ES2262087T3 - Compuestos heteroaromiticos biciclicos como inhibidores de proteina tirosina cinasa. - Google Patents

Compuestos heteroaromiticos biciclicos como inhibidores de proteina tirosina cinasa.

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ES2262087T3 ES04076761T ES04076761T ES2262087T3 ES 2262087 T3 ES2262087 T3 ES 2262087T3 ES 04076761 T ES04076761 T ES 04076761T ES 04076761 T ES04076761 T ES 04076761T ES 2262087 T3 ES2262087 T3 ES 2262087T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo; en donde Y es CR1 y V es N; o Y es CR1 y V es CR2; R1 representa un grupo CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-, en donde Ar se selecciona de furano y tiazol, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R2 es hidrógeno o alcoxi C1-4; o R2 es halo; R3 se selecciona de un grupo que comprende bencilo, halo-, dihalo- y trihalo-bencilo, benzoílo, piridilmetilo, piridilmetoxi, fenoxi, benciloxi, halo-, dihalo- y trihalo- benciloxi y bencenosulfonilo; R4 es halo o alcoxi C1-4 o no está presente; en donde o bien (a) R3 representa 3-fluorobenciloxi; y/o (b) R4 se selecciona de halo y está sustituido en la posición 3 del anillo de fenilo; y halo representa fluoro, cloro o bromo.

Description

Compuestos heteroaromáticos bibíclicos como inhibidores de proteína tirosina cinasa.
La presente invención se refiere a una serie de compuestos heteroaromáticos sustituidos, a métodos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. En particular, la invención se refiere a derivados de quinazolina y piridopirimidina que presentan inhibición de proteína-tirosina-cinasa.
Las proteína-tirosina-cinasas catalizan la fosforilación de restos tirosilo específicos en varias proteínas involucradas en la regulación del crecimiento y la diferenciación celular (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993. 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). A grandes rasgos, las proteína-tirosina-cinasas se pueden clasificar en cinasas que actúan como receptores (v.g. EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) o que no actúan como receptores (v.g. c-src, Ick, zap70). Se ha demostrado que una activación inapropiada o incontrolada de muchas de estas cinasas, es decir, una actividad aberrante de proteína-tirosina-cinasa, por ejemplo, por sobre-expresión o mutación, tiene como resultado un crecimiento celular incontrolado.
La actividad aberrante de proteína-tirosina-cinasas, tales como c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr y PDGFr ha estado implicada en ciertas enfermedades malignas. Por ejemplo, el cáncer pulmonar amicrocítico, el cáncer de vejiga y el cáncer de cabeza y cuello conllevan una elevación de la actividad EGFr, y los tumores de mama, ovarios, estómago y páncreas conllevan un aumento de la actividad c-erbB-2. Por lo tanto, la inhibición de las proteína-tirosina-cinasas proporciona un tratamiento para tumores tales como los mencionados anteriormente.
Otros trastornos varios también conllevan actividad aberrante de proteína-tirosina-cinasas: psoriasis, (Dvir et al, J.Cell.Biol; 1991, 113, 857-865), fibrosis, aterosclerosis, restenosis, (Buchdunger et al, Proc.Natl.Acad.Sci. USA; 1991, 92, 2258-2262), enfermedad autoinmunitaria, alergia, asma, rechazo de trasplantes (Klausner and Samelson, Cell; 1991, 64, 875-878), inflamación (Berkois, Blood; 1992, 79(9), 2446-2454), trombosis (Salari et al, FEBS; 1990, 263(1), 104-108) y enfermedades del sistema nervioso (Ohmichi et al, Biochemistry, 1992, 31, 4034-4039). Los inhibidores de las proteína-tirosina-cinasas específicas involucradas en estas enfermedades, v.g. PDGF-R en la restenosis y EGF-R en la psoriasis, conducirán a nuevas terapias para estos trastornos. También se apunta a P56lck y zap 70 en estados de enfermedad en los que hay hiperactividad de las células T, v.g. artritis reumatoide, enfermedad autoinmunitaria, alergia, asma y rechazo de injertos. El proceso de la angiogénesis se ha asociado a varios estados de enfermedad (v.g. tumorogénesis, psoriasis, artritis reumatoide) y se ha indicado que dicho proceso se controla a través de la acción de varias tirosina-cinasas receptoras (L.K. Shawver, DDT, 1997, 2(2), 50-63).
Por lo tanto, un objeto general de la presente invención es proporcionar compuestos adecuados para el tratamiento de los trastornos mediados por actividad de proteína-tirosina-cinasas y, en particular, el tratamiento e los trastornos mencionados anteriormente.
Además del tratamiento de tumores, la presente invención prevé que otros trastornos mediados por actividad de proteína-tirosina-cinasas puedan ser tratados eficazmente por inhibición, incluida la inhibición preferente, de la actividad apropiada de proteína-tirosina-cinasa.
La inhibición de amplio espectro de proteína-tirosina-cinasa no siempre puede proporcionar un tratamiento óptimo de, por ejemplo, tumores y, en ciertos casos, incluso puede ser perjudicial para los pacientes ya que las proteína-tirosina-cinasas desempeñan un papel esencial en la regulación normal del crecimiento celular.
Otro objeto de la invención es proporcionar compuestos que inhiben preferentemente proteína-tirosina-cinasas, tales como EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lck, Zap70, y fyn. También se percibe que hay un beneficio en la inhibición preferente que envuelve a grupos pequeños de proteína-tirosina-cinasas, por ejemplo, grupos que incluyen dos o más de c-erbB-2, c-erbB-4, EGF-R, lck y zap70.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con proteína-tirosina-cinasas, que reducen al mínimo los efectos secundarios indeseables en el receptor.
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que se pueden utilizar para tratar trastornos en los que intervienen proteína-tirosina-cinasas y, en particular, tienen propiedades anticancerosas. De modo más particular, los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de proteína-tirosina-cinasas tales como EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lck, Zap70, y fyn, permitiendo de ese modo el tratamiento clínico de tejidos enfermos concretos.
La presente invención prevé, en particular, el tratamiento de enfermedades malignas, por ejemplo tumores de mama, amicrocíticos de pulmón, tumores de ovarios, estómago y páncreas, especialmente los inducidos por erbB-2, usando los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la invención incluye compuestos que son preferentemente mucho más activos contra la proteína-tirosina-cinasa c-erbB-2 que contra la cinasa receptora EGF, de ahí que se puedan destinar al tratamiento de tumores inducidos por c-erbB-2. Sin embargo, la invención también incluye compuestos que son muy activos contra ambas cinasas receptoras c-erbB-2 y EGF-R, de ahí que se puedan destinar al tratamiento de un espectro más amplio de tumores.
De modo más particular, la presente invención prevé que los trastornos mediados por actividad de proteína-tirosina-cinasas puedan ser tratados eficazmente por inhibición de la actividad apropiada de proteína-tirosina-cinasa de una manera relativamente selectiva, reduciendo de ese modo los efectos secundarios potenciales a un mínimo.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
o una sal o solvato del mismo;
donde:
Y es CR^{1} y V es N;
o Y es CR^{1} y V es CR^{2};
R^{1} representa un grupo CH_{3}SO_{2}CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}-Ar-, en donde Ar se selecciona de furano y tiazol, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halo, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno o alcoxi C_{1-4}; o R^{2} es halo;
R^{3} se selecciona de un grupo que comprende bencilo, halo-, dihalo- y trihalo-bencilo, benzoílo, piridilmetilo, piridilmetoxi, fenoxi, benciloxi, halo-, dihalo- y trihalo-benciloxi y bencenosulfonilo;
R^{4} es halo o alcoxi C_{1-4} o no está presente;
en donde:
o bien (a) R^{3} representa 3-fluorobenciloxi
y/o (b) R^{4} se selecciona de halo y está sustituido en la posición 3 del anillo de fenilo;
y halo representa fluoro, cloro o bromo.
También se incluyen dentro del alcance de la presente invención los solvatos de los compuestos de fórmula (I).
WO 95/19774 describe inhibidores heterocíclicos de tirosina-cinasa que carecen del presente sustituyente R^{1}. Los documentos intermedios WO 98/02434, WO 98/02437 y WO 98/02438 describen compuestos de fórmula general que solapan con la fórmula (I) de la presente invención, pero no dan la combinación de sustituyentes de la presente invención.
De esta manera, las definiciones para Y y V dan lugar a cierto número de posibles sistemas de anillos básicos para los compuestos de fórmula (I). En particular, los compuestos pueden contener los siguientes sistemas básicos de anillos:
2
Se observará que para los compuestos que contienen el sistema básico de anillos (2) el grupo R^{1} estará en posición 6; tales compuestos tienen un interés particular en el contexto de la actividad c-erbB-2.
Los grupos alquilo que contienen tres o más átomos de carbono pueden ser lineales, ramificados o cíclicos; preferiblemente son lineales o ramificados. Las referencias a un grupo alquilo concreto tal como "butilo" están concebidas para aludir solamente al isómero de cadena lineal (n-). Las referencias a otros términos genéricos tales como alcoxi, alquilamino, etc. se interpretarán de manera similar.
Los valores adecuados para los diversos grupos enumerados anteriormente dentro de las definiciones para R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son los siguientes:
halo es fluoro, cloro o bromo, más preferiblemente fluoro o cloro;
alquilo C_{1-4} es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo; preferiblemente es metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, más preferiblemente metilo;
alcoxi C_{1-4} es, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi; preferiblemente es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi; más preferiblemente es metoxi.
En una realización especialmente preferida Y es CR^{1} y V es CR^{2} (sistema de anillos (2) anterior).
En una realización especialmente preferida adicional Y es CR^{1} y V es N (sistema de anillos (6) anterior).
En una realización preferida, R^{2} representa hidrógeno o alcoxi C_{1-4}.
En una realización más preferida, R^{2} representa hidrógeno o metoxi.
En una realización aun más preferida, R^{2} representa halo; un R^{2} mas preferido es fluoro.
En una realización preferida, el grupo Ar está sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo alcoxi C_{1-4}.
En una realización más preferida, el grupo Ar está sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}.
En una realización aún más preferida, el grupo Ar no lleva ningún sustituyente opcional.
En una de las realizaciones más preferidas, Ar representa furano o tiazol no sustituido.
La cadena lateral CH_{3}SO_{2}CH_{2}CH_{2}NHCH_{2} puede estar unida a cualquier posición del grupo Ar. De modo similar, el grupo R^{1} puede estar unido al átomo de carbono que lo lleva en cualquier posición adecuada del grupo Ar.
En una realización preferida, cuando Ar representa furano, la cadena lateral CH_{3}SO_{2}CH_{2}CH_{2}NHCH_{2} está en la posición 4 del anillo de furano y el enlace al átomo de carbono que lleva el grupo R^{1} sale de la posición 2 del anillo de furano.
En otra realización preferida, cuando Ar representa furano, la cadena lateral CH_{3}SO_{2}CH_{2}CH_{2}NHCH_{2} está en la posición 3 del anillo de furano y el enlace al átomo de carbono que lleva el grupo R^{1} sale de la posición 2 del anillo de furano.
En una de las realizaciones más preferidas, cuando Ar representa furano, la cadena lateral CH_{3}SO_{2}CH_{2}CH_{2}NHCH_{2} está en la posición 5 del anillo de furano y el enlace al átomo de carbono que lleva el grupo R^{1} sale de la posición 2 del anillo de furano.
En otra de las realizaciones más preferidas, cuando Ar representa tiazol, la cadena lateral CH_{3}SO_{2}CH_{2}CH_{2}NHCH_{2} está en la posición 2 del anillo de tiazol y el enlace al átomo de carbono que lleva el grupo R^{1} sale de la posición 4 del anillo de tiazol.
En una realización preferida, R^{3} representa bencilo, piridilmetilo, fenoxi, benciloxi, halo-, dihalo- y trihalobenciloxi y bencenosulfonilo.
En una realización más preferida R^{3} representa benciloxi, fluorobenciloxi (especialmente 3-fluorobenciloxi), bencilo, fenoxi y bencenosulfonilo.
En una realización adicional más preferida, R^{3} representa bromobenciloxi (especialmente 3-bromobenciloxi).
En una realización preferida adicional R^{4} no está presente.
En una realización preferida adicional R^{4} se selecciona de halo o alcoxi C_{1-4}; especialmente cloro, fluoro o metoxi.
En una realización más preferida, R^{4} representa halo, especialmente 3-fluoro.
En una realización especialmente preferida, el anillo de fenilo junto con R^{4} representan metoxifenilo, fluorofenilo, o clorofenilo.
En una realización especialmente preferida, el anillo de fenilo junto con R^{4} representan metoxifenilo o fluorofenilo.
\newpage
En una realización especialmente preferida, el anillo de fenilo junto con el o los sustituyentes R^{3} y R^{4} representan (3-fluorobenciloxi)fenilo.
En otra realización especialmente preferida, el anillo de fenilo junto con el o los sustituyentes R^{3} y R^{4} representan (3-fluorobenciloxi)-3-metoxifenilo.
En una realización más especialmente preferida, el anillo de fenilo junto con el o los sustituyente(s) R^{3} y R^{4}, representan 3-fluorobenciloxi-3-clorofenilo, benciloxi-3-clorofenilo, (benciloxi)-3-fluorofenilo, o (3-fluorobenciloxi)-3-fluorofenilo.
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen:
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)-metil)furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxifenil)-(6-(4-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
N-{4-[(3-Fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-{4-[(3-Fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-{4-[(3-Fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-6-[2-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-{4-[(3-Fluorobencil)oxi]fenil}-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-(Benciloxi)-3-fluorofenil]-6-[2-(([2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[2-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-(3-Fluoro-4-benciloxifenil)-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-(3-Cloro-4-benciloxifenil)-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino)metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
y sus sales y solvatos, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros compuestos preferidos de la presente invención incluyen los siguientes (en grupos referidos aquí en lo sucesivo como Listas 1 a 9):
Lista 1
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-5-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(4-((2-metanosulfoniletilamino)-metil)tiazol-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(4-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-5-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(4-((2-metanosulfoniletilamino)-metil)tiazol-2-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-2-il)quinazoiin-4-il)amina;
Lista 2
(4-Benciloxi-3-clorofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metilfuran-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-Benciloxi-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-Benciloxi-3-fluorofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi-3-fluorofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
Lista 3
(4-Benciloxi-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)tiazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-Benciloxi-3-bromofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)tiazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-Benciloxi-3-fluorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-fluorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)tiazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
Lista 4
(4-Benciloxi-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-Benciloxi-3-bromofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina;
Lista 5
(4-Benciloxi-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)quinazolin-4-il)amina;
Lista 6
N-[4-(Benciloxi)-3-clorofenil]-7-metoxi-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil]-7-metoxi-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-bromofenil]-7-metoxi-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil]-7-metoxi-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-fluorofenil]-7-metoxi-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-fluorofenil]-7-metoxi-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
Lista 7
N-[4-(Benciloxi)-3-clorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina:
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
Lista 8
N-[4-(Benciloxi)-3-clorofenil]-7-metoxi-6-[2-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil]-7-metoxi-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-bromofenil]-7-metoxi-6-[2-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil]-7-metoxi-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-fluorofenil]-7-metoxi-6-[2-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-fluorofenil]-7-metoxi-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
Lista 9
N-[4-(Benciloxi)-3-clorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
y sus sales y solvatos, en particular sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención incluyen:
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
N-{4-[(3-Fluorobencil)oxi]fenil)-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil}amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[2-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-(3-Fluoro-4-benciloxifenil)-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-4-furil]-4-quinazolinamina;
N-(3-Cloro-4-benciloxifenil)-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-4-furil]-4-quinazolinamina;
N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
y sus sales y solvatos, en particular sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Ciertos compuestos de fórmula (1) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden presentar isomería cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención. De forma similar, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautómeras distintas de las que se muestran en la fórmula, y éstas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición de ácido derivadas de un nitrógeno en el compuesto de fórmula (I). La actividad terapéutica reside en el resto derivado del compuesto de la invención como se define aquí y la identidad del otro componente es de menor importancia aunque, con fines terapéuticos y profilácticos, preferiblemente es farmacéuticamente aceptable para el paciente. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las que se obtienen a partir de ácidos minerales tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico y metanosulfónico y arilsulfónico, por ejemplo, p-toluenosulfónico.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
3
en donde
Y' es CL' y V' es N;
o Y' es CL' y V' es CR^{2};
en donde R^{2} es como se ha definido anteriormente, y L y L' son grupos salientes adecuados,
con un compuesto de fórmula (III):
4 
\newpage
en donde R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente, para preparar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
5
y seguidamente (b) hacerlo reaccionar con uno o más reactivos adecuados para introducir el grupo R^{1} por reemplazamiento del grupo saliente L'; y, si se desea, (c) seguidamente convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido de esa manera en otro compuesto de fórmula (I) por medio de reactivos apropiados.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (II) que se ha definido anteriormente se hace reaccionar con los reactivos adecuados para introducir el grupo R^{1} por reemplazamiento del grupo saliente L' y después el producto obtenido de esa manera (de fórmula (V), más abajo) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (III) que se ha definido más arriba, y seguidamente, si se desea, se convierte el compuesto de fórmula (I) obtenido de esa manera en otro compuesto de fórmula (I).
En una variante de esta alternativa, el compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
6
en donde Y, V y L son como se han definido anteriormente, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
7
en donde V' y Y' son como se han definido anteriormente, con reactivos apropiados para reemplazar el grupo saliente L' por R^{1} para preparar un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
8
y reacción subsiguiente para incorporar el grupo saliente L. Por ejemplo, se puede incorporar un grupo saliente cloro por reacción de una 3,4-dihidropirimidona correspondiente con tetracloruro de carbono/trifenilfosfina en un disolvente apropiado.
Por lo tanto, el grupo R^{1} puede introducirse como sustituyente en el sistema de anillos básico por reemplazamiento de un grupo saliente adecuado. Por ejemplo, esto se puede llevar a cabo por reacción del correspondiente derivado de aril- o heteroaril-estannano con el correspondiente compuesto de fórmula (IV) que posee el grupo L' en la posición apropiada del anillo.
\newpage
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) que se ha definido más arriba con uno o más reactivos apropiados para preparar un compuesto de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente;
Y" es CT y V" es N;
o Y" es CT y V" es CR^{2};
en donde R^{2} es como se ha definido anteriormente y T es un grupo adecuadamente funcionalizado;
y (b) seguidamente convertir el grupo T en el grupo R^{1} por medio de uno o más reactivos apropiados: y, si se desea, (c) seguidamente convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido de esa manera en otro compuesto de fórmula (I) por medio de reactivos apropiados.
En una alternativa, el grupo T representaría un grupo Ar que se ha definido más arriba llevando un grupo formilo (CHO).
Cuando T representa un grupo Ar que lleva un grupo formilo, el compuesto (de fórmula (VIIIa)) se puede preparar adecuadamente a partir del correspondiente compuesto sustituido con dioxolanilo (de fórmula (VIIIb)), por ejemplo por hidrólisis ácida. El compuesto sustituido con dioxolanilo se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un reactivo apropiado para sustituir el grupo saliente en cuestión por el sustituyente que lleva el anillo dioxolanilo. Este reactivo podría ser, por ejemplo, un derivado de heteroarilestanano apropiado.
Por lo tanto, un procedimiento adecuado puede comprender la reacción de un compuesto de fórmula (VIIIa) en la que T es un grupo Ar que lleva un sustituyente formilo (es decir, un grupo -CHO) con un compuesto de fórmula CH_{3}SO_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}. Preferiblemente, la reacción implica una aminación reductora por medio de un agente reductor apropiado, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio.
Alternativamente, otro procedimiento adecuado puede comprender la oxidación de un compuesto de fórmula (VIIIc) en la que T es un grupo Ar que lleva un sustituyente de fórmula CH_{3}SCH_{2}CH_{2}NHCH_{2} o CH_{3}SOCH_{2}CH_{2}NHCH_{2}. Los métodos adecuados para la oxidación con vistas a obtener el compuesto deseado de fórmula (I) serán bien conocidos para los expertos en la técnica, pero incluyen, por ejemplo, la reacción un peróxido orgánico, como ácido peracético o ácido metaclorobenzoico, o reacción con un agente oxidante inorgánico, tal como OXONE®. El compuesto de fórmula (VIIIc) en la que T es un grupo Ar que lleva un sustituyente de fórmula CH_{3}SCH_{2}CH_{2}NHCH_{2} o CH_{3}SOCH_{2}CH_{2}NHCH_{2} se puede preparar por una reacción análoga a la descrita más arriba, es decir, reacción de un compuesto de fórmula (VIIIa) en la que T es un grupo Ar que lleva un sustituyente formilo (es decir, un grupo -CHO) con un compuesto de fórmula CH_{3}SCH_{2}CH_{2}NH_{2} o CH_{3}SOCH_{2}CH_{2}NH_{2} respectivamente.
Alternativamente, se puede utilizar un esquema análogo al descrito anteriormente en el que la sustitución del grupo R^{1} en el sistema de anillos básico ocurre antes de la reacción de acoplamiento con el compuesto de fórmula (III).
De acuerdo con un procedimiento alternativo adicional, el grupo T se convierte en el grupo R^{1} por síntesis de novo de un sistema heterocíclico sustituido utilizando agentes apropiados. Dicho procedimiento implicaría la metodología de síntesis clásica conocida por los expertos en la técnica para construir el sistema de anillo heterocíclico.
Por ejemplo, T podría representar un grupo halocetona como el representado en el compuesto de fórmula (IX) del esquema 1 más abajo, que, cuando se acopla con una tioamida N-protegida apropiada [compuesto de fórmula (XI) en el esquema 2], daría como resultado la formación de un sistema tiazólico sustituido con amino, N-protegido, de fórmula (X).
\newpage
El Esquema 1 recoge, por ejemplo, la síntesis de derivados que llevan un anillo de tiazol sustituido como sustituyente R^{1}:
Esquema 1
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Hal' es un átomo de halógeno (preferiblemente yodo), y P' en el compuesto de fórmula (XI) es un grupo protector adecuado, tal como trifluorocarbonilo.
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Una tioamida apropiadamente sustituida para uso como reactivo de acoplamiento adecuado para la preparación de un sistema de anillos tiazólico, se puede preparar de acuerdo con el Esquema 2:
Esquema 2
11
en donde en el esquema 2 el grupo protector trifluorocarbonílico en los compuestos de fórmula (XIV), (XV) y (XVIa) es equivalente al grupo P' en el esquema 1.
Alternativamente, se puede utilizar un esquema análogo al descrito anteriormente en el que la sustitución del grupo R^{1} en el sistema de anillos básico ocurre antes de la reacción de acoplamiento con el compuesto de fórmula (III).
Otras tioamidas sustituidas se preparan utilizando procesos análogos a los indicados más arriba.
En general, el grupo R^{2} estará presente como sustituyente en el sistema de anillos básico antes de la introducción del grupo R^{1} o el grupo anilino. Cuando R^{2} es distinto de hidrógeno, en algunas circunstancias puede ser necesario proteger el grupo antes de efectuar las etapas de reacción para introducir los sustituyentes R^{1} y anilino. Se hará mención particular de la situación cuando R^{2} es hidroxi; los grupos protectores adecuados para asegurar la no interferencia con las etapas subsiguientes de reacción incluyen el éter 2-metoxietoximetílico (MEM) o un grupo protector sililo voluminoso tal como terc-butildifenilsililo (TBDPS).
Los grupos protectores adecuados, métodos para su introducción y métodos para su separación serán bien conocidos por los expertos en la técnica. Para una descripción de grupos protectores y su uso, véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edn., John Wiley & Sons, New York, 1991.
Los grupos salientes adecuados para L y L' serán bien conocidos para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, halo tal como fluoro, cloro, bromo y yodo; grupos sulfoniloxi tales como metanosulfoniloxi y tolueno-p-sulfoniloxi; grupos alcoxi; y triflato.
La reacción de acoplamiento mencionada más arriba con el compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente inerte adecuado, por ejemplo un alcanol C_{1-4}, tal como isopropanol, un hidrocarburo halogenado, un éter, un hidrocarburo aromático o un disolvente aprótico dipolar tal como acetona, acetonitrilo o DMSO a una temperatura no extrema, por ejemplo de 0 a 150°C, adecuadamente 10 a 120°C, preferiblemente 50 a 100°C.
Opcionalmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Ejemplos de bases adecuadas incluyen una amina orgánica tal como trietilamina, o un carbonato, hidruro o hidróxido de metal alcalinotérreo, tal como carbonato, hidruro o hidróxido de sodio o potasio.
El compuesto de fórmula (I) se puede obtener por este procedimiento en forma de sal con el ácido HL, en donde L es como se ha definido aquí anteriormente, o como base libre por tratamiento de la sal con una base como se ha definido aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmulas (II) y (III) que se han definido más arriba, los reactivos para sustituir el grupo R^{1}, y los reactivo(s) para convertir el grupo T en el grupo R^{1} o bien son fácilmente asequibles o se pueden sintetizar fácilmente por los expertos en la técnica utilizando métodos convencionales de síntesis orgánica.
Como se ha indicado anteriormente, el compuesto de fórmula (I) preparado se puede convertir en otro compuesto de fórmula (I) por transformación química del sustituyente o los sustituyentes apropiados utilizando métodos químicos apropiados (véase, por ejemplo, J.March "Advanced Organic Chemistry", III edición, Wiley Interscience, 1985).
También se pueden utilizar transformaciones químicas similares para convertir cualquier compuesto intermedio relevante en otro compuesto intermedio antes de la reacción final para preparar un compuesto de fórmula (I); así, esto incluiría su uso para convertir un compuesto de fórmula (III) en otro compuesto de fórmula (III) antes de cualquier reacción subsiguiente.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales tienen actividad anticancerosa, como se demuestra aquí más adelante por su inhibición de las enzimas proteína tirosina cinasa c-erbB-2, c-erbB-4 y/o EGF-R y su efecto sobre líneas celulares seleccionadas cuyo crecimiento es dependiente de la actividad tirosina cinasa de c-erbB-2 o EGF-r.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para uso en terapia médica. y particularmente en el tratamiento de trastornos mediados por actividad de proteína tirosina cinasa, tales como enfermedades malignas humanas y los demás trastornos mencionados anteriormente. Los compuestos de la presente invención son especialmente útiles para el tratamiento de trastornos causados por una actividad aberrante de c-erbB-2 y/o EGF-r, tales como cánceres de mama, ovarios, estómago, páncreas, amicrocítico de pulmón, vejiga, cabeza y cuello, y psoriasis.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para uso en terapia.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer y tumores malignos.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis.
Aunque es posible administrar los compuestos, sales o solvatos de la presente invención como el agente químico novedoso, se prefiere presentarlos en forma de formulación farmacéutica.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferiblemente 70 mg a 700 mg, más preferiblemente 5 mg a 100 mg de un compuesto de fórmula (I) dependiendo del trastorno que se esté tratando, la ruta de administración y la edad, el peso y el estado del paciente.
Las formulaciones farmacéuticas pueden estar adaptadas a administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con uno o más vehículos o excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas destinadas a administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o batidos; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas destinadas a la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del paciente durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser suministrado desde el parche mediante iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas destinadas a la administración tópica pueden ser formuladas como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, preferiblemente las formulaciones se aplican en forma de una pomada o crema tópica. Cuando se formula como una pomada, se puede emplear el ingrediente activo con una base para pomadas parafínica, o bien con una base para pomadas miscible con agua. De manera alternativa, se puede formular el ingrediente activo en una crema con una base para cremas de aceite en agua o con una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas destinadas a administraciones tópicas al ojo incluyen colirios en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas destinadas a la administración tópica en la boca incluyen caramelos, pastillas y colutorios.
Las formulaciones farmacéuticas destinadas a la administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas destinadas a la administración por vía nasal en las cuales el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros, que es administrado esnifando, es decir, mediante la inhalación rápida a través de las fosas nasales desde un recipiente que contiene el polvo, sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las cuales el vehículo es un líquido, para administración como pulverizaciones nasales o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Formulaciones farmacéuticas destinadas a la administración por inhalación incluyen polvos o nieblas de partículas finas que se pueden generar por medio de varios tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados con dosificador.
Las formulaciones farmacéuticas destinadas a la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía parenteral incluyen soluciones para inyección esterilizadas acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del destinatario pretendido; y suspensiones esterilizadas, acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes suspensionantes y agentes espesantes. Se pueden presentar las formulaciones en envases de dosis unitaria o en envases multidosis, por ejemplo ampollas cerradas y viales y se pueden conservar en estado liofilizado, que requiera sólo la adición de vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas, a partir de polvos, gránulos y comprimidos esterilizados.
Las formulaciones en dosis unitarias preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha citado aquí anteriormente, o una fracción apropiada de ella, de un ingrediente activo.
Se ha de entender que además de los ingredientes mencionados anteriormente de forma particular, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que guarden relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saporíferos.
El animal que requiere tratamiento con un compuesto, sal o solvato de la presente invención habitualmente es un mamífero, tal como un ser humano.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal o solvato de la presente invención dependerá de varios factores, entre los que se incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal, el trastorno preciso que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la ruta de administración y, en último caso, el médico o veterinario que asiste al enfermo será el que decida. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo carcinoma de colon o mama, generalmente estará en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal de paciente (mamífero) al día y más habitualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. Así, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad diaria real habitualmente será de 70 a 700 mg y esta cantidad se puede dar en una sola dosis al día o más habitualmente en varias subdosis (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) de manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato de la presente invención se puede determinar como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto per se. Se considera que dosis similares serían apropiadas para el tratamiento de los demás trastornos mencionados más arriba.
Los compuestos de la presente invención y sus sales y solvatos se pueden emplear a solas o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de los trastornos mencionados más arriba. En particular, en la terapia contra el cáncer, se considera la combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales o anticuerpos. Así, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y al menos otro agente farmacéuticamente activo. Los compuesto(s) de fórmula (I) y los demás agente(s) farmacéuticamente activo(s) se pueden administrar juntos o separados y, cuando se administran separados, esto se puede hacer de manera simultánea o secuencial, en cualquier orden. Las cantidades del o de los compuestos de fórmula (I) y los demás agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los horarios relativos de administración se elegirán de manera que se produzca el efecto terapéutico combinado deseado.
Ciertas realizaciones de la presente invención se ilustrarán ahora por medio de ejemplos únicamente. Los datos físicos dados para los compuestos ejemplificados son concordantes con la estructura asignada de esos compuestos.
Los espectros de ^{1}H NMR se obtuvieron a 500 MHz en un espectrofotómetro Bruker AMX500, en un espectrofotómetro Bruker a 300 MHz, en un espectrofotómetro Bruker AC250 o Bruker AM250 a 250 MHz y en un espectrofotómetro Varian Unity Plus NMR a 300 o 400 MHz. Los valores de J se dan en Hz. Los espectros de masas se obtuvieron en uno de los siguientes instrumentos: espectrómetro de masas VG Micromass Platform (electropulverización positiva o negativa), HP5989A Engine (termopulverización positiva) o Finnigan-MAT LCQ (trampa de iones). Se utilizó cromatografía en capa fina analítica (tlc) para verificar la pureza de algunos intermedios que no se pudieron aislar o que eran demasiado inestables para su caracterización completa y para seguir el progreso de las reacciones. Salvo indicación en contrario, esto se hizo utilizando gel de sílice (Merck Silica Gel 60 F254). Salvo indicación en contrario, la cromatografía en columna para la purificación de algunos compuestos usó gel de sílice Merck 60 (Art. 1.09385, malla 230-400), y el sistema disolvente establecido a presión.
Petróleo significa éter de petróleo, ya sea la fracción que hierve a 40-60°C, o a 60-800ºC.
Éter significa éter dietílico.
DMSO significa dimetilsulfóxido.
THF significa tetrahidrofurano.
HPLC significa cromatografía de líquidos de alta presión.
NMM significa N-metilmorfolina
Se describen técnicas preparativas útiles en los documentos WO96/09294, WO97/03069, WO97/13771, WO95/19774, WO96/40142 y WO97/30034; en estas publicaciones también se describen compuestos intermedios apropiados distintos de los detallados aquí.
Los procedimientos de preparación especificados en la técnica anterior o en los detalles experimentales dados más abajo para compuestos con un sistema de anillos básico particular (1) a (6) indicado más arriba, pueden adaptarse adecuadamente para otros de estos sistemas de anillos básicos.
Procedimientos generales (A) Reacción de una amina con una especie bicíclica que contiene un anillo de 4-cloropirimidina o 4-cloropiridina
La especie bicíclica opcionalmente sustituida y la amina especificada se mezclaron en un disolvente apropiado (típicamente acetonitrilo salvo indicación en contrario, aunque también se puede usar etanol, 2-propanol o DMSO) y calentaron a reflujo. Cuando la reacción fue completa (a juzgar por tlc), la mezcla de reacción se dejó enfriar. La suspensión resultante se diluyó, p.ej. con acetona, y el sólido se recogió por filtración, lavando, p.ej. con acetona en exceso, y se secó a 60°C a vacío, dando el producto como la sal de hidrocloruro. Cuando era necesaria la base libre (p.ej. para reacción adicional), esta se obtenía por tratamiento con una base p.ej. trietilamina; y después se realizaba la purificación por cromatografía, si era necesario.
(B) Reacción de un producto del Procedimiento (A) con un reactivo de heteroaril estaño
Una mezcla agitada del producto del Procedimiento (A), (que contenía un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo o triflato), un heteroaril estannano y un catalizador de paladio adecuado, tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o cloruro de 1,4-bis(difenilfosfino)butano paladio (II) (preparado como se describe en C.E. Housecroft et.al., Inorg. Chem., (1991), 30(1), 125-130), junto con otros aditivos apropiados (tales como diisopropiletilamina o cloruro de litio), se calentaron a reflujo en dioxano seco u otro disolvente adecuado (p.ej. DMF) en nitrógeno hasta que la reacción fue completa. La mezcla resultante se purificó, en general, por cromatografía sobre sílice.
(C) Separación del grupo protector 1,3-dioxolan-2-ilopara liberar un aldehído
El compuesto que contenía el grupo 1,3-dioxolan-2-ilo se suspendió en un disolvente apropiado, p.ej. THF y se trató con ácido clorhídrico, bien como una solución acuosa (p.ej. 2N) o como una solución en dioxano (p.ej. 4 molar) y se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se consideró completa (p.ej. por análisis tlc o LC/MS). Generalmente la mezcla se diluyó con agua y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el aldehído.
(D) Reacción de un aldehído con una amina por aminación reductora
Un aldehído (tal como el producto del Procedimiento General C) y la amina primaria o secundaria requerida se agitaron juntos en un disolvente adecuado (tal como diclorometano) que contenía ácido acético glacial (también puede haber presencia de tamiz molecular 4 A) durante aproximadamente 1 h. Después se añadió un agente reductor adecuado, tal como (triacetoxi)borohidruro de sodio y se continuó la agitación en nitrógeno hasta que la reacción fue completa (según hplc o tlc). La mezcla resultante se lavó con una solución básica acuosa (p.ej. carbonato de sodio o potasio) y se extrajo con un disolvente apropiado, p.ej. diclorometano. La fase orgánica seca se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna o con un cartucho Bond Elut™. Si se deseaba, el material aislado se convertía después en la sal hidrocloruro, p.ej. por tratamiento con cloruro de hidrógeno en éter.
(E) Secuencia de reacción para preparar tioamidas apropiadamente sustituidas E-1 Reacción de un aminosulfuro con cloroacetonitrilo
A una mezcla agitada de un aminosulfuro y una base adecuada tal como bicarbonato de sodio o carbonato de sodio en un disolvente apropiado (típicamente acetonitrilo, aunque se puede usar DMF o dioxano) se añadió gota a gota cloroacetonitrilo. La mezcla resultante se calentó a reflujo hasta que la reacción fue completa. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el aminonitrilo correspondiente.
E-2 Protección de un aminonitrilo con trifluoroacetamida
Una solución del aminonitrilo (tal como el producto del procedimiento general A) y una base amínica, tal como trietilamina o NMM en un disolvente adecuado (p.ej. diclorometano), se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético. La mezcla resultante se agitó durante a temperatura ambiente hasta que la reacción fue completa. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con un disolvente adecuado (p.ej. diclorometano), la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna para dar la correspondiente trifluoroacetamida.
E-3 Oxidación de un cianosulfuro
A una solución agitada de un sulfuro (tal como el producto del procedimiento general E1) en un disolvente adecuado (típicamente metanol/agua (2:1), aunque se puede usar diclorometano) enfriada a 0°C, se añadió un agente oxidante (típicamente oxona, aunque se puede usar MCPBA). La mezcla resultante se agitó durante a temperatura ambiente hasta que la reacción fue completa. La reacción se concentró para separar los disolventes orgánicos, se diluyó con agua, y se extrajo con un disolvente apropiado (p.ej. diclorometano). La capa orgánica se secó y concentró para proporcionar la correspondiente cianosulfona.
E-4 Preparación de tioamidas
A una solución de una cianosulfona (tal como el producto del procedimiento general E-3) y una base orgánica (p.ej. trietilamina) en THF, se añadió gas sulfuro de hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante a temperatura ambiente hasta que la reacción fue completa. La mezcla se concentró y trituró con hexano para proporcionar la tioamida.
(F) Secuencia de reacciones para preparar un tiazol opcionalmente sustituido F-1 Reacción de un vinilestannano con un producto del Procedimiento (A)
Una mezcla agitada de la especie 4-anilinopirimidina bicíclica opcionalmente sustituida, tributil(1-etoxivinil)estannano (1 a 5 equivalentes molares), y un catalizador de paladio adecuado (0,03 a 0,1 equivalentes molares), tal como cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) o tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) se calentó a reflujo en un disolvente apropiado (típicamente acetonitrilo, aunque se puede usar DMF o dioxano) hasta que la reacción fue completa. La mezcla resultante se concentró y generalmente se purificó por trituración con éter dietílico para proporcionar el correspondiente éter vinílico de pirimidina bicíclico.
F-2 Reacción de un producto del procedimiento (F-1) con un reactivo de bromación
Un éter vinílico de pirimidina bicíclico (tal como el producto del procedimiento general F-1) y 1 equivalente de un reactivo de bromación, tal como N-bromosuccinimida o bromo, se agitaron a 0°C en un disolvente adecuado (típicamente THF o diclorometano acuoso al 10%) hasta que la reacción fue completa. La mezcla resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró, o en el caso del bromo, el sólido se filtró para proporcionar la correspondiente \alpha-bromocetona.
F-3 Reacción de un producto del procedimiento (F-2) con un producto del Procedimiento (E-4)
Una mezcla agitada de una \alpha-bromocetona (tal como el producto del procedimiento general F-2) y tioamida del Procedimiento E-4 en una relación molar 1:1 se calentó a 70-100°C en un disolvente apropiado (típicamente DMF, aunque se puede usar acetonitrilo y THF) hasta que la reacción fue completa. La mezcla resultante se lavó con una solución básica acuosa (p.ej. carbonato de sodio) y se extrajo con un disolvente apropiado, p.ej. acetato de etilo. La capa orgánica seca se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el correspondiente trifluoroacetamido aminotiazol.
F-4 Separación de un grupo protector trifluoroacetamido para liberar un aminotiazol
Una mezcla de un aminotiazol protegido con trifluoroacetamida (tal como el producto del procedimiento general F-3) en NaOH/metanol 2M (1:1) se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción fue completa. La mezcla se concentró, se vertió en agua y se extrajo con un disolvente apropiado, p.ej. MeOH/diclorometano al 10%. La capa orgánica seca se concentró, después se disolvió en acetato de etilo/MeOH (1:1) y se trató con 4M HCl/dioxano. El sólido resultante se filtró para proporcionar la correspondiente sal hidrocloruro de la amina.
Síntesis de Intermedios N-5-[N-tert-Butoxicarbonil)amino]-2-cloropiridina
Una solución de ácido 6-cloronicotínico (47,3 g), difenilfosforil azida (89,6 g) y trietilamina (46 ml) en t-butanol (240 ml) se calentaron a reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. La solución se enfrió y se concentró a vacío. El residuo con aspecto de jarabe se vertió en 3 litros de una solución rápidamente agitada de carbonato de sodio acuoso 0,33 N. El precipitado se agitó durante una hora y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó a vacío a 70ºC para producir el compuesto del título (62 g) como un sólido marrón pálido. p.f.144-146°C; \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 8,25 (1H,d), 7,95 (1H, d ancho), 7,25 (1H, d), 6,65(1H, s ancho), 1,51 (9H,s); m/z (M + 1)^{+} 229.
Este material se puede convertir seguidamente en el intermedio piridopirimidínico apropiadamente sustituido de acuerdo con los procedimientos descritos en WO95/19774, J. Med. Chem., 1996, 39, pp 1823-1835, y J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, pp 2221-2226. Compuestos específicos preparados por tales procedimientos incluyen 6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-ona y 4,6-dicloropirido[3,4-d]pirimidina.
Ácido 2-amino-4-fluoro-5-yodobenzoico
A una solución enérgicamente agitada de diclorometano (700 ml), metanol (320 ml), y ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (33,35 gramos, 215 mmoles) se añadió hidrógeno-carbonato de sodio (110 gramos, 1,31 moles) seguido de la adición en porciones de dicloroyodato de benciltrimetilamonio (82,5 gramos, 237 mmoles). La mezcla se mantuvo con agitación durante 48 horas. La mezcla se filtró para separar la materia insoluble. El residuo sólido restante se lavó con 200 ml de diclorometano. El filtrado se concentró y redisolvió en una mezcla 1:1 de acetato de etilo (1 litro) y una solución 0,2 N de hidróxido de sodio (1 litro), se añadió a un embudo de separación de 2 litros y se extrajo. La capa orgánica se lavó con 200 ml adicionales de agua. Las capas acuosas se combinaron y acidularon con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado resultante se recogió por filtración bajo succión, se lavó con agua y se secó a vacío a 60°C para dar 46,5 gramos (77%) del compuesto del título. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,04 (d, 1H), 7,1 (s, ancho, 2H), 6,63 (d, 1H). ESI-MS m/z 280 (M-1).
Anhídrido 4-fluoro-5-yodoisatoico
Se añadieron dioxano anhidro (0,5 litros), ácido 2-amino-4-fluoro-5-yodobenzoico (46 gramos, 164 mmoles), y cloroformiato de triclorometilo (97,4 gramos, 492 mmoles) a un matraz de una boca y un litro de capacidad, equipado con un agitador magnético y un condensador de reflujo. La solución se puso bajo atmósfera de nitrógeno anhidro, se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se vertió en un litro de hexano. El sólido se recogió por filtracción con succión, se lavó con 0,5 litros adicionales de hexano, y se secó a vacío a temperatura ambiente para dar 45,5 gramos (90%) del compuesto del título. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 11,86 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 6,84 (d, 1H). ESI-MS m/z 308 (M+1).
4-Cloro-6-bromoquinazolina y 4-cloro-6-yodoquinazolina se prepararon como se describe en WO 96/09294. 4-Hidroxi-6-yodo-7-fluoroquinazolina
Se combinaron dimetilformamida (0,5 litros), anhídrido 4-fluoro-5-yodoisatoico (45 gramos, 147 mmoles), y acetato de formamidina (45,92 gramos, 441 mmoles), en un matraz de un litro y una boca, equipado con un agitador magnético. La mezcla se puso bajo atmósfera de nitrógeno anhidro y se calentó a 110ºC durante 6 horas. La mezcla se mantuvo con enfriamiento y seguidamente la mezcla de reacción se concentró a la tercera parte de su volumen original en el evaporador rotatorio. La mezcla resultante se vertió en 3 litros de agua con hielo. El sólido precipitado resultante se recogió por filtración con succión. El sólido se lavó con un litro adicional de agua destilada. El sólido resultante se secó a vacío a 70°C para dar 38,9 gramos (91%) del compuesto del título. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 12,43 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,49 (d, 1 H). ESI-MS m/z 291 (M+1).
Hidrocloruro de 4-cloro-6-yodo-7-fluoro-quinazolina
Se combinaron cloruro de tionilo (0,6 litros), 4-hidroxi-6-yodo-7-fluoroquinazolina (36 gramos, 124 mmoles), y dimetilformamida (6 ml), en un matraz de un litro y una boca, equipado con un agitador magnético. La mezcla se puso bajo atmósfera de nitrógeno anhidro y se calentó a reflujo suave durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar, y seguidamente se concentró la mezcla de reacción hasta obtener un residuo amarillento y espeso. A este residuo se añadió diclorometano (0,1 litro) y tolueno (0,1 litro). La mezcla de reacción se concentró a sequedad. Este procedimiento se repitió dos veces más. Al sólido resultante se añadieron 0,5 litros de diclorometano seco y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla se filtró y el sólido residual se lavó con la mínima cantidad de diclorometano. Los filtrados diclorometánicos se combinaron, se concentraron hasta obtener un sólido y se secaron a vacío a temperatura ambiente para dar 28,6 gramos (67%) del compuesto del título. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}-d_{1}) \delta: 9,03 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,69 (d, 1H). ESI-MS m/z 309(M+1).
2-Bromo-4-(1,3-dioxolan-2-il)tiazol
2-Bromotiazol-4-carbaldehído (6,56 g, 34,17 mmol) [A.T. Ung, S.G.Pyne/Tetrahedron: Asymmetry 9 (1998) 1395-1407] y etilen glicol (5,72 ml, 102,5 mmol) se calentaron a reflujo en tolueno (50 ml), utilizando un separador Dean y Stark, durante 18 hr. El producto se concentró y purificó por cromatografía en columna (15% de acetato de etilo/hexano) para dar el producto como un sólido amarillo (6,03 g); m/z 236,238.
4-(1,3-Dioxolan-2-il)-5-(tributilestannil)tiazol
2-Bromo-4-(1,3-dioxolan-2-il)tiazol (6,4 g, 27,14 mmol) se agitó a -78°C en THF seco (38 ml), se añadió n-butil litio 1,6 M en hexano (18,6ml, 29,78 mmol) gota a gota en atmósfera de nitrógeno. Después de 30 min a esta temperatura, se añadieron gota a gota (7,35 ml, 27,14 mmol). La reacción se dejó calentar a 0° y se añadió agua (20 ml). El producto se extrajo en éter (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se trituró con isohexano (3 x 100 ml) y las aguas madres se decantaron, combinaron y concentraron para dar un aceite marrón (11,88g); m/z 444 - 450.
Las anilinas sustituidas se prepararon en general por métodos análogos a los mencionados en WO 96/09294 y/o como sigue:
Etapa 1
Preparación de los nitro-compuestos precursores
4-Nitrofenol (o un análogo sustituido apropiado, tal como 3-cloro-4-nitrofenol) se trató con una base tal como carbonato de potasio o hidróxido de sodio en un disolvente apropiado, tal como acetona o acetonitrilo. Se añadió el haluro de arilo o heteroarilo apropiado y la mezcla de reacción se calentó o agitó a temperatura ambiente durante una noche.
Purificación A: Se separó la mayor parte del acetonitrilo a vacío, y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con más diclorometano (x 2), y las capas de diclorometano combinadas se concentraron a vacío.
Purificación B: separación de material insoluble por filtración, seguida de concentración de la mezcla de reacción a vacío, y cromatografía sobre sílice.
Etapa 2
Reducción a la anilina correspondiente
El nitrocompuesto precursor se redujo por hidrogenación catalítica a presión atmosférica usando 5% de Pt/carbono, en un disolvente adecuado (p.ej. etanol, THF, o mezclas de ellos para promover la solubilidad). Cuando la reducción fue completa, la mezcla se filtró a través de arborlite™, lavando con exceso de disolvente y la solución resultante se concentró a vacío para dar la anilina deseada. En algunos casos, las anilinas se acidularon con HCl (p.ej. en una solución en dioxano) para dar la correspondiente sal hidrocloruro.
Las anilinas preparadas por tales métodos incluyen:
4-(3-Fluorobenciloxi)anilina; m/z (M+1)^{+} 218
3-cloro-4-(2-fluorobenciloxi)anilina; m/z (M+1)^{+} 252
3-Cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina; m/z (M+1)^{+} 252
3-Cloro-4-(4-fluorobenciloxi)anilina; m/z (M+1)^{+} 252
4-Benciloxi-3-cloroanilina; m/z (M+1)^{+} 234
y, en casos apropiados, sus sales hidrocloruro.
4-(Tributilestannil)tiazol-2-carbaldehído
4-Bromo-2-(tributilestannil)tiazol (T.R. Kelly y F. Lang, Tetrahedron Lett., 36, 9293 (1995)) (15,0 g) se disolvió en THF (150 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se enfrió a -85°C y se trató con t-BuLi (1,7 M, en pentano, 43 ml). La mezcla se agitó a -85°C durante 30 min, y después se añadió N-formilmorfolina (8,4 g) con una jeringa. Después de agitar adicionalmente a -85°C durante 10 min la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (4 x 100 ml). Los extractos etéreos combinados se lavaron con agua, se secaron (NaSO4) y se concentraron a vacío. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con 10% de éter en i-hexano, dio el compuesto del título como un aceite amarillo; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 10,03 (1H,s), 8,29 (1H,s), 1,55 (6H,q), 1,21-1,37 (6H,m), 1,09-1,20 (6H,m), 0,85 (9H,t).
6-Yodo-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)quinazolin-4-il)amina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento A a partir de (4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)amina y 4-cloro-6-yodoquinazolina. ^{1}H NMR (DMSO-d6) 9,83 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,09(d, 1H); 8,00(d, 1H); 7,61(d, 1H); 7,52(d, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,20-7,33 (m, 3H); 7,15 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); MS m/z 506 (M+1).
6-Yodo-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-fluorofenil)quinazolin-4-il)amina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento A a partir de (4-(3-fluorobenciloxi)-3-fluorofenil)amina y 4-cloro-6-yodoquinazolina. ^{1}H NMR (DMSO-d6) 9,83 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,08(d, 1H); 7,85(d, 1H); 7,53(d, 1H); 7,50(d, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,30-7,20 (m, 3H); 7,15 (m, 1H); 5,20 (s, 2H); MS m/z 490 (M+1).
6-Yodo-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-metoxifenil)quinazolin-4-il)amina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento A a partir de (4-(3-fluorobenciloxi)-3-metoxifenil)amina y 4-cloro-6-yodoquinazolina. ^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 11,29 (s ancho, 1H); 9,14 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,32(d, 1H); 7,62(d, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,34(d, 1H); 7,29-7,22 (m, 3H); 7,18-7,08 (m, 2H); 5,15 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); MS m/z 502
(M+1)
6-Yodo-(4-benciloxi-3-fluorofenil)quinazolin-4-il)amina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento A a partir de 4-benciloxi-3-fluorofenilamina y 4-cloro-6-yodoquinazolina. ^{1}H NMR (DMSO-d6) 9,82 (s, 1H); 8,93 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,09(d, 1H); 7,84(d, 1H); 7,51 (m, 2H); 7,44(d, 2H); 7,37 (m, 2H); 7,33 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); MS m/z 472 (M+1)
6-Yodo-(4-(3-fluorobenciloxi)fenil)quinazolin-4-il)amina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento A a partir de (4-(3-fluorobenciloxi)fenil)amina y 4-cloro-6-yodoquinazolina. ^{1}H NMR (DMSO-d6) 9,77 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,06(d, 1H); 7,66(d, 2H); 7,50(d, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,30-7,25 (m, 2H); 7,14 (m, 1H); 7,03(d, 2H); 5,13 (s, 2H). MS m/z 472 (M+1)
6-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)furan-2-il)-7-metoxiquinazolin-4-il-(4-bencenosulfonil)fenilamina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento B a partir de 4-(4-bencenosulfonil)fenil-7-metoxiquinazolin-4-ilamina y 5-(1,3-dioxolan-2-il)-2-(tributilestannil)furano. \delta^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) 10,36 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,93 (m, 4H), 7,62 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,95 (m, 2H). ESI-MS m/z 530 (M+1).
(6-Cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(3-fluorobenciloxi)fenil)amina
4,6-Dicloropirido[3,4-d]pirimidina (1 g) y 4-(3-fluorobenciloxi)anilina (1,08 g) in acetonitrilo (70 ml) se hicieron reaccionar juntos como en el Procedimiento A. El producto se recogió por filtración como un sólido amarillo (1,86 g); m/z 381 (M+1)^{+}.
(6-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(3-fluorobenciloxi)fenil)amina
(6-Cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(3-fluorobenciloxi)fenil)amina (1,85 g) y 5-(1,3-dioxolan-2-il)-2-(tributi-
lestannil)furano (3,82 g) en dioxano (40 ml) se hicieron reaccionar juntos como en el Procedimiento B. La mezcla se evaporó y el residuo se suspendió en diclorometano. Después éste se filtró a través de Celite® y el disolvente se evaporó. El residuo gomoso se trituró luego con hexano dando un sólido beige (1,74 g); m/z 485 (M+1)^{+}.
5-(4-(4-(3-Fluorobenciloxi)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)furan-3-carbaldehído
(6-Cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(3-fluorobenciloxi)fenil)amina (1 g) y 5-(tributilestannil)furan-3-carbaldehído (J.Org.Chem. (1992), 57(11), 3126-31) (1,84 g) en dioxano (35 ml) se hicieron reaccionar juntos como en el Procedimiento B. El disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en diclorometano. La mezcla se filtró a través de Celite® y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró luego con hexano dando un sólido beige (1,74 g); m/z 441 (M+1)^{+}.
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5-(4-(4-(3-Fluorobenciloxi)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)furan-2-carbaldehído
(6-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(3-fluorobenciloxi)fenil)amina (500 mg) se trató con ácido como en el Procedimiento C. El producto se recogió por filtración en forma de un sólido beige (251 mg); m/z 441 (M+1)^{+}.
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(5-(2-(metiltio)etilaminometil)furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina
(5-(4-(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)furan-2-carbaldehído (125 mg) y (metiltio)etilamina (0,08 ml) en diclorometano (5 ml) se hicieron reaccionar juntos como en el Procedimiento D. La purificación usando un cartucho Bond Elut™ dio un aceite amarillo (80 mg); m/z 516 (M+1)^{+}.
Otros intermedios adecuados preparados por métodos análogos a los descritos anteriormente son:
(4-Benciloxi-3-clorofenil)-6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(4-Benciloxi-3-bromofenil)-6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil)-6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(4-Benciloxi-3-fluorofenil)-6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-fluorofenil)-6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
5-((4-Benciloxi-3-clorofenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)furan-2-carbaldehído;
5-((4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-carbaldehído;
5-((4-Benciloxi-3-bromofenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)furan-2-carbaldehído;
5-((4-(3-Fluorobenciloxi-3-bromofenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-carbaldehído;
5-((4-Benciloxi-3-fluorofenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)furan-2-carboxaldehído;
5-((4-(3-Fluorobenciloxi-3-fluorofenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-carbaldehído;
N-[4-(Benciloxi)-3-clorofenil]-7-fluoro-6-cloro-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil]-7-fluoro-6-cloro-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-bromofenil]-7-fluoro-6-cloro-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-cloro-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-cloro-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-cloro-4-quinazolinamina;
5-(4-[4-(Benciloxi)-3-clorofenilamino]-7-fluoroquinazolin-6-il)furan-2-carbaldehído;
5-(4-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil]-7-fluoroquinazolin-6-il)furan-2-carbaldehído;
5-(4-[4-Benciloxi-3-bromofenil]-7-fluoroquinazolin-6-il)furan-2-carbaldehído;
5-(4-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil]-7-fluoroquinazolin-6-il)furan-2-carbaldehído;
5-[4-Benciloxi-3-fluorofenil]-7-fluoroquinazolin-6-il)furan-2-carbaldehído;
5-(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-fluorofenil]-7-fluoroquinazolin-6-il)furan-2-carbaldehído.
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Ejemplos
Ejemplo 1
12
Dihidrocloruro de (4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)-metil)furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(5-(2-(metiltio)etilaminometil)furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina (80 mg) en metanol (9 ml) y agua (3 ml) se trató con Oxone™ (153 mg) a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se repartió después entre una solución acuosa de carbonato sódico y diclorometano.
La fase orgánica seca se evaporó y el residuo se purificó en un cartucho Bond Elut™, y seguidamente se convirtió en la sal hidrocloruro, dando un sólido amarillo (69 mg); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,8 (1H, s ancho) 9,4 (1H, s) 9,3 (1H, s) 8,7 (1H, s) 7,8 (2H, d) 7,3-7,4 (2H, m) 7,0-7,3 (5H, m) 6,8 (1H, d) 5,3 (2H, s) 4,4 (2H, s) 3,5-3,7 (4H, m) 3,1 (3H, s); m/z 548 (M+1)^{+}.
Ejemplo 2
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13 
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Dihidrocloruro de (4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(4-((2-metanosulfoniletilamino)-metil)furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina
5-(4-(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)furan-3-carbaldehído (300 mg) y 2-metanosulfoniletilamina (335 mg) en diclorometano (15 ml) se hicieron reaccionar juntos como en el Procedimiento D. La purificación usando un cartucho Bond Elut™, seguida de conversión en la sal hidrocloruro, dio un sólido amarillo (110 mg); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,8 (2H, ancha) 9,3 (1H, s) 9,0 (1H, s) 8,8 (1H, s) 8,2 (1H,s) 8,0 (1H, s) 7,1-7,8 (7H, m) 7,0 (1H, s) 5,2 (2H, s) 4,1-4,3 (4H, m ancho) 3,3-3,5 (2H, s ancho) (escondido debajo del pico de H_{2}O) 3,2 (3H,s); m/z 548 (M+1)^{+}.
Ejemplo 3
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14 
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N-{4-[(3-Fluorobencil)oxi]fenil}-6-(5-({(2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-2-furil]-4-quinazolinamina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento D a partir de 5-(4-{4-(3-fluorobenciloxi)anilino}-6-quinazolinil)furan-2-carbaldehído (0,6 equiv) y 2-metanosulfoniletilamina (1 equiv). ^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,40 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,30(d, 1H); 7,86(d, 1H); 7,75(d, 2H); 7,43 (m, 1H); 7,30-7,21 (m, 3H); 7,15 (m, 1H); 7,07(d, 2H); 6,80(d, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,11 (s, 3H); MS m/z 547 (M+1).
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Ejemplo 4
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15 
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N-{4-[(3-fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento D a partir de 5-(4-{3-metoxi-4-(3-fluorobenciloxi)anilino}-6-quinazolinil)furan-2-carbaldehído (0,6 equiv) y 2-metanosulfoniletilamina (1 equiv). ^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,22 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,31(d, 1H); 7,88(d, 1H); 7,50-7,08 (m, 8H); 6,84(d, 1H); 5,13 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,60 (m, 2H); 3,40 (m, 2H, obscurecida por el pico de agua); 3,10 (s, 3H); MS m/z 577 (M+1).
Ejemplo 5
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16 
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N-{4-[(3-Fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento F a partir de 6-yodo-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-metoxifenilquinazolin-4-ilamina (1 equiv), 2-etoxiviniltributilestannano (1 equiv), N-bromosuccinimida (1 equiv) y N-(trifluoroacetil)-N-(metanosulfoniletil)aminometiltioamida (1 equiv). ^{1}H NMR 400 MHz (CD_{3}OD) 9,40 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,76(d, 1H); 8,38 (s, 1H); 7,89(d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,27(d, 1H); 7,22(d, 1H); 7,08(d, 1H); 7,03 (t, 1H); 5,19 (s, 2H); 4,81 (s, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); MS m/z 594 (M+1)^{+}, 592 (m-1)^{-}.
Ejemplo 6
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17 
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N-{4-[(3-Fluorobencil)oxi]fenil}-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento F a partir de 6-yodo-(4-(3-fluorobenciloxi)fenil)-quinazolin-4-ilamina (1 equiv), 2-etoxiviniltributilestannano (1 equiv), N-bromosuccinimida (1 equiv) y N-(trifluoroacetil)-N-(metanosulfoniletil)-aminometiltioamida (1 equiv). ^{1}H NMR 400 MHz (CD_{3}OD) 9,44 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,76(d, 1H); 8,37 (s, 1H); 7,90(d, 1H); 7,74(d, 1H); 7,53(d, 1H); 7,46(d, 2H); 7,38 (m, 2H); 7,32(d, 1H); 7,24(d, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,82 (s, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,77 (m, 2H); 3,11 (s, 3H); MS m/z 564 (M+1)^{+}, 562 (m-1)^{-}.
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Ejemplo 7
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18 
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N-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]-6-[2-({[2-metanosulfonil)etil]amino}-metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento F a partir de 6-yodo-(4-benciloxi)-3-fluorofenil)-quinazolin-4-ilamina (1 equiv), 2-etoxiviniltributilestannano (1 equiv), N-bromosuccinimida (1 equiv) y N-(trifluoroacetil)-N-(metanosulfoniletil)-aminometiltioamida (1 equiv). ^{1}H NMR 400 MHz (CD_{3}OD) 9,41 (s, 1H); 8,77(d, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,90(d, 1H); 7,71(d, 2H); 7,60 (m, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,11(d, 2H); 7,03 (m, 1H); 5,17 (s, 2H); 4,81 (s, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,76 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); MS m/z 564 (M+1)+, 562 (m-1)^{-}.
Ejemplo 8
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19 
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N-[3-Fluoro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento D a partir de 5-(4-{3-fluoro-4-(3-fluorobenciloxi)-anilino}-6-quinazolinil)furan-2-carbaldehído (0,6 equiv) y 2-metanosulfonil-etilamina (1 equiv). ^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,61 (s ancho, 2H); 9,28 (s ancho, 1 H); 8,80 (s, 1H); 8,34(d, 1H); 7,87 (m, 2H); 7,59(d, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,27,38(m, 4H); 7,18 (m, 1H); 6,83 (s, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,45 (m, 2H, obscurecido por el pico de agua); 3,16 (s, 3H); MS m/z 565 (M+1).
Ejemplo 9
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20 
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N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento F a partir de 6-yodo-4-(1-bencil-1H-indazol-5-il)-quinazolin-4-ilamina (1 equiv), 2-etoxiviniltributilestannano (1 equiv), N-bromosuccinimida (1 equiv) y N-(trifluoroacetil)-N-(metanosulfoniletil)-aminometiltioamida (1 equiv). ^{1}H NMR 400 MHz (CD_{3}OD) 9,28 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,74(d, 1H); 8,31 (s, 1H); 7,90(d, 1H); 7,74(d, 1H); 7,63(m, 1H); 7,54 (m, 1H); 7,49(m, 1H); 7,37 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,05 (m, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,77 (s, 2H); 3,81 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); MS m/z 582 (M+1)+, 580 (m-1)^{-}.
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Ejemplo 10
21
N-(3-Fluoro-4-benciloxifenil)-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-4-furil]-4-quinazolinamina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento D a partir de 5-(4-{3-fluoro-4-benciloxianilino}-6-quinazolinil)furan-2-carbaldehído (0,6 equiv) y 2-metanosulfoniletilamina (1 equiv). ^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 8,83 (s, 1H); 8,35(d, 1H); 7,89(d, 1H); 7,83(d, 1H); 7,59(d, 1H); 7,48-7,31 (m, 7H); 7,26 (s, 1H); 6,83(d, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,44 (m, 2H, obscurecido por el pico de agua); 3,12 (s, 3H); MS m/z 547 (M+H^{+}).
Ejemplo 11
22
N-(3-cloro-4-benciloxifenil)-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-4-furil]-4-quinazolinamina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento D a partir de 5-(4-{3-cloro-4-benciloxianilino}-6-quinazolinil)furan-2-carbaldehído (0,6 equiv) y 2-metanosulfoniletilamina (1 equiv). ^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,71 (s ancho, 2H); 9,45 (s ancho, 1H); 8,86 (s, 1H); 8,36(d, 1H); 7,98(d, 1H); 7,90(d, 1H); 7,74(d, 1H); 7,49-7,44 (m, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,35-7,30 (m, 2H); 7,28(d, 1H); 6,83(d, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,12 (s, 3H); MS m/z 563 (M+H^{+}).
Ejemplo 12
23
N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento D a partir de 5-(4-{3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)-anilino}-6-quinazolinil)furan-2-carbaldehído (0,6 equiv) y 2-metanosulfonil-etilamina (1 equiv). ^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,60 (s ancho, 1H); 9,32 (s ancho, 1 H); 8,82 (s ancho, 1 H); 8,34(d, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,88(d, 1H); 7,74(d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,34-7,23 (m, 4H); 7,17 (m, 1H); 6,83(d, 1H); 5,27 (s, 2H); 4,42 (s, 2H). 3,59 (m, 2H); 3,40 (m, 2H, obscurecido por el pico de agua); 3,12 (s, 3H); MS m/z 581 (M+H^{+}).
Ejemplos adicionales
Los compuestos de las Listas 1 a 9 anteriores y sus sales de hidrocloruro, si es apropiado, se preparan por técnicas análogas utilizando los materiales de partida apropiados.
Datos biológicos
Los compuestos de la presente invención se ensayaron para determinar la actividad inhibidora de proteína tirosina cinasa en en ensayos de fosforilación de sustratos y en ensayos de proliferación celular.
Ensayo de fosforilación de sustratos
Los ensayos de fosforilación de sustratos usan construcciones recombinantes, expresadas en baculovirus, de los dominios intracelulares de c-erbB-2 y c-erbB-4 que son constitutivamente activos y EGFr aislados de membranas solubilizadas de células A431. El método mide la capacidad de las enzimas aisladas para catalizar la transferencia del g-fosato del ATP sobre restos de tirosina en un péptido sintético biotinilado (Biotina-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal). La fosforilación del sustrato se detectó después de uno cualquiera de los dos procedimientos siguientes: a.) se incubaron c-ErbB-2, c-ErbB4 o EGFr durante 30 minutos, a temperatura ambiente, con MnCl_{2} 10 mM, ATP 10 mM, péptido 5 mM, y compuesto de ensayo (diluido a partir de una solución madre 5 mM en DMSO, la concentración final de DMSO es 2%) en tampón HEPES 40 mM, pH 7,4. La reacción se detuvo por adición de EDTA (concentración final 0,15 mM) y se transfirió una muestra a una placa de 96 pocillos revestida de estreptavidina. Se lavó la placa y se determinó el nivel de fosfotirosina sobre el péptido utilizando un anticuerpo antifosfotirosina marcado con Europio y se cuantificó con una técnica de fluorescencia de resolución temporal. Se incubó ErbB2 durante 50 minutos, a temperatura ambiente, con MnCl_{2} 15 mM, ATP 2 mM, [\gamma-^{33}P]ATP 0,25 mCi/pocillo, sustrato peptídico 5 mM, y compuesto de ensayo (diluido a partir de una solución madre 10 mM en DMSO, la concentración final de DMSO es 2%) en tampón MOPS 50 mM, pH 7,2. La reacción se terminó por adición de 200 ml de PBS conteniendo 2,5 mg/ml de perlas de SPA revestidas de estreptavidina (Amersham Inc.), ATP 50 mM, EDTA 10 mM y 0,1% de TX-100. Las placas de microtítulo se sellaron y las perlas de SPA se dejaron sedimentar durante al menos seis horas. La señal de SPA se midió utilizando un contador de centelleo de la placa de 96 pocillo Topcount (Packard Instrument Co., Meriden, CT).
Los resultados se indican en las Tablas 1A (Ejemplos 1 y 2) y 1B (Ejemplos 3 a 12) como valores CI_{50}.
TABLA 1A
Fosforilación de sustratos
Ejemplo ErbB2-ensayo (b) EGF-r-ensayo (a)
1 +++ +++
2 ++ 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1B
Fosforilación de sustratos
Ejemplo ErbB2-ensayo (b)
3 +++
4 +++
5 ++
6 +++
7 +++
8 +++
9 +++
10 +++
11 +++
12 +++
valores IC_{50} Símbolo
<0,10 \muM +++
0,10-1,0 \muM ++
1,0-10,0 \muM +
>10,0 \muM -
No determinado ND
Ensayos celulares: Ensayo de inhibición de crecimiento con azul de metileno
Se cultivaron líneas celulares humanas de cáncer de mama (BT474), cabeza y cuello (HN5) y tumor gástrico (N87) en DMEM con bajo contenido de glucosa (Life Technologies 12320-032)que contenía 10% de suero bovino fetal (FBS) a 37°C en una incubadora con una atmósfera humidificada de 10% de CO_{2} y 90% de aire. La linea celular HB4a epitelial mamaria humana transformada con SV40 se transfectó con cDNA de H-ras humanas (HB4a r4,2) o con el cDNA de c-erbB2 (HB4a c5,2). Los clones de HB4a clones se cultivaron en RPMI conteniendo 10% de FBS, insulina (5 \mug/ml),hidrocortisona (5 \mug/ml), enriquecida con el agente de selección higromicina B (50 \mug/ml). Se recogieron las células utilizando tripsina/EDTA, se contaron utilizando un hemocitómetro, y se cultivaron en 100 ml del medio apropiado, a las siguientes densidades, en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos (Falcon 3075): BT474 10.000 células/pocillo, HN5 3.000 células/pocillo, N87 10.000 células/pocillo, HB4a c5.2 3.000 células/pocillo, HB4a r4.2 3.000 células/pocillo. El día siguiente, los compuestos se diluyeron en DMEM conteniendo 100 mg/ml de gentamicina, al doble de la concentración requerida final, a partir de soluciones madre 10 mM en DMSO. Se añadieron 100 ml/pocillo de estas diluciones a los 100 ml de medios actualmente sobre las placas de células. Se añadió medio que contenía 0,6% de DMSO a los pocillos control. Se añadieron los compuestos diluidos en DMEM a todas las líneas de células, incluyendo las líneas de células HB4a r4.2 y HB4a c5.2. La concentración final de DMSO en todos los pocillos fue 0,3%. Las células se incubaron a 37°C, 10% de CO_{2} durante 3 días. Se separó el medio por aspiración. Se estimó la biomasa celular tiñendo células con 100 \mul por pocillo de azul de metileno (Sigma M9140, 0,5% en ethanol:agua 50:50), e incubando a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos. Se separó el colorante y las placas se lavaron con un chorro suave de agua y se dejaron secar al aire. Para soltar el colorante de las células, se añadieron 100 \mul de solución de solubilización (1% de N-lauroil sarcosina, Sal de sodio, Sigma L5125, en PBS, y las placas se agitaron suavemente durante unos 30 minutos. Se midió la densidad óptica a 620 nM en un lector de microplacas. Se calculó la inhibición porcentual de crecimiento celular respecto de los pocillos control tratados con vehículo. La concentración de compuesto que inhibe el 50% del crecimiento celular (CI_{50}) se interpoló empleando regresión no lineal (Levenberg-Marquardt) y la ecuación, y = V_{max}*(1-(x/(K+x))) + Y2, donde "K" era igual a
la CI_{50}.
La tabla 2 ilustra la actividad inhibidora de compuestos de la presente invención como valores CI_{50} en \muM frente a un intervalo de líneas de células tumorales.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
Ejemplo Proliferación celular
HB4a erbB2 HB4a ras BT474 HN5 N87
1 +++ + +++ +++ +++
2 +++ + +++ +++ +++
3 +++ ++ +++ +++ +++
4 +++ ++ +++ +++ +++
5 +++ - +++ ++ +++
6 +++ - +++ +++ +++
7 +++ - +++ +++ +++
TABLA 2 (continuación)
Ejemplo Proliferación celular
HB4a erbB2 HB4a ras BT474 HN5 N87
8 +++ ++ +++ +++ +++
9 +++ - +++ +++ +++
10 +++ ++ +++ +++ +++
11 +++ + +++ +++ +++
12 +++ - +++ +++ +++ 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
valor CI_{50} Símbolo
<5 \muM +++
5-25 \muM ++
25-50 \muM +
>50 \muM -
No determinado ND

Claims (27)

1. Un compuesto de fórmula (I)
24
o una sal o solvato del mismo;
en donde
Y es CR^{1} y V es N;
o Y es CR^{1} y V es CR^{2};
R^{1} representa un grupo CH_{3}SO_{2}CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}-Ar-, en donde Ar se selecciona de furano y tiazol, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halo, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno o alcoxi C_{1-4}; o R^{2} es halo;
R^{3} se selecciona de un grupo que comprende bencilo, halo-, dihalo- y trihalo-bencilo, benzoílo, piridilmetilo, piridilmetoxi, fenoxi, benciloxi, halo-, dihalo- y trihalo-benciloxi y bencenosulfonilo;
R^{4} es halo o alcoxi C_{1-4} o no está presente;
en donde
o bien (a) R^{3} representa 3-fluorobenciloxi;
y/o (b) R^{4} se selecciona de halo y está sustituido en la posición 3 del anillo de fenilo;
y halo representa fluoro, cloro o bromo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{2} es hidrógeno o metoxi; o R^{2} es flúor.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el grupo Ar representa furano o tiazol no sustituido.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{3} representa bencilo, piridilmetil, fenoxi, benciloxi, halo-, dihalo- y trihalobenciloxi y bencenosulfonilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el grupo R^{4} no está presente.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el grupo fenilo junto con el o los sustituyentes R^{3} y R^{4} representa (3-fluorobenciloxi)fenilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el grupo fenilo junto con el o los sustituyentes R^{3} y R^{4} representa 3-fluorobenciloxi-3-clorofenilo, benciloxi-3-clorofenilo, benciloxi-3-fluorofenilo, o 3-fluorobenciloxi-3-fluorofenilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado a partir de:
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(4-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
N-{4-[(3-Fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-{4-[(3-Fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-{4-[(3-Fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-6-[2-({[2-(metanosulfonil)-etil]-amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-{4-[(3-Fluorobencil)oxi]fenil}-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}-metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[2-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
y sus sales y solvatos, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado a partir de:
N-[4-(Benciloxi)-3-fluorofenil]-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-(3-Fluoro-4-benciloxifenil)-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-4-furil]-4-quinazolinamina;
N-(3-Cloro-4-benciloxifenil)-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-4-furil]-4-quinazolinamina;
y sus sales y solvatos, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado a partir de:
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-5-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(4-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(4-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-5-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(4-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-2-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)fenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-2-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi-3-fluorofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)tiazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)tiazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-fluorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)tiazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)quinazolin-4-il)amina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil]-7-metoxi-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil]-7-metoxi-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-fluorofenil]-7-metoxi-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino)metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil]-7-metoxi-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil]-7-metoxi-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-fluorofenil]-7-metoxi-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-clorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
y sus sales y solvatos, en particular sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado a partir de:
(4-Benciloxi-3-clorofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-Benciloxi-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-Benciloxi-3-fluorofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil-furan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-Benciloxi-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-Benciloxi-3-bromofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-Benciloxi-3-fluorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(4-Benciloxi-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-Benciloxi-3-bromofenil)-(6-(2-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-tiazol-4-il)quinazolin-4-il)amina;
(4-Benciloxi-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metanosulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)quinazolin-4-il)amina;
\newpage
N-[4-(Benciloxi)-3-clorofenil]-7-metoxi-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-bromofenil]-7-metoxi-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-fluorofenil]-7-metoxi-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-(Benciloxi)-3-clorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino)metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
N-[4-(Benciloxi)-3-clorofenil]-7-metoxi-6-[2-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-bromofenil]-7-metoxi-6-[2-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-fluorofenil]-7-metoxi-6-[2-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-(Benciloxi)-3-clorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
N-[4-Benciloxi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
y sus sales y solvatos, en particular sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto según la reivindicación 10 seleccionado a partir de:
N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[2-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-quinazolinamina;
y sus sales y solvatos, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto según la reivindicación 10 seleccionado a partir de:
N-{3-Bromo-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
y sus sales y solvatos, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que inhibe ambas cinasas receptoras c-erbB-2 y EGF-R.
15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
25
en donde Y' es CL' y V' es N;
o Y' es CL' y V' es CR^{2};
en donde R^{2} es como se ha definido en la reivindicación 1, y L y L' son grupos salientes adecuados, con un compuesto de fórmula (III)
26
en donde R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1, para preparar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
27
y seguidamente (b) hacerlo reaccionar con uno o más reactivos adecuados para introducir el grupo R^{1} por reemplazamiento del grupo saliente L'; y, si se desea, (c) seguidamente convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido de esa manera en otro compuesto de fórmula (I) por medio de reactivos apropiados.
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) que se ha definido en la reivindicación 15 con uno o más reactivos apropiados para preparar un compuesto de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
28
en donde R^{1}, R^{3} y n son como se han definido en la reivindicación 1;
Y" es CT y V" es N;
o Y" es CT y V" es CR^{2};
en donde R^{2} es como se ha definido en la reivindicación 1 y T es un grupo adecuadamente funcionalizado;
y (b) seguidamente convertir el grupo T en el grupo R^{1} por medio de uno o más reactivos apropiados; y, si se desea, (c) seguidamente convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido de esa manera en otro compuesto de fórmula (I) por medio de reactivos apropiados.
17. Una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
\newpage
18. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 17 en forma de dosis unitaria y que contiene un compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 70 a 700 mg.
19. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en terapia.
20. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad de proteína tirosina cinasa de c-erbB-2 y/o EGF-R.
21. El uso según la reivindicación 20 en donde el compuesto es el reivindicado en la reivindicación 14.
22. El uso según la reivindicación 21 en donde el compuesto es el reivindicado en la reivindicación 12 o en la reivindicación 13.
23. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer y tumores malignos.
24. El uso según la reivindicación 23 en donde el cáncer es cáncer de mama.
25. El uso según la reivindicación 23 en donde el cáncer es cáncer pulmonar amicrocítico.
26. El uso según la reivindicación 23 en donde el cáncer es cáncer de vejiga o cáncer gástrico.
27. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 20 to 22 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis.
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