PT92103B

PT92103B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica oral de unidades multiplas de libertacao controlada

Info

Publication number: PT92103B
Application number: PT92103A
Authority: PT
Inventors: Karin Malmqvist-Granlund; Christer Hermansson; Soren Kulstar
Original assignee: Dib Ltd
Priority date: 1988-10-26
Filing date: 1989-10-25
Publication date: 1995-08-09
Also published as: LV10382B; NO179478B; IE893342L; HU201883B; FI895059A0; PT92103A; NO894255D0; DK533989A; KR900005965A; HU895452D0; ATE90556T1; DK533989D0; HUT52399A; DK175608B1; NZ231093A; ZA898127B; FI102455B; KR0120111B1; IE62640B1; LV10382A

Description

e invenção refere-se a uma forma de administração farmacêutica oral de libertação controlada de unidades múltiplas na qual as unidades individuais que contêm uma substância activa estão envolvidas por um revestimento que liberta a substância activa através de difusão.

Antecedentes Técnicos termo formulação de libertação controlada de unidades múltiplas (Bechgaard/à Hegermann Nielsen, 1978) indica uma formulação farmacêutica constituída por uma multiplicidade (normalmente pelo menos 10C) de unidades individuais revestidas (ou micro-encapsuladas) contidas na formulação numa forma tal que as unidades individuais ficam disponíveis da formulação depois da desintegração da formulação no estômago de animais, incluindo o homem, que ingeriram a formulação. Tipicamente, a formulação de unidades múltiplas pode ser uma cápsula ou uma pastilha de gelatina que se desintegra no estômago para tornar disponível uma multiplicidade de unidades revestidas.

As formulaçães de libertação controlada de unidades múltiplas visam uma libertação controlada da substância activa num padrão pré-determinado para reduzir e atrasar a concentração máxima no plasma sem afectar a extensão da disponibilidade da droga. Devido à concentração máxima no plasma ser inferior, pode reduzir-se a frequência

-Ι-

^— de efeitos secundários indesejáveis, e devido ao atraso no tempo até se obter a concentração máxima no plasma e ao prolongamento do tempo em que a concentração no plasma é terapeuticamente activa, pode reduzir-se a frequência de dosagem para uma dosagem que se toma apenas duas ou uma vez por dia, com a finalidade de melhorar a aceitação pelo paciente.

Uma vantagem adicional da forma de libertação controlada de unidades múltiplas é evitar concentrações locais elevadas da substância activa no sistema gastrointestinal, uma vez que as unidades se distribuem livremente através do tracto gastrointestinal.

A libertação da droga de uma forma de dosagem de libertação controlada é geralmente controlada por um revestimento exterior de um núcleo activo. A libertação pode obter-se»

a) por difusãot o revestimento dilata-se em ambiente aquoso de forma que a substância activa se pode difundir através da fase líquida estagnada contida no polímero de revestimento, ou

b) por osmoset o revestimento é semi-permeável, isto é, apenas a água pode penetrar o polímero de revestimento e dissolver a substância activa, isto origina uma formação de pressão dentro do revestimento, para permitir que a substância activa se liberte da unidade tem que se formar no revestimento uma fenda ou canal com uma área bem definida, e isto pode conseguir-se por perfuração com laser (SE patente 435897 - patente Norte Americana 4 256108 de Alza) ou por incorporação de uma substância que for ma os canais por erosão depois da ingestão (patente Norte Americana No. 468766O e Pedido de Patente Europeu No. 0171457 de Wellcome), o revestimento deve ter quaisquer pontos fracos ou fendas, e isto aumenta a área de libertação e como resultado proporciona velocidades de dissolução variáveis para diferentes unidades, isto é, não se obtem libertação de ordem zero para a dose cora fendas, ou

c) por erosão» o revestimento desintegra-se por um processo dependente, por exemplo, de enzimas ou pH e deixa o núcleo activo exposto a dissolução rápida. É conhecida a importância de uma difusão independente do pH relativamente à obtenção de uma velocidade reprodutível de disponibilidade e à minimizãção de variações intra - e inter indivíduos (Patente da Grã-Bretanha No. 1.468.172 e Bechgaard & Baggesen, 1980). E também conhecido que se pode obter a libertação de droga controlada in vivo através ’ de um processo de desgaste pelo revestimento entérico de uma forma de do—

................ ·*

sagem de unidades múltiplas (Green, 1966, Mc Donald et al., 1977)J Bogen toft et al., 197θ).

A presente invenção refere-se a formas de administração de unidades múltiplas controladas por membranas de difusão. Contrariemente às membranas de difusão conhecidas anteriormente, utilizadas para dosagens de unidades múltiplas, a membrana de acordo com a invenção não se dilata na água nem nos fluidos gastrointestinais. Além disso o polímero utilizado tem que ser insolúvel e impermeável à água e os poros formam-se na membrana, depois da ingestão, por um processo de erosão independente do pH.Os poros dão ao revestimento um aspecto semelhante a esponja e enchem-se com líquido estagnado quando a substância activa se pode difundir do núcleo.

Descrição da Invenção

Tem-se observado que vários revestimentos utilizados em ligação com formulaçães farmacêuticas de libertação controlada de unidades múltiplas apresentam a desvantagem de as suas características de libertação variarem no tempo. Isto significa que não é possível manter uma velocidade de libertação reprodutível de uma substância activa contida na formulação de unidades múltiplas, uma vez que se têm observado velocidades de libertação variáveis com estes revestimentos. De acordocom a presente invenção, verificou-se inesperadamente que, seleccionando um tipo especial de sistema de libertação controlada que não tinha sido anteriormente utilizado ou descrito para formulaçães de unidades múltiplas, se podem evitar muitos problemas relacionados com as fortnulaçães de unidades múltiplas.

Em escala macro, isto é, para pastilhas, os sistemas de libertação controlada baseados em revestimentos contendo substâncias que criam poros foram descritos, por exemplo, na Patente da Grã-Bretanha No. I.186.99O, na Patente Norte Americana No. 3*538.214 e na Patente Norte Americana No. 4·557·925« presente sistema de libertação baseia-se no principio de revestir um núcleo que inclui uma substância activa, com uma película constituída essencialmente por um polímero que é insolúvel e imper meável na água e nos fluidos gastrointestinais, e em que uma substância criadora de poros solúvel em água se distribuiu aleatoriamente. Ê também necessário que o polímero não se dilate na água nem nos fluidos gastro—

-intestinais. Quando se aplicou este sistema de libertação controlada a formulações de unidades múltiplas verificou-se, inesperadamente, que se podiam obter vantagens importantes.

Verificou-se, assim, que é possível revestir diferentes tipos de partículas, incluindo cristais, com equipamento de revestir vulgar, isto é, com diferentes tipos de equipamento padrão normalmente disponíveis numa indústria farmacêutica.

Em consequência disto o processo de fabrico é comparativamente fácil e barato. Adicionalmente verificou-se que também se podem obter velocidades de libertação controlada uniformes essencialmente, de ordem zero quando se utilizam partículas relativamente não uniformes como núcleos.

Isto não é normalmente, o caso nas formulações convencionais de libertação controlada de unidades múltiplas. Por exemplo a libertação controlada por difusão das unidades múltiplas em que o polímero se dilata depende da espessura da camada de difusão a qual varia com o tempo uma vez que o polímero liberta a substância activa enquanto continua a dilatar-se. Isto origina velocidades de libertação diferentes no início e no fim do período de libertação o que conduz a uma libertação mais semelhante à libertação de primeira ordem do que de ordem zero. Por outro lado as unidades múltiplas osmúticas controladas dependem da capacidade das substâncias no núcleo em puxarem água para o seu interior, o que pode levar a velocidades de libertação mais baixas no fim do período de libertação se a substância activa osmótica e a substância activa da droga não forem as mesmas, e da qualidade do revestimento, que, se tem quaisquer pontos fracos ou fendas, aumenta a área de libertação. Esses defeitos proporcionam velocidades de dissolução variáveis para unidades diferentes, isto é, não se obtem libertação de ordem zero para a multiplicidade das unidades contidas numa dose.

Outra vantagem da presente invenção é a possibilidade de ajustar a velocidade de libertação por variação da espessura da película. Nos sistemas de unidades múltiplas utilizados comercialmente de forma corrente, esta possibilidade parece existir de uma forma não pre visível e apenas até uma determinada espessura de película. No presente sistema, pelo contrário, existe uma correlação essencialmente linear entre a velocidade de libertação e a espessura da película. Isto significa

_ que para um dado tipo de película a velocidade de libertação diminui quando a espessura da película aumenta, de uma forma proporcional de acordo com a primeira lei de difusão de Fick.

E também possível variar a velocidade de libertação variando a proporção entre a substância criadora de poros e o polímero de revestimento. Isto proporciona ao presente sistema uma possibilidade única de utilizar substâncias activas com solubilidades muito diferentes, o que é uma vantagem grande relativamente aos sistemas existententes de libertação controlada de unidades múltiplas.

Assim, um aspecto desta invenção refere-se a uma formulação farmacêutica oral de libertação controlada de unidades múltiplas caracterizada por as unidades individuais contarem uma substância activa, as quais são proporcionadas com um revestimento exterior constituído esseneialmente por um polímero que é insolúvel, impermeável e Hão dilatável em água e nos fluidos gastro-intestinais, e por uma substância criadora de poros solúvel em água que se distribui aleatoriamente no polímero. Um outro aspecto desta invenção é uma formulação em que as unidades do tipo anteriormente descrito se combinam com unidades não revestidas que incluem a mesma ou outra substância activa para a sua libertação imediata, e/ou com unidades revestidas de não difusão as quais podem pos suir um revestimento seleccionado de revestimentos hidrofilicos, revestimentos hidrofobicos, revestimentos de base água e revestimentos orgânicos que proporcionam as propriedades desejadas às unidades, tais como resistência aos ácidos e bases, estabilidade na armazenagem, mascaramento do sabor, estabilidade à luz, cor, melhor processamento, etc. A proporção entre unidades de difusão revestidas e unidades não revestidas ou revesti das de não-difusão na composição pode ajustar-se de acordo com, por exemplo, as características desejadas de libertação da composição, mas, de preferência, varia entre 10»90 e 90tl0 de unidades revestidas de difusão para unidades não revestidas ou revestidas de não difusão.

A formulação farmacêutica oral de libertação controlada de unidades múltiplas de acordo com esta invenção é, tipicamente, uma cápsula de gelatina que contém uma multiplicidade de unidades, normalmente mais do que 100, uma saqueta que contém uma multiplicidade de unidades, normalmente mais do que 5θθ, °u uma pastilha feita a partir de ’ uma multiplicidade de unidades, normalmente mais do que 100, de tal for• ma que a pastilha, depois da ingestão se desintegra no estômago numa mui

tiplicidade de unidades. Em cada uma das três formulaçães atrás referidas as unidades distribuem-se livremente através do tracto gastro-intestinal logo a seguir à ingestão.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Revestimento polímero de revestimento deve ter boas propriedades de formação de película e adesivas, e deve ser facilmente solúvel em solventes orgânicos tais como acetona, cloreto de metileno, metil-etilcetona ou misturas de acetona e etanol ou cloreto de metileno. Os polímeros adequados são derivados de celulose, polímeros acrílicos e polímeros de vinilo que não se dilatam. 0 polímero de revestimento é, de preferência, um polímero que contém 80-95% em peso de cloreto de vinilo, 1-19% em peso de acetato de vinilo e 0-10% em peso de álcool vinílico. De preferen cia, contém 88-94% en peso de cloreto de vinilo, 2-5% em peso de acetato de vinilo e 3-5% em peso de álcool vinílico.

Plastificantes estão, também, de preferência, presentes no revestimento. A quantidade pode variar de 1 a 50% em peso do polímero de revestimento, de preferência, de 10 a 40%. Os exemplos de plastificantes adequados são citrato de acetil-tri-butilo, polietileno glicol, óleo de rícino soprado e tri-acetato de glicerilo. Além disso, o revestimento pode incluir bicarbonato de sódio como agente estabilizante em quantidades compreendidas entre 1 e 20% em peso do polímero de revestimento, de preferência, entre 5 e 15% em peso do polímero de revestimento.

A substância criadora de poros utilizada de acordo com a presente invenção deve ser altamente solúvel em água, insolúvel no solvente utilizado para revestimento, farmacologicamente aceitável e essencialmente livre dos seus próprios efeitos farmacológicos nas quantidades utilizadas. Os açúcares tais como sacarose e lactose, e sais tais como cloreto de sódio são especialmente preferenciais.

tamanho da partícula da substância criadora de poros pode variar entre 0,1 e 100, de preferência entre 0,5 e 50jum. A proporção entre a quantidade de substância criadora de poros e de polímero de revestimento depende da velocidade de dissolução desejada. Regra geral a proporção deve variar entre 0,05 e 5, de preferência entre 0,1 e ’'V,YlV?í M\»«afcn\

2.

A espessura de revestimento depende também da velocidade de dissolução desejada. Pode variar entre 5 e 300_um, de preferência entre 10 e 150jum.

Núcleos

As unidades individuais das formulações de unidades múltiplas de acordo com esta invenção são núcleos revestidos constituidos por cristais ou grânulos. As unidades de cristal são cristais essencialmente monolíticos. Os grânulos são constituídos por uma combinação de substância activa e excipientes. 0 tipo principal de grânulos consiste de uma partícula semente de excipiente com substância activa aplicada na sua superfície. Os grânulos normais deste tipo são os chamados grânulos não semelhantes em que as sementes estão na forma de partículas esféricas de sacarose. Num outro princípio de formulação de grânulo deste tipo as sementes estão na forma de sacarose cristalina.

Um outro tipo principal de grânulos consiste de partículas de secção transversal essencialmente homogénea preparadas, por exemplo, por granulação húmida ou extrusão.

diâmetro dos núcleos varia normalmente de 0,1 a l,5mtn, de preferência de 0,4-l»2mm, de preferência com uma gama de cerca de 0,4mm dentro de uma formulação específica.

Substância activa

A substância activa nas formulações de acordo com esta invençSo pode, ser qualquer substância activa que é administrada com vantagem em formulações de libertação controlada de unidades múltiplas. Os exemplos de substâncias activas adequadas encontram-se entre todos os grupos terapêuticos, incluindo diuréticos, antipiléticos, sedativos, anti-arritmicos, anti-reumáticos, -bloqueadores, vasodilatadores, analgésicos, broncodilatadores, hormonas, vitaminas, anti-diabéticos orais, antibióticos, anti-hipertensivos, drogas, anti-inflamatórios, agentes anti-microbianos e anti-depressivos, polipeptideos, enzimas e mucopolissacarídeos.

Como exemplos de substâncias activas podem referir-se a fenil-propanolamina, cloreto de potássio, sais de quinidina, carbonato de lítio, acetil-cisteína, depiridamol, teofilina, teofilinato de

colina, dextropropoxifeno, dextrometorfano, sal de butamol, tercbutalina, digoxina, furosemida, propranolol, ibuprofeno, lidocaína, mepiramina, morfina, nitroglicerina, clonidina, disopiramida, verapanil, captopril, prazocine, nifedipina, diltiazem, paracetamol, indometacine, ticlopedine, oxi-butinina e noscapina.

Entre estas substancias, algumas caracterizam-se como possuindo uma solubilidade independente do pH e outras como possuindo uma solubilidade dependente do pH. As substancias activas que possuem uma solubilidade dependente do pH incorporam-se, de preferência, em núcleos em combinação com substancias tampão tais como bicarbonato de sódio, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido tartárico, para se obter uma dissolução de substância activa que é substaneialmente independente das variaçães do pH do tracto gastro-intestinal através do qual as unidades passam.

Método

Regra geral o método de produzir a preparação revestida de unidades múltiplas de acordo com esta invenção inclui as fases de dissolução do polímero num solvente, preparação de uma suspenSão da substância criadora de poros, mistura da suspensão da substância criadora de poros e da solução solvente do polímero para formar um fluido de revestimento, preparação de núcleos de unidades múltiplas contendo uma substância activa na forma de cristais ou grânulos, aplicação do fluido de revestimento às unidades de núcleo, e secagem das unidades para evaporar o solventee proporcionar unidades múltiplas revestidas de polímero que possuem a substância criadora de poros solúvel em água aleatoriamente distribuída dentro do revestimento.

solvente para o polímero pode ser seleccionado de, por exemplo, acetona, cloreto de metileno, meti1-eti1-cetona ou misturas de acetona e etanol ou cloreto de metileno.

As partículas criadoras de poros são reduzidas por moagem a seco ou por moagem húmida até um tamanho definido de partícula, de preferência entre 0,5-iwn e 50_nm. As parti cuias dispersam-se em solventes tais como os referidos anteriormente, e misturam-se com a solução de terc-polímero.

fluido de revestimento pode, como referido ante- 8 _

normente, incluir um plastificante e bicarbonato de sódio.

Podem também incorporar-se substancias de coloração no fluido de revestimento, e são preferenciais os materiais de coloração insolúveis.

fluido de revestimento, na forma de uma suspensão aplica-se, então, aos núcleos contendo droga. Um aspecto vantajoso especial é que o processo de revestimento se pode realizar num equipamento vulgar de revestimento, ieto é, em diferentes tipos de equipamento padrão normalmente dispoível na indústria farmacêutica. Isto deve-se às boas propriedades de formação de película e adesivas do material de revestimento, e à facilidade de evaporação do solvente do sistema. Os exemplos desses equipamentos de revestimento são revestimentos de panela em panelas de revestimento de açúcar ou panelas de revestimento de película perfuradas, revestimento Wurster, e outros procedimentos de revestimento de leito de fluido. Segue-se daqui que o processo de fabrico é comparativamente fácil e barato.

Os exemplos seguintes ilustram ainda esta invenção mas não devem considerar-se como limitantes da invenção.

Exemplo 1

A teofilina é um ácido fraco (pK = 8,7) que ê pouco &

solúvel na água. Os núcleos utilizados neste exemplo contêm 60% de teofilina em grânulos não semelhantes e têm um tamanho de partícula de 0,8 - 1,0 mm. Revestem-se estes núcleos (l,OKg) com uma suspensão de revestimento com a composição seguinte»

Terc-polímero contendo 92% de cloreto de vinilo,

4% de acetato de vinilo e 4% de álcool de vinilo, em peso 390 g

Sacarose reduzida a tamanho de partícula 930 g

Citrato de acetil-tri-butilo 89 g

Oleo de rícino soprado 68 g

Bicarbonato de sódio 34 8

Acetona 10.000 g

Aplica-se a suspensão de revestimento nos núcleos com um dispositivo de revestimento por aspersão sem ar numa panela de revestimento. Tomam-se amostras depois da aplicação de 1,0, 2,0 e 3,0Kg da suspensão.

A tabela 1 mostra a velocidade de dissolução de uma dose correspondente a 90mg de teofilina. 0 ensaio de dissolução realiza-se de acordo com o método USPXXI basket (lOOrpm). Há uma correlação li near entre a velocidade de libertação e a espessura do revestimento, e a velocidade de libertação é essencialmente independente do pH. Observa-se uma velocidade de libertação uniforme de ordem zero durante a maior parte do tempo de libertação.

Tabela 1

Tempo

Quantidade de teofilina libertada (/)

(horas)	0.2 M A	TRIS tampão pH 7·4 B	C	0,1 M HCl C
1	46	18	10	11
2	84	39	24	28
3	98	58	37	44
4	100	76	49	59
5		90	62	73
6		96	73	86
7		99	83	94
8			90	99
9			94	100
10			96	101
11			97	101
12			98	102
Al 2.5 mg	de material de revestimento por	cm2 dos	núcleos

Bí

Cl

5.9 9.0 tt ft tt tf tt tf f!

ri tt rt tt it

Exemplo 2

A teofilina de coline é um sal de teofilina facilmente solúvel em água. Os núcleos utilizados neste exemplo contém 30/ de teofilinato de coline em cristais de açúcar e tem um tamanho de partícula de 0,7-l,0mm. Revestem-se estes núcleos (l,OKg) com uma suspensão com a

- 10 Í »V '4·

composição seguinte»

Teac-polímero contendo 92^ de cloreto de vinilo, 4$ de acetato de vinilo e 4% de álcool vinílico, em peso 295 g Sacarose reduzida a tamanho de partícula 930 g Citrato de acetil-tri-butilo 30 g ôleo de rícino soprado 23 g Bicarbonato de sódio 34 g Dióxido de titânio 59 g Acetona 10.000 g

Aplica-se a suspensão de revestimento nos núcleos com um dispositivo de aspersão sem ar numa panela de revestimento. Tomam-se amostras depois da aplicação de 2,0, 2,5, 3,0 Kg da suspensão.

A Tabela 2 mostra a velocidade de dissolução de uma dose correspondente a 90mg de teofilina. Ensaiou-se a velocidade de disso lução de acordo com o método USPXXI basket (lOOrpm). A velocidade de dissolução é consideravelmente superior à do Exemplo 1 devido à muito maior solubilidade do sal coline de teofiliba relativamente à teofilina pura.

Apesar da velocidade de dissolução mais elevada há ainda uma correlação linear entre a velocidade de libertação e a espessura de revestimento.

Tabela 2

Tempo Quantidade de teofilina libertada ($)

(horas)	0.2 TRIS tampão pH 7.4
A	B	c
0.33		96	86		76
0.67		100	99		98
1.00			100		100
A: 3.7 mg	de material	de revestimento	por cm2	dos	núcleos
B: 4.6 ”	Tl	u	rr tt	rr	fl
C: 5.5	rr	tr	rr rr	IT	rr

Exemplo 3 cloridrato de diltiazem é um sal de amónio facilmente solúvel em água. Os núcleos utilizados neste exemplo contêm 44% de cloridrato de diltiazem em grânulos nâo semelhantes e possuem um tamanho de partícula de 0,7-l,lmm. Revestem-se estes núcleos (O,9Kg) com uma suspensão de revestimento com a seguinte composição!

Terc-polímero contendo 92% de cloreto de vinilo,

4% de acetato de vinilo e 4% de álcool de vinilo, em peso 409 g

Sacarose reduzida (tamanho de partícula 1-10jum) 930 g

Citrato de acetil-tri-butilo 70 g ôleo de rícino soprado 52 g

Bicarbonato de sódio 34 g

Acetona 10.000 g

Aplica-se a suspensão de revestimento nos núcleos com um dispositivo de revestimento por aspersão sem ar numa panela de revestimento. Tomam-se amostras depois da aplicação de 1,6, 2,3 e 3>0 Kg da suspensão.

A Tabela 3 mostra a velocidade de dissolução de uma dose correspondente a 120mg de cloridrato de diltiazem. 0 ensaio de disso lução realiza-se de acordo com o método USPXXI basket (lOOrpm). A solubilidade deste sal de amónio é semelhante à do sal do Exemplo 2. A velocidade de dissolução é assim, também semelhante. Há também aqui uma correlação linear óbvia entre a velocidade de libertação e a espessura de revestimento.

Tabela 3

Tempo Quantidade de cloridrato de diltiazem libertada (%‘)

(horas)	Tampão fosfato 0,05 M pH 7«4	C
A	B
0.25	48	34	27
0.50	79	67	56
0.75	91	85	80
1.00	96	91	85
1.25	98	94	91
1.50	99	97	94
1.75	100	98	96
2.00	101	99	97

At	6.8	mg	de material	de revestimento	por	cm2	dos	núcleos
Bt	9.8	tl	tt	tf	tt	tt	tt	tl
Ct	12.4	tt	tt	tt	tt	tf	tt	rt

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lfi Processo para a preparação de uma composição farmacêutica oral de unidades múltiplas compreendendo núcleos individuais que possuem uma substância farmacologicamente activa, sendo os referidos núcleos providos com um revestimento que consiste essencialmente num polímero insolúvel, impermeável e não expansível em água e nos fluidos gastro -intestinais, e numa substância geradora de poros solúvel em água a qual é distribuída aleatoriamente no polímero, pelo que os referidos núcleos revestidos formem unidades que proporcionam uma velocidade de difusão de libertação controlada de ordem zero, aproximadamente, da referida substância activa, caracterizado por se dissolver o polímero num solvente, se preparar uma suspensão da substância geradora de poros, se misturar a sus pensão de substância geradora de poros e a solução de polímero em solvente para formar um fluido de revestimento, preparar núcleos de unidades múltiplas contendo uma substância activa na forma de cristais ou grânulos por se aplicar o fluido de revestimento às unidades de núcleo e por secar as unidades para evaporar o solvente e proporcionar unidades múltiplas revestidas por polímero possuindo a substância geradora de poros solúvel em água aleatoriamente distribuida no revestimento.

- 28 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o polímero ser seleccionado entre o grupo constituído por derivados de celulose, polímeros acrílicos e polímeros vinílicos.

_ 35 _

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o polímero ser um ter-polímero contendo 88-94% em peso de cloreto de vinilo, 2—5% em peso de acetato de vinilo e 3-5% em peso de álcool vinílico.

13 - 4^a Processo de acordo com qualquer das reivindicaÇoes anteriores, caracterizado por a substancia geradora de poros ser seleccionada entre o grupo constituído por açúcares e sais.

_ 50 _

Processo de acordo com qualquer das reivindicaçães anteriores, caracterizado por se incorporar também núcleos não revestidos contendo a mesma ou outra substância activa para a libertação imediata.

- 6® Processo de acordo com qualquer das reivindicaçães anteriores, caracterizado por se incorporar também núcleos revestidos não difundíveis providos com um revestimento seleccionado entre revestimentos hidrofílicos, hidrofóbicos, à base de água ou orgânicos.