PT91454B - Processo para a preparacao de uma composicao de para supositorios contraceptivos de longa duracao - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
Âmbito da Invenção
A presente invenção refere-se a uma composição de cones vaginais contraceptivos de longa duraçao. Mais particularmente, a invenção refere-se a uma composição de cones vaginais contraceptivo constituído por um espermicida e uma composição adesiva viscosa que proporciona acçao contraceptiva de longa duraçao.
Antecedentes da Invenção
Os contraceptivos vaginais convencionais utilizando um agente espermicida proporcionam uma duraçao muito limitada de contracepçao. Os métodos convencionais de contracepçao espermicida exigem que os produtos sejam inseridos na vagina nunca mais do que uma hora, de preferência 10 - 30 minutos antes do coito para produtos cones vaginais e mesmo menos tempo para produtos de espuma e gel. Devido a esta restrição de tempo estes produtos têm que se aplicar de novo se se repete o coito uma hora ou mais depois da inserção original.
Embora tenham sido feitas varias tentativas para proporcionar um cone vaginal espermicida contraceptivo de maior duraçao e mais conveniente, elas têm tido apenas • jm sucesso limitado.
TT?
Riley, Jr. et al. na Patente Norte americana 4 551 184 descreve um sistema de libertação vaginal o qual é alegadamente bio-aderente à superfície vaginal e liberta um agente activo de uma forma controlada num local receptor durante pelo menos três horas.
Têm sido desenvolvidas composiçoes de cones vaginais tipo espumosas, mas verificou-se que nao proporcionavam actividade contraceptiva eficaz durante longos períodos de tempo.
Assim, um objectivo da presente invenção e proporcionar um cone vaginal contraceptivo novo que tenha um longo período de actividade contraceptiva e seja altamente eficaz na prevenção da concepção devida ao coito durante um máximo de 12 horas depois da inserção inicial do cone vaginal. Sumário da Invenção objectivo anterior de proporcionar um cone vaginal contraceptivo de longa duraçao é agora realizado de acordo com as composiçoes e métodos da presente invenção.
De acordo com os objectivos desta invenção, como forma de realizaçao e completamente aqui descrito a invenção compreende uma composição de cone vaginal contraceptiva de longa duraçao constituída por uma mistura de uma quantidade eficaz contraceptiva de agente espermicida; uma goma polimerica; um agente dispersante; e uma base de cone vaginal de polímero polietileno glicol miscível em água. A goma polimérica proporciona qualidades adesivas viscosas à mistura. 0 agente dispersante contribui para a características de derretimento e distribuição homogéneas da mistura e actua como absorvente e suporte do agente espermicida para proporcionar uma libertação controlada do agente durante várias horas.
polissacaridea, xantina e suas silica, sílica e de preferência
Nas formas de realizaçao preferidas da composição desta invenção a goma polimérica é uma goma particularmente carboxi-metil-celulose , goma misturas; o agente dispersante sao vapores de gel ou suas misturas; e o agente espermicida solúvel em água e exemplos particulares incluem nonoxinol - 9, octoxinol - 9, menfegol, cloreto de benzalconio
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ou suas misturas.
As proporçoes preferenciais de ingredientes, em peso da composição total de cone vaginal, estão compreendidas entre 10 - 30% em peso de agente espermicida; entre 15 e 25% em peso de goma polimérica; entre aproximadamente 1 a 5% mas mais preferencialmente entre aproximadamente 1,5 a 4,0% em peso do agente dispersante; e entre 41% a 73,5% do material da base do cone vaginal constituído por polimero polietileno glicol midcivel em água.
também um método de longa duraçao mamífero
A invenção abrange para proporcionar protecção contraceptiva de mamíferos, o qual inclui as fases da : inserção na proximidade do cervix na vagina de um de sangue quente, de uma composição constituído por uma quantidade contraceptiva eficaz de agente espermicida, uma quantidade suficiente de goma polimérica para induzir qualidades ciscosas ao agente espermicida, uma quantidade suficiente de agente dispersante para proporcionar a composição de cone vaginal caracteristicas de derretimensto homogenea, e um polímero polietileno glicol miscível em água; e levá-lo a praticar o coito 5 a 12 horas depois da inserção da composição de cone vaginal.
Descrição Pormenorizada das Formas de Realizaçao Preferidas da Invenção
Faz-se agora referências; em pormenor, às formas de realizaçao preferenciais desta invenção, cujos exemplos sao ilustrados na secção seguinte de exemplos.
A composição de cone vaginal contraceptiva de longa duraçao desta invenção proporciona protecção segura contra a concepção durante um periodo prolongado de tempo depois da inserção do cone na vagina. Embora os cones vaginais convencionais proporcionem protecção contra a concepção durante 1 hora, é necessária uma nova aplicaçao se se repetir o coito. A composição da presente invenção pode utilizar-se numa única aplicaçao para assegurar a contracepção durante 12 horas porque o agente espermicida aderer e fica retido durante 12 horas na vagina e cervix.
A formulação unica da composição desta
invenção proporciona uma base de cone vaginal que se derrete rapidamente e assim uma solução viscosa de espermicida adere ao corpo da vagina e entra no cervix quando o ovulo se derrete, estabelecendo uma parreira protectora de espermicida. A barreira protectora de agente espermicida mata rapidamente todo o esperma em contacto ou imobiliza o esperma e torna-o encapaz de fertilizar.
Os agentes espermicidas utilizados na composição desta invenção podem ser qualquer agente espermicida eficaz. Os agentes espermicidas solúveis em agua sao preferenciais devido à sua compatibilidade com outros componentes preferênciais da composição de cone vaginal aqui descrita. Os exemplos de espermicidas preferenciais incluem nonoxinol9, octoxinol-9, menfegol, cloreto de benzalcónio ou suas misturas.
Verificou-se que um agente dispersante, tal como vapores de silica (dióxido de silício coloidal), gel de silica ou suas misturas, era vantajoso para proporcionar uma distribuição homogenea, uniforme da composição espermicida aderente, através da area a atingir da vagina e do cervix, proporcionando uma barreira espermicida eficaz contra a concepção. 0 agente dispersante e particularmente os vapores de silica e geles de silica sao necessários para proporcionar a libertação controlada do agente espermicida solúvel em água, durante várias horas, na area a atingir, devido as características de absorvância e retenção que o agente dispersante confere à composição. Alem disso, observações físicas revelam que sem agentes dispersantes tais como sílica fumed ou gel de sílica não se obtém uma distribuição homogénea de ingredientes.
A base do cone vaginal da composição desta invenção e, de preferência, um polímero polietileno glicol (PEG) miscivel em água com um peso molecular compreendido ente 200 e 6000. 0 PEG é preferencial porque é compatível com os agentes espermicidas e nao interfere com a eficácia de tais agentes. 0 polietileno glicol é particularmente preferencial devido à sua solubilidade em água quando mais oleoso, bases menos solúveis em água sao, geralmente nao preferenciais.
As gomas poliméricas utilizáveis de
acordo com esta invenção proporcionam aderências do espermicida na área vaginal durante um máximo de 12 horas e eventualemente > * I dissolve-se e dissipa-se da area. As gomas de polissacorideo sao preferenciais devido a sua segurança e aceitabilidade como excipientes farmacêuticos para aplicaçao tópica e à sua eficacia de acordo com a composição e métodos desta invenção. As gomas de polissacarideo particularmente preferenciais utilizáveis de acordo com esta invenção sao carboximetilcelulose (crc) de grao fino e goma xantina e mais preferencialmente, as suas misturas. A crc de grão fino utiliza-se para proporcionar um produto macio, nao granuloso.
Na preparaçao de uma composição de cone vaginal desta invenção utilizam-se, geralmente, as quantidades seguintes, em peso da composição total:
aproximadamente 10 - 30% em peso de agente espermicida; aproximadamente 15 - 20% em peso de goma polimérica;
aproximadamente 1 a 15% em peso, de preferência, aproximadament 1,5 a 4,0% em peso de agente dispersante; e aproximadamente 41 - 74% de material de base do cone vaginal. As quantidades de material utilizadas sao as que proporcionam um cone vaginal contraceptivo eficaz de tamanho acietavel para uma inserção fácil na vagina. As quantidades de material sao também seleccionadas para proporcionarem ao cone vaginal boas características de derretimento, isto é, derretimento e desintegração rápidos depois da inserção na vagina e exposição as temperaturas do corpo. 0 agente espermicida é incluindo numa quantidade, em proporção, que proporciona uma quantidade eficaz de espermicida contra a concepção. Os outros componentes utilizam-se também nas quantidades necessárias para realizarem as suas funções eficazmente, por exemplo, uma quantidade suficiente de goma polimérica para proporcionar qualidades de aderência e agente dispersante suficiente para distribuir a composição homogeneamente e proporcionar uma libertação controlada de espermicida. Exemplos
A invenção é agora ilustrado por exemplos. Os exemplos nao sao considerados como limitantes do âmbito da presente invenção. Em conjunção com a descrição geral e pormenorizada anterior, os exemplos proporcionam uma compreensão adicional da presente invenção e um esquema de um processo para preparar as composiçoes da invenção e de realizaçao dos metods desta invenção.
Os exemplos seguintes representam formas de realizaçao preferenciais das composiçoes, processos e métodos desta invenção, para satisfazer os objectidos estabelecidos nesta invenção.
Os materiais de partida e osreagentes cujos métodos de preparaçao nao sao indicados nos exemplos estão comercialmente disponíveis de fonte conhecidos de especialidade tais como casas fornecedoras de produtos químicos.
E xemplo 1 vaginal de longa duraçao
Preparou-se uma composição de acordo com a formulação:
de cone
Nonoxinol-9
Carboximetilcelulose
Goma Xantina
Silica
Base do cone vaginal (Polietileno Glicóis 1540/1000:2.88/54.62)
20.00%
15.00%
5.00%
2.50%
q.b até 100.00%
Utilizou-se o procedimento de fabricc seguinte. Derreteu-se a base do cone vaginal, isto é, polietileno glicois (PEG) com um peso molecular compreendido entre 15401000 numa proporção de 2,88/54,62 respectivamente, por aquecimento a cerca de 60°C. Adicionou-se o seguinte, com mistura espermicida (Nonoxinol-9), carboxilmetilcelulo (CMC) de grão xantina, e agente dispersante de sílica (isto é silício coloidal marca Aerosil 200). Contínuou-sé fino, goma dioxido de a mistura durante 30 minutos ate se obter uma mistura homogénea
Arrefeceu-se a mistura e manteve-se a uma temperatura de 40°C45°C e moldou-se em cones.
Exemplos 2-6
Os exemplos seguintes preparam-se de acordo com o procedimento de fabrico do Exemplo 1, utilizando as formulações seguintes:
Exemplo 2
Nonoxinol-9
CMC
Goma Xantina
Sílica
Base do Cone vaginal (PEG 1450/peg 1000:3.12 / 59.38) Exemplo 3
Nonoxinol-9
CMC
Goma Xantina
Silica
Base do Cone vaginal (PEG 1450/PEG 1000: 3.38 / 64.12)
Exemplo 4
Menf egol
CMC
Goma Xantina
Sílica
Base do cone vaginal (peg 1450/PEG 100: 2.88 /54.62)
Exemplo 5
0ctoxinol-9
CMC
Goma Xantina
Sílica
Base do cone vaginal (PEG 1450/PEG 100: 2.15 /40.85)
Exemplo 6
Nonoxinol-9
CMC
Goma Xantina
Sílica
Base do cone vaginal (PEG 1540/PEG 100:2.75/52.25
15.00%
15.00%
5.00%
2.50%
q.b. até 100.00% q . b . até
10.00%
15.00%
5.00%
2.50%
100.00%
20.00%
15.00%
5.00%
2.50%
q.b. até 100.00%
30.00%
20.00%
4.00%
3.00%
q.b. até 100.00%
22.50% 15.00%
5.00%
2.50%
q.b. até 100.00%
Avaliaçao da Eficácia Contraceptiva dos Exemplos 1-6
Modelo da macaca sem Rabo
Foi estabelecido anteriormente quei a macaca sem rabo (Macaca arctoídes) era um bom modelo de animal para a determinação da actividade espermicida pós coito, de preparações vaginais* * Ver, Zatuchni et al . , Fertility and Sterility, Vol 35, N° 6 p683-690, 1981.
Libetaram-se formulação de cones vaginais de longa duraçao desta invenção no cervix de fêmeas. Submetidas a acasalamento anterior. Determinou-se a actividade espermicida por intermédio de um estudo de amostras de semen retiradas da fêmea inmediatamente a seguir ao acasalamento à hora zero do acasalamento e doze horas depois do acasalamento (aproximadamente 10 minutos e 12 horas depois da inserção do cone vaginal, respectivamente. Determinou-se a actividade espermatizoide por observação microscópico do movimento do esperma na amostra de semen (isto é, a % de motilidade) e de qualquer direcção detectável de tal movimento; do esperma (isto é, % de progressão para a frente). Os resultados da avaliaçao para as várias formulações sao a)Formulaçao contendo 20% de Nonxinol-9 como se segue:
Zde Motilidade X de Pr°SressSo para a frente
Acasalamento de Controlo 65
Hora ze do Acasalamento 0
Doze horas depois do Acasalamento 0
b)Formulaçao contendo 15% de Nonoxinol-9
c) Formulação contendo 10% de Nonoxinol-9
Acasalamento de controlo 65
Hora zero do Acasalamento 0
Doze horas depois do Acasalamento 0
d)Formulaçao contendo 20% de Menfegol
% de progressão % de Motilidade para a frente
e)Formulaçao contendo 30% de 0ctoxinol-9
Acasalamento do Controlo 65 85
Hora zero do Acasalamento 0 0 i
Doze horas depois do Acasalmento79 79 f )Formulaçao Contendo 2.5% de Nonoxinol-9
Acasalamento de Controlo 64 84
Hora zero do Acasalamento 0 0
Doze horas depois do AcasalamentoO 0
Avaliaçao In-vitro da Eficacia Contraceptiva de composiçoes contendo Nonoxinol-9 Utilizando o Método Sander-Cramer método Sander-Cramer é um metódo clássico de determinação da actividade contraceptiva de produtos contendo agentes espermicidas. Utilizou-se este método para testar a libertação espermicida, durante doze horas, de uma composição contendo Nonoxinol-9. Neste modelo de estudo adicionaram-se 25mm de solução salina normal a séries separadas de 5 recipientes cada, contendo cada serie uma composição separado. Fecharam-se os recipientes hermeticamente e incubaram-se a 37°C. Em cada intervalo do ensaio (0,5; 3; 6; 9 e 12 horas), removeu-se um recipiente de cada série da incubadora e retirou-se cuidadosamente o sobrenadante deste recipiente, com uma pipeta e determinou-se a concentração de Nonoxinol-9. Registaram -se os resultados em microgramas/ml de Nonoxinoi para cada amostra. Estabeleceu-se previamente que o Nonoxinol-9, a uma concentração de 125 microgramas/ml, imobilizava completamente todos os espermatozóides humanos. Verificou-se que a concentração real de Nonoxinol-9 aumentava para todos os intervalos do ensaio até às doze (12) horas para as três composições, o que indica que o Nonoxinol-9 se libertou lenta e continuamente de composição até às doze horas e que a concentração de Nonoxinol libertada durante as doze horas era mais do que suficiente para ser eficaz na contracepçao.
a. Formulação contendo 10% de Nonoxinol-9:
Concentração de Nonoxinol-
| Inter valo do | Ensaio | -9 (microgramas/ml) |
| 30 minutos | 417 | |
| 3 Horas | 417 | |
| 6 horas | 1250 | |
| 9 horas | 1250 | |
| 12 horas | 2500 | |
| b. Formulação contendo | 20% de | Nonoxinol-9: |
| Concentração de Nonoxinol-9 | ||
| Intervalo do Ensaio | (microgramas/ml) | |
| 30 minutos | 1250 | |
| 3 horas | 1250 | |
| 6 horas | 2 500 | |
| 9 horas | 2500 | |
| 12 horas | 2500 | |
| c. Formulação contendo | 22.5% | de Nonoxinol-9: |
| Concentração de Nonoxinol-9 | ||
| Intervalo de ensaio | (Microgramas/ml) | |
| 30 minutos | 1250 | |
| 3 horas | 2500 | |
| 6 horas | 12,500 | |
| 9 horas | 2500 | |
| 12 horas | 112,500 | |
| Resultados | ||
| As | propriedades contraceptivas das | |
| composiçoes de cones | vaginais como descritas nos Exemplos 1 | |
| -6 foram avaliadas atrás. Os | dados in vivo, isto é. a Dercenta- | |
| gem de motilidade e a | percentagem de progressão para a frente | |
| do espermatozóide desde as | zero até às doze horas depois do |
acasalamento indicam que os produtos sao contraceptivos eficazes desde 10 minutos até doze horas depois da inserção. 0 método Sander-Cramer de avaliaçao mostra também a longa duração da eficacia da composição desta invenção.
âmbito da presente invenção nao é limitado pela descrição, exemplos e sugestões aqui utilizados e podem fazer-se modificações sem afastamento do espirito desta invenção. Por exemplo, sao possiveis outras aplicações das composição de cones desta invenção, por exemplo, libertação de drogas tais como agentes anti-bacterianos ou anti-fungicos na vagina ou noutras cavidades do corpo para proporcionar a exposição de longa duraçao da area do corpo aos agentes activos.
A aplicaçao das composiçoes e métodos da presente invenção para utilizações contraceptivas e farmacêuticas pode realizar-se por intermédio de qualquer método e técnica terapêutica adequados como é presente e prospectivamente conhecidos pelos especialistas. Assim, considera-se que a presente invenção cobre as modificações e variações desta invenção desde que estejam dentro do âmbito das reivindicações em anexo e seus equivalentes.
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES- Ia Processo para a preparação de uma composição para supositórios contraceptivos viscosos e adesivos de longa duração, caracterizado por se realizar a mistura de uma quantidade contraceptivamente eficaz de agente espermicida; uma goma polimérica; um agente dispersante compreendendo sílica; e uma base de supositórios polimérica miscivel com água.-
- 2a 1, caracterizado por polissacarídeo e o polietilenoglicol.Processo de acordo com a reivindicação a goma polimérica ser uma goma de copolímero miscivel com água ser-
- 3a 1, caracterizado sublimada, dióxido suas misturas.Processo de acordo com a reivindicação por o agente dispersante ser sílica de silício coloidal, gel de sílica ou as- 4a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente espermicida ser escolhido do grupo que consiste em nonoxinol-9, octoxinol-9, menfegol, cloreto de benzalcónio e as suas misturas.- 5a Processo de acordo com a reivindicação
- 4, caracterizado por a goma polimérica ser escolhida do grupo que consiste em carboximetilcelulose, goma de xantano e as suas misturas; e o agente dispersante ser sílica sublimada ou dióxido de silício coloidal.- 6a Processo para a preparação de uma composição de supositórios contraceptivos de longa duração, caracterizado por compreender fazer-se uma mistura que contém desde cerca de 10 a cerca de 30% em peso de agente espermicida; desde cerca de 15 a cerca de 25% em peso de goma polimérica; desde cerca de 1 a cerca de 4% em peso de agente dispersante que compreende sílica; e desde cerca de 41 a cerca de 74% de material de base de supositórios compreendendo polímero de polietilenoglicol miscível com água.- 7a Processo de acordo com a reivindicação
- 6, caracterizado por o agente espermicida ser escolhido do grupo que consiste em nonoxinol-9, octoxinol-9, menfegol e as suas misturas; a goma polimérica ser escolhida do grupo que consiste em carboximetilcelulose, goma de xantano e as suas misturas; o agente dispersante ser sílica sublimada ou gel de sílica; e o polietilenoglicol miscível com água ser uma mistura de polímeros que têm pesos moleculares compreendidos entre 200 e 6.000.- 8a Processo de acordo com a reivindicação
- 7, caracterizado por o componente de goma polimérica ser uma mistura de 60 a 85% de carboximetilcelulose e de 15 a 40% de goma de xantano, em peso; e o agente dispersante ser 1,5 a 4% em peso de sílica sublimada.Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o agente espermicida ser nonoxinol-9.- 10a Composição preparada de acordo com as reivindicações anteriores que compreende uma mistura de componentes de uma quantidade eficaz como contraceptivo de agente espermicida, uma quantidade suficiente de goma polimérica para conferir propriedades viscosas adesivas ao referido agente espermicida, uma quantidade suficiente de agente dispersante para proporcionar características de fusão homogénea ã composição para supositórios e uma base para supositórios polimérica miscível com água, caracterizada por se empregar como medicamento contraceptivo de longa duração em mamíferos.- 11a Utilização de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por o agente espermicida ser escolhido do grupo que consiste em nonoxinol-9, octoxinol-9, menfegol, cloreto de benzalcónio e as suas misturas; a goma polimérica ser escolhida do grupo que consiste em carboximetilcelulose, goma de xantano e as suas misturas; o agente dispersante ser sílica sublimada ou gel de sílica; e o polímero de polietilenoglicol ser uma mistura de polietilenoglicol que tem um peso molecular compreendido dentro da gama de 200 e 6.000.- 12a Utilização de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por o agente espermicida ser nonoxinol-9; a goma polimérica ser uma mistura de carboximetilcelulose e de goma de xantano; e o agente dispersante ser sílica sublimada.Utilização de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por a mistura dos componentes ser constituída, por peso da composição total, desde cerca de 10 a 30% de agente espermicida, desde cerca de 15 a 25% de goma polimérica, desde cerca de 1 a 5% em peso de agente dispersante e desde cerca de 41 a 74% de material de base para supositórios de polietilenoglicol.- 14a Utilização de acordo com a l reivindicação 13, caracterizada por o agente espermicida ser nonoxinol-9; o componente de goma polimérica ser uma mistura de 60 a 85% de carboximetilcelulose e 15 a 40% de goma de xantano; e o agente dispersante ser de 1,5 a 4% de sílica sublimada.A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 16 de Agosto de 1988, sob o número de série 232,816.
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