 (d, 1H, 8-H, 2=⁸ Hz), 7,68 (d de d's, 1H, t-H, 2=⁸ θ 2Hz),

7,69 (d, 2H, aromático, 2=9 Hz), 7,97 (d, 1H, 5-H, 2=^{2 H}z), 8,08 (t, 1H, CONH, 2=6 Hz)j

Espectro de massa! (FAB de ioes positivos) m/e (P + l) 403; Análise elementar! Determinado C, 71,li H, 6,4; N, 13,8; ^24^26^4θ2 ^corresP°ⁿdente a C, 71,6; H, 6,5» N, 13,9%·

Exemplo 2 processo descrito no Exemplo 1 foi repetido usando amina apropriada em vez da isobutilamina. Obtiveram—se assim os compostos descritos no quadro seguinte, cujas estruturas foram confirmadas por ressonância magnética de protão, por espectroscopia de massa e por análise elementar.

Notas (1) Usou-se uma solução a 33% da amina adequada numa mistura de etanol e água a 95 ^: 5 v/v.

(2) Usou—se bissulfato de aminoacetonotrilo como a amina adequada e seis equivalentes de trietilamina em vez de 3,5 equivalentes como no Exemplo 1.

(3) Usou—se D ,L-isopropilamina como amina apropriada(4) A 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilamina encontra—se descrita em J. Amer. Chem. Soc. , 1954, 76, 83.

(5) Usou-se L—valinol como a amina apropriada.

(6) Usou-se uma solução aquosa concentrada de hidróxido de amónio (30% era peso de NH^).

Exemplo 3

Adicionou—se 2—etiitioetilamina (200 mg) a uma mistura de azida de £-/N-(3»4-di-hidro-2—metil-4-oxo-ó-quinazoliniimeti 1)—N—(2—propinil) —amino/—benzoico (25O mg) e N,N— -dimetilformamida (4 ml) e agitou—se a mistura na ausência de luz a temperatura ambiente durante 4 horas. Evaporou—se o sol vente sob pressão reduzida, o sólido residual foi triturado com água (70 mi) e centrifugou—se a mistura. Decantou—se a so lução sobrenadante, tornou—se a centrifugar o sólido restante com água (70 ml) e decantou—se novamente a solução sobrenadan te. Transferiu—se o sólido para um balao de fundo redondo, iiofilizou—se durante a noite e depois secou—se sob vácuo a 70°C durante 12 horas. Obteve—se assim a j3—/N—(3?4—di—hidro—

-2-meti1-4-oxo-6—quinazoliniimetil)-N-(2—propinilo)-amino/-N_-(2-etiltioetil)—benzamida (225 g)i Ρ· f· 230—235°C.

Espectro de NMR: (CD^SOCD^) 1,20 (t, 3H, CH^, J=7>5 Hz), 2,33

(s, 3H, 2—CH ), 2,53 (t, 2H, C^S , _J=7’5 Hz), 2,64 (t, 2H, CH₂S, 2=7» 5 Hz), 3,18 (t, 1H, CrCH, J=2 Hz), 3,38 (q, 2H,

NHCH_q, 2=7,5 Hz), 4,30 (d, 2H, CH₂CrCH, 2=² Hz), ^»78 (s, 2H, ArCH N), 6,82 (d, 2H, aromático, 2=⁸ Hz), 7,53 (d, 1H, 8-H,

2=8 Hz), 7,68 (d de d’s, 1H, 7-H, 2=⁸ θ ² Hz), 7,68 (d, 2H, aromático, 2=⁸ Hz), 7,96 (d, 1H, 5-H, 2=² Hz), ⁸»²5 (b 1H, CONH, 2=7«· 5 Hz), 12,13 (s largo, 1H, 3-H, (NH)))

Espectro de massa! (FAB de ioes positivos) m/e (P + l) 435) Análise elementar! Determinado C, 66,6) H, 6,2) N, 12,7) S,

7,2) ^C24^H26^N4°2^{S corres}P°ⁿde a C, 66,3) H, 12,9) N, 12,9) S, 7,4%.

A matéria prima azida de benzoilo necessária foi obtida como se segue:

Adicionaram-se trietilamina (9»84 ml) e azida de difenilfosforilo (6,1 ml) sucessivamente a uma mistura de ácido p-/5f-( 3 »4— ! -di—hidro—2—metil—4-oxo-6-quinazoliniImetil)—N-(2—propinilo)— | -amino7-benzoico (sob a forma do seu sal do ácido trifluoroj acético, 8,0 g) e N,N—dimetilformamida (60 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante l8 horas. Centrifugouj -se a mistura e decantou-se o sobrenadante. 0 sólido restante foi lavado com N,N-dimetiIformamida (3 ^x 40 mi) e éter dietí— lico (4θ mi) e seco. Obteve—se assim a azida de jo—/ft—3,4—di-hidro-2-meti lo-4-oxo-6-quinazoliniImetil)-N-(2-propinilo)-amino7-benzoilo (5>3 g), p.f. 215—2l8°C (decomp.).

Espectro de NMR: (CD^SOCD^) 2,32 (s, 3H, CH^), 3,23 (t, 1H, C=CH, 2=^{2 Hz})» ^»39 (d, 2H, £H^C=CH, 2=² Hz), ^»⁸5 (s, 2H,

CH N), 6,88 (d, 2H, 2=9 Hz, aromático), 7,53 (d, 1H, 8-H,

2=8 Hz), 7,67 (d de d's, 1H, 7-H, 2=⁸ Hz e 2 Hz), 7,78 (d,

2H, aromático, 2=9 Hz), 7,94 (d, 1H, 5-H, 2=² Hz). 12,i4 (s largo, 1H, 3-H, (NH)))

Espectro de massa: (FAB de ioes positivos) m/e (P + l) 373) Análise elementar: Determinado C, 63,9) H, 4,7) N, 22,0) ^C20^Hl6^N6°2* θ’33 H₂0 corresponde a C, 63,5) H, 4,4) N, 22,2%.

Exemplo 4

Repetiu—se o processo descrito no Exemplo 3 usando a amina adequada em vez de 2-etiltioetilamina. Obtiveram—se assim os compostos descritos no quadro seguinte, cujas estruturas foram confirmadas por ressonância magnética de pro tao, por espectroscopia de massa e por análise elementar.

QUADRO II

.Com— ' posto) | ΝΩ jCNota )|	R2	L	1 ' Y 1 1	1 X í	T
1 1 I1 1	prop—2—inilo	—CONH—	1 1 2—metoxietilo f | 2—(N—butilamino)— | etilo	1 | 0,3
*2(1) 1 !	prop—2—inilo	-CONH-
[3(2) 1 1 '	prop—2—inilo	-CONH-	1 1 2— (N ,N-dimetil1 amino)etilo
, 1 *4(3) , |	prop—2—inilo	-CONH-	1 | 3-(N ,N-dimetil1 amino)propilo	1 0,67
1 | I5 1 1 1	prop—2—inilo	-CONH-	• 3-(N,N-dietil- 1 . \ amino)propilo |	1 0,5
6 1	prop— 2—inilo	‘ -CONH-	1 2—metiltioetilo 1	, 0,33
*7(4) 1 1 1	prop— 2—inilo	—CONH—	1 j 3-hidroxipropilo	1 0,5
*8(5) 1 1 |	prop—2—inilo	1-CONH-	1 , 4-hidroxibutiIo I	* 0,8 1
'9(5) j ; 1	prop—2-inilo	1 |-CONH- 1	1 , 6-hidroxihexilo 1	1 1,0 !

p. f.

(°C)

231-234

115,5-1181

77-82

187-189

160-173

245-250

229-230

203-205

213-215

Nota s (1) Durante o processamento foi adicionado ácido trifluoro— acético durante a fase de centrifugação. 0 produto obtido continha 1,2 equivalentes de ácido trifluoroacético.

(2) Durante o processamento foi adicionado ácido trifluoro— acético antes da fase de centrifugação e o produto assim obtido foi purificado por cromatografia numa coluna de hplc de fase inversa eluindo com uma mistura de água!

acetonitrilo:ácido trifluoroacêtico 80:20:0,1 v/v. O pro duto obtido contêm 2,2 equivalentes de ácido trifluoroa cético.

(3) 0 produto nao foi centrifugado, mas foi separado depois da fase de trituração e foi lavado abundantemente com água.

(4) Depois da evaporaçao do solvente o produto foi purificado por trituração com etanol quente e foi isolado por filtraçao.

(5) Depois da remoção do solvente a amostra foi recristaliza da a partir do isopropanol.

Exemplo 5

Adicionaram-se cloridrato de 3-cloropropilami na (5 mg) e trietilamina (25θ ul) sucessivamente a uma mistura de azida de ]□—/ÍN—( 3 »4—di—hidro—2—metil—4—oxo—6—quinazoli— nilmetil)—N—(2—propinilo/—amino/—benzoilo (200 mg) e N,N—dime tilformemida (4 mi) e agitou—se a mistura na ausência da luz à temperatura ambiente durante 4 horas. Evaporou—se o solvente sob pressão reduzida e o sólido residual foi triturado com água (70 mi) e centrifugou—se a mistura. Decantou-se o líquido sobrenadante, o sólido restante foi centrifugado de novo com água (70 ml) e decantou—se de novo a solução sobrenadante. Transferiu—se o solido para um balao de fundo redondo e liofi lizou—se durante a noite e depois secou—se sob vácuo a 70°C

durante 12 horas. Obteve-se assim a N—( 3-cloropropi 1 )-j)—/N—

- 3,4-di-hi dro-2—metil-4-oxo-6-quinazolinilmeti1)-N-(2-propinil)-amino7benzamida (0,175 g), p.f· 205—215°C.

Espectro de NMR: (CD^SOCD^) 1,94 (quinteto, 2H, CH^, J=7 Hz), 2,33 (s, 3H, 2—CH^), 3,18 (t, 1H, G=CH, J=2 Hz), 3,32 (q, 2H,

CH^NH,	2=7 Hz), 3,65	(t ,	2H, CH Cl, 2=7«z),	4,31 (d	, 2H,
ch2c=ch	, J=2Hz), 4,74	( s ,	2H, ArCHgN), 6,82	(d, 2H,	aromáti co,
Hz)	, 7,52 (d, 1H,	8-H	, 2=θ hzT7 7,67 (d	de d’s,	1H, 7-H,
2=8 e 2	Hz), 7,68 (d,	2H,	aromático, Hz)	, 7,95	(d, 1H,

5-H, J_=2 Hz), 8,15 (t, 1H, CONH, 2=7 Hz), 12,13 (s largo, 1H, NH (3-h));

! Espectro de massa: (FAB de ioes positivos) m/e (P + 1) 423 ί (pico básico)j

Análise elementar: Determinado C, 64,8j H, 5,4j N, 13,8, ^C23^H23^N4°2^{C1 corres}P°^{nde a c}’ 65,3; Η, 5,5> N, 13,3%.

Exemplo 6 processo descrito no Exemplo 5 foi repetido usando a amina adequada com cloridrato de amina em vez de cio ridrato de 3^—cloropropilamina. Obtiveram—se assim os composí j tos descritos no quadro seguinte cujas estruturas foram coni firmadas por ressonância magnética de protão, por espectrosco pia de massa e por análise elementar.

TABELA III

Compo sto ΝΩ (Nota)	Ir2 1 1	1L 1 Y * 1 1 1	X	p. f. (°c)
1(1)	1 | prop-2—inilo 1	-CONH-12-(t—butiitio) —' 1etilo '	0,33	182-184
2(2)	1 prop—2—inilo 1	1 1 —CONH—,5—cianopentilo 1 |	0,5	206-210
3(3)	| prop-2-inilo 1	| — CONH—' 2-mercaptoetilol ' 1	0,2	205-212 (de comp
4(4)	1 prop-2-inilo |	1 1 -CONH-.2-nidroxietilo .	1,0	235-245
5(4)	1 prop—2—inilo _	, | —CONH—12—aminoetilo 1 1	1,5	140-144
(1) 0	produto foi obtido por filtraÇao em vez de	centri fu

gsçao.

(2) Usou—se 1,8-diazabiciclo/5·4.07-7-undeceno como base em vez de trietilamina.

(3) Adicionou—se etanotiol depois da remoção do solvente e antes da adiçao da água na fase de centrifugação para evitar a formaçao de dissulfureto. ⁴ (4) Usou—se DMSO em vez de N,N—dimetilformamida como solvente da reacçao.

Exemplo 7

Adicionaram—se sucessivamente 1,5—diaminopen—

tano (165 mg) e 1,8—diazabiciclo/5· 4. 0/-7—undeceno (122 mg) a uma mistura de azida de jd—/N—3,4—di—hidro-2-metil—4-oxo—6—qui nazoliniimetil)—N—(2—propinil)—amino/-benzoilo (Ι5θ mg) e N,

N—dimetilformàmida (1 ml) e agitou-se a mistura na ausência de luz à temperatura ambiente durante 3 horas. Evaporou—se o ** solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em dime tilsulfóxido (2 ml), acidificou—se a mistura por adiçao gota a gota de ácido trifluoroacêtico e depois diluiu—se com água (2 ml). Esta mistura foi cromatografada em 2 porçoes numa coluna de hplc de fase inversa (coluna preparativa de fase inversa Dynamax C—18) eluindo com uma mistura de acetonitrilo: :água:ácido trifluoroacético 80:20:0,1 v/v. foram monitorizadas fracções por hplc analítica e reuniram—se as fracções puras, evaporaram-se e liofilizaram—se para dar um óleo que cristalizou depois de triturado com acetonitrilo. Obteve—se assim a j3-/l£—3,4-di—hidro—2—metil—4—oxo-6—quinazolinilmetil) — -N—(2—propinil)-amino/-N—(5-aminopenti1)—benzamida (1Ó7 mg), p. f. 128-13O°C.

Espectro de NMR: (CD^SOCD^) 1,22-1,65 (m, 6H, -CH₂CH₂CH₂-),

2,37 (s, 3H, 2-CH^), 2,78 (m, 2H, ^CH2^NH2>> 3,18 (t, 1H, G=CH,

J=2 Hz), 3122 (q, 2H, CONHCH , J=7 Hz), 3»9-4,6 (largo, 3«+

HO pico, NH e NH ), 4,31 (d, 2H, CH C=CH, 2= ² Hz), 4,77 (s, “ “

2H, ArCH₂N), 6,82 (d, 2H, aromático, jJ=8 Hz), 7,56 (d, 1H,

8—H, _J = 8 Hz), 7,69 (d, 2H, aromático, J = 8 Hz), 7,72 (d de d's, 1H, 7-H, 2=8 e 2 Hz), 7,98 (d, 1H, 5-H, J=2 Hz), 8,07 (t, 1H, CONH, 2=7 Hz)}

Espectro de massa: (FAB de ioes positivos) m/e (P + i) 432} Análise elementar: Determinado C, 48,5} H, 4,2} N, 9,0 ^C25H₂₉N₅O₂ ♦ 0,3CF CO^ corresponde a C, 48,1} H, 4,2} N,9,1%·

Exemplo 8 processo descrito no exemplo 7 foi repetido usando a amina adequada em vez de 1,5-diaminopentano. Obtiveram—se assim os compostos descritos no quadro seguinte, cujas estruturas foram confirmadas por ressonância magnética de pro tao, por espectroscopia de massa e por analise elementar.

QUADRO IV

Compo sto' 1 NS j '(Notas) 1 1 *	2 1 1 R 1 L |Y 1	t 1 x 1 1	-i- 1 p. f. 1 <°c) 1
1 1(1)	1 1 prop-2—inilo — CONH-.3—eminopropilo | 1	( í	1 1 224-226
*2(2) I |	prop—2—inilo | —CONH—'4—aminobutilo	| θ,5	' 144-180 1 ι
1 3(3) j	prop-2—inilo ' -CONH-12-cianoetilo (	1 1	1 277. 5-279|
[ 4(4) |	prop—2—inilo (—CONMe— cianometilo	1 0,33 (	1 1 |214-215 |
1 5(5) 1 1 1	prop—2—inilo —CONMe—|2-cianoetilo 1 ,	1	f c ' [ Goma ]
1 ι 1 6(6) | l 1	prop-2—inilo 1 —CONH—,6-aminohexilo 1 ;	1 1	1150-177 | 1 |
Nota s	1 1
(l) 0 produto continha 1,5 equivalentes de	á eido	tri fluoro—

a cético.

(2) 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna de pressão média usando uma coluna de fase inversa e mistu ras de polaridade decrescentes de água e metanol (para 5:95 v/v) como eluente. 0 produto continha 0,5 equivalentes de metanol.

(3) A diamina apropriada foi adicionada sob a forma do sal hemifumarato. Após a fase de purificaÇao por hplc o pro duto foi ainda purificado por cromatografia em coluna de pressão média- 0 produto continha 0,1 equivalentes de ácido trifluoroacético.

(4) A diaraina apropriada foi adicionada sob a forma do sal cloridrato. 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna de pressão média usando misturas de polaridade crescente de diclorometano com etanol (de 97^:3 até 85:15 v/v) como eluente.

(5) 0 produto continha 1,5 equivalentes de ácido trifluoroacético.

(6) 0 produto continha 2 equivalentes de ácido trifluoro— acético.

Exemplo 9

Adicionou—se hidróxido de sódio (1 ml de uma solução 1,0 M) a uma mistura de /N—3,4—di—hidro—2—metil-4—

-oxo-3-(pivaloiloximetil)-6-quinazolinilmetil)-N-(2-propini1 )—amino/—N—(2—propinil)—benzamida (120 mg) em etanol (5 ml) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou—se água (5 ml) e evaporaram—se os solventes sob pres sao reduzida. Secou—se o resíduo sob vácuo e reduziu—se a pó. Adicionou—se água (50 ml) e centrifugou-se a mistura resultan te. Desprezou—se o líquido sobrenadante e repetiu-se o procedimento de centrifugação (três vezes) até atingir um pH neutro no sobrenadante. Em seguida liofiiizou—se o resíduo. Deste modo obteve—se a jp— /N— 3,4— di-hi dro— 2-meti 1— 4— oxo— 6— quina zo linilmeti i)—N-(2-propini1)-amino7-N-(2-propini1)-benzami da (50 mg), p.f. 250-260°C.

Espectro de NMR: (CD^SOCD^) C=CH, J_=2 Hz), 3,16 (t, 1H, 2H, NHCH₂C=CH, J=5 e 2 Hz),

4,75	( s ,	2Η,	ArCHN), 6,82
(d ,	1H,	8-H,	2=8 Hz), 7,68
7,71	( d,	2H,	aromático, 2=8
8,52	(t ,	1H,	CONH, 2=5 Hz)i
E spe ctro	de	ma s sa : ( FAB de

2,32 (s, 3H, CH ) , 3,00 (t, 1H, C±CH, J=2 Hz), 3,99 (d de d's,

4,30 (d, 2H, NCH C=CH, J=2 Hz), (d, 2H, aromático, J= 8 Hz), 7,52 (d de d's, 1H, 7-H, J = 8> e 2 Hz), Hz), 7,95 (d, 1H, 5-H, J=2 Hz), ioes positivos) m/e (P + l) 385j

Análise elementar: Determinado C, 68,9i H, 5,4; N, 13,5i ^C23^H2O^N4°2 * ^H2° corresponde a C, 68,6; H, 5,5; N, 13,9%.

A benzamida necessária como matéria prima foi obtida como se segue:

Adicionou-se gota a gota cloreto de oxalilo (127 mg) a uma mis tura em agitaçao de ácido ρ—/N-3,4—di-hidro—2-meti1-4-oxo-3—

-(pivaloiloximeti1)-6-quinazolinilmetil)-N-(2—propini i)-amino?-N-(2—propinil)-benzoico (3θθ mg), diclorometano (7 ml) e N,N-dimetilformamida (3 gotas). Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de árgon durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporaram—se os solventes sob pressão reduzida e adi cionou-se uma mistura de trietilamina (203 mg), 2—propilamina (73,8 mg) e diclorometano (8 ml). Agitou—se a mistura à tempe ratura ambiente durante 12 horas. Lavou-se a mistura com água (3x7 ml) e com solução aquosa saturada de hidrogenocarbona to de sódio (7 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se sob pressão reduzida, obtendo—se uma espuma (283 mg) que foi purifica da por cromatografia em sílica gel sendo o produto eluido ini cialmente com acetato de etilo:hexano (i:ij 100 ml), em segui da com acetato de etiio!hexano (3^:I» 100 ml) ® por fim com acetato de etilo. Obteve—se deste modo ρ—/N—3,4—di—hidro—2—me t i1—4—oxo—3—(pivaloiloximet il)—6-quinazoliniImet i1)—N—(2—propinil )-amino/-N— ( 2-propinil )-benzamida (126 mg) sob a forma de uma goma.

Espectro de NMR: (CDCl^) 1,22 (s, 9H, £-Bu), 2,26 (t, 1H, C=C-H, _J=2 Hz), 2,28 (t, 1H, C=CH, J=2 Hz), 2,66 (s, 2-CH^), 4,l4 (d, 2H, CH CrCH, J=2 Hz), 4,23 (d de d's, 2H NHCH =CH, 2=5 Hz e 2 Hz), 4,74 (s, 2H, ArCH₂N), 6,10 (s, 2H, 0CH₂N), (t, 1H, CONH, 2=5 Hz), 6,84 (d, 2H, aromático, 2=⁸ Hz), 7,64 (d, 1H, 8-H, 2= Hz), 7,68 (d, 2H, aromático, 2=⁸ Hz), 7,69 (d de d's, 1H, 7-H, 2=⁸ e 2 Hz), 8,l8 (d, 1H, 5-H, 2=2 Hz); Espectro de massa! (iao positivo FAB) m/e (P+l) 499·

Exemplo 10 processo descrito no exemplo 9 foi repetido

usando a amina adequada em vez de 2—propinilamina na preparaçao das matérias primas. Obtiveram—se assim os compostos descritos no quadro seguinte? cujas extruturas foram confirmadas por ressonância magnética de protão? por espectroscopia da massa e por análise elementat.

QUADRO V

Composto	1 R2	1 L	—,- ι Y	t 1 x	1 1 p. f.
Ne	!	1	1	1	, (°C)
(Notas) 1	1	1	1	1	I 1

Prop—2—inilo	-CONH-	|alilo	1	°,5 ,	252-254
prop—2—inilo	-CONH-	1 (ci clohexi)- metilo I	1 1 I	0,7 '	251-252
prop—2—inilo	-CONH-	| _t — b u t i 1 o	1 1	0,5	242-250
prop—2—inilo	-CONH-	i ι 2?2?2-trifluo-	1 1	1,75	302-306

roetilo

Nota s (1) 0 produto nao foi isolado por centrifugação a partir da solução aquosa? mas foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com acetato de etilo.

Exemplo 11

Adicionou—se gota a gota ácido 3—cloroperben—

zóico (34,5 mg), sob a forma de uma solução em N,N—dimetilfor mamida (l ml), a uma solução de jd-/N-3 »4-di-hidro-2—metil-4-oxo—6—quinazilinilmetil)-N—(2—propinil)-amino7—N—(2-1 erc—bu— tiltioetil)-benzamida (95 mg em Ν,Ν-dimetilformamida (2 ml) e a mistura foi agitada a 5°C durante 2 horas. Evaporou-se a mis tura sob pressão reduzida e cromatografou—se o resíduo através de sílica, eluindo com diclorometanoimetanoi (90:10 v/v). 0 produto obtido deste modo foi triturado com éter dietilico e seco. Deste modo obteve—se a p^—/N^—3,4—di—hidro—2—metil—4— -oxo-6-quinazolinilmetil)-N-(2-propini1)-amino/-N-(2-terc-butiltioetil)—benzamida (73 mg), p.f. 144—±55°C.

Espectro de NMR: (CD^SOCD^) 1,14 (s, 9H, 3 x CH^ ) , 2,33 (s,

3H, 2-CH^), 2,52 (d de t's, IH, HCSO, J=9 e 7 Hz), 2,91 (d de t's, 1H, HCSO, J=9 e 7 Hz), 3*17 (t, 1H, C=CH, J=2 Hz), 3»62 (m, C0NHCH₂), 4,30 (d, 2H, CH C=C, _J=2 Hz), 4,76 (s, 2H,

CH₂N), 6,83 (d, 2H, aromático, _J = 9 Hz), 7,52 (d, 1H, 8H,

J=8 Hz), 7,70 (d de d’s, 1H, 7-H, £=8 Hz e 2 Hz), 7,72 (d,

2H, aromático, J=9 Hz), 7,95 (d, 1H, 5-H, J=2 Hz), 8,38 (t,

1H, CONH, J=6 Hz), 12,0 (largo s, 1H, 3-H, (NH)),

Espectro de massa! (FAB de ioes positivos) m/e (P+l) 479) Análise elementar: Determinado C, 63,0) H, 6,4) N, 10,9) C^H^qN^O^S · H^O corresponde a C, 62,9) H, 6,5) N, 11,3 %· procedimebto descrito imediatamente acima foi repetido excepto em que a benzamida usada como matéria pri ma foi a p—/N—3,4—di-hidro—2—metil—4—oxo—6—quinazolinilmetil)— -N—(2—propini1)—amino/—N—(2-metiltioetil)-benzamida (8i mg). Deste modo obteve—se a ρ—/N—3,4—di—hidro—2—metil—4—oxo—6—qui— nazo 1iniImetil)—N—(2—propini1) — amino/—N—(2—meti ieuifinilet i1) — -benzamida (49 mg), p.f. 210-2i4°C (decomp.).

Exemplo 12

Adicionou-se gota a gota ácido 3~cioroperbenzoico (69 mg), sob a forma de uma solução em lf,N— dimetilforma mida (2 ml), a uma solução de £-/S-3,4-di-hidro-2-meti1-4-oxo

— 6—quina zolinilmet i1)—N-(2—propini1)—amino/—N-(2-metiltioetil) -benzamida (8i mg) em N,N-dimetilformamida (2 mi) e agitou-se a mistura a 5°C durante 3 horas. Evaporou-se a mistura e triturou—se o resíduo com éter dietilico (2x8 ml). 0 sólido re sultante foi dissolvido em dimetilsulfóxido (l ml) e adicionou-se ácido trifluoroacético até acidificar a solução a pH 1. Adicionou—se metanol (1,5 ml) e água (17 ml) e agitou—se a mis tura durante 10 minutos. Isolou—se o precipitado por centrifu gaçao, lavou—se com água (3 ^x 10 ml) e liofilizou—se. Deste modo obteve-se a p-/íf-3 ,4-di-hidro-2-meti l-4-oxo-6— quinazolinilmeti1)—N-(2—propinil)—amino/—N-(2—meti isulfoniletil)—benza mida contendo 1,05 equivalentes de ácido trifluoroacético (67 mg), p.f. 198—202°C (decomp. ).

Espectro so2ch3), 2=7 Hz),	de NMR:	(CD SOCD ) 2,37	( s, Hz) , 2=2	3H, 3,32 Hz) ,	2-CH ), 2,99 (s, (t, 2H, CH SO ,	3H,
3,17 3,63	(t , (q,	1H, 2H,	CfCH, 2=2 nhch2g=ch,
4,78	(s, 2H,
ArCH2N),	6,83	(d,	2H,	aromáti co,	2=8	Hz) ,	7,55	(d, 1H, 8-	H,
2=8 Hz),	7,68	(d,	2H,	aromáti co,	2=8	Hz) ,	7,71	( d de d’ s ,	1H,
7-H, 2=8	e 2	Hz) ,	7,98 (d, 1H, 5·	-H,	J=2 Hz), 8	,33 (t, 1H,

NHCH₂, 2=7 Hz), 12,0 (largo s, 1H, NH (3-H));

Espectro de massa! (FAB de ioes positivos) m/e (P+i) 453> Análise elementar: Determinado C, 53,0) H, 4,6) N, 9,7) ^C23^H24^N4^S°4* 1’^o5OF^CO₂H corresponde a C, 52,7» H, 4,4) N,

9,8 %.

Nota· 0 ácido ρ—/N—3,4—di—hidro—2—meti1—4—oxo—3—(pivaloiloxi metil) — 6—quina zolinilmetil)—N—(2—propini1)—amino/—N—benzoico usado como matéria prima no Exemplo 9 foi obtido como se segue Aqueceu-se durante a noite a 55°C sob atmosfera de árgon uma mistura de 4-(2-propinil )-aminobenzoato de terc-butilo (l6 g) Pedido de Patente Europeia N2 239362), 6—bromometi1-3,4-di-hi dro-2—metil—4-oxo—3-(pivaloiloximetii)-quinazoiina (80 g) Pedido de Patente Europeia N² 239362), 2,6-lutidina (10 ml) e N,N-dimetilacetamida (450 mi). Verteu—se a mistura sobre água (400 mi) e extraiu—se com diclorometano (2 χ 3θθ ml). Combina ram—se os extractos orgânicos, lavaram-se com água, secaram—

se (MgSO^) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por croma— tografia em coluna de sílica usando inicialmente uma mistura 7^J3 v/v de hexano e acetato de etilo e em seguida uma mistura Ul v/v de hexano e acetato de etilo como eluente.

Agitou-se uma mistura do produto obtido,conforme descrito, com ácido trifluoroacético (400 ml) à tempera tura ambiente durante 40 minutos. Evaporou—se o solvente e pu rificou—se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica usando inicialmente uma mistura 4:1 v/v de hexano e acetona e por fim diclorometano como eluente. Obteve—se deste modo o ácido £.-/N-3,4-gi-hidro-2-oxo- 3- (pivaioiloximeti 1 )-6-quinazoliniImeti1)-N-(2-propinii)-amino/-N-benzoico (26,3 g)·

Claims (3)

1 2 quer grupo hidroxilo ou mercapto em R , R , Ar e Y pode ser protegido por um grupo protector convencional ou em alternati va qualquer grupo hidroxilo ou mercapto nao precisa ser prote gidoj depois do que os grupos protectores sao removidos por meios convencionais;

ou

c) se fazer reagir, para o caso em que na quinazolina da fórmula I, R^ é alcoxi, hidroxialcoxi ou alcoxialcoxi, um com posto da fórmula IV

CH.

IV em que R tem o significado anteriormente estabelecido em último lugar, com a condição de que existe um substituinte hidroxilo em R^ este encontra-se protegido por um grupo protector convencional e Z é um grupo removível, com um composto da fórmula :

ΗΝΡ.²-Αγ-1-Υ em que R , Ar, L e Y tem os significados anteriormente estabe lecidos com a condição de que quando existe um grupo mercapto 2 amino, alquilamino ou hidroxi em R , Ar ou Y qualquer grupo mercapto, amino ou alquilamino encontra-se protegido por um grupo de protecção convencional e qualquer grupo hidroxilo po de ser protegido por um grupo de protecção convencional ou em alternativa qualquer hidroxilo nao necessita de ser protegido depois do que os grupos protectores sao removidos pelos meios convencionais e o grupo R^ situado na posição 4 do anel da quinazolina é cindido por hidrólise com uma base; ou

d) se oxidar, no caso em que na quinazolina da fórmula I, Y é um grupo da fórmula —A—Y^ é alquilsulfinilo ou alquilsulfo— nilo, um composto da fórmula I em que Y ê um grupo da fórmula —A—Y¹ na qual Y^ é alquiltio, com um agente oxidante adequado.

- 2S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o produto obtido ser uma quinazolina da fórmu la geral I na qual R^ é alquilo ou alcoxi cada um com um máxi mo de 6 átomos de carbono) ou r! é alquilo com um máximo de 3 átomos de carbono que comporte um substituinte hidroxilo ou que comporta um, dois ou três substituintes flúor) ou r! é hidroxialcoxi com um máximo de 3 átomos de carbono ou alcoxialcoxi com um máximo de 6 átomos de carbono) em que R ê hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, hidroxi— alquilo ou halogenoalquilo cada um com um máximo de 6 átomos de carbono em que Ar ê fenileno ou heterocicieno que pode ter qualquer substituinte ou que pode comportar um ou dois substi tuintes seleccionados de entre halogéneo, hidroxilo e amino) em que L é um grupo da fórmula —CO.NH- ou —CO.NR -, *3 em que R^J ê alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono) e em que Y é hidrogénio ou alquilo, cicloalquilo, alcenilo ou alcinilo cada um com um máximo de 6 átomos de carbono) ou Y é um grupo da fórmula —A-Y^ na qual A ê alquileno com um má ximo de 6 átomos de carbono e Y^ é hidroxilo, amino, nitro ou ciano ou alcoxi, alquilamino, dialquilamino, halogenoalquilo, alquiltio, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo cada um com um máximo de 6 átomos de carbono) e com a condição de que, no grupo da fórmula —L—Y, nenhum gru po metileno ou metino constituinte se encontra ligado a mais do que um heteroátomo e nenhum hrupo metilideno ou metilidino constituinte se encontra ligado a um heteroátomo) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

- 3^a 4l -

Processo de acordo com a reivindicaÇao 1, caracterizado por o produto obtido ser uma quinazolina da fórmu la geral I em que ê hidrogénio, amino, metilo, etilo, meto xi ou fluorometilo} em que R ê hidrogénio, metilo, etilo, propilo, propenilo—2, propinilo-2, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-fluoroetilo ou 2-bromoetiloj em que Ar é 1,4—fenileno, 2,5—tienodiilo, 2,5—piridodiilo ou 2,5—tiazolodiilo que nao possui qualquer substituinte ou que comporta um ou dois substituintes seleccionados de entre flúor, cloro, hidroxilo e amino) em que L ê um grupo da fórmula —CO.NH— ou —CO.NR —, em que R^ é metilo ou etilo) e em que Y ê hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo ou t—butilo) ou Y ê um grupo da fórmula —A—Y^ na qual A ê metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propileno 2—trifluorometiletileno, 1—isopropiletileno, tetrametileno, pentametileno ou hexametileno e Y^ ê hidroxilo, amino, nitro, ciano, mercapto, cloro, metoxi, metilamino, etilamino, dime— tilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, t—butiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, isopropil— sulfinilo, t—butilsulfinilo ou metilsulfonilo) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

- 4ô Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o produto obtido ser uma quinazolina da fórmu la geral I na qual R^ é metilo)

R ê metilo, etilo ou 2—propinilo)

Ar ê 1,4—fenileno)

L ê um grupo da fórmula —CO.NH—) e

Y é propilo, isopropilo ou isobutilo) ou Y é um grupo da fór mula —A—Y^ na qual A é metileno, etileno, trimetileno, 2—me— tiletileno, 2-trifluorometileno, 1-isopropiletileno, tetrame42 - tileno ou pentametileno e ê hidroxilo, amino, ciano, cloro, metoxi, butilamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etil tio, metilsulfinilo ou metilsulfonilo} ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o produto obtido ser uma quinazolina da fórmu la geral I em que R^ ê metilo}

- 1& Processo para a preparaçao de uma quinazolina da fórmula I em que R ê hidrogénio ou amino ou alquilo ou aicoxi cada um com um máximo de 6 átomos de carbono, ou R¹ é alquilo com um máximo de 3 átomos de carbono que comporta um substituinte hidroxilo ou que comporta um, dois ou trés substituintes flúorj ou R^ ê um hidroxia Icoxi com um máximo de 3 átomos de carbono ou alcoxialcoxi com um máximo de 6 átomos de carbono, em que R é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, hidroxialquilo ou halogeno-alquilo cada um com um máximo de 6 átomos de carbono j em que Ar ê fenileno ou heterocicleno que pode nao conter sub stituintes ou pode comportar ou um mais substituintes seleccio nados de entre halogéneo, hidroxilo e aminoj _t 3 3 em que L ê um grupo da fórmula -CO.NH— ou —CO.NR -, em que R é alquilo com um máximo de 6 átomos de carbonoJ e em que Y ê hidrogénio ou alquilo, cicloalquilo, alcenilo ou alcinilo cada um com um máximo de 6 átomos de carbono, ou Y ê um grupo da fórmula — A-Y^ na qual A ê alquileno com um má ximo de 6 átomos de carbono e Y^ é hidroxilo, amino, nitro, ciano, mercapto ou halogéneo ou aicoxi, alquilamino, diaiquii amino, halogeno-alquilo, alquiltio, alquiisulfinilo, alquilsulfonilo ou cicloalquilo cada um com um máximo de 6 átomos de carbono j e com a condição de que no grupo da formula -L-Y nao esteja li gado qualquer grupo metiieno ou metino constituinte a mais de um heteroátornoj ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por!

a) se fazer reagir um composto da fórmula II condição de que quando R^ é amino, hidroxialquilo ou hidroxi— aicoxi qualquer grupo amino ou hidroxilo encontra-se protegido por um grupo protector convencional, R é hidrogénio ou um grupo protector e Z é um grupo removível, com um composto da fórmula „

HNR -Ar-L-Y em que R , Ar, L e Y têm os significados anteriormente estabe lecidos com a condição de que quando existir um grupo mercap— 2 to, amino, alquiiamino ou hidroxilo em R , Ar ou Y, qualquer grupo mercapto, amino e alquiiamino encontra-se protegido por um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxilo po de ser protegido por um grupo protector convencional ou em al temativa qualquer grupo hidroxilo nao necessita de ser prote gido i depois do que qualquer grupo protector nao pretendido em R , 2

R , R , Ar e Y ê removidoJ ou

b) se fazer reagir, para o caso em que na quinazolina da

O fórmula I, L é um grupo da fórmula —CONH— ou —CONR —, um ácido da fórmula III ou um seu derivado reactivo, f 3 12 3 com um composto da fórmula Η Ν—Y ou Fr NH— Y em que R , R , R ,

4 ²

R , Ar e Y tem o significado anteriormente estabelecido e em que qualquer grupo amino ou alquilamino em R^, Ar e Y se encontra protegido por um grupo protector convencional e qual—

2— butilaminoetilo, 2—dimetilaminoetilo, 3—dimetilaminopropilo,

3— dietilaminopropilo, 2—metiltioetilo, 2—etiltioetilo, 2—me—

- 43 tilsulfiniletilo ou 2-metilsulfoniloj ou um seu sal farmaceuticamente aceitável*

Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por a quinazolina obtida ser seleccionada de entre o grupo de compostosí ρ-/Ξ ( 5 i 4—di-hidro—2—metil—4-oxo—6—quinazo1ini1-metil)-N- ( 2— -propinil)-amino7-N—propilbenzamida j

N- cianometil-p-/$í- ( 3, 4-di-hidro-2-metil-4-oxo-6-quinazolinil -metil)—N—(2—propinil)-amino7-benzamidaj

2 , , em que R e hidrogénio, metilo, etilo, 2—propinilo ou 2—flu— oroetilo} em que Ar ê 1,4—fenileno ou 2,5—tienodiilo ou ê 2,5—piridodi— ilo ou 2,5—tiazolodiilo cada um com o grupo —L-Y na posição 2, ou e um 2—fluoro—1,4—fenileno com o grupo -L-Y na posição 1 em que L ê um grupo da fórmula — CO.NH—} e em que Y é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo ou ! isobutilo} | ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

- 6a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o produto obtido ser uma quinazolina da fórmu

12 ~ la geral I em que R é metilo} R ê etilo ou 2—propinilo}

Ar é 1,4—fenileno}

L ê um grupo da fórmula —CO.NH—} e

Y ê propilo, isobutilo, 2—hidroxi—2—trifluorometiletilo, 2— —hidroxi-1-isopropiletilo, 2-hidroxietilo, 3-bidroxipropilo,

4—hidroxibutilo, 6-hidroxi-hexilo, 2-aminoetilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 5—cianopentilo, 3—cloropropilo, 2—metoxietilo,

3 ,4—di—hidro—2—metil—4—oxo—6—quinazolinil—metil)—N—(2— -propinil)-amino7-N.— (2—hidroxi—2—tri fluorometiletil)—benzami da , ρ—/N—(3,4—di-hidro—2-metil—4-oxo—6—quinazolinil—metil)-N-(2— -propinil)-amino7—N-(2—etiltioetil)-benzamida, ρ—/N—(3,4-di-hidro—2—metil-4-oxo-6—quinazolinil—metil)—N—(2— —propinil)—amino7—N—(2—metoxietil)—benzami da,

N—(2—N—butilaminoeti1—p—/&- (314—di-hidro-2—meti1-4-oxo—6—qui nazolinil-metil)-N—(2-propinil)—amino7-benzamida, p-/N-(3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-6-quinazolinil—metil)-N-(2-propinil)—amino7—N—(2—Ν,Ν-dimetilaminoetil)—benzamida, ρ—/N—( 3 » 4—di—hidro—2—metil—4—oxo—6—quinazolinil—meti1)—N—(2— —propinil)-amino7—N-(3—dimetilaminopropil)—benzamida,

N-(3-N,N-dietilaminopropil)-p-/S-(3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo —6—quinazolinil—metil)—N—(2—propinil)—amino7—benzamida, p—/5Í—(3,4—di-hidro—2—meti1-4—oxo-6—quinazolinil—metil)-N—(2— —propinil)—amino7—N—(2—metiltioeti1)—benzamida, p—/^—(3 í 4—di—hidro—2—metil—4—oxo—6—quinazolinil—meti1)—N—(2— -propinil)—amino7—N—(2—hidroxieti1)—benzamida, p /R-(314—di—hidro—2—meti1—4—oxo—6—quinazolini1—meti1)—N—(2—

-propinil)-amino7-N-(3-hidroxipropil)-benzamida, p —/N-(3,4-di—hidro—2—metil—4—oxo-6—quinazolinil—metil)-N—(2

-propinil)-amino7-N—(4—hidroxibutil)-benzamida, ρ-/Ν— ( 3 »4— di-hidro— 2—met i 1—4—o xo—6— quinazo lini 1-met il)—N- ( 2— -propinil)-amino7-N-(6-hidroxi-hexil)-benzamida,

N— ( 3— cloropropil )—ja—/^— ( 3,4—di—hidro—2-meti 1—4—oxo-6—quinazo— linil-metil)—N—(2—propinil)—amino7-benzamida,

N- ( 2— aminoet il )-j>— /N— ( 3,4-di—hidro—2—metil—4—oxo—6—quinazolinil-metil)-N-(2-propinil)-amino7-benzamida,

N-(5-cianopentil)-£-/S-(3,4-di—hidro—2-meti1-4-oxo-6-quinazolinil—met il )-N— ( 2— propinil)—amino7—benzami da , e N- ( 2-cianoetil )-j>— /N— ( 3,4— di—hidro— 2—me ti 1-4— oxo— 6— quinazoli— nil-metil)-N-(2-propinil)-amino7-benzamida.

- 8a Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica útil para o tratamento de tumores em animais de sangue quente como por exemplo o homem, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quinazolina da fórmula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em associaçao com um diluente ou uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável.