PT91912A

PT91912A - Processo para a preparacao de novos derivados benzoxazolinonicos

Info

Publication number: PT91912A
Application number: PT91912A
Authority: PT
Inventors: Jacqueline Bonnet; Daniel Lesieur; Hocine Aichaqui; Nourddine Abdellatifi
Original assignee: Adir
Priority date: 1988-10-04
Filing date: 1989-10-04
Publication date: 1990-04-30
Also published as: EP0366511A1; CA2000091A1; US4960778A; ZA897541B; OA09137A; NZ230880A; AU4246489A; DK486789D0; FR2637286A1; JPH02129175A; DK486789A; AU618626B2

Description

ADIR ET COMPAGNIE "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS BENZOXAZOLINÓNICOS" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados da benzoxazolinona.

Numerosos derivados da benzoxazolinona foram já descritos em terapêutica como possuindo actividades farmacológicas muito variadas. A patente de invenção francesa N2 73.23280 descreve 6-acil-benzoxazolinonas como analgésicos. A patente de invenção francesa 80.20861 descreve particularmente 6-(2-amino-etil)--benzoxazolinonas e 6-(amino-acetil)-benzoxazolinonas utilizáveis no tratamento da hipertensão arterial assim como no dos síndromas dolorosos. A patente de invenção francesa Ne 82.19812 descreve 6-(2-amino-etil)-benzoxazolinonas utilizáveis em terapêutica no tratamento das perturbações do sono e das perturbações do carácter e do comportamento. A requerente descobriu agora processos para a preparação de derivados benzoxazolindnicos dotados de uma actividade analgésica desprovida de actividade anti-inflamatória de um nível nitidamente mais interessante do que o dos derivados descritos nas -2- patentes de invenção francesas I\l2 73.23280 e N2 80.20861. Os compostos preparados pelos processos de acordo com a presente invenção são, com efeito, dotados de uma actividade analgésica pura de alto nível. Ora, a maior parte das substâncias analgésicas não morfínicas conhecidas até hoje possuem igualmente uma actividade anti-inflamatéria (exemplos: salicilados, pirazolados, etc.) e intervêm por consequência sobre os processos que intervêm na infla mação. Estes implicam numerosos mediadores químicos (prostaglandi-nas, tromboxano A£, etc.); seguem-se, portanto, múltiplos efeitos secundários em que os mais conhecidos são: ataque da mucosa gástrica com possibilidade de úlceras, inibição da agregação plaque-tária com perturbações da coagulação. Além das alterações que ocasionar^ estes efeitos paralelos interditam o uso destes compostos em numerosos pacientes que lhes são particularmente sensíveis. Sendo desprovidos de qualquer actividade anti-inflamatéria, os compostos obtidos de acordo com a presente invenção não intervêm sobre os mediadores da inflamação e são, por conseguinte, desprovidos dos efeitos secundários referidos antes. Esta característi-ca, associada, para alguns deles, à sua ausência total de toxicidade e ao alto nível de actividade torna certos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção utilizáveis como analgésicos de um modo muito mais seguro e sem as restrições de uso habitualmente conhecidas para a grande maioria destes compostos.

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito aos processos para a preparação dos derivados de fórmula geral (I) o=c: /

/—\ C —C — CHj— N N-Af/\/\ w X YZ T (I) na qual: X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou então X e Y, considerados em conjunto, representam um átomo de oxigénio, T representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, Z representa um átomo de hidrogénio ou então considerado em conjunto com Y forma uma ligação ?f e neste caso X representa um átomo de hidrogénio, R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,

Ar representa um grupo arilo, heteroarilo, ou alquilo inferior, arilo eventualmente substituído por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo ou alcoxi inferior, por sua vez eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo; dos seu seus enantidmeros, epímeros e diastereoisdmeros, assim como dos 3 sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre os ácidos que se podem utilizar para salificar os compostos de fórmula geral (I), pode-se citar, a título não limitativo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, tartárico, málico, maleico, fumárico, oxálico, metano-sulfónico, etano-sul-fónico, canfórico, cítrico, etc.

Consoante os compostos de fórmula geral (I) que se pretende obter, poderá, com efeito, ser vantajoso utilizar quer um, quer o outro processo de acordo com a presente invenção. 0 primeiro processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), particularmente interessante para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos X, Y e Z representam, cada um, um átomo de hidrogénio, pode contudo utilizar-se para os derivados em que os símbolos X, Y e Z têm outros significados,.utiliza como composto inicial um derivado de fórmula geral (II):

R

(II) na qual R tem o significado definido antes obtido, por exemplo, mediante reacção de ortoaminofenol com ureia seguida, quando o símbolo R não representa um átomo de hidrogénio, de uma alquilação com azoto, -5- que se faz reagir com um cloreto de ácido de fórmula geral (III) : (III)

Cl— CO — HC — CH2 — A

T na qual T tem o significado definido antes e A representa um átomo de halogéneo, ou então com o anidrido do ácido correspondente, na presença de cloreto de alumínio no seio de dimetilformamida de acordo com as condições descritas por THYES e Colab. (^J. Med. Chem.” 1983, 26, 6, 800-807), para se obter um derivado de fórmula geral (IV):

R

0 = C / \

(IV) C-CHT- ch2a li 0 na qual R, T e A têm os significados definidos antes,

que, eventualmente, se submete a uma redução com um trialquilsi-lano em meio ácido de acordo com as condições descritas por WEST -6- e Colab. /""J. Org. Chem." 1973, 38, (15), 2675-2681 J, para se obter um derivado de fórmula geral (V):

R

(V) ch2-cht-ch2a na qual R, T e A têm os significados definidos antes, submete-se então de fórmula geral geral (I) que se de fórmula geral o derivado de fórmula geral (IV) ou o derivado (V) , consoante a fórmula do derivado de fórmula pretende obter, à acção de uma 1-aril-piperazina (VI) : . (VI) na qual Ar tem o significado definido antes, no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, álcool alifático inferior, dioxano, benzeno, tolueno, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolvente escolhido, na presença de um excesso da amina escolhida ou de um -7- agente de fixação do hidrácido formado tal como a trietilamina, para se obter um derivado de fórmula geral

R 0

C-HC-CH/ \ I X Y T

(I/A) na qual, conforme o composto inicial utilizado seja um composto de fórmula geral (IV) ου (V) , X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio, ou então X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, R, Ar e Y têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou que se pode, quando os símbolos X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio, eventualmente, submeter * quer, com um agente de hidrogenação escolhido entre um hidreto misto de metal alcalino, como por exemplo o bo-ro-hidreto de sódio, ou o ciano-hidreto misto de metal alcalino, como o ciano-borofiidreto de sódio, preferen- -8-

cialmente no seio de um álcool alifático inferior, para se obter um derivado de fórmula geral (I/B) - principalmente na configuração treo quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio: ·

(I/B) / \ C-C -CH2-N N — Ar /\ /\ \_/

Η OHH T caso particular dos derivados de fórmula geral (I), na qual:

R, x Y T e Ar têm os significados representa aqui um átomo de representa um grupo hidroxi átomo de hidrogénio, definidos antes hidrogénio, e Z representa um de que, eventualmente, se separam os isómeros e/ou que se salifi-ca com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, * quer a uma hidrogenação catalítica, sob aquecimento e pressão no seio de um dissolvente escolhido entre álcool alifático inferior ou dioxano, para se obter um derivado de fórmula geral (I/B) - essencialmente na configuração eritro quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio - de que, eventualmente, se separam os -9- isdmeros e que se salifica, eventualmente, com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, derivado de fórmula geral (I/B) que, qualquer que seja o processo de acordo com o qual se obteve, se pode, eventualmente, tratar com um agente desidratante, preferencialmente escolhido entre os hidrácidos, para se obter um derivado de fórmula geral (I/C):

principalmente sob a forma de isómero trans, caso particular dos derivados de fórmula geral (I) , na qual: R, T e Ar têm os significados definidos antes, X representa aqui um átomo de hidrogénio, Z forma em conjunto com Y uma ligação Tf , de que, com uma ca ou a eventualmente, se separam os isómeros cis-trans de acordo técnica usual tal como a cromatografia em coluna de síli-cristalização, e que, eventualmente, se pode salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

0 segundo processo para a preparação de derivados de fórmula geral (I) não se pode aplicar aos derivados em que o símbolo. R represente um átomo de hidrogénio.

Este segundo processo caracteriza-se pelo facto de se submeter a uma acilação um derivado de fórmula geral (II) obtido de acordo com o processo descrito antes (II) ..Λ na qual R representa um grupo alquilo inferior, com um ácido de fórmula geral (VII): 0

X C — CH„T (VII) /

HO na qual T tem o significado definido antes, ou com o cloreto ou o anidrido do ácido correspondente de acordo com as condições descritas na patente de invenção francesa N9 73.23280, para se obter um derivado de fórmula geral (VIII):

-11R

(VIII) Ο na qual R representa um grupo alquilo inferior e T tem o significado definido antes, que se faz reagir, em seguida, * quer, de acordo com as condições da reacção de Mannich, bem conhecidas dos entendidos na matéria, na presença de trioximetileno com uma aril-piperazina escolhida de fórmula geral (VI): (VI) r~\ HN N-Ar na qual Ar tem o significado definido antes, para se obter um derivado de fórmula geral

-12 R

C—C-CH--N11 / \ Ο Η T r\ w N— Ar

(I/Al)

J particular dos derivados de fórmulas gerais (I/A) e (I), na qual: R representa um grupo alquilo inferior e T e Ar têm os significados definidos antes, X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio e Z representa um átomo de hidrogénio, * quer com bis-dimetilamino-metano no seio de um meio anidrido acético para se obter um composto de fórmula geral (IX):

R

C-C =CH

II I

0 T '2 (IX) --13-

na qual: T tem o significado definido antes e R representa um grupo alquilo inferior, que se faz reagir com uma amina de fórmula geral (VI), no seio de um dissolvente polar a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do meio reaccional, para se obter um derivado de fórmula geral (I/A^) definido antes, que quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio se pode, eventualmente, separar nos seus isómeros, que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico , e que, eventualmente, se pode submeter, * quer preferencialmente no seio de um álcool alifático inferior, a um agente de hidrogenação de preferência um hidreto misto de metal alcalino ou um ciano-hidreto misto de metal alcalino como por exemplo o boro-hidreto de sódio ou o ciano-boro-hidreto de sódio, para se obter um derivado de fórmula geral (I/B) principalmente na configuração treo (quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio)

R

/\ /\ Η OHH T ΓΛCH2-^_^N-Ar

(I/B) caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual: R, T e Ar têm os significados definidos antes, X representa aqui um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo hidroxi e Z representa um átomo de hidrogénio, de que, eventualmente, se separam os isómeros e que se pode sali-ficar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, * quer a uma hidrogenação catalítica no seio de um dissolvente escolhido entre álcool alifático inferior ou dio-xano para se obter um derivado de fórmula geral (I/B) essencialmente na configuração eritro - quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio - de que, eventualmente, se separam os isómeros e que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, derivado de fórmula geral (I/B) que, eventualmente, se submete à acção de um agente desidratante escolhido de preferência entre os hidrácidos para se obter um derivado de fórmula geral (I/C) , principalmente sob a forma de isómeros trans: '

caso particular dos derivados de fórmula geral (I), na qual: R, T e Ar têm os significados definidos antes, X representa aqui um átomo de hidrogénio, Z considerado em conjunto com Y forma uma ligação Tf , de que, eventualmente, se separam os isómeros cis-trans de acordo com uma técnica usual tal como a cromatografia em coluna de sílica ou a cristalização, e que, eventualmente, se pode salificar, com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que, eventualmente, se submete a uma reacção de hidrogenação catalítica preferencialmente à temperatura e pressão ambientes e na presença de Níquel de Raney no seio de um álcool alifático inferior ou de dioxano para se obter um derivado de fórmula geral (I/D):

R

(I/D) na qual

J R, T e Ar têm os significados definidos antes, X, Y e Z representam, cada um, um átomo de hidrogénio, de que, eventualmente, se separam os isómeros quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio, e que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os derivados de fórmula geral (I/D) podem obter-se igualmente a partir dos derivados de fórmula geral (IX):

J

R

I! I 0 T na qual 1R e T têm os significados definidos antes, (IX)

que se faz reagir com um hidrácido para se obter um derivado de fórmula geral (IV):

R

(IV) 0 na qual R, T e A têm os significados definidos antes, de que, eventualmente, se separam os isómeros quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio, que se submete a uma reacção de redução com um trialquilsilano em meio ácido de acordo com as condições descritas por WEST e Colab. Z""J- Org. Chem." 1973, 3í3, (15), 2675-2681 J para se obter um derivado de fórmula geral (V):

R

(V)

CH2-CHT~CH2A na qual R, T e A têm os significados definidos antes,

que se faz reagir com uma 1-aril-piperazina de fórmula geral (VI):

HN N —Ar

(VI) na qual Ar tem o significado definido antes,

J no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, álcool alifático inferior, dio-xano, benzeno, tolueno, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolvente escolhido na presença de um excesso da amina escolhida ou de um agente de fixação do hidrácido formado tal como a trietilamina, para se obter um derivado de fórmula geral (I/D) referido antes, que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral (I) possuem interessantes propriedades farmacológicas.

Em particular, estes derivados revelaram uma interessante actividade analgésica. 0 estudo farmacológico dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção demonstrou, com efeito, que eles eram pouco tóxicos, dotados de uma actividade analgésica pura e, por conseguinte, desprovidos dos inconvenientes inerentes à maior parte dos compostos não morfínicos que apresentam esta acti-

'V

vidade. (acção ulcerigánia sobre as mucosas, perturbação da coagulação, etc.)· Este espectro de actividade torna portanto os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção interessantes em um certo número de indicações tais como as algias reumatismais, nevralgias, lombo-ciáticas, nevralgias cervieo-bra-quiais, algias traumáticas tais como entorses, fracturas, luxações, dores pós-traumáticas, dores pds-operatórias, dores dentárias, dores neurológicas tais como nevralgias faciais, dores viscerais tais como cólicas nefréticas, dismenorreias, cirúrgia proctoldgi-ca, dores da esfera 0. R. L., pancreatites, algias diversas, cefa-leias, dores dos cancerosos, etc. A presente invenção tem igualmente por objectivo a preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula geral I, sós ou em associação com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

J

Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção poder-se-á citar mais particularmente as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sub-linguais, os saquinhos, os pacotinhos, as gélulas, os trocis-cos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc. A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica e dos tratamentos eventualmente associados e está compreendida entre 1 centigrama e 4 gramas por 24 horas.

-20

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum. Λ

Os espectros de ressonância magnética nuclear H foram registados utilizando o TMS como referência interna. 0 dissolvente utilizado é o clorofórmio deuterado, salvo indicação em contrário .

Os espectros de infravermelhos foram realizados a partir de uma pastilha de brometo de potássio contendo aproximadamente 1% do composto a analisar.

EXEMPLO 1: 3-METIL-6-£-3-/4-(3-TRIFLU0R0-METIL-FENIL)-1--PIPERAZINILJ -1-OXO-PROPH} -BENZ0XAZ0LIN0NA

Em um frasco esmerilado de 250 ml, munido com um refrigerante de refluxo, dissolve-se sob agitação magnética 0,03 mole de 6-acetil-3-metil-benzoxazolinona obtida de acordo com o processo descrito na patente de invenção francesa 73.23280 e 0,045 mole de cloridrato de 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina em 150 ml de etanol. Adiciona-se 0,045 mole de trioximetileno, acidifica-se com ácido clorídrico e aquece-se a refluxo durante 72 horas. Escorre-se o precipitado formado, lava-se com acetona, suspende-se em água e alcaliniza-se com hidróxido de sódio. Extrai-se várias vezes com clorofórmio, seca-se as fases orgânicas sobre cloreto de cálcio, filtra-se e evapora-se em banho-maria sob vazio. Recrista-liza-se o resíduo em etanol.

Rendimento: 70%

Ponto de fusão: 137°C

I -2

Caracteristicas espectrais

Infravermelho: 1770 cm-·*· : 0 C0 (0 -C0 -N) 1665 cm"1 : \) CO (acilo)

Ressonância magnética nuclear: 6= 2,70 ppm, compacto, 6H, CH^ -Ne piperazínicos 6= 3,20 ppm, compacto, 6H, CO - CH^ e piperazínicos 8 = 3,45 ppm, singuleto, 3H, CH^; N - CHg

J

EXEMPLO 2: 3-METIL-6-f 3-/"4-(2-METOXI-FENIL)-1-PIPERAZI-NILJ-1-0X0-PR0PIL] -BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina pela 1-(2-metoxi-fenil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 70%

Ponto de fusão: 152°C Caracteristicas espectrais:

Infravermelho: 1760 cm"1 \) C0 (0 -C0 - N) 1670 cm 1 \? C0 (acilo)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente CDClg): 8 = 2,80 ppm, compacto, 6H, CHg - N.e piperazínicos 8 = 3,15 ppm, compacto, 6H, CD - CHg e piperazínicos 8 = 3,50 ppm, singuleto, 3H, N - CHg 8 = 3,90 ppm, singuleto, 3H, OCHg -2

EXEMPLO 3: 3-METIL-6- { 3-^4-(4-FLUQR0-FENIL)-1-PIPERAZI-nil-j-i-oxo-propil] -BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina pela 1-(4-fluoro-fenil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 70%

Ponto de fusão; 149°C Características espectrais:

Infravermelho: 1770 cm-·*" ) C0 (0 - C0 - N) 1665 cm ^ C0 (acilo)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente CDCl^): Ô = 2,75 ppm, compacto, 6H, (ÍH^ “Ne piperazínicos $= 3,15 ppm, compacto, 6H, C0 - CH^ e piperazínicos ô= 3,45 ppm, singuleto, 3H, N - CH^

EXEMPLO 4: 3-METIL-6-( S-ZV^-PIRIMIDINID-l-PIPERAZI-NILJ-1-0X0-PR0PIL} -BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina pela 1-(2-pirimidinil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido. 23- EXEMPLO 5: 3-METIL-6- { 3-^4-(3-TRIFLUOROMETIL-

-FENIL)-l-PIPERAZINILJ-l-HIDROXI-PROPILj --BENZOXAZOLINONA ESTÁDIO A: 3-Μβΐΐ1-6-£3-/·4-(3-ΐΓΪί1υοΓθπιβΐϊ1-ίθηϊ1)--l-piperazinilj-l-oxo-propilj -benzoxazo-linona.

Ver exemplo 1. ESTÁDIO B: S-Metil-B-^S-^-ÍS-trifluorometil-fenil)--l-piperazinilj-1-hidroxi-propilj -benzoxazolinona.

Em um frasco de 250 ml munido com um sistema de agitação magnética, dissolve-se 0,01 mole de 3-metil-6-£ 3-Z*4-(3-trifluoro-metil-fenil)-1-piperazinilJ-1-oxo-propil} -benzoxazolinona em 200 ml de metanol. Adiciona-se muito lentamente e sob agitação 0,02 mole de boro-hidreto de sódio. Mantém-se a agitação durante 4 horas a temperatura ambiente. Evapora-se o meio reaccional em banho-ma-ria sob vazio. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se várias vezes com clorofórmio. Filtra-se e evapora-se até à secura em banho--maria sob vazio. Recristaliza-se em etanol.

Rendimento: 75%

Ponto de fusão: 139°C

Características espectrais:

Infravermelho: 3240 cm 1750 cm"1 V 0H (álcool secundário) 0 C0 (0 -C0 - N) -2.

Ressonância magnética nuclear: = 1,83 ppm, compacto, 2H, CHOH - çh2 - ch2 = 2,75 ppm, compacto, 6H, CH2 - N e piperazínicos = 3,35 ppm, compacto, 7H, N - ÇH3 e piperazínicos = 4,95 ppm, tripleto, 1H, CHOH, J = 5,6 Hz

EXEMPLO 6: 3-METIL-6-.{ 3-^4-(2-METOXI-FENIL)-1-PIPERA-ZINIL7-1-HIDR0XI-PR0PIL} -BENZOXAZOLINONA

J

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5, mas substituindo a 3-metil-6- | 3-/"4-(3-trifluorometil-f enil) --1-piperazinilJ-l-oxo-propilj -benzoxazolinona pela 3-metil-6-- £ 3-/’4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazini]J -1-oxo-propil j -benzoxazolinona, obtém-se o composto pretendido.

Ponto de fusão: 133 - 134 C

Características espectrais: -1

J

Infravermelho: 3140 cm : 0 OH (álcool secundário) 1770 cm"1 : 0 C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear: δ = 1,88 ppm, compacto, 2H, CHOH - CH^ - CH2 5 = 2,80 ppm, compacto, 6H, CH2 -Ne piperazínicos 8= 3,15 ppm, tripleto, 4H, piperazínicos, J = 4,7 Hz S= 3,38 ppm, singuleto, 3H, NCH^

8= 3,85 ppm, singuleto, 3H, OCHg S= 4,96 ppm, tripleto, 1H, CH - OH EXEMPLO 7: 3-METIL-6-( 3-/*4-(4-FLU0R0-FENIL)-1-PIPE- razinilj-i-hidroxi-propil)-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo , mas substituindo a 3-metil-6-^3-/4-(3-trifluorometil-fenil)-1-piperazinilj-1-oxo-propilJ-benzoxazolinona pela 3-11^11-6-^3-^4-(4-fluoro-fenil)-1-piperazinilJ-1-oxo-propilJ-benzoxazolinona, btám-se o composto pretendido.

Ponto de fusão; 150 - 151°C Características espectrais:

Infravermelho: 3450 cm- : 0 OH (álcool secundário) 1745 cm"1 : \> C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear;

5= 1,83 ppm, compacto, 2H, CHp - CH2 - N ô- 2,70 ppm, compacto, 6H, CHp -Ne piperazínicos

6= 3,18 ppm, tripleto, 4H, piperazínicos, J = 4,6 Hz 8= 3,37 ppm, singuleto, 3H, N - CHg 8= 4,96 ppm, tripleto, 1H, CH - OH

EXEMPLO 8: 3-METIL-6-{ 3-/4-(3-TRIFLU0R0METIL-FENIL)--1-PIPERAZINILJ-I-PROPENIL]-BENZOXAZOLINONA ESTÁDIO A: 3-Metil-6- | 3-f4-(3-trifluorometil-fenil)--l-piperazinil7-1-hidroxi-propil j -benzoxazolinona.

Obtida de acordo com o processo descrito no exemplo 5. ESTÁDIO B: 3-Metil-6-| 3-/*4-(3-trifluorometil-fenil)- -l-piperazinilj-l-propenilJ -benzoxazolinona.

Em um frasco de 250 ml dissolve-se 0,015 mole de 3-metil--6-^3-f4-(3-trifluorometil-fenil)-l-piperazinil7-1-hidroxi-propilJ--benzoxazolinona em ácido bromídrico a 47% e agita-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Escorre-se o precipitado obtido, lava-se com acetona, suspende-se em água e alcaliniza-se com hidróxido de sódio. Extrai-se várias vezes com clorofórmio, reúne--se e seca-se as fases orgânicas em cloreto de cálcio, filtra-se, evapora-se até à secura em banho-maria sob vazio e recristaliza-se a base em ciclo-hexano.

Rendimento: 80%

Ponto de fusão: 97°C Características espectrais:

Infravermelho: 1765 cm-1 : 0 C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear: 8= 3,35 ppm, singuleto, 3H (N CH^) 8= 6,20 ppm, tripleto desdobrado, 1H, - CH - CH2 8= 6,62 ppm, dupleto, 1H, - £Η = CH, J = 15,9 Hz 7- EXEHPLO 9: 3-METIL-6-{ 3-/"4-(2-METOXI-FENIL)-1-PIPERAZI- nilj-i-propenil}-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 8, mas substituindo a S-metil-B-^-^-ÍS-trifluorometil-fenil)-!--piperazinilj-l-hidroxi-propilj-benzoxazolinona pela 3-metil-6-^3--^4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil/-1-hidroxi-propilJ-benzoxazoli-nona obtida no exemplo 6, obtém-se o composto pretendido.

J

Dissolvente de recristalização: etanol Rendimento: 80%

Ponto de fusão: 151°C Caracteristicas espectrais:

Infravermelho: 1760 cm ^ C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear:

I 5= 3,38 ppm, singuleto, 3H, N - CH^ ê= 3,83 ppm, singuleto, 3H, - OCHp S= 6,19 ppm', tripleto desdobrado, 1H, = CjH — Cl·^ δ= 6,60 ppm, dupleto, 1H, £H = CH, J = 16 Hz EXEMPLO 10: 3-METIL-6-{ 3-/*4-(4-FLU0R0-FENIL)-1-PIPERAZI- nil7-i-propenil]-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 8, mas substituindo a 3- metil-6-^3-/"4-(3-trifluorometil-fenil)-l--piperazinilj-1-hidroxi-propilj-benzoxazolinona pela 3-meti1-6-^3- -/’4-(4-fluoro-fenil)-l-piperazinil7-l-hidroxi-linona obtida no exemplo 7, obtém-se o composto

pretendido.

Ponto de fusão: 164°C Características espectrais:

Infravermelho: 1770 cm'1 : \) C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear: $= 3,38 ppm, singuleto, 3H, N - CH^ 5= 6,20 ppm, tripleto desdobrado, 1ΗΛ = CH - CHg, J-= 16,1 Hz S= 6,55 ppm, dupleto, 1H, - CJH = CH, J = 16,1 Hz EXEMPLO 11: 3-METIL-6-{ S-^-O-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-1--PIPERAZINIL7-PROPIL] -BENZOXAZOLINONA (CLORIDRATO)

J ESTÁDIO A: 3-Metil-6-£S-Z^-ÍS-trifluorometil-fenil)-1-=·piperazinilJ- l-propenil} -benzoxazolinona.

Obtida no exemplo 8. ESTÁDIO B: 3-Metil-6-|3-/"4-(3-trifluorometil-fenil)-l--piperazinilj -propilj-benzoxazolinona.

Em um frasco cónico de 500 ml munido de uma torneira de 3 vias e de um sistema de agitação magnética, dissolve-se 0,01 mole de 3-ΓηΒΐΐ1-6-·[3-/*4-(3-trifluorometil-fenil) -1-piperazinilJ-l-prope-nilj-benzoxazolinona em metanol e adiciona-se depois 0,5 g de ní-

quel de Raney. Agita-se sob atmosfera de hidrogénio à temperatura e pressão ordinárias. Após absorção da quantidade teórica de hidrogénio, filtra-se o meio reaccional e evapora-se o filtrado até à secura em banho-maria sob vazio. Retoma-se o resíduo com água, acidifica-se com ácido clorídrico, escorre-se o precipitado obtido e recristaliza-se em etanol.

Ponto de fusão: 234°C Características espectrais: I Infravermelho: 2540 - 2420 cm 1 : ) NH+ (cloridrato de amina terciária) 1780 - 1760 cm"1 : $ C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear: 8 = 1,90 ppm, quintupleto, 2H, CH^ - CHg - CH^ 8 = 2,67 ppm, compacto, 8H, Cl·!, ~ CHg - CHr, e piperazínicos 8= 3,34 ppm, compacto, 7H, N - CH^ e piperazínicos J EXEMPLO 12: 3-METIL-6- { 3-/·4-(2-ΜΕΤ0ΧΙ-ΕΕΝΙί) -1-PIPERA- ZINILJ-PROPIL} -BENZOXAZOLINONA (BROMIDRATO) ESTÁDIO A: 3-Metil-6-£3-/-4-(2-metoxi-fenil)-1-piperazi-nilj-1-propenil 1 -benzoxazolinona

Obtida no exemplo 9. ESTÁDIO B: 3-Metil-6-{3-/*4-(2-metoxi-fenil)-1-pipera-zinilj- propil | -benzoxazolinona.

Em um frasco de 500 ml munido com uma torneira de 3 vias e um sistema de agitação magnética, dissolve-se 0,01 mole de 3-me-til-6-{3-/’4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil7-l-propenilJ-benzoxazo-linona em etanol após o que se adiciona 0,5 g de níquel de Raney. Agita-se sob atmosfera de hidrogénio a temperatura e pressão normais. Após absorção da quantidade teórica de hidrogénio, filtra-se o meio reaccional e evapora-se o filtrado até à secura em banho--maria sob vazio. Retoma-se o resíduo com álcool absoluto, faz-se borbulhar uma corrente de ácido bromídrico gasoso até à precipitação do bromidrato de amina, escorre-se e recristaliza-se em álcool a 95%.

Ponto de fusão: 222°C Características espectrais; “1 +

Infravermelho: 2660 - 2540 cm~ : 0 NH (amina terciária) 1765 cm-1 :0C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear: S= 2,40 ppm, quintupleto, 2H, CH2 - CHp - CH2 6= 3,00 ppm, compacto, 6H, CH^ -Ne piperazínicos á= 3,37 ppm, singuleto, 3H, N - CHg 8 = 3,55 ppm, compacto, 6H, CHp - CH2 - CH2 e piperazínicos 8= 3,83 ppm, singuleto, 3H, OCH^ -31-.

EXEMPLO 13: 3-METIL-6- { S-^-H-FLUORO-FENIL) -1-PIPERA-ZINIL7-PROPIL} -BENZOXAZOLINONA ESTÁDIO A: 3-Μβΐΐ1-6-{3-/·4-(4-ί1υοΓθ-ίβηϊ1)-ρίρθΓ3ζί-nilj-l-propenilj· -benzoxazolinona.

Obtida no exemplo 10.

J EST/ÍDIO B: 3-Metil-6-{ 3-/*4-(4-fluoro-fenil)-1-pipera-zinilj-propil} -benzoxazolinona.

Em um frasco de 500 ml munido com uma torneira de 3 vias e um sistema de agitação magnética, dissolve-se 0,01 mole de 3-me-til-6-{3-/*4 - (4-f luoro-fenil) -l-piperazinil7-1-propenil}-benzoxazolinona em acetato de etilo e adiciona-se depois 0,5 g de níquel de Raney. Agita-se sob atmosfera de hidrogénio à temperatura e pressão normais. Uma vez terminada a absorção da quantidade teórica de hidrogénio, filtra-se o meio reaccional e evapora-se até à secura em banho-maria sob vazio. Cristaliza-se o resíduo em etanol.

J

Ponto de fusão: 108°C Características espectrais:

Infravermelho: 1765 cm~^ : C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear: 5= 1,88 ppm, 5= 2,59 ppm, S= 3,12 ppm, 5= 3,40 ppm, quintupleto, 2H, CHg - CJH^ “ CHg compacto, 8H, CHg - CHg - CEL, e piperazínicos tripleto, 4H, piperazínicos singuleto, 3H, N - CHg. if:

EXEMPLO 14: 3-METIL-6- { S-^-O-TRIFLUOROMETIL-FENIL)--1-PIPERAZINIL7-2-METIL-PR0PI0NIL} -BENZO-XAZOLINONA

Em um frasco de gargalo esmerilado de 250 ml munido com um refrigerante de refluxo e um sistema de agitação magnética, dissolve-se 0,025 mole de 6-propionil-3-metil-benzoxazolinona descrito na patente de invenção francesa N2 73.23280 e 0,038 mole de clori-drato de 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina em 150 ml de propa-nol. Adiciona-se 0,038 mole de trioximetileno e 1,5 ml de ácido clorídrico concentrado. Aquece-se a refluxo durante 72 horas. Es-corre-se o precipitado formado, lava-se com acetona, suspende-se em água e alcaliniza-se com hidróxido de sódio. Extrai-se várias vezes com clorofórmio, reúne-se as fases orgânicas, seca-se em cloreto de cálcio, filtra-se, evapora-se em banho-maria sob vazio e recristaliza-se em propanol.

Rendimento: 74%

Ponto de fusão: 92°C Características espectrais:

Infravermelho: 1780 cm-·*· : 0 C0 (0 - C0 - N) 1670 cm-1 : \? C0 (acilo)

Ressonância magnética nuclear: 6= 1,23 ppm, dupleto, 3H, CH - CH^, J = 5,8 Hz 5= 2,72 ppm, compacto, 6H, CH - CHp e piperazínicos 6= 3,17 ppm, tripleto, 4H, piperazínicos S= 3,41 ppm, singuleto, 3H, N - CHg é= 3,75 ppm, compacto, 1H, CJH - CHg

EXEMPLO 15: 3-METIL-6- { 3-f4-(2-MET0XI-FENIL)-1-PIPERA-ZINIL7-2-METIL-PR0PI0NIL } -BENZOXAZOLINONA ESTÁDIO A: 3-Metil-6-(2-metileno-propionil)-benzoxa-zolinona.

Em um frasco de gargalo esmerilado de 150 ml munido com um refrigerante de refluxo e um sistema de agitação magnética introduz-se 0,01 mole de 3-metil-6-propionil-benzoxazolinona e 0,04 mole de bis-(dimetilamino)-metano. Adiciona-se, gota a gota, 15 ml de anidrido acético e aquece-se a 100°C durante 5 horas. Após arrefecimento, despeja-se a mistura reaccional em 5 volumes de água gelada. Acidifica-se e agita-se durante uma hora, escorre-se lava-se com água até à neutralidade, seca-se e recristaliza-se em hexano.

Rendimento: 66%

Ponto de fusão: 82°C ESTÁDIO B: 3-Metil-6- { 3-^4-(2-metoxi-fenil)-1-pipera-zinilj-2-metil-propionilj -benzoxazolinona.

Em um frasco esmerilado de 250 ml munido com um refrigerante de refluxo e um sistema de agitação magnética, introduz-se, sucessivamente, 100 ml de acetona anidra, 0,01 mole de 3-metil-6--(2-metileno-propionil)-benzoxazolinona e 0,01 mole de l-(2-meto-xi-fenil)-piperazina. Aquece-se a refluxo durante 6 horas e deixa -se arrefecer. Escorre-se: obtém-se deste modo o composto pretendido .

Rendimento: 82%

Ponto de fusão: 156°C Características espectrais:

Infravermelho: 1785 cm 1 : 0 CO (0 - CO - N) 1660 cm"1 : \) CO (acilo)

Ressonância magnética nuclear: á= 1,24 ppm, dupleto, 3H, CH - CH^ S= 2,60 ppm, compacto, 6H, CH - CH^ e piperazínicos 6= 3,00 ppm, tripleto, 4H, piperazínicos $= 3,39 ppm, singuleto, 3H, N - CH^ 6= 3,63 ppm, compacto, 1H, - CHg 6= 3,84 ppm, singuleto, 3H, OCHg EXEMPLO 16: ( + ) ERITR0-3-METIL-6-{ 3-/4-(3-TRIFLU0R0-

METIL-FENIL)-l-PIPERAZINIL7-l-HIDR0XI-2-ME-TIL-PROPILJ -BENZOXAZOLINONA

Em uma autoclave de 250 ml, dissolve-se 0,01 mole de 3--metil-6- { 3-/'4_(3_trifluorometil-fenil) -l-piperazinilJ-2-metil--propionil^ -benzoxazolinona, obtida no exemplo 14, em etanol e adiciona-se 0,5 g de carvão paladiado a 10%. Submete-se a uma hi-drogenação sob 50 atmosferas de hidrogénio durante 8 horas a uma temperatura próxima de 70°C. Após arrefecimento, elimina-se o hidrogénio, filtra-se e evapora-se o filtrado em banho-maria sob vazio. Recristaliza-se o resíduo em etanol diluído.

Rendimento: 67%

Ponto de fusão: 120°C Características espectrais:

Infravermelho: 3210 cm-·*· : 0 OH (álcool) 1765 cm"1 : 0 C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear: $= 0,8 ppm, dupleto, 3H, CH - CH^, J = 5,7 Hz 8= 4,89 ppm, dupleto, 1H, £H - OH, J eritro = 2,5 Hz, EXEMPLO 17: ( ± ) ERITR0-3-METIL-6- { 3-fA-(2-METOXI-FENIL)

-l-PIPERAZINILJ-1-HIDR0XI-2-METIL-PR0PIL } --BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 16, mas hidrogenando a 3-metil-6-{ 3-fA-(2-metoxi-fenil)-1-pipera-zinil7-2-metil-propionil} -benzoxazolinona obtida no exemplo 15 (dissolvente de hidrogenação:: dioxano), obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 70%

Ponto de fusão: 114°C Características espectrais:

A

Infravermelho: 3185 cm” : OH (álcool secundário) 1765 cm'1 :^C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear: S= 0,77 ppm, dupleto, 3H, CH - CHg, J = 5,6 Hz 6= 3,40 ppm, singuleto, 3H, N - CH^ 5= 3,87 ppm, singuleto, 3H, 0 - CH^ 6 = 4,86 ppm, dupleto, 1H, CH - OH, J eritro = 2,7 Hz. EXEMPLO 18: ( ± ) TRE0-3-METIL-6- [ S-Z^-^-TRIFLUOROME-

TIL-FENIL)1-PIPERAZINIL/-1-HIDR0XI-2-METIL--propil} -BENZOXAZOLINONA

Coloca-se 0,01 mole de 3-metil-6-{ 3-^4-(3-trifluorome-til-fenil)-l-piperazinilj-2-metil-propionil} -benzoxazolinona obtida no exemplo 14 em 25 ml de metanol. Adiciona-se em pequenas frac-ções e sob agitação 0,02 mole de borotiidreto de sódio. Mantém-se a agitação durante duas horas à temperatura ambiente. Evapora-se o dissolvente em banho-maria sob vazio. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se com clorofórmio. Seca-se a fase orgânica sobre cloreto de cálcio, filtra-se e evapora-se em banho-maria sob vazio.. Obtém-se deste modo uma mistura de enantiómeros a partir da qual se isola o derivado treo maioritário mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente cloreto de metileno, acetona a 8,5/1,5).

Rendimento: 30%

Ponto de fusão: 80°C Características espectrais:

Infravermelho: 3110 cm" : 0 0H (álcool secundário) 1770 cm~^ : C0 (0 - C0 - N) benzoxa zolinona. -37-

Ressonância magnética nuclear: 8= 0,58 ppm, dupleto, 3H, CH - £H g, <J = 5,8 Hz %- 4,40 ppm, dupleto, 1H, CJH - OH, J eritro = 8,8 Hz EXEMPLO 19: ( i ) TREO 3-METIL-6- { 3-^4-(2-METOXI-FENIL)-

-1-PIPERAZINIL7-1-HIDROXI-2-METIL-PROPIL } --BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 18, mas utilizando como composto inicial a 3-metil-6-£ 3-^4-(2-me-toxi-fenil)-l-piperazilj-2-metil-propionil} -benzoxazolinona obtida no exemplo 15, obtém-se o composto do título. Dissolvente de eluição : clorofórmio, acetona a 4/1.

Rendimento; 32%

Ponto de fusão: 64°C Características espectrais:

J -1 Infravermelho: 3210 cm : OH (álcool secundário) 1765 cm-1 : \> CO (0 - CO - N) benzoxa- zolinona

Ressonância magnética nuclear: $= 0,58 ppm, dupleto, 3H, CH - CH^, J = 6 Hz 8= 3,38 ppm, singuleto, 3H, N - CHg §= 3,91 ppm, singuleto, 3H, 0 - CH^ S= 4,44 ppm, dupleto, 1H, CH - OH, J = treo : 8,95 Hz 38-

EXEMPLO 20: 3-METIL-6- { 3-£4-(3-TRIFLU0R0METIL-FENIL)--1-PIPERAZINILJ-2-METIL-1-PR0PENIL } -BEN-ZQXAZOLINQNA

Em um frasco de 250 ml munido com um sistema de agitação magnética, dissolve-se 0,01 mole de 3-metil-6-| 3-£4-(3-trifluoro-metil-fenil)-l-piperazinilj-2-metil-l-hidroxi-propilJ -benzoxazo-linona, obtida no exemplo 16, em 100 ml de ácido bromidrico a 47%. Aquece-se em banho-maria a 40°C e prossegue-se a agitação magnética durante 2 horas. Escorre-se o precipitado formado, lava-se com acetona, suspende-se em água e alcaliniza-se. Extrai-se com clorofórmio, seca-se as fases orgânicas sobre cloreto de cálcio, filtra--se, evapora-se até à secura em banho-maria sob vazio e recristali-za-se em hexano.

Rendimento: 71%

Ponto de fusão: 92°C Características espectrais:

Infravermelho: 1790 - 1770 cm'1 : tf C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear: 8= 1,95 ppm, singuleto, 3H, CH - CH^ 8= 3,40 ppm, singuleto, 3H, N - CHg 8= 6,45 ppm, singuleto, 1H, - CH = -39- EXEMPLO 21: 3-METIL-6- { 3-/·4-(2-ΜΕΤΟΧΙ-ΕΕΝΙί)-1-PIPERA-ZINIL7-2-METIL-1-PR0PENIL} -BENZOXAZOLINONA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas utilizando como composto inicial a 3-metil-6-^3-/'4-(2--metoxi-fenil)-l-piperazinil7-2-metil-l-hidroxi-propilj· -benzoxa-zolinona, obtém-se 0 composto pretendido.

Dissolvente de recristalização: etanol Rendimento: 82%

Ponto de fusão: 148°C Características espectrais:

Infravermelho: 1780 cm ^ : 0 C0 (0 - CO - N)

Ressonância magnética nuclear: 8 = 1,90 ppm, singuleto, 3H, C - CHg 8= 3,78 ppm, singuleto, 3H, N - CHg è= 3,85 ppm, singuleto, 3H, 0 - CHg 8= 6,50 ppm, singuleto, 1H, - CH = EXEMPLO 22: 3-METIL-6- | 3-/*4-(3-TRIFLU0R0METIL-FENIL)--1-PIPERAZINIL7-2-METIL-PR0PIL} -BENZOXAZO-LINONA (CLORIDRATO)

Em frasco de 500 ml munido com uma torneira de três vias e um sistema de agitação magnética, dissolve-se 0,01 mole de 3-me-til-6- [ 3-/*4- (3-trifluorometil-fenil) -l-piperazinil7-2-metil-l--propenilj -benzoxazolinona obtida no exemplo 20 em etanol absoluto. υ ( *-40-

Adiciona-se 0,5 g de níquel de Raney e agita-se sob atmosfera de hidrogénio à temperatura e pressão normais. Uma vez terminada a absorção da quantidade teórica de hidrogénio, filtra-se o meio reaccional e evapora-se o filtrado até à secura em banho-maria sob vazio. Retoma-se o resíduo com água, acidifica-se, escorre-se e recristaliza-se em etanol.

Rendimento; 80%

Ponto de fusão: 261°C Características espectrais:

Infravermelho: 2520 - 2490 cm-^ : tf NH+ (Cl** de ami- na terciária) 1765 cm-1 : tf (C0) (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear (dissolvente DMS0) : 5= 0,94 ppm, dupleto, 3H, CHg - CH, J = 6,1 Hz 5= 3,37 ppm, singuleto, 3H, N - CHg

EXEMPLO 23: 3-METIL-6- { S-^-^-METOXI-FENIL)-1-PIPERA-ZINIL7-2-METIL-PR0PIL } -BENZOXAZOLINONA

Em um frasco de 500 ml munido com uma torneira de 3 vias e um sistema de agitação magnética, dissolve-se 0,01 mole de 3-me-til-6- { 3-/*4-(2-metoxi-fenil) -l-piperazinilJ-2-metil-l-propenil } --benzoxazolinona em etanol absoluto. Adiciona-se 0,5 g de níquel de Raney e agita-se sob atmosfera de hidrogénio, a temperatura e pressão normais. Uma vez terminada a absorção da quantidade teórica de hidrogénio, filtra-se o meio reaccional, evapora-se o filtrado até -41 1/. à secura em banho-maria sob vazio e recristaliza-se o resíduo em ciclo+iexano.

Rendimento: 78%

Ponto de fusão: 105°C Características espectrais:

Infravermelho: 1760 cm-^ : 0 C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear:(dissolvente DMSO) $= 0,88 ppm, dupleto, 3H, CH - ÇH3, J = 5,6 Hz §= 3,37 ppm, singuleto, 3H, N - CHg 8= 3,84 ppm, singuleto, 3H, 0 - CH^

EXEMPLO 24: 3-METIL-6-[ 3-/‘4-(2-MET0XI-FENIL)-l-PIPERA-ZINILJ-2-METIL-PROPIL } -BENZOXAZOLINONA ESTÁDIO A: 3-Metil-6-(3-bromo-2-metil-propionil)-ben-zoxazolinona

Em um frasco de 250 ml dissolve-se, mediante agitação, 0,05 mole de 3-metil-6-(2-metileno-propionil)-benzoxazolinona obtida no exemplo 15, estádio A, em 150 ml de acetona. Faz-se bor bulhar na solução uma corrente de ácido bromídrico e mantém-se a agitação durante uma hora. Filtra-se, evapora-se o filtrado em banho-maria sob vazio e recristaliza-se 0 resíduo em etanol absoluto . -42-

Rendimento: 85%

Ponto de fusão: 127°C ESTÁDIO B: 3-Metil-6-(3-bromo-2-metil-propil)-benzoxa-zolinona.

Em um frasco de 150 ml dissolve-se 0,03 mole de 3-metil--6-(3-bromo-2-metil-propionil)-benzoxazolinona em 0,3 mole de ácido trifluoroacético. Adiciona-se, gota a gota e sob arrefecimento, 0,066 mole de trietilsilano. Continua-se a agitação durante 24 horas à temperatura ambiente. Despeja-se a mistura reaccional em 5 volumes de água gelada. Escorre-se o precipitado obtido, lava-se com água até à neutralidade das águas de lavagem, seca-se e recris-taliza-se em ciclo-hexano.

Rendimento: 67%

Ponto de fusão: 70°C ESTÁDIO C: 3-Metil-6-£ 3-^4-(2-metoxi-fenil)-1-pipera-zini 17-2 -metil-propilJ -benzoxazolinona

Em um frasco esmerilado de 250 ml munido com um refrigerante de refluxo, dissolve-se 0,02 mole de 3-metil-6-(3-bromo-2--metil-propil)-benzoxazolinona obtida no estádio B em dioxano anidro. Adiciona-se sob agitação magnética 0,02 mole de l-(2-metoxi--fenil)-piperazina e 0,02 mole de trietilamina em solução em dioxano. Aquece-se a refluxo durante 48 horas. Escorre-se a quente o precipitado formado e evapora-se o filtrado em banho-maria sob vazio. Retoma-se o resíduo em 500 ml de água e alcaliniza-se. Extrai -43- -se com clorofórmio e seca-se as fases orgânicas sobre cloreto de cálcio. Filtra-se e evapora-se o dissolvente em banho-maria sob vazio. Recristaliza-se o resíduo em ciclo+iexano. As característi-cas físico-químicas deste composto são em todos os pontos iguais às do composto obtido no exemplo 23.

EXEMPLO 25: 3-METIL-6- { 3-/4-(2-METOXI-FENIL)-1-PIPERA-ZINIL7-PR0PIL} -BENZOXAZOLINONA ESTÁDIO A: 6-(3-Bromo-propionil)-3-metil-benzoxazoli-nona

Em um frasco esmerilado contendo 37,4 g (0,28 mole) de cloreto de alumínio anidro, introduz-se, gota a gota e sob agitação, 6,02 ml (0,078 mole) de dimetilformamida.

Mune-se o frasco com um refrigerante de refluxo e aque-rce-se em banho de óleo a uma temperatura de cerca de 40-45°C. Introduz-se 0,04 mole de 3-metil-benzoxazolinona e 0,044 mole de cloreto de ácido 3-bromo-propidnico. Aquece-se a uma temperatura de cerca de 75°C durante 2 horas e 30 minutos.

Após arrefecimento, despeja-se a mistura reaccional em 300 g de gelo, acidifica-se com ácido clorídrico concentrado e agita-se durante 1 hora e 30 minutos.

Escorre-se o precipitado obtido, lava-se com água e seca-se. Recristaliza-se em dioxano.

Rendimento: 85%

Ponto de fusão: 184°C (decomposição) -44-

Características espectrais:

Infravermelho: 1765 cm-·*· : \? CO (0 - CO - N) 1660 cm-”1· : 0 CO (cetónica)

Ressonância magnética nuclear (dissolvente DMSO) : $= 3,44 ppm, singuleto, 3H, N - CHg ESTÁDIO B: 6-(3-Bromo-propil)-3-metil-benzoxazolinona.,

Em um frasco esmerilado, dissolve-se 0,02 mole de 6 —(3 — -bromo-propionil)-3-metil-benzoxazolinona obtida no estádio anterior, em 0,2 mole de ácido trifluoroacético. Adiciona-se, gota a gota e com arrefecimento, 0,044 mole de trietilsilano. Adapta-se uma protecção com cloreto de cálcio e continua-se a agitação durante 72 horas. Despeja-se o meio reaccional em água gelada, es-corre-se o precipitado obtido, seca-se e recristaliza-se em hexano.

Rendimento: 85%

Ponto de fusão: 83-84°C

Características espectrais:

Infravermelho: 1780 cm 0 C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear (dissolvente DMSO): S= 2,14 ppm, multipleto, 2H, - CHg - CHg Br δ= 2,68 ppm, tripleto, 2H, - CHg - (CHg)g Br -45- ESTADIO C: 3-Metil-6-{3-/*(2-metoxi-fenil)-l-piperazi-nil7-propil } -benzoxazolinona

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 24, estádio C, mas substituindo a 3-metil-6-(3-bromo-metil-propil)--benzoxazolinona pela 3-metil-6-(3-bromo-propil)-benzoxazolinona obtida no estádio anterior. Obtém-se deste modo o composto pretendido.

Dissolvente de recristalização: hexano Características espectrais:

Infravermelho: 1760 cm ^ ^ C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear (dissolvente DMSO): 6= 3,38 ppm, singuleto, 3H, N - CH^ 6= 3,83 ppm, singuleto, 3H, 0 - CHg EXEMPLO 26: 6- { 3-/·4-(2-ΜΕΤ0ΧΙ-ΕΕΝΙί)-l-PIPERAZINILJ-

-PROPIL } -BENZOXAZOLINONA ESTÁDIO A: 6-(3-Bromo-propionil)-benzoxazolinona.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 25, estádio A, mas substituindo a 3-metil-benzoxazolinona pela benzoxazolinona, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 70%

Ponto de fusão: 162°C (decomposição)

Características espectrais:

Infravermelho: 3340, 3100 cm 1 : 0 NH 1755 cm"1 : CO (0 - CO - N) 1655 cm"1 : Φ CO (cetona)

Ressonância magnética nuclear (dissolvente DMSO): 5= 3,41 a 4,00 ppm, multipleto, 4H CH^ - CHp 6= 11,71 ppm, sinal largo 1H NH permutável ESTÁDIO B: 6-(3-Bromo-propil)-benzoxazolinona

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 25, estádio B, mas substituindo a 3-metil-6-(3-bromo-propionil)--benzoxazolinona pela 6-(3-bromo -propionil)-benzoxazolinona obtida no estádio A.

Rendimento: 80%

Ponto de fusão: 131-132°C (decomposição)

Características espectrais:

Infravermelho: 3300, 3040 cm"1 : 0 NH 1775 cm"1 : \> C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear (dissolvente DMSO): $= 2,12 ppm, multipleto, 2H, CHg - ÇH^ - CHg Br 2,66 ppm, tripleto, 2H, CH^ - CHg - CHg Br 6= 3,46 ppm, multipleto, 2H, - CH2 - CHp Br

5= 9,40 ppm, sinal largo, 1H, permutável, NH -47-

ESTADIO C: 6- £ 3-/’(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinilj-pro-pilJ -benzoxazolinona,

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 25, estádio C, mas substituindo a 3-metil-6-(3-bromo-propil)-benzoxazolinona pela 6-(3-bromo-propil)-benzoxazolinona, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 70%

Características espectrais:

Infravermelho: 3200, 2400 cm 1 : 0 NH e \? CH 1765 cm'1 : \) C0 (0 - C0 - N)

Ressonância magnética nuclear (dissolvente DMS0): b= 3,80 ppm, singuleto, 0 CH^ EXEMPLOS 27 e 28:

Substituindo nos exemplos 25 e 26 a 1-(2-metoxi-fenil)--piperazina pela 1-(4-fluoro-fenil)-piperazina, obtém-se a: 3-METIL-6- { 3-/4-(4-FLU0R0-FENIL)-l-PIPERAZINILj-PROPIL}--BENZOXAZOLINONA (EXEMPLO 27) 6-{ 3-/*4-(4-FLU0R0-FENIL)-l-PIPERAZINIL7-PR0PIL} -BENZO-XAZOLINONA (EXEMPLO 28) -48-

EXEMPLOS 29 e 30:

Substituindo nos exemplos 25 e 26 a 1-(2-metoxi-fenil)-piperazina pela 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina, obtém-seaa; 3-METIL-6- { 3-/4-(3-TRIFUQR0METIL-FENIL)-l-PIPERAZINILj--PROPIL} -BENZOXAZOLINONA (EXEMPLO 29) 6- { S-Z^-O-TRIFLUOROMETIL-FENILJ-l-PIPERAZINILy-PROPIL}-BENZOXAZOLINONA (EXEMPLO 30).

EXEMPLO 31: 3-METIL-6- { 3-^4-(2-PIRIDIL)-l-PIPERAZINILJ--1-OXO-PROPIL} -BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina pela 1-(2-piridil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 32: 3-ΜΕΤΙί-6-/·3-(4-BENZIL-l-PIPERAZINIL)-1-0X0-

-PR0PIL7-BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina pela 1-benzil-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 33: 3-METIL-6- { S-Z^-^-METIL^-PIRIDIL)-1-PIPE-RAZINIL7-1-0X0-PR0PIL} -BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina pela -49- 1-(6-metil-2-piridil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 34: 3-METIL-6- { 3-^4-(2-PIRIMIDINIL)-1-PIPERAZI-NILJ-l-HIDROXI-PROPlL} -BENZOXAZOLINONA

J

Procedendo de acordo com o processo descrito no exmplo 5, mas substituindo a 3-metil-6- £ 3-74-(3-trifluorometil-fenil)--l-piperazinilj-l-oxo-propil} -benzoxazolinona pela 3-metil-6-- { 3-74-(2-pirimidinil)-1-piperazinilJ-l-oxo-propil} -benzoxazolino na obtida no exemplo 4, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 35: 3-METIL-6-{ 3-74-(2-PIRIMIDINIL)-1-PIPERAZI-NIL7-1-PR0PENIL} -BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 8, mas substituindo a 3-metil-6-{ 3-/4-(3-trifluorometil-fenil)-1--piperazinilj-l-hidroxi-propil} -benzoxazolinona pela 3-metil-6-- { 3-^4-(2-pirimidinil)-l-piperazinilj-l-hidroxi-propil } -benzoxazolinona obtida no exemplo 34, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 36: 3-METIL-6-{ 3-74-(6-METIL-2-PIRIDIL)-1-PIPE-RAZINIL7-1-HIDROXI-PROPIL} -BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5, mas substituindo a 3-metil-6-{ 3-/4-(3-trifluorometil-fenil)--l-piperazinil7-l-oxo-propil} -benzoxazolinona pela 3-metil-6-- £ 3-/*4-(6-metil-2-piridil)-1-piperazinilJ-1-oxo-propil} -benzoxazolinona obtida no exemplo 33, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 37: 3-METIL-6- { 3-/4-(6-METIL-2-PIRIDIL)-1-PIPE-RAZINILJ-1-PROPENIL} -BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 8, mas substituindo a 3-metil-6-£ 3-/4-(3-trif luorometil-f enil) --l-piperazinilj-l-hidroxi-propilJ -benzoxazolinona pela 3-metil--6- [ 3-/4-(6-metil-2-piridil)-l-piperazinil7-l-hidroxi-propil|--benzoxazolinona obtida no exemplo 36, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 38: 3-METIL-6-/3-(4-FENIL-l-PIPERAZINIL)-1-0X0--PR0PIL7-BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina pela 1-fenil-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 39: 3-METIL-6-/3-(4-FENIL-l-PIPERAZINIL)-1--HIDR0XI-PROPILJ-BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5, mas substituindo a 3-metil-6-| 3-/4-(3-trifluorometil-fenil)--l-piperazinil7-l-oxo-propilJ -benzoxazolinona pela S-metil-G-/^--(4-fenil-l-piperazinil)-l-oxo-propilj-benzoxazolinona obtida no exemplo 38, obtém-se o composto pretendido. -51-

EXEHPLO 40: 3-METIL-6-/3-(4-FENIL-l-PIPERAZINIL)-PRO-PILJ -BENZ0XAZ0L1N0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 25, mas substituindo a 1-(2-metoxi-fenil)-piperazina pela 1-fenil--piperazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 41: 6-£3-(4-FENIL-l-PIPERAZINIL)-PROPILJ-BENZO-XAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 26, mas substituindo a 1-(2-metoxi-fenil)-piperazina pela 1-fenil--piperazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 42: 3-METIL-l- { 3-/4-(2-PIRIDIL)-1-PIPERAZINIL7--HIDROXI} -6-PR0PIL-BENZ0XAZ0LIN0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5, mas substituindo a 3-metil-6- £ 3-/"4-(3-trif luorometil-f enil) --l-piperazinilj-l-oxo-propil j -benzoxazolinona pela 3-metil-6-- ·[ 3-^4-(2-piridil)-1-piperazinilJ-l-oxo-propil} -benzoxazolinona obtida no exemplo 31, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 43: 3-METIL-6-[ 3-f4-(2-PIRIDIL-l-PIPERAZINIL7--PROPIL} -BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 25, mas substituindo a 1-(2-metoxi-fenil)-piperazina pela l-(2- -piridil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 44: 6- { 3-/4-(2-PIRIDIL)-Í-PIPERAZINILJ-PROPIL}-

-BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 26, mas substituindo a 1-(2-metoxi-fenil)-piperazina pela l-(2-pi-ridil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO

EXEMPLO 45: ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA A toxicidade aguda foi estudada após administração oral a lotes de 8 murganhos (26 í 2 gramas) de uma dose de 1000 mg.Kg . Os animais foram observados com intervalos regulares durante o primeiro dia e quotidianamente durante as 2 semanas seguin tes ao tratamento.

Parece que a toxicidade dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção é muito variável em con formidade com a sua estrutura. Aqueles para os quais os símbolos X e Y representam simultaneamente um átomo de oxigénio têm uma toxicidade muito fraca (0% de mortes). Para os outros derivados a percentagem de mortes obtida é muito variável de acordo com a natureza dos símbolos X, Y e Ar.

EXEMPLO 46: ESTUDO DA ACTIVIDADE ANALGÉSICA A actividade sobre a dor foi pesquisada em murganhos (23-25 g) de acordo com um protocolo derivado da técnica descrita por SIEGMUND (SIEGMUND E. A., R. A. CADMUS & GOLU, “j. Pharm. Exp. Ther.»j 119, 1874, 1957);' Os murganhos, repartidos uniformemente em lotes de 12 animais, receberam o tratamento por via oral (exci-piente para as testemunhas) 1 hora antes da injecção intra-perito-neal de uma solução hidroalcoólica de fenil-p-benzoquinona (Sigma) a 0,02%. Conta-se os alongamentos entre o 52 e o 102 minuto depois da injecção. A percentagem de actividade obtida foi calculada para cada dose (% de diminuição do número de estiramentos nos murganhos tratados em relação às testemunhas). Determinou-se uma DEgg, dose que leva a uma actividade de 50%, para cada composto.

Parece que alguns compostos, preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, possuem uma actividade analgésica muito interessante. 2 mg. Kg

Assim a DE a 50 DE do gg do composto do ex composto do exemplo emplo 3 é próxima de 2 é próxima de 5 mg.Kg -1 ou seja A título de comparação, a administração de uma dose de 100 mg.Kg dos derivados preparados pelo processo descrito na patente de invenção francesa N2 73.23280 provoca uma percentagem de analge sia - em um ensaio comparável - da ordem de 25 a 60% e o com posto preparado pelo processo descrito na patente de invenção fran cesa N2 80.20861,cuja actividade analgésica é a mais interessante tem neste mesmo ensaio de Siegmund5uma DEgg de 9 mg.Kg

4,5 vezes superior à da do composto mais interessante obtido pelo processo de acordo com a presente invenção.

EXEHPLO 47: ESTUDO DA ACTIVIDADE ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIA

Estudou-se o potencial anti-inflamatdrio dos compostos, preparados pelo processo de acordo com a presente invenção sobre um modelo de inflamação aguda provocada por uma injecção sub-cutâ-nea de uma solução de carragenina ao nível da pata posterior de rato, de acordo com uma técnica inspirada no método de WINTERCH; E. A. RISLEY, G. N. NUSS - («Proc. Soc. Exp. Med.» 111, 554, 1962). Trata-se os ratos (100-120 g), dispostos ao acaso em lotes de 8 (incluindo as testemunhas que recebem o excipiente) 1 hora antes da injecção local de uma suspensão com 0,5% de carragenina (tipo IV, Sigma; 0,1 ml por rato). Determina-se o edema 3 horas após a injecção, mediante medição pletismométrica (pletismdmetro de água

J UGO BASILE) do vo lume de ca da uma das patas posteriores ( edema = = vc Dlume da pata inflamada - volum e da pata não inflamac ia) P arece que os com postos preparados pelo proce; sso de acor- do t ;om a pr esente invenção não têm qualquer actividade ne ste ens< 3 ÍO ou t êm uma actividad e muito fraca. Em comparação, , o s compos- tos da pate nte de invenção francês a IP 73.23280 possuem um a activi- dade anti-inflamatória.

EXEHPLO 48: COMPOSIÇflO FARMACÊUTICA : COMPRIMIDO

Comprimidos doseados com 20 mg de 3-metil-6-^3-/’4-(4--fluoro-fenil)-l-piperazinilJ-l-oxo-propil}-benzoxazolinona. 0 Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos; 3-Metil-6- [ 3-,f4 - (4-f luoro-f enil) -1-piperazinilJ-1-oxo-propilj- -benzoxazolinona---------------------------------------- 20 g

Amido de trigo-------- 15 g

Amido de milho------------- 15 g

Lactose ------------------------------------------------ 65 g

Estearato de magnésio ---------------------------------- 2 g Sílica ------------------------------------------------- 1 g

Hidroxipropilcelulose ---------------------------------- 2 g

J

Claims

REIVINDICAÇÕES J geral 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula R J

(I) X YZ T na qual: X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou então X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio, T representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, Z representa um átomo de hidrogénio ou então Z forma

com Y uma ligação 7Í e neste caso X representa um átomo de hidrogénio, R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, Ar representa um grupo arilo, ou heteroarilo, ou alquilo inferior, arilo eventualmente substituído por um átomo de halogêneo, um grupo alquilo ou alquiloxi inferior, eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogêneo, assim como dos seus enantiõmeros, epímeros e diastereoisõmeros, e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula

na qual R tem o significado definido antes, que se faz reagir com um cloreto de ácido de fórmula geral Cl - CO - HC - CH_ - A III i 2 T na qual T tem o significado definido antes e A representa um átomo de halogêneo, ou então com um anidrido de ácido correspondente, na presença de cloreto de alumínio no seio de dimetilformamida, para se obter um derivado de fórmula geral -58=-

(IV) na qual R, T e A têm os significados definidos antes, que eventualmente, se reduz com um trialquilsilano, em meio acido, para se obter um derivado de fórmula geral

(V) na qual R, T e A têm os significados definido antes submetendo--se então o derivado de fórmula geral IV, ou o derivado de fórmula geral V, consoante a fórmula do derivado de fórmula geral I que se pretende obter, â acção de uma 1-aril-piperazina de fórmula geral

VI na qual Ar tem o significado definido antes, no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, álcool alifático inferior, -59- dioxano, benzeno, tolueno, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolvente escolhido, na presença de um excesso da amina escolhida ou de um agente de fixação do hidrácido formado tal como a trietilamina, para se obter um derivado de fõrmula geral R N/

n (I/A) Vhc-ch2-Hi\ \ λ—f N-Ar X Y τ na qual, consoante o composto inicial utilizado for um composto de fõrmula geral IV ou de fõrmula geral V X e Y representam em conjunto um átomo de oxigénio, ou então X e Y representam os dois simultaneamente um átomo de hidrogénio, R, Ar e T têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que se pode, quando os símbolos X e Y representam em conjunto um átomo de oxigénio, eventualmente, submeter, * quer à acção de um agente de hidrogenação escolhido entre um hidreto misto de metal alcalino, como por exemplo o borohidreto de sódio, ou um cianohidreto misto de metal alcalino,como o ciano-borohidreto de sódio, preferencialmente no seio de um álcool alifãtico infe- -60 rior, para se obter um derivado de fõrmula geral I/B-principalmente sob a configuração treo guando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio-: -60 fl

Ar (I/B) caso particular dos derivados de fõrmula geral I, na qual: R, T e Ar têm os significados definidos antes, X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo hidroxi e Z representa um átomo de hidrogénio, de se separar então, eventualmente, os isõmeros e/ou de se sali-ficar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, * quer, a uma hidrogenação catalítica, sob aquecimento e pressão no seiode um dissolvente escolhido entre um álcool alifático inferior ou dioxano, para se obter um derivado de fõrmula geral I/B - essencialmente sob a configuração eritro quando o símbolo T não representa um átomo de’hidrogénio - de se separar então, eventualmente, os isõmeros e de se salificar, eventualmente, com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico -61- derivado de fórmula geral I/B que, qualquer que seja o processo de acordo com o qual foi obtido se pode, eventualmente, tratar com um agente desidratante, preferencialmente escolhido entre os hidrãcidos, para se obter um derivado de formula geral

(I/C) caso particular do derivado de fórmula geral I, na qual: R, T e Ar têm os significados definidos antes, X representa um átomo de hidrogénio, Z forma com Y uma ligação 'pj' , de que se separam então, eventualmente, os isõmeros cis-trans mediante uma técnica escolhida entre a cristalização e a croma-tografia, e que se pode, eventualmente, salificar com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo alquilo inferior, caracterizado pelo facto (ii) âe se submeter a uma acilação um derivado de fórmula geral R

na qual R representa um grupo alquilo inferior, com um ácido de fórmula geral

VII HO na qual T tem o significado definido antes, ou com o cloreto ou o anidrido de ácido correspondente na presença de ácido polifosfõnico, para se obter um derivado de formula geral R

(VIII) II0 na qual R representa um grupo alquilo inferior e T tem o significado definido antes, que se trata, em seguida,

* quer, de acordo com as condições da reacção de Mannich, na presença de trioximetileno e da aril--piperazina escolhida de formula geral HN Ή-Ar VI UJ na qual Ar tem o significado definido antes, para se obter um derivado de fórmula geral

N-Ar (I/A1) caso particular dos derivados de fórmula geral I/A e I, na qual: R representa um grupo alquilo inferior e T e Ar têm os significados definidos antes, X e Y representam simultaneamente um átomo de oxigénio e Z representa um átomo de hidrogénio, * quer com o bisdimetilamino-metano no seio de anidrido acético para se obter um composto de fórmula geral 64R

(IX) C-C* =ch2 I! I 0 T na qual: T tem o significado definido antes e R representa um grupo alquilo inferior, que se trata com uma amina de fórmula geral VI, no seio de um dissolvente polar a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente è a temperatura de ebulição do meio reaccional, para se obter um derivado de fórmula geral I/A^ definido antes, que, quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio se pode, eventualmente, separar nos seus enantiõmeros, que se sali-fica, eventualmente, com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e que, eventualmente, se pode submeter, · * quer preferencialmente no seio de um álcool alifático inferior â acção de um agente de hidrogenação, de preferência um hidreto misto de metal alcalino ou um ciano-hidreto misto de metal alcalino, como por exemplo o borohidreto de sódio, ou o cianoborohidreto de sódio, para se obter um derivado de fórmula geral I/B principalmente sob a configuração treo (quando· o símbolo T não representa um

átomo âe hidrogénio) o=c

ΛΛC-C — CH2 —^_^N-Ar (I/B) /\ /\ Η OHH T caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual R, T e Ar têm os significados definidos antes, X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo hidroxi e Z representa um átomo de hidrogénio, de que se separam então, eventualmente, os isõmeros que se podem salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, * quer a uma hidrogenação catalítica no seio de um dissolvente escolhido entre álcool alifático inferior ou dioxano para se obter um derivado de fórmula geral I/B essencialmente sob a configuração eritro-quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio -de que se separam então, eventualmente, os enantiõ-meros e se podem, eventualmente, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, derivado de fórmula geral I/B que se submete, eventualmente, ã acção de um agente desidratante escolhido entre.os hidrácidos para se obter um derivado de fórmula geral R 0

HC=C -CH2 T

caso particular de derivados de fórmula geral I, na qual R, T e Ar têm os significados definidos antes, X representa um átomo de hidrogénio, Z considerado em conjunto com Y representa uma ligação

de que se separam então, eventualmente, os ·, isõmeros cis-trans mediante uma técnica escolhida entre a cristalização e a croma-tografia, e que, eventualmente, se salifica, com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que se submete, eventualmente, a uma reacção de hidrogenação catalítica preferencialmente á temperatura e pressão ambientes, e na presença de Níquel de Raney no seio de um álcool alifático inferior ou de dioxano para se obter um derivado de fórmula geral 7-

na qual R, T e Ar têm os significados definidos antes, X, Y e Z representam, cada um, simultaneamente, um átomo de hidrogénio, que se separa então, eventualmente, nos isõmeros quando o símbolo T não representar um átomo de hidrogénio, e que se salifica, eventualmente, com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação dos derivados de fórmula geral I/D caracterizado pelo facto de se partir dos derivados de fórmula geral R

C-C =CH2 II I 0 T (IX)

na qual R e T têm os significados definidos antes, que se tratam com um agente de halogenação para se obter um derivado de fórmula geral

(IV) na qual R, T e A têm os significados definidos antes, de que se separam então, eventualmente, os isómeros, quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio, que se submete a uma redução com um trialquilsilano, para se obter um derivado de fórmula geral R

(V) ch2-cht-ch2a na qual R, T e A têm os significados definidos antes, que se submete ã acção de uma 1-aril-piperazina de fórmula geral

VI '\-69- --- na qual Ar tem o significado definido antes, no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, álcool alifãtico inferior, dioxano, benzeno, tolueno, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolvente escolhido na presença de um excesso da amina escolhida ou de um agente de fixação do. hidrãcido formado tal como a trietilamina, para se obter um derivado de fórmula geral I/D de acordo com a rei vindicação 2, e que, eventualmente, se salifica, com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula ,geral I na qual os sím- % bolos X e Y representam simultaneamente e em conjunto um átomo de oxigénio, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo X representa um átomo de hidrogénio e o símbolo Y representa um grupo hidroxi, dos seus enantiõmeros, epímeros e diastereoisÕ-meros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos X e Y representam, cada um, simultaneamente, um átomo de hidrogénio, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y considerado conjuntamente com o símbolo Z forma uma ligação "Jf , dos seus isómeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vist-a farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Ar representa um grupo fenilo, dos seus enantiõmeros, epíme-ros e diastereoisómeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. 9-
9. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Ar representa um grupo fenilo substituído por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi inferior ou um grupo trifluorometilo, dos seus enantiômeros, epímeros e diastereoisõmeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar com- t postos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Ar representa um radical 2-piridilo ou 2-pirimidinilo, dos seus enantiómeros, epímeros ou diastereoisõmeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação da 3-metil-6-j 3-^*4- (4-f luoro-fenil) -1-pipera- zinil_7-l-oxo-propil ^-benzoxazolinona, assim como dos seus sais J de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, -72-

para a preparação da 3-metil-6-j 3-ZT4-(2-metoxi-fenil)-1-pipera-zinil_7-l-oxo-propil^ -benzoxazolinona, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres-, pondentemente substituídos, Lisboa, 04 de Outubro de 1989 0 Agsnfe Oficia! da PropKsdade Indusfrial