PT92051B - Processo para a preparacao de compostos aza-alifaticos ciclicos com a funcao nitroxi, de compostos intermediarios e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos - Google Patents
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Description
Descrição referente ã patente de invenção de BOEHRINGER MANNHEIM GMBH, alemã, industrial e comercial, com sede em 6800 Mannheim 31, República Federal Alemã, (inventores: Dr. rer.nat. Herbert Simon, Helmut Michel, Dr. rer.mat. Michael Schultz e Dr. med.vet. Wolfgang Bartsch, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS AZA-ALIFÃTICOS CÍCLICOS COM A FUNÇÃO NITROXI, DE COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS E
DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTfiM ESTES COMPOSTOS.
DESCRIÇÃO
São objecto da presente invenção compostos aza-alifáticos cíclicos de fórmula geral (I)
R - N
| 2 n | |
A - B - ONO, (I) na qual n significa 1 ou 2,
R significa hidrogénio, H-alquileno em C.-Cfl, hidróxi-alquile12 1 1°2 no em C^-Cg, R R N-alquileno em C^-Cg, R R -N-alquileno em
N.
que
R1 significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com um a seis átomos de C, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado ou cíclico,
- R significa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com um a seis átomos de C, de cadeia linear ou ramificada, saturado , 2 ou nao saturado ou cíclico, ou R , em conjunto com um grupo
CHn do grupo alquilo em C.-Co vizinho e o átomo de azoto, po z lo de representar um anel hétero-alifático com dois a seis átomos de C,
- R significa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com um a seis átomos de C, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado ou cíclico,
4
A significa uma ligaçao, um grupo -NR -CO ou um grupo -CO-NR , em que
- R significa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com um a seis átomos de C, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado ou cíclico,
B significa uma ligação ou uma cadeia de alquileno com um a oi. to átomos de C, de cadeia linear ou ramificada, em que o gru po -CH2- pode ser substituído por um grupo ciclo-alquileno com três a sete átomos de C,
12.
com a condição de que R nao pode ser o grupo R R N-alquileno em
2 ~ - C.-Cq-CO, em que R e R tem a significação simultânea de atomo 1 o de hidrogénio e com a condição de que R não signifique o grupo H-alquilo com C^-Cg, quando A e B significarem simultaneamente uma ligação e n significar o número 2, assim como as suas formas opticamente activas e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção possuem propriedades valiosas. Provocam a diminuição de consumo de oxigénio do coração, o aumen to do débito de sangue e a diminuição da pressão sanguínea. Surpreendentemente, a Requerente descobriu agora que os compostos reivindicados possuem uma acção semelhante à dos nitratos, mas como uma duração de actuação espeeialmente maior. São apropriados, portanto, para a profilaxia e/ou o tratamento de doenças
cardíacas e do sistema circulatório, como, por exemplo, Angina pectoris.
Compostos semelhantes aos de fórmula (I), em que R é um grupo amino-alquileno em C^-Cg-carbonilo, são jã conhecidos por meio da Patente de Invenção Europeia EP-A-0 280 951. Nesta patente, eles são descritos como compostos de fórmula geral (IV) e constituem simplesmente produtos intermediã rios para a preparação de derivados de arilóxi-amino-propanol. A actividade farmacológica destes compostos não foi conhecida até ao presente.
Os compostos aza-alifãticos com n = 2 (derivados de piperidina), em que A e B significam simultaneamen te uma ligação e R significa um grupo alquilo em são conhecidos por meio da Patente de Invenção Europeia EP-A-101 093 (Ethyl Corp.) e utilizados como aditivos para os carburantes de motores diesel, especialrnente os compostos l-metil-3-nitróxi-piperidina e l-metil-4-nitróxi-piperidina. Na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 405 334 (CA 100, P 9842 S) é também des^ crito o composto l-metil-4-nitróxi-piperidina.
Para os compostos conhecidos no actual estado da técnica, não se descreveu até hoje qualquer actividade farmacológica, de modo que são também objecto da presente invenção composições farmacêuticas que contêm tanto os compostos conhecidos como também os novos compostos de fórmula (I).
R pode significar um ãtomo de hidrogénio ou um grupo H-alquileno em C.-Co, hidrõxi-alquileno em C-.-C„,
1^2° 1i 2
R R N-alquileno em C.-Cq, R R N-alquileno em C.-Co-C0-, R R N-CO
3 1 8 lo ou R R N-CO-NR -alquileno em C.-Co.
o
Para alquileno em C^-Cg, interessa, neste caso, uma cadeia de alquileno com um a oito ãtomos de C, linear, ramificada ou cíclica, de preferência, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno e ainda hexametileno, heptametileno ou octametileno. O grupo alquileno em C-^-Cg pode também ser ramificado e possuir dois a oito ãtomos de C, de preferência dois a cinco ãtomos de C. São preferidos, por exemplo, metil-metileno, 1-metil-etileno, dimetil-metileno, 1,1-dimetil-etileno, 1,1-dimetil-trimetileno, 1-metil-trimetileno; e ainda interessam, por exemplo 2,2-dimetil-etileno, 1-etil-metileno,
1,1-dimetil-tetraxnetileno, 1,2-dimetil-trimetileno, 2,2-dimetil-trimetileno, 3,3-dimetil-trimetileno, 1,1-dimetil-pentametileηο, 1,1-dimetil-hexametileno ou 1-metil-tetrametileno.
Ο grupo alquileno em C^-Cg pode também ser cíclico e consistir em três a oito, de preferência, em seis átomos de C. De preferência, interessam os radicais 1,2-ciclo-he xileno, 1,3-ciclo-hexileno, 1,4-ciclo-hexileno, em que a posição dos substituintes pode ser respectivamente cis ou trans. Ainda podem empregar-se por exemplo, o grupo metileno-1,2-ciclo-hexile no, metileno-1,3-ciclo-hexileno ou metileno-1,4-ciclo-hexileno, o grupo metileno-1,2-ciclo-hexileno-metileno, metileno-1,3-ciclo -hexileno-metileno, metileno-1,4-ciclo-metileno, o grupo etileno -1,2-ciclo-hexileno, etileno-1,3-ciclo-hexileno ou etileno-1,4-ciclo-hexileno, podendo a configuração do grupo ciclo-alquileno ser respectivamente cis ou trans.
São outras cadeias de alquileno em C^-Cg apropriadas, por exemplo, o grupo 1,2-ciclopropileno, o grupo me tileno-1,2-ciclopropileno, o grupo tetrametileno-1,2-ciclopropileno, o grupo metileno-1,2-ciclopropileno-metileno, o grupo meti. leno-1,2-ciclopropileno-etileno, o grupo 1,2-ciclobutileno ou
1,3-ciclobutileno, o grupo metileno-1,2-ciclobutileno, metileno-1,3-ciclobutileno, o grupo tetrametileno-1,2-ciclobutileno ou tetrametileno-1,3-ciclobutileno, o grupo metileno-1,2-ciclobutileno-metileno ou metileno-1,3-ciclobutileno-metileno, o grupo me tileno-1,2-ciclobutileno-etileno ou metileno-1,3-ciclobutileno-etileno, o grupo 1,2-ciclopentileno ou 1,3-ciclopentileno, o grupo metileno-1,2-ciclopentileno ou metileno-1,3-ciclopentileno , o grupo metileno-1,2-ciclopentileno-metileno ou metileno-1 fJ3 -ciclopentileno-metileno, o grupo metileno-1,2-ciclopentileno-etileno ou metileno-1,3-ciclopentileno-etileno, o grupo 1,2-ciclo-heptileno, 1,3-ciclo-heptileno ou 1,4-ciclo-heptileno, o gru po metileno-1,2-ciclo-heptileno, metileno-1,3-ciclo-heptileno ou metileno-1,4-ciclo-heptileno, podendo a configuração do grupo ci_ clo-alquileno ser respectivamente cis ou trans.
rI pode significar um átomo de hidrogénio ou uma cadeia de alquilo com um a seis átomos de carbono de cadeia linear, ramificada ou cíclica, de preferência, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, ciclopropilo,
ciclopentilo e ciclo-hexilo; ainda interessam, por exemplo, isobutilo, terc.-butilo, 2-pentilo 2-hexilo e ciclobutilo.
R pode significar um atomo de hidrogénio ou uma cadeia de alquilo com um a seis átomos de carbono de cadeia linear, ramificada ou cíclica, de preferência, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo; ainda interessam, por exemplo, 2-butilo, isobutilo, 2-pentilo, 2-hexilo ou ciclopropilo. Além dis2 so, R , em conjunto com um grupo -(CH2)- do grupo de alquileno em C^-Cg e o ãtomo de azoto vizinho, pode representar um anel hétero-alifático com dois a seis átomos de carbono. Como exemplos, mencionam-se o anel de aziridina, o anel de azetidina, o anel de pirrolidina, o anel de piperidina e o anel de per-hidro-azepina.
R pode significar um atomo de hidrogénio ou uma cadeia de alquilo com um a seis ãtomos de C de cadeia linear, ramificada ou cíclica, de preferência, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; ainda interessam também, por exemplo, isobutilo, 2-butilo, 2-pentilo ou 2-hexilo.
grupo A-B-ONO2 pode, no caso de η = 1, estar na posição 2 ou na posição 3 do anel de pirrolidina, mas, no entanto, estar, de preferência, na posição 3 e, no caso de n = 2, estar, de preferência, na posição 2, 3 ou 4 do anel de pip£ ridina, em que a posição preferida é a posição 4.
- R pode significar um atomo de hidrogénio ou uma cadeia de alquilo com um a seis ãtomos de C de cadeia linear, ramificada ou cíclica, por exemplo, metilo, etilo, n-pro pilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
grupo B pode significar uma ligação, uma cadeia de alquileno com um a oito átomos de C de cadeia linear ou ramificada, de preferência, com dois a seis ãtomos de C, de preferência, etileno, 1-metil-etileno, 2-metil-etileno, trime tileno, 1-metil-trimetileno, 3-metil-trimetileno, tetrametileno, pentametileno, 1-metil-tetrametileno, 1-etil-trimetileno, hexame tileno, 1-metil-pentametileno, 1-etil-tetrametileno, 1-n-propil-trimetileno, 1,1-dimetil-etileno e ainda, por exemplo, dimetil5
-metileno, 1,1-dimetil-trimetileno, 2,2-dimetil-trimetileno, 2,_2 -dimetil-tetrametileno ou 1,1-dimetil-hexametileno.
No caso de um grupo -(CH2)- da cadeia B ser substituído por um grupo ciclo-alquileno, interessa o grupo 1,2-ciclo-hexileno, 1,3-ciclo-hexileno ou 1,4-ciclo-hexileno, em que a configuração do grupo ciclo-hexilano pode respectivamente ser a configuração cis ou trans.
No sentido da presente invenção, são pre feridos os compostos em que
R significa um átomo de hidrogénio; um grupo H-alquileno em
C^-C^, por exemplo, metiio, etilo, n-propilo ou isopropilo;
um grupo HO-alquileno em C.-C,, por exemplo, 2-hidroxipropi12 Ij lo; um grupo R R N-alquileno em C.-C7, por exemplo, amino1 J 1 2
-etileno ou aminopropileno; um grupo R R N-alquileno em C^-Cj.-carbonilo, por exemplo, aminometil-carbonilo, dimetilamj.
no-metil-carbonilo, (2-amino-l-metil)-etil-carbonilo, 2-amino-etil-carbonilo, 2-(Ν,Ν-dimetilamino)-etil-carbonilo, (3-amino-3-metil)-butil-carbonilo, 1-amino-etil-carbonilo ou 12 3 (2-amino-2-metil)-propil-carbonilo; um grupo R R N-CO-NR -al.
quileno em C.-C-, por exemplo, amino-carbonilamino-etilo; ou 12 J um grupo R R N-CO, por exemplo, isopropilamino-carbonilo ou aminocarbonilo, r! significa um átomo de hidrogénio ou o grupo alquilo em C^-C^ de cadeia ramificada ou linear, por exemplo, metiio, etilo ou isopropilo, _
R significa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C»2 1
-C^ de cadeia linear, por exemplo, metiio ou etilo ou R , em conjunto com o grupo CH2 do grupo alquileno e o átomo de azo to, forma um anel de piperidina,
- - .
R significa um atomo de hidrogénio,
A significa uma ligação ou o grupo -NH-CO- ou -CO-NH-,
B significa uma ligação, um grupo alquileno em C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, como, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno ou 1,1-dimetil-etileno, ou um grupo 1,4-ciclo-he xileno.
Os compostos de acordo com a presente in venção correntemente administrados em quantidades de 20-500 mg por dia, relativamente a um peso corporal de 75 quilogramas. Pre fere-se administrar 1-2 vezes por dia 1-2 comprimidos com um teor de substância activa de 10 - 300 mg. Os comprimidos podem ser também de acção retardada, caso em que se deve administrar apenas uma vez por dia um a dois comprimidos com 20 - 600 mg de substância activa. A substância activa pode também ser administrada por injecção uma a oito vezes por dia, de preferência por infusão prolongada, caso em que, normalmente, são suficientes quantidades de 5 - 200 mg/dia.
Os compostos de acordo com a presente in venção da fórmula geral (I) podem preparar-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, por exemplo
1) submetendo um composto de fórmula geral (II) (CH9) n
\_
OH (II) na qual R, η, A e B têm as significações antes mencionadas, a uma reacção de formação de um éster de nitrato, ou 4
2.1) no caso de A significar um grupo -NR -CO-, se fazer reagir um composto de fórmula geral (III) (CH
NHR com um composto de fórmula geral (IV)
Z - CO - B - ONO2 (IV) (III) na qual R, n, R e B tem as significações antes mencionadas e Z significa um grupo nucleófogo, designadamente 4
2.2) no caso de A significar um grupo -CO-NR , se fazer reagir um composto de fórmula geral (V) (CHJ 2 n co - z (V)
V
com um composto de fórmula geral (VI)
HNR - B - 0N0.
(VI) nas quais R, n, R , B e Z têm as significações antes referi das, ou
2.3) no caso de R não significar um átomo de hidrogénio, se fazer reagir um composto de fórmula geral (VII) (CH„) n
\.
A - B - 0N0.
(VII) com um composto de fórmula geral (VIII) (VIII) nas quais η, A, B, R e Z têm as significações antes mencionadas ou
2
2.4) no caso de R significar o grupo R R N-CO-, se fazer reagir um composto de fórmula geral (VII) com os isocianatos de fórmula r2-N=C=O ou com derivados de ácido halõgeno-metanóico de fórmula
R -NH-CO-Hel 2 nas quais R , A e B tem as significações antes referidas e Hal significa cloro ou bromo ou
3
2.5) no caso de R significar o grupo HR N-CO-NR -alquileno em C^ -Cg, se fazer reagir um composto de fórmula geral (IX)
HNRJ - alquileno em C-^-Cg - N (CH~) 2 n
A - B - 0N0.
(IX) com isocianatos de fórmula
R2-N=C=O ou com derivados de ãcido halõgeno-metanóico de fórmula
R2-NH-CO-Hal
3 _ .
nas quais R , R , A, alquileno em C^-Cg e B tem as significações acima referidas e Hal significa cloro ou bromo.
Os compostos de fórmula geral (II) em que R não significa o grupo amino-alquileno em C^-Cg-carbonilo são novos. No caso de R significar um grupo amino-alquileno em
C-,-C -carbonilo, então estes compostos são conhecidos a partir 1 o da Patente de Invenção Europeia EP-A-280 951, sob a forma dos compostos de fórmula geral (XIII) aí descritos.
São também objecto da presente invenção, portanto, compostos utilizáveis como produtos intermediários de fórmula geral (II) (CH_) n
A - B - OH (II) na n
R
R' \_I qual significa 1 ou 2, significa hidrogénio, H-alquileno em C.-C_, hidrõxi-alquile12 1 1°2 no em C.-Co, R R N-alquileno em C-.-C.,, R R N-alquileno em o - „ n Xo 12
C.-Co-CO-, RR N-CO-NR -alquileno em C.-C. ou R R N-CO-, em lo lo que significa hidrogénio ou um grupo alquilo com um a seis átomos de C, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não sa turado ou cíclico, significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com um a seis átomos de C, de cadeia linear ou ramificada, saturado , 2 ou nao saturado ou cíclico, ou R , em conjunto com o grupo -(CH2)~ do grupo alquilo em C^-Cg vizinho e o átomo de azoto, pode formar um anel hétero-alifático com dois a seis áto mos de C, significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com um a seis átomos de C de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado ou cíclico,
4 significa uma ligaçao, um grupo -NR -CO- ou um grupo -CO-NR em que significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com um a seis átomos de C de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado ou cíclico,
B significa uma ligação simples ou uma cadeia de alquileno com um a oito átomos de C de cadeia linear ou ramificada, em que o grupo -CI^- pode ser substituído por um grupo de ciclo-alquileno com três a sete átomos de C,
12.
com a condição de que R nao possa ser o grupo R R N-alquili1 2 no em C.-Co-C0, em que R e R significam simultaneamente hi J. O drogénio e com a condição de que R não signifique um átomo de hidrogénio nem um grupo H-alquileno em C^-Cg, se A significar uma ligação e B significar uma ligação ou uma cadeia de alquileno com até dois átomos de C, assim como as suas formas opticamente activas.
Os compostos de fórmula geral (II), em 12 que R significa um grupo R R N-alquileno em C^-Cg-CO- sao conhecidos a partir da Patente de Invenção Europeia EP-A-280 951. Os compostos em que R significa um átomo de hidrogénio ou um grupo H-alquileno em C.-Co, A significa uma ligação e B significa uma ligação ou um grupo alquileno com até dois átomos de C são descritos em Chem. Abstr. 97 (13), 1982, 109 228j; Chem Abstr. 103, (17), 1985, 141 568y; Chem Abstr. 104 (11), 1986, 88 398k.
É possível preparar compostos de fórmula geral (II) procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida,
1) no caso de A significar um grupo -NR -CO-,
| 1.1) | fazer-se reagir um composto de composto de fórmula geral (X) | fórmula | geral (III) com um |
| Z - CO - B - OH | (X) | ||
| 4 na qual R, n, R , B e Z tem as | significações acima menciona | ||
| das ou | |||
| 1.2) | fazer-se reagir um composto de composto de fórmula geral (XI) | fórmula | geral (III) com um |
| Z-CO-B-O-W | (XI) |
- . .
nas quais R, N, R , B e Z tem as significações acima citadas e W significa um grupo de protecção e, em seguida, eli10
1.3) fazer-se reagir um composto de fórmula geral (III) com uma lactona de fórmula geral (XII)
(XII) nas quais R, n, R e B tem as significações acima referidas, ou
1.4) fazer-se reagir um composto de fórmula geral (XIII) <CH2>n
A - B - OH (XIII) com um composto de fórmula geral (VIII), nas quais η, A, B,
R e Z têm as significações acima referidas, ou 1 2
1.5) no caso de R conter o grupo R R N-, se fazer reagir um composto de fórmula geral (XIII) com um composto de fórmula (XIV)
V - R - Z (XIV) nas quais η, A, B e Z têm as significações acima mencionadas ,
R significa os grupos alquileno em C^-Cg, alquileno em C^—Cg—CO— ou alquileno em C^-Cg-CO-NR^-alquileno em C^-Cg e V significa um grupo de protecção, que se pode transformar no 1 2 grupo R R N- ou
2) no caso de A significar um grupo -CO-NR ,
2.1) se fazer reagir um composto de fórmula geral (V) com um com posto de fórmula geral (XV)
HNR4 - B - OH (XV) . _ nas quais R, η, Z, R e B tem as significações acima citadas, ou
2.2) se fazer reagir um composto de fórmula geral (V) com um com posto de fórmula geral (XVI)
HNR4 - B - 0 - W (XVI)
nas quais R, η, Z, R , B e W tem as significações acima referidas e, em seguida, se eliminar o grupo de protecção W.
A reacção de formação do éster de nitrato dos compostos de fórmulas gerais (II), (X) , (XIII) ou (XV) po de realizar-se fazendo reagir os compostos de fórmulas gerais (II), (X), (XIII) ou (XV) com um reagente que forme um éster de nitrato, como, por exemplo, ácido nítrico fumante, uma mistura de ãcido nítrico fumante e anidrido acético ou uma mistura de ácido nítrico fumante e ácido sulfúrico concentrado, a temperatu ras baixas, em presença ou na ausência de um dissolvente inerte. As temperaturas de realização da reacção ficam compreendidas entre a temperatura ambiente e -60°C, de preferência entre -10°C e -30QC. A proporção molar dos reagentes fica compreendida entre 1 e 10.
Como variante, a reacção de formação do éster de nitrato pode realizar-se substituindo um composto das fórmulas gerais (II), (X), (XIII) ou (XV) selectivamente um grupo hidroxilo alifático por um grupo halogéneo ou de éster de ác/ do alquil-sulfónico ou de ãcido aril-sulfónico e, em seguida, se fazer reagir o produto da reacção com, por exemplo, nitrato de prata ou nitrato de tetrabutilamónio em presença ou na ausência de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100QC. A proporção molar entre o composto de halogéneo e o nitrato de prata na realização da reacção pode estar compreendida entre 1 e 10.
Como grupo nucleófugo Z, interessam alco olatos, tosilatos, mesilatos, halogenetos ou carboxilatos de alquilo. Os correspondentes ácidos carboxílicos activados (IV), (V), (VIII), (X), (XI) ou (XIV) existem, portanto, sob a forma de ésteres, halogenetos de ácidos carboxílicos ou anidridos de ácidos carboxílicos.
No entanto, a activação dos ácidos carbo xílicos pode também realizar-se com reagentes de activação, como N,N'-carbonil-diimidazol, N,N1-diciclo-hexil-carbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, sais de l-alguil-2-halógeno-piridínio, etc.. No caso de se tratar de compostos das fórmulas gerais (VIII) ou (XIV) que não são derivados de ácidos carboxílicos, eles podem existir sob a forma de halogenetos, to12
silatos ou mesilatos. As proporções molares entre os reagentes podem escolher-se entre 1 e 100.
Como grupo de protecção W, utiliza-se principalmente o grupo acetilo. Mas também se podem utilizar os grupos tetra-hidropiranilo, benzoílo ou benzilo. A eliminação realiza-se habitualmente em solução ácida ou básica, aquosa ou alcoólica.
Como grupo de protecção (V), interessam, por exemplo, o grupo -NO2, o grupo azido, o grupo benzilóxi-carbonilo ou um grupo amina protegido por um ou dois radicais benzi^ lo. Além disso, (V) pode significar um grupo nucleófugo, como, por exemplo, halogeneto, mesilato ou tosilato, que se fazem reagir com aminas primárias ou secundárias protegidas com grupos
2 benzilo ou com as aminas R R NH.
Para a redução do grupo -NC>2 ou do grupo azido, podem utilizar-se inúmeros processos, por exemplo, com zinco em ãcido clorídrico, com ferro em ãcido clorídrico, com alumínio-hidreto de lítio em éteres, com boro-hidreto de sódio em álcoois, com formeato de amónio em presença de catalisadores de metais nobres como Pd ou Pt, com sulfuretos inorgânicos como NaHS, (NH4)2S ou Na2S2O4 em solução aquosa e/ou alcoólica ou hidrogenoliticamente com catalisadores como PtO2, Pd ou níquel de Raney, de preferência, no seio de um dissolvente alcoólico, como metanol ou etanol, a pressões compreendidas entre 1 e 200 bar.
As temperaturas podem estar compreendidas entre -20 e 200QC, de preferência, entre a temperatura ambiente e 100QC. A reacção de aminas com halogenetos, mesilatos ou tosilatos realiza-se em presença ou na ausência de um dissolvente, a 05 e 150CC, de preferência, entre 20 e 80SC.
Como dissolventes, podem utilizar-se, por exemplo, metanol, etanol, propanol, i-propanol, éteres como éter dietílico, éter di-isopropílico, éter terc.-butil-metílico ou tetra-hidrofurano ou dissolventes aromáticos como tolueno ou xileno. A proporção molar entre os reagentes não é crítica. Podem escolher-se proporções entre 1 e 100. Eventualmente, as reac ções podem realizar-se sob pressão elevada.
A eliminação dos grupos de protecção ben zilo realiza-se hidrogenoliticamente na presença de um dissolven te orgânico e/ou de água, assim como de paládio sobre carbono co mo catalisador. As temperaturas podem ficar compreendidas entre a temperatura ambiente e 250QC, de preferência entre a temperatu ra ambiente e 60QC; a pressão do hidrogénio pode variar entre 1 e 300 bar, de preferência, entre 1 e 5 bar.
Os compostos das fórmulas gerais (I) e (II) de acordo com a presente invenção podem possuir átomos de carbono assimétricos. São, portanto, também objecto da presente invenção todos os racematos e as misturas diasterioméricas possí. veis, assim como todas as formas opticamente activas dos compostos das fórmulas gerais (I) e (II) de acordo com a presente invenção .
Para a transformação de compostos de fõr mula geral (I) nos seus sais farmacologicamente aceitáveis, fazem-se reagir estes, de preferência, no seio de um dissolvente orgânico, com uma quantidade equivalente de um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ãcido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido fosfónico, ácido sulfúrico, ácido fõrmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxãlico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido adípico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido o-acetóxi-benzóico, ácido mandélico, ác.i do cítrico, ácido málico, ácido tartãrico, ácido aspártico, ácido glutãmico, ácido metano-sulfónico, ãcido p-tolueno-sulfónico ou ácido ciclo-hexil-sulfónico.
As novas substâncias de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção e os seus sais podem ser administrados sob forma líquida e sólida, por via entérica ou pa rentérica. Como meio para injecções, interessa, de preferência, a utilização de água que contém os aditivos usuais para soluções injectáveis, tais como agentes estabilizantes, codissolventes ou tampões.
Os aditivos deste tipo são, por exemplo, tampões de tartarato ou de citrato, etanol, agentes complexantes (como ácido etilenodiaminotetracético ou os seus sais não tóxicos) , polímeros de elevado peso molecular (como polióxido de et_i leno líquido), para regulação da viscosidade. As substâncias vei^ culares sólidas são, por exemplo, amido, lactose, manite, metil-celulose, talco, ácido silicico finamente disperso, ácidos gor14
dos de elevado peso molecular (como ácido esteárico), gelatina, agar-agar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras de origem animal e vegetal e polímeros de elevado peso molecular (como, por exemplo, polietilenoglicõis). As composições farmacêu ticas apropriadas para administração por via oral podem, caso se pretenda, conter agentes apaladantes e edulcorantes.
Além dos compostos mencionados nos seguintes exemplos, são especialmente preferidos os seguintes compostos, assim como os seus correspondentes compostos de hidroxi, que não são nitrados (produto intermediário) no sentido do presente pedido de patente:
N-(3-nitróxi-propil)-pirrolidino-2-carboxamida,
1-metil-N-(2-metil-l-nitróxi-prop-2-il)-piperidino-2-carboxamida, 1-meti1-N-(3-nitróxi-propil)-piperidino-2-carboxamida,
1-metil-N-(2-metil-l-nitróxi-prop-2-il)-piperidino-3-carboxamida, 1-metil-N-(3-nitróxi-propil)-piperidina-3-carboxamida,
1-metil-N-(4-nitróxi-2-metil-but-2-il)-piperidina-3-carboxamida, 1-metil-N-(l-nitróxi-2-metil-propo-2-il)-piperidino-4-carboxamida
1- metil-N-(l-nitróxi-3-metil-but-3-il)-piperidina-4-carboxamida,
2- nitróxi-N-(piridino-4-il)-propionamida,
2-metil-2-nitrõxi-N-(piperidin-4-il)-propionamida,
2,2-dimetil-3-nitróxi-N-(piperidin-4-il)-propionamida,
2-nitrõxi-N-(l-metil-piperidin-4-il)-propionamida,
2-metil-2-nitróxi-N-(l-metil-piperidin-4-il)-propionamida, trans-N-(2-nitróxi-ciclo-hexil)-pirrolidino-2-carboxamida, trans-N-(4-nitróxi-ciclo-hexil)-pirrolidino-2-carboxamida, trans-l-metil-N-(4-nitrõxi-ciclo-hexil)-piperidino-2-carboxamida, trans-1-metil-N-(4-nitróxi-ciclo-hexil)-piperidino-3-carboxamida, trans-l-metil-N-(2-nitróxi-ciclo-hexil)-piperidino-4-carboxamida, trans-l-metil-N-(4-nitróxi-ciclo-hexil)-piperidino-4-carboxamida, cis-1-metil-N-(4-nitróxi-ciclo-hexil)-piperidino-4-carboxamida, trans-l-metil-N-(1-nitrõxi-ciclo-hexil-metil)-piperidino-4-carbo xamida, cis-1-metil-N-(4-nitróxi-ciclo-hexil-metil)-piperidino-4-carboxa mida, trans-l-metil-N-(4-nitrõxi-metil-ciclo-hexil)-piperidino-4-carbo xamida, cis-l-metil-N-(4-nitroxi-metil-ciclo-hexil)-piperidino-4-carboxa mida, trans-4-nitróxi-N-(piperidino-4-il)-ciclo-hexano-carboxamida, cis-4-nitróxi-N-(piperidin-4-il)-ciclo-hexano-carboxamida, cis-2-(4-nitróxi-ciclo-hexil)-N-(piperidin-4-il)-acetamida, cis-4-nitróxi-N-(l-metil-piperidin-4-il)-ciclo-hexano-carboxamida cis-2-(4-nitróxi-ciclo-hexil)-N-(l-metil-piperidin-4-il)-acetamida , (4-nitroximetil)-piperidina do ácido 2-amino-acético, [4-(2-nitróxi-etil)]-piperidina do ácido 2-amino-acético, [4-(1-nitróxi-etil)]-piperidina do ácido 2-amino-acético, (4-nitroximetil)-piperidina do ãcido 2-dimetilamino-acético, [4-(2-nitróxi-etil)]-piperidina do ácido 2-dimetilamino-acético, [4-(1-nitróxi-etil)]-piperidina do ácido 2-dimetilamino-acético, (4-nitrõxi)-piperidina do ácido L-2-amino-propiõnico, (4-nitrõxi-metil)-piperidina do ácido L-2-amino-propiõnico, [4-(2-nitróxi-etil)]-piperidina do ãcido L-2-amino-propiõnico, (4-nitróxi)-piperidina do ácido 3-amino-3-metil-butílico, (4-nitróxi-metil)-piperidina do ácido 3-dimetilamino-propiónico, [4-(2-nitróxi-etil) ]-piperidina do ácido 3-dimetilamino-propión.i co, (4-nitrõxi-metil)-piperidina do ãcido 3-amino-3-metil-butírico, 4-(2-nitróxi-etil)]-piperidina do ãcido 3-amino-3-metil-butírico, (4-nitrõxi-metil)-piperidina do ácido l-metil-piperidino-2-carbo xílico, (4-nitrõxi-metil)-piperidina do ácido l-metil-piperidino-3-carbo xílico, (4-nitróxi-metil)-piperidina do ácido piperidino-4-carboxílico, [4-(2-nitróxi-etil)]-piperidina do ácido piperidino-4-carboxílico , (4-nitróxi-metil)-piperidina do ácido l-metil-piperidino-4-carbo xílico,
4-(2-nitróxi-etil)-piperidina do ácido l-metil-piperidino-4-carboxílico,
4-nitróxi-l-(2-propil)-piperidina.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
Fumarato de 1-metil-N-(2-nitrõxi-etil)-piperidino-4-carboxamida
Introdvzem-se 10,2 gramas de 1-metil-N-(2-hidróxi-etil)-piperidino-4-carboxamida, sob agitação, a -10 até -5CC, em ácido nítrico a 10% (23 ml). Agita-se a solução reaccional a 50C durante mais duas horas, depois adicionam-se 300 ml de cloreto de metileno e neutraliza-se com 76 gramas de carbo nato de potássio x 1,5 H2O. Agita-se à 'temperatura ambiente durante dezoito horas, filtra-se sob sucção e concentra-se o filtrado a 20QC em vácuo.
Dissolve-se o resíduo (11,2 gramas) em etanol. Por adição de 2,8 gramas de ácido fumarico, obtêm-se 5,9 gramas de fumarato do composto indicado em título com o ponto de fusão de 123 - 127OC, 47% de rendimento em relação à teoria.
Procedendo de maneira análoga, obtêm-se os seguintes compostos:
1) fumarato de 1-metil-N-(3-nitróxi-propil)-piperidino-4-carboxamida, a partir de oxalato 1-metil-N-(3-hidroxipropil)-pipe ridino-4-carboxamida; rendimento: 31%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 111 - 113QC;
2) fumarato de N-(l-metil-piperidin-4-il)-4-nitróxi-butiramida, a partir de oxalato de N-(l-metil-piperidin-4-il)-4-hidróxi-butiramida; rendimento: 70%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 120 - 125QC;
3) trans-N-(l-metil-piperidin-4-il)-4-nitróxi-ciclo-hexano-carboxamida, a partir de oxalato de trans-N-(1-metil-piperidin-4-il)-4-hidróxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendimento: 65%; dissolvente: didorometano; ponto de fusão: 181 - 183QC.
4) fumarato de 4-nitróxi-piperidina, a partir de oxalato de 4-hidróxi-piperidina; rendimento: 39%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 180 - 185QC
5) fumarato de (4-nitróxi)-piperidida de ácido 2-amino-acético, a partir de oxalato de (4-hidróxi)-piperidida do ácido 2-ami no-acético; rendimento: 73%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 112 - 1155C.
6) oxalato de (4-nitróxi)-piperidida do ácido 2-dimetilamino-acético, a partir de oxalato de (4-hidróxi)-piperidina do ácido 2-dimetilamino-acético; rendimento: 61%; dissolvente: (2-propanol); ponto de fusão: 160 - 162QC.
7) fumarato de (4-nitróxi)-piperidida do ácido 2-amino-2-metil-propiónico, a partir de oxalato de (4-hidrõxi)-piperidida do ácido 2-amino-2-metil-propiõnico; rendimento: 48%; dissol vente: etanol; ponto de fusão: 185QC.
8) fumarato de (4-nitróxi-metil)-piperidida do ácido 2-amino-2-metil-propiõnico, a partir de oxalato de (4-hidrõxi-metil)-piperidida do ácido a-amino-2-metil-propiónico; rendimento: 50%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 103 - 105QC
9) fumarato de [4-(2-nitróxi-etil)]-piperidida do ácido 2-amino -2-metil-propiõnico, a partir de oxalato de [4-(2-hidrõxi-etil)]-piperidida do ácido 2-amino-2-metil-propiõnico; rendimento: 53%; dissolvente: etanol; ponto de fusão 155 - 157° C.
10) fumarato de (4-nitróxi)-piperidida do ácido 3-amino-propión_i co, a partir de oxalato de (4-hidróxi)-piperidida do ácido
3-amino-propiónico; rendimento: 64%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 141 - 142°C.
11) fumarato de (4-nitróxi-metil)-piperidida do ácido 3-amino-propiónico, a partir de oxalato de (4-hidrõxi-metil)-piper dida do ácido 3-amino-propiónico; rendimento: 64%; dissolven te: etanol; ponto de fusão: 141 - 142SC.
12) oxalato de (4-nitróxi)-piperidida do ácido 3-dimetilamino-propiõnico, a partir de oxalato de (4-hidrõxi)-piperidida do ácido 3-dimetilamino-propiónico; rendimento: 29%; dissolvente: 2-propanol; ponto de fusão: 130 - 132QC.
13) fumarato de (4-nitróxi)-piperidida do ácido 4-amino-4-metil-valérico, a partir de oxalato de (4-hidróxi)-piperidida do ácido 4-amino-4-metil-valérico; rendimento: 53%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 263 - 265QC.
14) fumarato de (4-nitróxi-metil)-piperidida do ácido 4-amino-4-metil-valérico, a partir de oxalato de (4-hidróxi-metil)-pi^ peridida do ácido 4-amino-4-metil-valérico; rendimento: 28%; dissolvente: acetato de etilo/acetona; ponto de fusão: 142 - 145°C.
15) fumarato de 1-(2-amino-etil)-4-nitróxi-piperidina, a partir de oxalato de 1-(2-amino-etil)-4-hidroxi-piperidina; rendimento: 60%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 167CC.
16) difumarato de 1-(2-amino-etil)-4-nitróxi-metil-piperidina, a partir de oxalato de 1-(2-amino-etil)-4-hidrõxi-metil-piper/ dina; rendimento: 35%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 150 - 153QC.
17) fumarato de 1-(3-amino-propil)-4-nitróxi-piperidina, a partir de oxalato de 1-(3-amino-propil)-4-hidrõxi-piperidina; rendimento: 35%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 150 - 154QC.
18) fumarato de 1-(3-amino-propil)-4-nitróxi-metil-piperidina, a partir de oxalato de 1-(3-amino-propil)-4-hidróxi-metil-pipe ridina; rendimento: 40%; dissolvente: etanol; ponto de fusão 128 - 130QC.
19) fumarato de 2,2-dimetil-3-nitróxi-N-(l-metil-piperidin-4-il)-propionamida, a partir de oxalato de 2,2-dimetil-3-hidróxi-N-(1-metil—piperidin-4-il)-propionamida; rendimento: 20%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 180 - 183QC.
20) fumarato de 5-nitrõxi-N-(l-metil-piperidin-4-il)-valeramida, a partir de oxalato de 5-hidróxi-N-(l-metil-piperidin-4-il)-valeramida; rendimento: 15%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 102 - mO6SC.
21) difumarato de 1-(2-amino-etil)-4-(2-nitróxi-etil)-piperidina a partir de oxalato de 1-(2-amino-etil)-4-(2-hidróxi-etil)-piperidina; rendimento: 20%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 140 - 142QC.
22) fumarato de (S)-N-(2-nitróxi-etil)-pirrolidino-2-carboxamida a partir de oxalato de (S)-N-(2-hidrõxi-etil)-pirrolidino-2-carboxamida; rendimento: 25%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 125 - 126QC.
23) fumarato de 1-metil-N-(2-nitróxi-etil)-piperidino-2-carboxamida, a partir de 1-metil-N-(2-hidrõxi-etil)-piperidino-2-carboxamida; rendimento: 45%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 120 - 122QC.
24) fumarato de 1-metil-N-(2-nitrõxi-etil)-piperidino-3-carboxamida, a partir de oxalato de 1-metil-N-(2-hidróxi-etil)-pipe ridino-3-carboxamida; rendimento: 56%; dissolvente: etanol;
ponto de fusão: 99 - 102QC.
25) fumarato de [4-(2-nitróxi-etil)]-piperidida do ácido 3-amino -propiónico, a partir de oxalato de [4-(2-hidróxi-etil,]-piperidida do ácido 3-amino-propiónico; rendimento: 11%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 128 - 130CC.
26) fumarato de [4-(2-nitróxi-etil)]-piperidida do ácido 4-amino -4-metil-valérico, a partir de [4-(2-hidróxi-etil)]-piperidi da do ácido 4-amino-4-metil-valérico; rendimento: 70%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 150 - 152QC.
27) fumarato de (4-nitróxi)-piperidida do ácido piperidino-4-car boxílico, a partir de (4-hidróxi)-piperidida do ácido piperi_ dino-4-carboxílico; rendimento: 60%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 164 - 168QC.
28) ciclamato de 4-(2-nitróxi-etil)-piperidina, a partir de oxalato de 4-(2-hidróxi-etil)-piperidina; rendimento: 60%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 82 - 839C.
29) ciclamato de 2-(2-nitróxi-etil)-piperidina, a partir de oxalato de 2-(2-hidrõxi-etil)-piperidina; rendimento: 90%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 131 - 133OC.
30, ciclamato de N-(piperidin-4-il)-amida do ácido 4-nitróxi-butírico, a partir de N-(piperidin-4-il)-amida do ácido 4-hidróxi-butírico; rendimento: 15%; dissolvente: acetato de eti. lo/etanol; ponto de fusão: 113 - 115QC.
31) fumarato de (4-nitróxi-metil)-piperidida do ácido 2-dimetilamino-acético, a partir de oxalato de (4-hidrõxi-metil)-pipe ridida do ácido 2-dimetilamino-acético; rendimento: 73%; dis; solvente: etanol; ponto de fusão: 133 - 1359C.
32) ciclamato de N-(piperidin-4-il)-amida do ácido trans-4-nitrõ xi-ciclo-hexano-carboxílico, a partir de N-(piperidin-4-il)-amida do ácido trans-4-hidróxi-ciclo-hexano-carboxílico; rendimento: 27%; dissolvente: éter dietílico; ponto de fusão 153 - 155SC.
33) fumarato de 1-(n-butil)-N-(2-nitróxi-etil)-piperidino-4-carboxamida, a partir de 1-(n-butil)-N-(2-hidróxi-etil)-piperidino-4-carboxamida; rendimento: 63%; dissolvente: etanol/ /éter dietílico; ponto de fusão: 109 - 1109C.
34) fumarato de 1-(2-metil-l-propil)-N-(2-nitrõxi-etil)-piperidi^ no-4-carboxamida, a partir de 1-(2-metil-l-propil)-N-(2-hi- 20
dróxi-etil)-piperidino-4-carboxamida; rendimento: 55%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 119 - 121QC.
35) fumarato de (4-nitróxi)-piperidida do ácido 1-metil-piperidi no-4-carboxílico, a partir de (4-hidrõxi)-piperidida do ácido l-metil-piperidino-4-carboxílico; rendimento: 74%; dissol vente: etanol; ponto de fusão: 173 - 175QC.
EXEMPLO 2
Nitrato de 4-nitróxi-metil-piperidina
Dissolvem-se 5,8 gramas de 4-hidróxi-metil-piperidina em 100 ml de acetonitrilo e arrefece-se a -25QC. Por adição de 3,1 ml de ácido nítrico a 100%, transforma-se a ba se no sal do ácido nítrico.
A esta solução adiciona-se uma solução de nitrato de acetilo recentemente preparada (a partir de 9,5 ml de anidrido acético e 4,2 ml de ácido nítrico a 100% do seio de 40 ml de acetonitrilo, a -25QC) e agita-se a esta temperatura du rante ainda mais três horas.
Dilui-se a solução reaccional com 300 ml de éter di-isopropílico. Separam-se por filtração sob sucção os cristais e lavam-se com éter dietílico. Obtêm-se 9,5 gramas (82% da teoria) do nitrato do composto indicado em título, com o ponto de fusão de 64 - 65QC.
EXEMPLO 3
1-1sopropilamino-carboni1-4-nitróxi-piperidina
Dissolvem-se 7 gramas de 4-nitróxi-piperidina em 25 ml de acetato de etilo e, sob arrefecimento com água com gelo a 0 - 5SC, mistura-se com 5,2 ml de isocianato de isopropilo. Agita-se a 10°C durante duas horas e concentra-se até à secura em vácuo. Retoma-se o resíduo em éter e separa-se por filtração sob sucção os cristais formados. Obtêm-se 6,6 gramas do composto indicado em título com o ponto de fusão igual a 93 - 95°C, o que corresponde a 60% da teoria.
EXEMPLO 4 l-Aminocarbonil-4-nitrõxi-piperidina
Dissolvem-se 7,1 gramas de 4-nitróxi-piperidina em 60 ml de água e 30 ml de metanol e mistura-se com 16,2 gramas de cianato de potássio. Depois de se adicionarem gota a gota 12 ml de ãcido acético glacial, agita-se à temperatura ambiente durante ainda mais quatro horas. Por adição de 100 ml de acetato de etilo, precipitam-se os sais inorgânicos. Separa-se por filtração sob sucção, separa-se a fase aquosa e seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio. Depois de se filtrar sob sucção, concentra-se até a secura em vácuo. Tritura-se o resíduo com éter e separam-se os cristais por filtração sob sucção. Obtêm-se 8,3 gramas do composto indicado em título com o ponto de fusão de 110 - 111QC, o que corresponde a 89% da teoria.
Procedendo de maneira análoga, obtiveram -se os seguintes compostos:
1) l-amino-carbonil-4-nitrõxi-metil-piperidina, a partir de 4-nitróxi-metil-piperidina e de cianato de potássio; rendimen to: 55%; dissolvente: éter dietílico; ponto de fusão: 95 - 97QC,
2) l-aminocarbonil-4-(2-nitróxi-etil)-piperidina, a partir de
4-(2-nitróxi-etil)-piperidina e de cianato de potássio; rendimento: 75%; dissolvente: éter dietílico; ponto de fusão:
- 76°C,
3) N-(l-aminocarbonil-piperidin-4-il)-4-nitróxi-butinamida, a partir de (piperidin-4-il)-amida do ácido 4-nitrõxi-butírico; rendimento: 25%; dissolvente: etanol; ponto de fusão:
106 - 107QC,
4) N-(l-aminocarbonil-piperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-nitróxi-pro pionamida, a partir de (piperidin-4-il)-amida do ãcido 2,2-dimetil-3-nitróxi-propiónico; rendimento: 83%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 142 - 143SC,
5) N-(l-aminocarbonil-piperidin-4-il)-5-nitróxi-valeramida, a partir de (piperidin-4-il)-amida do ácido 5-nitróxi-valérico; rendimento: 49%; dissolvente: acetato de etilo/éter dietílico; ponto de fusão: 117 - 118SC; e
6) trans-N-(l-aminocarbonil-piperidin-4-il)-4-nitróxi-ciclo-he22 xano-carboxamida, a partir de (piperidin-4-il)-amida do ácido trans-4-nitróxi-ciclo-hexano-carboxílico; rendimento: 25%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 187 - 188QC.
EXEMPLO 5
1-(2-Aminocarbonilamino)-4-nitróxi-piperidina
Dissolvem-se 1,53 gramas de fumarato de 1-(2-amino-etil)-4-nitróxi-piperidina em 15 ml de metanol e 5 ml de ãgua. Adicionam-se-lhe 1,62 gramas de cianato de potássio e agita-se ã temperatura ambiente durante dez minutos. Em seguida, adiciona-se 0,6 ml de ácido acético e agita-se â temperatura ambiente durante a noite. Concentra-se até à secura em vácuo, dissolve-se o resíduo em água. Por adição de carbonato de potássio, regula-se o valof do pH igual a 10. Extrai-se com acetato de eti lo e seca-se com sulfato de sódio. Depois de se concentrar até ã secura e se triturar o resíduo com éter, separa-se por filtração sob sucção os cristais assim obtidos. Obtém-se 1 grama do compos to indicado em título com o ponto de fusão igual a 114 - 1152C, o que corresponde a 86% da teoria.
EXEMPLO 6
Fumarato de l-etil-4-nitróxi-piperidina
Dissolvem-se 6,9 gramas de 4-nitróxi-piperidina em 50 ml de acetona, mistura-se com 13,8 gramas de carbonato de potássio e 6,1 ml de iodeto de etilo e agita-se à temperatura ambiente durante dezoito horas. Depois de se filtrar sob sucção, concentra-se o filtrado até à secura, dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e extrai-se duas vezes com solução de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio. O produto bruto (8,2 gramas) que se obtém depois de se filtrar sob sucção e concentrar, transforma-se no sal depois de se dissolver em etanol por adição de 2,7 gramas de ácido fumãrico. Depois de se filtrar sob sucção, obtêm-se 2,6 gramas do fumarato do composto indicado em titulo com o ponto de fusão igual a 131
- 134QC, o que corresponde a 23% da teoria.
Procedendo de maneira análoga, obtiveram
-se os seguintes compostos:
1) fumarato de 1-nitrõxi-l-propil-piperidina, a partir de 4-nitróxi-piperidina e de iodeto de propilo; rendimento: 30%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 122 - 125QC;
2) fumarato de N-(l-propil-piperidin-4-il)-amida do ácido 4-nitrõxi-butírico, a partir de N-(piperidin-4-il)-amida do ácido 4-nitróxi-butírico e de iodeto de n-propilo; rendimento: 10%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 100 - 102QC; e
3) fumarato de 4-nitróxi-l-hexil-piperidina, a partir de 4-nitróxi-piperidina e de brometo de n-hexilo; rendimento: 50%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 102 - 103SC.
EXEMPLO 7
Hemifumarato de 1-(2-hidróxi-propil)-4-nitróxi-piperidina
Dissolvem-se 6,9 gramas de 4-nitróxi-piperidina em 25 ml de etanol, mistura-se com 10,5 ml de 1,2-epóxi^ -propano e agita-se ã temperatura ambiente durante dois dias. O resíduo que se obtém depois de se concentrar (11,4 gramas) é díj= solvido em 10 ml de etanol e mistura-se com 3,5 gramas de ácido fumárico. Separa-se por filtração sob sucção o precipitado forma do e obtêm-se 6,3 gramas de hemifumarato do composto indicado em título com o ponto de fusão igual a 135 - 138QC, o que correspon de a 50% da teoria.
EXEMPLO 8
Fumarato de l-metil-4-(2-nitróxi-etil)-piperidina
A 100 ml de uma solução 1 N de Na^PO^, adicionam-se 3,4 gramas (0,02 mole) de 4-(2-hidróxi-etil)-piperi dina no seio de 10 ml de dioxano. Sob arrefecimento e agitação, adicionam-se, a +10SC, 10 ml de uma solução a 37% de aldeído fór mico durante dez minutos. Depois de se agitar durante a noite ã
temperatura ambiente, alcaliniza-se com K2COg e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e destila-se até ã secura em vácuo. 0 óleo que se obtém é dissolvi, do em etanol e é transformado no sal por adição de 1,2 gramas de ácido fumárico. Depois de se separar sob sucção, obtêm-se 2 gramas do fumarato do composto indicado em título com o ponto de fu são igual a 105 - 107QC, o que corresponde a 33% da teoria.
EXEMPLO 9
a) Hemi-oxalato de (4-hidróxi)-piperidida do ácido 3-amino-propiónico
Dissolvem-se 113 gramas de 2-ciano-aceta to de etilo em 1 litro de cloreto de metileno e adicionam-se 75,1 gramas de 4-hidrõxi-piperidina. Depois de se agitar durante três dias ã temperatura ambiente, destila-se o dissolvente em vácuo. Obtêm-se 153 gramas de produto bruto constituído por (4-hidróxi)-piperidida do ácido 2-ciano-acético, ijs to é, cerca de 100% da teoria.
Dissolvem-se 61 gramas deste produto em 300 ml de metanol, tratam-se com 300 ml de amoníaco líquido e hidrogena-se com 20 gramas de níquel de Raney com a pressão de hidrogénio igual a 100 bar e ã temperatura ambiente. Depois de se filtrar sob sucção o catalisador, elimina-se o dissolvente por destilação em vãcuo, dissolve-se o resíduo em 400 ml de etanol e mistura-se com 19,4 gramas de ãcido oxálico em 200 ml de etanol. Depois de se deixar repousar durante a noite, filtra-se sob sucção. Obtêm-se 64,2 gramas de hemi-oxalato do composto indicado em título com o ponto de fusão de 170 - 172SC, o que corresponde a 75% da teoria.
b) Oxalato de (4-hidróxi)-piperidida do ácido 4-amino-4-metil-valérico
A uma solução de 180 ml de 2-nitropropano em 25,8 ml de solução de hidróxido de benzil-trimetilamónio a 35% e 100 ml de isobutanol, adicionam-se, a cerca de 35QC, 181 ml de acrilato de metilo. Deixa-se arrefecer e extrai-se com cloreto de metileno e água; seca-se a fase orgân^L
ca com sulfato de sõdio e concentra-se até ã secura. Destila-se fraccionadamente o resíduo (ponto de ebulição a 3 mm de Hg = 84 - 87QC). Obtêm-se 285 gramas (82% da teoria) de 4-metil-4-nitro-valeriato de metilo.
Misturam-se 175 gramas deste produto com 500 ml de lixívia de hidróxido de sódio 2 N e agita-se ã temperatura ambiente durante quatro horas. Elimina-se a ãgua por destilação e seca-se o resíduo sólido em estufa sob vãcuo. Ob têm-se 183,1 gramas (100% da teoria) do sal de sódio do ãcido 4-metil-4-nitro-valérico.
A uma suspensão deste sal em 1 litro de cloreto de metileno, adicionam-se, sob arrefecimento, 208,3 gramas de pentacloreto de fósforo. Agita-se à temperatura ambiente durante quize horas, separam-se por filtração sob sucção os sólidos e concentra-se o filtrado até ã secura. Obtêm-se 153 gramas (85% da teoria) de um óleo constituído por cio reto de ãcido 4-metil-4-nitro-valérico.
A uma solução de 4-hidrõxi-piperidina em 340 ml de acetona, 35,7 gramas de acetato de sódio e 218 ml de ãgua, adiciona-se gota a gota, a 0 - 5QC, uma solução de 39,1 gramas de cloreto de ácido 4-metil-4-nitro-valérico em 108 ml de acetona. Agita-se ã temperatura ambiente durante quinze horas, destila-se o dissolvente, retoma-se o resíduo com 600 ml de cloreto de metileno e lava-se por duas vezes com 30 ml de cada vez de solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica e evapora-se até ã secura. Obtêm-se 57,9 gramas de produto bruto constituído por (4-hidróxi)-pipe ridida do ãcido 4-metil-4-nitro-valérico.
Dissolve-se o acima referido produto bru to em 600 ml de etanol, mistura-se em autoclave com 600 ml de amoníaco e 8 gramas de níquel de Raney e hidrogena-se durante dez horas a 40°C e a 80 bar de pressão de hidrogénio. Espande -se este, concentra-se até à secura e tritura-se o resíduo só lido com acetato de etilo. Obtêm-se 33,8 gramas de substância sólida. Dissolve-se esta em isopropanol e mistura-se a quente com 14,2 gramas de ácido oxãlico. Deixa-se arrefecer e filtra -se sob sucção. Obtêm-se 39,5 gramas (55%) do composto indica_ do em título com o ponto de fusão de 106 - 109QC.
c) Oxalato de 5-hidróxi-N-(l-metil-piperidin-4-il)-valeriamida
Aquecem-se a 90QC 5,3 gramas (0,05 mole) de 4-amino-l-metil-piperidina com 5,4 ml (0,06 mole) de gama-valerolactona durante quarenta e oito horas. Dissolve-se a mistura reaccional em 50 ml de água e sacode-se com cloreto de metileno. Alcaliniza-se a fase aquosa com carbonato de potássio e extrai-se com n-butanol. Dissolve-se a base bruta em etanol, adiciona-se 3 gramas de ácido oxálico, separa-se os sólidos insolúveis por filtração e destila-se o filtrado. Obtêm-se 8,5 gramas de oxalato do composto indicado em título com a forma de produto semi-sólido, viscoso, o que corresponde a 56% da teoria.
Procedendo de maneira análoga, obtêm-se, a partir de beta-butirolactona:
cl) oxalato de 4-hidrõxi-N-(l-metil-piperidin-4-il)-butiramida; rendimento: 35; ponto de fusão: 40° sinteriza (éter).
d) 1-Metil-N-(2-hidróxi-etil)-piperidino-4-carboxamida
Aquecem-se a 60QC durante quarenta e oito horas 17,1 gramas (0,1 mole) de l-metil-piperidino-4-carbo xilato de etilo (Literatura: J. Am. Chem. Soc. 74 (1952), 3831) com 9 ml (0,15 mole) de 2-hidrõxi-etilamina e purifica-se através de uma coluna contendo gel de sílica com cloreto de metileno/etanol (9 : 1). Obtêm-se 9,5 gramas de base com a forma de óleo viscoso o que corresponde a 52% da teoria.
Procedendo de maneira análoga, obtem-se, com 3-hidróxi-propilamina:
dl) 1-metil-N-(3-hidróxi-propil)-piperidino-4-carboxamida; rendimento: 80%; ponto de fusão: 40QC.
e) Oxalato de (4-hidrõxi)-piperidida do ácido 2-amino-2-metil-propiónico
Dissolvem-se 3,8 gramas (18 milimoles) de (4-hidróxi)-piperidida do ácido 2-azido-2-metil-propiónico em 100 ml de metanol e hidrogena-se na presença de níquel de Raney, ã temperatura ambiente e 1 bar de pressão de hidrogénio. Depois de se filtrar sob sucção e se evaporar até ã secu ra, prepara-se o sal derivado do ácido oxálico no seio de eta nol. Obtêm-se 3,0 de oxalato do composto indicado em título
com o ponto de fusão de 197QC (74% da teoria).
Procedendo de maneira análoga, obtêm-se:
el) oxalato de (4-hidróxi-metil)-piperidida do ácido 2-amino-2-metil-propiónico; rendimento: 65%; ponto de fusão: 177 - 178CC (etanol), e2) (4-hidróxi-etil)-piperidida do ácido 2-amino-2-metil-propiónico; rendimento: 63%; ponto de fusão: 179QC (etanol).
f) (4-Hidróxi-metil)-piperidida do ácido 2-azido-2-metil-propiónico
Dissolvem-se 15 gramas (0,13 mole) de 4-hidróxi-metil-piperidina em 130 ml de água e 30 ml de dioxano e adicionam-se gota a gota 19,4 gramas (0,13 mole) de cloreto de ácido 2-azido-2-metil-propiónico (preparado de maneira análoga ã descrita na literatura : J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 112). Mediante simultânea adição gota a gota de lixívia de hidróxido de sódio 2 N, mantém-se o pH da solução compreendido entre 12 e 12,5. Depois de a reacção terminar, extrai-se com éter. Depois de se secar com sulfato de sódio e se concentrar até à secura, obtêm-se 17,8 gramas de óleo bruto, o que corresponde a 60% do rendimento teórico, que é empregado na fase seguinte do processo sem sofrer qualquer posterior purificação.
Procedendo de maneira análoga, obtêm-se, com 4-hidróxi-etil-piperidina:
fl) (4-hidrõxi-etil)-piperidida do ácido 2-azido-2-metil-propiõnico; óleo; rendimento: 56%.
f2) com 4-hidróxi-piperidina, obtém-se:
(4-hidróxi)-piperidida do ácido 2-azido-2-metil-propiónico; óleo; rendimento: 60%.
Claims (2)
1 2 em C,-Cn, R R N-alquileno em C,-C
A - B - OH (II) em Cq-Co, hidroxi-alquilen 1^2 ° , R R N-alquileno em C.-CQ χ Ϊ 2 3 -um i 2 ro
-CO-, RR N-CO-NR -alquileno em C1~Cg ou R R N-CO-, em que r! significa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado ou cíclico com 1 a 6 átomos de carbono,
R significa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado ou cíclico com 1 a 6 2 átomos de carbono, ou R em conjunto com um grupo CH2 do gru po alquilo em C^-Cg vizinho e o átomo de azoto pode formar um anel heteroalifático com 2 a 6 átomos de C e
R significa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado ou cíclico com 1 a 6 átomos de carbono,
A significa uma lrgaçao, um grupo -NR -CO- ou um grupo -C04
-NR -, em que
R significa hidrogénio ou um grupo alqurlo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado ou cíclico com 1 a 6 átomos de C, e
B significa uma ligação ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, em que um grupo -CH2 pode ser substituído por um grupo cicloalquileno com 3-7 átomos de carbono, com a condição de que R nao pode ser um grupo R R N-alquileno em Cl-C8-CO em que Rl e Rz significam simultaneamente hidrogénio e com a condição de que R não significa um ãtomo de hidrogénio nem um grupo H-alquileno em C^-Cg se A significar uma ligação e B significar uma ligação ou uma cadeia de alquileno com 1 ou 2 ãto mos de carbono, assim como das suas formas opticamente activas, que servem como compostos intermediários para a preparação dos compostos da fórmula geral I, caracterizado pelo facto de
a) no caso de A significar um grupo -NR -CO-,
a.l) se fazer reagir um composto da fórmula geral X
Z - CO - B - OH (X)
4 _ .
nas quais R, n, R , B e Z tem as significações acima re
4 feridas, R, n, R , B e Z tem as significações acima referidas,
a.2)se fazer reagir um composto da fórmula geral III com um composto da fórmula geral XI
Z-CO-B-O-W (XI) nas quais R, n, R , B e Z tem as significações acima mencionadas e W significa um grupo de protecção e, em seguida, se eliminar o grupo de protecção W, ou
a.3) se fazer reagir um composto da fórmula geral III com uma lactona da fórmula geral XII (XII) nas quais R, n, R^ e B têm as significações acima citadas, ou
a.4) se fazer reagir um composto da fórmula geral XIII (CH ) 2 n
A - B - OH (XIII) com um composto da fórmula geral VIII, nas quais η, A, B, R e Z têm as significações acima referidas, ou
12 .
a. 5) no caso de R conter o grupo R R N-, se fazer reagir um composto da fórmula geral XIII com um composto da fórmu la geral XIV
V - R - Ζ (XIV) nas quais n, A, B e Z têm as significações acima meneio nadas, R significa os grupos alquileno em C^-Cg, a-Lc3uÍ leno em C^-Cg-CO- ou alquileno em C^-Cg-CO-NR^-alquileno em C.-Co e V significa um grupo de protecçào que se lo 12 pode transformar no grupo R R N-, ou 4
b) no caso de A significar um grupo -CO-NR -,
b. l) se fazer reagir um composto da fórmula geral V com um composto da fórmula geral XV
HNR4 - B - OH (XV)
4 _ . . - . .
nas quais R, η, Z, R e B tem as significações acima ci tadas, ou
b.2) se fazer reagir um composto da fórmula geral V com um composto da fórmula geral XVI
HNR4 - B - 0 - W (XVI)
4 - _ nas quais R, η, Z, R , B e W tem as significações acima referidas e, em seguida, se elimina o grupo de protecção W.
- 9â Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças cardíacas ou do sistema circulatório, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um composto da fórmula geral I (CH,)
1 2
e) no caso de R significar o grupo R R N-CO-, se fazer reagir um composto da fórmula geral VII com um isocianato da fórmula
R2-N=C=O ou com um derivado do ácido halogenometanõico da fórmula R2-NH-CO-Hal
2 - .
nas quais R , A e B tem as significações acima referidas e Hal significa cloro ou bromo, ou
2
3
f) no caso de R significar o grupo HR N-CO-NR -alquileno em C^—Cg, se fazer reagir um composto da fórmula geral IX (CH2)n.
NHR -Alquileno em C^-Cg-N
A - B - 0N0, (IX) com um isocianato da fórmula
R2-N=C=O ou com um derivado do ácido halogenometanõico da fórmula
R2-NH-CO-Hal nas quais
2 3 - R , R , A, Alquileno em Cg-Cg e B tem as significações acima men cionadas e Hal significa cloro ou bromo.
- 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na fórmula I,
R significar um átomo de hidrogénio; um grupo H-alquileno em C1~C3' P°r exemPl0' metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo;
um grupo HO-alquileno em Cq-CR, por exemplo, 2-hidroxipropi1 2 1 ° lo; um grupo'R R N-alquileno em C.-C-, por exemplo, amino1 B 1 2
-etileno ou aminopropileno; um grupo R R N-alquileno em C^-C,--carbonilo, por exemplo, aminometilcarbonilo, dimetilamino-metilcarbonilo, (1-amino-l-metil)-etilcarbonilo, 2-amino-etilcarbonilo, 2-(N,N-dimetilamino)-etilcarbonilo, (3-amino
-3-metil)-butilcarbonilo, 1-aminoetilcarbonilo ou (2-amino12 3
-3-metil)-propilcarbonilo; um grupo R R N-CO-NR -alquileno em C-.-CR, por exemplo, aminocarbonilaminoetilo; ou um grupo 1 21 B
R R N-CO-, por exemplo, isopropilaminocarbonilo ou aminocarbonilo.
- 3â Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de, na fórmula I,
R^ significar um grupo alquilo em C^-Cg de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metilo, etilo ou isopropilo.
- 4â 32
4â
Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de, na fórmula I,
R significar hidrogénio ou um grupo alquilo em C»-C? de cadeia 2 1 ;
linear, por exemplo, metiio ou etilo ou R em conjunto com um grupo CH2 de um grupo alquilo vizinho e o átomo de azoto formar um anel de piperidina.
- 53 Processo de acordo com qualquer das rei3 vindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de, na formula I, R significar um átomo de hidrogénio.
- 6§ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de, na fórmula I,
A significar uma ligação ou o grupo -NH-CO- ou -CO-NH-.
- 73 Processo de acordo com qualquer das rei vindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de, na fórmula I,
B significar uma ligação, um grupo alquileno em C^-Cç. de cadeia linear ou ramificada, como por exemplo metileno, etile no, trimetileno ou 1,1-dimetil-etileno; ou um grupo 1,4-ciclo-hexileno.
a preparação de compostos
Processo para da fórmula geral II
R - N-\__1 na qual n significa 1 ou 2,
R significa hidrogénio, H-alquileno
2 n
A - B - 0N0.
(I)
V na qual n significa 1 ou 2,
R significa hidrogénio, H-alquileno em C-,-CR, hidroxi-alquile12 1 1 z no em C-,-Cp, R R N-alquileno em C.-Cfi, R R N-alquileno em *-i 9 ° i ? 3
C.-Cc RR N-alquileno em C.-Co-C0-, R R N-CO-NR -alquileno
-Lo Ί9 ± o em C1-Cg ou RR N-CO-, em que
R·*· significa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado ou cíclico com 1 a 6 átomos de carbono,
R significa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado, não saturado ou cíclico com 1 a 6 ãto2 mos de C, ou R em conjunto com um grupo CH2 do grupo alquilo em C1“Cg vizinho e o ãtomo de azoto pode formar um anel heterocíclico com 2 a 6 átomos de carbono e
R significa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado ou cíclico com 1 a 6 átomos de carbono,
A significa uma ligaçao, um grupo -NR -CO- ou um grupo -C04
-NR -, em que
R significa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado ou cíclico com 1 a 6 átomos de carbono, e
B significa uma ligação ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono em que um grupo -CH2~ pode ser substituído por um grupo cicloalquileno com 3 a 7 átomos de C, ou as suas formas opticamente activas ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, quando preparado por um dos processos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, nas substâncias veiculares e/ou auxiliares farmacologicamente aceitáveis.
A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 22 de Outubro de 1988, sob o ns. P 38 36 084.5.
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