PT92112A - Processo para a preparacao de novos derivados da tilosina - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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-
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Description
ADIR ET COMPAGNIE "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DA TILOSINA" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos antibióticos da família dos macrólidos.
As necessidades da terapêutica exigem o desenvolvimento constante de novos antibióticos não só devido à possi bilidade de aparecimento de novas estirpes resistentes, mas igualmente com o objectivo de criar novas moléculas que possuam uma actividade melhorada tanto ao nível do seu limiar de eficacia como do alcance do seu espectro de acçlo.
Numerosas modificações do núcleo da tilosina foram ja realizadas com o objectivo de produzir novos antibióticos interessantes. Entre os mais recentes, citam-se as patentes de invenção norte americanas Ns 4 528 369, 4 581 346 e 4 629 786 e os pedidos de patente de invenção europeia N2 0 103 465, O 104 028, O 154 495 e O 203 621. Todavia, nenhuma destas modificações permitiu obter um derivado da tilosina utilizado em terapêutica humana.
Mais particularmente, a presente invenção tem por objectivo o processo para a preparação de compostos derivados da tilosina de fórmula geral: 2 —
G
na qual : ou :
/D A representa um grupo de fórmula geral -Nv
nE na qual D e E, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um grupo fenilo e nes te caso B representa um grupo ciano, ou : A e B considerados em conjunto representam um grupo de fórmula geral = N+ (o") - D na qual D tem o significado definido antes,
G representa um átomo âe oxigénio ou um grupo de fórmula geral N /W 0 - R1 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqujl lo inferior de cadeia linear ou ramificada ou um grupo alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada/ sendo estes últimos preferencialmente substituídos por.um grupo fenilo ele mes mo eventualmente substituído por um grupo nitro, o sinal rw existente na definição de G significa que a função óxima ou éter de óxima se όο-de encontrar sob a forma sin ou anti ou sob a forma de mistura sin e anti,
Rg representa . quer um átomo de hidrogénio, . quer um radical de fórmula geral
/ Ϊ ch3^or na qual R’ representa um átomo de hidrogénio ou um 2* radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou um radical acilo inferior, de cadeia linear ou ramificada/
R3 representa ura átomo âe hidrogénio ou um grupo de fórmula geral
R. e Rc representam, cada um, independentemente um 4 b do outro : . quer um átomo de hidrogénio, . quer um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada/ entendendo-se por radical alquilo inferior e alcenilo inferior, grupo comportando entre 1 e 6 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um composto de fórmula geral -5 Ο
(II) na qual R2, R3 e R^ têm os significados definidos antes, que# no caso em que no composto de fórmula geral I que se pretende obter o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, se faz reagir inicialmente com ácido clorídrico di luído de normalidade compreendida entre 0,05 e 0,4, pref^ rencialmente compreendida entre 0,1 e 0,30, preferencial-mente compreendida entre 0,15 e 0,25, à temperatura ambiente para se obter, após lavagem com um dissolvente orgânico apropriado, alcalinização e extracção com um dissolvente orgânico apropriado, um derivado de fórmula geral ο
na qual R^ e ^4 °s significados definidos antes» que# no caso em que no composto de fórmula geral X que se pretende obter os símbolos R^ e representam» cada um» um átomo de hidrogénio, se faz reagir em seguida com 4cido cio ridrico diluído de normalidade compreendida entre 0,25 e 0,75, preferencialraente compreendida entre 0,3 e 0,7, prefe rencialmente compreendida entre 0,4 e 0,6, a uma temperatura preferencialmente compreendida entre 30° e 100°C, preferencialmente compreendida entre 50° e 90°C, preferencialmente compreendida entre 70° e 80°c, para se obter, após lavagem com um dissolvente orgânico apropriado, alcalinização e ex-tracção com um dissolvente orgânico apropriado um derivado de fórmula geral 7- 0
(II/2b) na tem o significado definido antes# que, eventualmente, se purifica mediante cromatografia em coluna de sílica# sendo então o derivado escolhido de fórmula geral II# H/2a ou II/2b de acordo com o composto de fórmula geral I que se pretende obter# tratado então: - quer, no caso em que o símbolo B representa um grupo ciano, com um ciano-fosfonato de dialquilo tal como o ciano-fosfonato de dietilo# na presença de uma amina de fórmula geral (III)
HNDE na qual D e E têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente orgânico, prefe rencialmente escolhido entre tetrahidrofurano, éter dietílico, éter diisopropílico, benzeno, di. oxano, acetona, acetato de etilo, a uma temperatura compreendida inclusivamente en tre a temperatura ambiente e a temperatura de re fluxo do dissolvente escolhido para se obter um derivado de fórmula geral I/A, caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo G representa um átomo de oxigénio, o símbolo A representa um grupo NDE e o símbolo B reoresenta um grupo ciano,
(I/A)
na qual : D, E, R2* R3 e têm os significados definidos ante s, de onde se separam, eventualmente, os isómeros (R) e (S) mediante uma técnica clássica tal como a cromatografia em coluna de sílica ou a cristalização fraccionada/ quer no caso em que os símbolos A e B considerados em conjunto representam um grupo de fórmula geral - N+ (o ) - D com um derivado de fórmula geral HO - NHD na qual D tem o significado definido antes, ou então preferencialmente com um sal de áci do forte de um tal composto (cloridrato, bromidra to, etc.) no seio de um dissolvente orgânico preferencialmente escolhido entre álcoois alifáticos inferiores, acetato de etilo, acetonitrilo na pre sença de uma base como por exemplo a piridina, a trietilamina ou um sal de metal alcalino tal como o acetato de sódio, ou o carbonato ácido de sódio, òu o carbonato ácido de potássio, ou o carbonato de sódio, ou o carbonato de potássio, ou o carbonato de cálcio para se obter ura derivado de fórmu la geral
caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo G representa um átomo de oxigénio e os símbolos A e B considerados em conjunto representam um grupo de fórmu la geral = N+ (0 ) - D, na qual R^/ D, R^ e têm os significados definidos antes, derivado de fórmula geral I/A ou I/B que, eventualmente, se trata na presença de uma base, como por exemplo a piridina/ a trietilamina ou um sal de metal alcalino tal como o aceta to de sódio, ou o carbonato ácido de sódio, ou o carbonato ácido de potássio, ou o carbonato de sódio, ou o carbonato de potássio, ou o carbonato de cálcio com um derivado de fór mula geral -11 -11 (V) η2ν - ο - na qual tem os significados definidos antes, ou então preferencialmente com um sal de ácido forte (clor^ drato, bromidrato, etc.) de um tal composto para se obter, após purificação eventual mediante cromatografia em coluna de sílica, um derivado de fórmula geral
(I/D) caso particular dos compostos de fórmula geral X na qual o símbolo G representa um grupo de fórmula geral N /VU 0-R^
na qual A, B, Rg, Rg e têm os significados defini. dos antes, que se purifica eventualmente mediante cromatogra fia era coluna de sílica com uma mistura dissolvera te apropriada tal como por exemplo uma mistura de cloreto de metileno/metanol, e que, eventualmente, se pode : - quer salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, - quer separar nos seus isómeros e depois, eventual, mente, salificar com um ácido aceitável sob o pon to de vista farmacêutico, A presente invenção diz igualmente respeito à prepara ção de sais dos compostos de fórmula geral I. Entre os ácidos que se podem adicionar aos compostos de fórmula geral I para se obter um sal de adição, pode-se citar, como exemplo, ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, acético, propiónico, trifluoroacético, maleico, málico, tartárico, me-tano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, p-tolue-no-sulfónico, fosfórico, fumárico, citrico, canfórico, etc.
Os compostos de fórmula geral I possuem interessantes propriedades farmacológicas
Era particular, estes compostos, preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, são activos sobre os cocci gram + e cocci gram os bacilos gram + (clostridios), certos bacilos gram -, hemophilus (ex : "Hemophilus influenzae"), "Nesseiria gonorrhoeae", bru-cella, bordetella, as anaeróbias, os micoplasmas, as rji ckettsias e as myagawanelles (chlamidia), as espiroguetas, os protozoários e certos dermofungos.
Mais particularmente, os compostos de fórmula geral I possuem uma actividade antibiótica muito boa sobre os pneumococos, os estafilococos e os estreptococos. Este espectro de actividade torna os compostos de fórmula geral I particularmente interessantes no tratamento de um grande número de afecções; entre estas, é possível citar, como exemplo, as pneumococcias tais como as bronquites, a bruce lose, a difteria, a gonococcia, as pneumonias, as estrepto coccias tais como as anginas agudas, as otites, a escarlati^ na, as sinusites, as estafilococcias tais como as septicémi as resultantes de estafilococos, antrax, eresipelas, pioder mites, estafilococcias agudas, bronco-pneumonias e supurações pulmonares.
Além disso, os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, devido à sua estrutura, são susceptíveis de se revelar interessantes em virtude da sua ausência de toxicidade hepática ou gastrointestinal, o que os destingue com vantagem das outras famílias de compos tos antibióticos. -14 A presente invenção tem igualmente por objectivo a preparação de composições farmacêuticas contendo os compos tos de fórmula' geral I ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, só ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutico.
Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção podem-se citar mais particularmente as que convêm para a administração pa renteral, nasal/ rectal, perlingual, ocular ou respiratória e particularmente as preparações injectáveis, os aeros sóis, as gotas oculares ou nasais, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sub-linguais, as saquetas, os papelinhos, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, pomadas, geles dermicos, etc.
As composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acor do com a presente invenção podem igualmente apresentar-se sob a forma de um pó liofilizado que se destina a ser dissol^ vido no momento da utilização no seio de um dissolvente apro priado, particularmente água estéril apirogénica. A posologia útil varia de acordo com a idade do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica e os tratamentos eventualmente associados e está compreendida entre 1 centigrama e 4 gramas por toma ou por aplicação. -15-
Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitar de modo algum. 13
Os espectros de ressonância magnética nuclear do C e do foram registados utilizando o TMS como referência in terna. 0 composto inicial utilizado na sintese dos compostos de fórmula geral I é a tilosina, conhecida na literatura.
EXEMPLO 1 : (R,S) 20 - DIBENZILAMINO - 20 - CIANO - 20 -- DESOXO - TILOSINA
Dissolvem-se 9/16 g (10 mmoles) de tilosina e 2 ml (12 mmoles) de ciano-fosfonato de dietilo em 200 ml de tetra hidrofurano anidro. Adicionam-se 4,4 ml (22 mmoles) de N,N--dibenzilamina e agita-se à temperatura ambiente durante 8 horas. Evapora-se o meio reaccional em banho-maria sob vazio e purifica-se o resíduo obtido mediante cromatografia rápida ("flash11) era coluna de sílica 60 utilizando como eluente a mistura de cloreto de metileno, metanol, amoníaco 30/1/0,05.
Rendimento : 62%
Características espectrais : R.M.N. 1H ($ = ppm) £ = 7,20 a 7,50 ppm, compacto : aromáticos EXEMPLO 2 : (R,S) 9 - (E + Z) - BENZILOXI - IMINO - 20 - - DIBENZILAMINO - 20 - CIANO - 9,20 - DIDESOXO -
TILOSINA 6-
ESTÂDIO A : (R,S) 20 - DIBENZILAMINO - 20 - CIANO - 20 -- DES0X0 - TILOSINA
Ver exemplo 1. ESTÁDIO B : (R,S) 9 - (E + Z) - BENZILOXI - IMINO - 20 - - DIBENZILAMINO - 20 - CIANO - 9,20 - DIDESOXO -
- TILOSINA
Dissolve-se 1,12 g (1 mmole) de (R,S) - 20 - (E + Z) -- dibenzilamino - 20 - ciano - 20 - desoxo - tilosina obtida anteriormente em 13 ml de piridina anidra. Adicionam-se 480 mg (3 mmoles) de cloridrato de benziloxiamina e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 dias. Adiciona-se gelo e extrai-se com cloreto de metileno. Seca-—se a fase orgânica sobre sulfato de sódio# filtra-se, evapo ra-se até à secura e purifica-se o resíduo obtido mediante cromatografia rápida ("flash") em coluna de sílica 60 utilizando como eluente a mistura de cloreto de metileno, metanol, amoníaco a 40/1/0,05.
Rendimento : A5%
Caracteristicas espectrais : R.M.N. (S = ppm) & = 7,3 a 7,6 ppm : compacto : aromáticos. 1
EXEMPLO 3 ί (R,S) 9 - (E + Z) - ΜΕΤΟΧΙ - IMINO - 20 -- DIBENZILAHINO - 20 - CIANO - 9,20 - Dl-DESOXO - TILOSINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo no estádio B o cloridrato de benziloxiamina pelo cloridrato de metoxiamina, obtém-se o composto pretendido.
Dissolvente de eluição da cromatografia em coluna de sílica/ cloreto de metileno, metanol, amoníaco a 30/1/0,05.
Rendimento : 45%,
Caracteristicas espectrais: R.M.N. (& = ppm) & = 3,30 ppm : singuleto : 3H, CH3, N - 0 - CH^
EXEMPLO 4 : (R,S) 9 - (E + Z) - HIDROXI - IMINO - 20 - DI-BENZILAMINO - 20 - CIANO - 9,20 - DIDESOXO -- TILOSINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 3, mas substituindo o cloridrato de metoxiamina pelo cio ridrato de hidroxilamina, obtém-se o composto pretendido. -18- EXEMPLOS 5 A 7 :
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 3, mas substituindo o cloridrato de metoxiamina por : EXEMPLO 5 : o cloridrato de G-alil-hidroxilamina, EXEMPLO 6 : o cloridrato de O-etil-hidroxilamina, EXEMPLO 7 : o cloridrato de para-nitrobenziloxiaraina, obtém-se ; EXEMPLO 5 ; (R,S) 9 - (E + Z) - AL1LOXI - IMINO - 20 - - DIBENZILAMINO - 20 - CIANO - 9,20 DIDESOXO -
- TILOSINA EXEMPLO 6 : (R,S) 9 - (E + Z) - ETILOXI - IMINO - 20 -
- DIBENZILAMINO - 20 - CIANO - 9,20 - DIDESOXO - TILOSINA EXEMPLO 7 : (R,S) 9 - (E + Z) - PARA - NITROBENZILOXI - - IMINO - 20 - DIBENZILAMINO - 20 - CIANO -
- 9 # 20 - DIDESOXO - TILOSINA EXEMPLO 8 N - BENZIL - NITRONA EM 20 DA 20 - DESOXO -
- TILOSINA
Dissolve-se 1,92 g (2,09 mmoles) de tilosina base em 50 ml de etanol. Adicionam-se 250 mg de hidrogenocarbo nato de sódio e 335 mg (2,09 mmoles) de cloridrato de N--benzil-hidroxilamina. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos e evapora-se era banho-maria sob vazio. Purifica-se o resíduo obtido mediante croraatografia rápida ("flash'*) em coluna de sílica 60 utilizando como eluente a mistura de cloreto de metileno, metanol, amoníaco a 20/1/0,05.
Rendimento : 75%
Caracterlsticas espectrais : R.M.N, 1H (& = ppm) S = 4,8 ppm : singuleto : 2H, - CgHj.
EXEMPLO 9 : N-BENZIL-NITRONA EM 20 DA 9 - (E + Z) - ΒΞΝ-ZILOXI-IMINC - 9/20 - DIDESOXO - TILOSINA ESTÁDIO A : N-BENZIL EM 20 DA 20 - DESOXO - TILOSINA Obtida no exemplo 8
ESTÁDIO B : N-BENZIL-NITRONA EM 20 DA 9 - (E + Z) - BEN-ZILOXI-IMXNO - 9,20 - DIDESOXO - TILOSINA
Dissolvem-se 500 mg (0,49 mmole) de N-benzil-nitro-na em 20 da 20-desoxo-tilosina obtida no estádio anterior em 10 ml de piridina anidra. Adicionam-se 235 mg(l,47 mmo
les) de cloridrato de benziloxiamina agita-se a mistura reaccional durante dois dias à temperatura ambiente. Adiciona-se em seguida gelo e extrai-se com cloreto de metileno. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura. Purifica-se o resíduo bruto mediante cromatografia em coluna de sílica 60 utilizando como eluente a mistura de cloreto de metile-no/metanol/amoníaco a 20/1/0,05.
Rendimento : 55%
Caracteristicas espectrais : R.M.N. (£> = ppm) b = 5,10, 2 x 2H, 2CH2 (CH^H^ 8= 7,40, 2 x 5H, aromáticos. EXEMPLOS 10 a 11 :
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9 mas substituindo no estádio B o cloridrato de benziloxiamina pelo : EXEMPLO 10 : cloridrato de metoxiamina EXEMPLO 11 : cloridrato de para-nitrobenziloxiamina obtém-se : EXEMPLO 10 : N - BENZIL - NITRONA EM 20 DA 9 - (E + Z) -- ΜΕΤΟΧΙ - IMINO - 9,20 - DIDESOXO - TILOSINA.
EXEMPLO 11 : N - BENZIL - NITRONA EM 20 DA 9 - (E + Z) - - PARA - NITROBENZILOXI - IMINO - 9,20 -
- DlDES0X0 - TILOSINA EXEMPLO 12 : (R) 20 - BENZILAMINO - 20 - CIANO - 20 -
- DES0X0 - TILOSINA E (S) 20 - BENZILAMINO - 20 - CIANO - 20 -
- DES0X0 - TILOSINA
Dissolvem-se 500 mg de tilosina base (0,55 mmoles) e 0,11 ml (0,66 mmole) de ciano-fosfonato de dietilo em 10 ml de tetrahidrofurano anidro. Adiciona-se 0,13 ml de ben-zilamina e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 6 horas. Evapora-se o tetrahidrofurano em banho-maria sob vazio. Purificou-se o residuo bruto median te cromatografia em coluna de sílica 60 utilizando como eluen te a mistura de cloreto de metileno/metanol/amoníaco a 40/ /1/0,05, para se obter cada um dos dois isómeros (R) e (S), com um rendimento de 20% para cada um deles, e depois uma mistura dos dois isómeros.
Rendimento global : 50%
Caracterlsticas espectrais : R.M.N. (S = ppm) b = 7,30 ppm : compacto : núcleos aromáticos. EXEMPLO 13 : (R) 9 - (E + Z) - BENZILOXI - IMINO - 20 - BEN-ZILAMINO - 20 - CIANO - 9,20 - DIDESOXO - TITjO-
SINA -22
ESTÁDIO A : (R) 20 - BENZILAMINO - 20 - CIANO - 20 - DESOXO -- TILOSINA
Ver exemplo 12
ESTÁDIO B : ÇR) 9 - (E + Z) - BENZILOXI - IMINO - 20 - BEN-ZILAMINO - 20 - CIANO - 9,20 - DIDESOXO - TILO-SINA
Dissolvem-se 1,4 mg (1,36 mmoles) de (R) 20 - ben-zilamino - 20 - ciano - 20 - desoxo - tilosina em 13 ml de piridina e adicionam-se 650 mg (4,1 mmoles) de cloridrato de benziloxiamina. Agita-se a mistura reaccional durante 3 dias à temperatura ambiente, adiciona-se gelo e extrai-se com cio reto de metileno. Seca-se sobre sulfato de sódio. Filtra-se e evapora-se até à secura. Purifica-se o residuo assim obtido mediante cromatografia em coluna de sílica 60 utilizando como eluente a mistura de cloreto de metileno/metanol/amonía co a 40/1/0,05.
Rendimento : 53%
Caracterlsticas espectrais : R.M.N. (£>= ppm) = 7,30 ppm : compacto : núcleos aromáticos. EXEMPLO 14 : (S) 9 - (E + Z) - BENZILOXI - IMINO - 20 - BEN-ZILAMINO - 20 - CIANO - 9,20 - DIDESOXO - TILO-
SINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas utilizando como resultado do estádio A a (S) 20 - benzilamino - 20 - ciano - 20 - desoxo - tilosi-na e não a (R) 20 - benzilamino - 20 - ciano - 20 - desoxo -- tilosina/ obtém-se o composto pretendido.
Rendimento : 40%
Caracteristicas espectrais : R.M.N. 1H (£= ppm) &= 7,30 ppm : compacto : núcleos aromáticos.
EXEMPLO 15 : (R) 9 - (E + Z) - METILOXI - IMINO - 20 - BEN-ZILAMINO - 20 - CIANO - 9,20 - DIDESOXO - TILO
SINA
ESTÁDIO A : (R) 20 - BENZILAMINO - 20 - CIANO - 20 - DESOXO -- TILOSINA
Obtida no exemplo 12
ESTÁDIO B : (R) 9 - Ce + Z) - ΜΕΤΟΧΙ - IMINO - 20 - BENZIL-AMINO - 20 - CIANO - 9,20 - DIDESOXO - TILOSINA
Dissolve-se 1 g (0,97 mraole) de (R) 20 - benzilamino -- 20 - ciano - 20 - desoxo - tilosina em 10 ml de piridina. Adicionam-se 250 mg (3 mmoles) de cloridrato de metoxiamina. Agita-se a mistura reaccional durante 8 dias à temperatura -2 ambiente. Adiciona-se gelo, extrai-se com cloreto de metile no, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura, purifica-se o resíduo mediante cromatografia ^ápida ("flash") em coluna de sílica 60 utilizando como elu ente a mistura de cloreto de metileno/metanol/amoníaco a 40/1/0,05.
Rendimento : 25%
Caracteristicas espectrais : R.M.N. 1H (£> = ppm) O = 7,35 ppm : compacto : aromáticos. EXEMPLO 16 : (S) 9 - (E + Z) - METILOXI - IMINO - 20 - BEN-ZILAMINO - 20 - CIANO - 9,20 - DIDESOXO - TILO SINA.
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 15, mas substituindo no estádio A a (R) 20 - benzilamino -- 20 - ciano - 20 - desoxo - tilosina pela (S) 20 - benzilamino - 20 - ciano - 20 - desoxo - tilosina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLOS 17 e 18 : (R) 9 - (E+Z) - PARA - NITROBENZILOXI - - IMINO - 20 - BENZILAMINO - 20 - CIANO -
- 9,20 - DIDESOXO - TILOSINA E CS) 9 - (E + Z) - PARA - NITROBENZILOXI - -25- - ΙΜΙΝΟ - 20 - BENZI LAMINO - 20 - CIANO -
- 9,20 - DIDESOXO - TILOSINA
Substituindo nos exemplos 15 e 16 o cloridrato de metoxiamina pelo cloridrato de para - nitrobenziloxiamina, obtém-se os compostos pretendidos. EXEMPLO 19 : 9 - (E + Z) - BENZILOXI - IMINO - 20 -DI-
BENZILAMINO - 20 - CIANO - 9,20 - DIDESOXO -- DEMICAROSIL - DEMICINOSIL - TILOSINA
ESTÁDIO A : DEMICAROSIL - TILOSINA
Agitani-se 4 g (0,004 mmole) de tilosina base em 80 tnl de ácido clorídrico 0,2 N durante 4 horas à temperatura ambiente. Lava-se o meio reaccional obtido com diclorometa no, separa-se a fase aquosa e ajusta-se o pH a 8,0. Extrai--se com duas tomas de 120 ml de diclorometano, reúne-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora--se. 0 resíduo é constituído por demicarosil-tilosina.
Rendimento : 94%
Caracteristicas espectrais :
Espectrometria de massa : /Tm - H_7+ ; Μ/z ; 772
ESTÁDIO B : DEMICAROSIL - DEMICINOSIL - TILOSINA
Dissolvem-se 5 g (0,0065 mmole) âe demicarosil -- tilosina obtida no estádio a em 110 ml de ácido clorídrico 0,5 N e agita-se durante 27 horas a cerca de 75°C. LaVa-se o meio reaccional com diclorometano. Recupera-se a fase aquosa, ajusta-se o pH a 8 e extrai-se duas vezes com 120 ml de diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se. Submete-se o resíduo a uma cromatografia sobre gel de sílica (eluente cloreto de metileno; metanol; amoníaco a 10/1/0,05) para se obter o composto pretendido.
Rendimento : 20%
Caracteristicas espectrais :
Espectrometria de massa : /Μ - Rj/* : M/Z : 598 ESTÁDIO C ; 9 - (E + Z) - BENZILOXI - IMINO - 20 - DI-
BENZILAMINO - 20 - ClANO - 9,20 - DEMICAROSIL -- DEMICINOSIL - TILOSINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 2 mas substituindo a tilosina pela demicarosil - demici-nosil - tilosina, obtém-se o composto pretendido.
EXEMPLO 20 : N - BENZIL - NITRONA EM 20 DA 9 - (E + Z) - BEN ZILOXI - IMINO - 9,20 - DIDESOXO - DEMICAROSIL -- DEMICINOSIL - TILOSINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9, mas substituindo no estádio A a tilosina pela demicarosil - demicinosil - tilosina obtida no estádio B do exemplo 19, obtém-se o composto pretendido.
EXEMPLO 21 : ESTUDO DA ACTIVIDADE DOS COMPOSTOS DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO SOBRE DIVERSAS ESTIR PES bacterianas A determinação das concentrações mínimas inibido-ras (CMI) efectuou-se : - Para os Staphylococcos e os Enterococcos (Streptococcos D) em meio gelosado ou líduido MUELLER HlΝΤΟΝ; - para os Hemophilus, Streptococcos não D e "Neisseria Gonorrhoeae", a determinação das CMI efectuou-se de acordo com o método de diluição era meio gelosado com sangue cru enri-quecido com mistura Polyvitex . A cultura faz--se em atmosfera enriquecida em C02. A leitura dos CMI efectua-se depois de 18 horas de incubação a 37°C.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são testados na gama de concentrações compreendida entre 0,125 e 256 mg/litro (diluições sucessivas de razão 2)
As concentrações miniraas inibidoras são da ordem : - do mg. 1 para o Staphylococcos dourado, os Streptococcos B, c, D, G os Pneumococcos; de 0,5 mg. 1 ^ para os Streptococcos A; - de 0/1 mg, 1 ^ para "Neisseria Gonorrhoeae". 0 conjunto destes estudos demonstra a interessante actividade antibiótica do composto preparado oelo orocesso de acordo com a presente invenção tanto pela intensidade da sua actividade como pelo alcance do seu esoectro de acção.
EXEMPLO 22 : COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA : COMPRIMIDO
Comprimidos doseados a 100 mg de 9 - (E + Z) - ben ziloxi - imino - 20 - dibenzilamino - 20 - ciano - 9,20 - didesoxo - tilosina.
-29- 9 - (Ε + Ζ) - Benziloxi - imino - 20 - dibenzilamino - 20 -- ciano - 9,20 - didesoxo - tilosina ................... 100 g
Amido de trigo......................................... 70 g
Amido de milho ......................................... 60 g
Lactose ................................................ 60 g
Estearato de magnésio ................................... 9 g
Silica ..................... ............................. 4 g
Hidroxi - propilcelulose ................................ 7 g Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos
Claims (10)
- -30- REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral Gna qual ou: „ D A representa um grupo de fórmula geral na qual D e E, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou-J.L- um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um grupo fenilo e neste caso B representa um grupo ciano, ou: A e B considerados em conjunto representam um grupo de fórmula geral =N+(0~)-D na qual D tem o significado definido antes, G representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral Nλ/v 0-R^ na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou um grupo alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada, sendo estes preferencialmente subs tituídos por um grupo fenilo, por sua vez eventualmente substituído por um grupo nitro, o sinal fW existente na definição de G significa que a função õxima ou éter de õxima se pode encontrar sob a forma sin ou anti ou sob a forma de mistura sin e anti, R2 representa . quer um átomo de hidrogénio . quer um radical de fórmula geral OH-32 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou um radical acilo inferior de cadeia linear ou ramificada, R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geralR4 e Rg representam, cada.um, independentemente um do outro . quer um átomo de hidrogénio, . quer um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, entendendo-se por radical alquilo inferior e alcenilo inferior, grupos comportando entre 1 a 6 átomos de carbono, dos. seus isómeros e diastereoisõmeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula geral -33 -33 Ο(II) na qual R2, R3 e R^ têm os significados definidos antes, que, no caso em que no composto de formula geral I que se preten de obter o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, se subme te inicialmente à acção de ácido clorídrico diluído de normalidade compreendida entre 0,05 e 0,4, preferencialmente compreendida entre 0,1 e 0,30, de preferência compreendida entre 0,15 e 0,25, â temperatura ambiente para se obter, após lavagêm com um dissolvente orgânico apropriado, alcalinizaçio e extracção com um dissolvente orgânico apropriado, um derivado de fórmula geral(II/2a) -34- na qual R3 e R4 têm os significados definidos antes, que, no caso em que no composto de formula geral I que se pretende obter os símbolos R3 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, se faz reagir com ácido clorídrico diluído de normalidade compreendida entre 0,25 e 0,75, prefe.rencialmente compreendida entre 0,3 e 0,7, de preferência compreendida entre 0,4 e 0,6, a uma temperatura preferencialmente compreendida entre 30 e 100°C, de preferência compreendida entre 50 e 90°C, com vantagem compreendida, entre 70 e 80°C, para se obter, apôs lavagem com um dissolvente orgânico apropriado, alcalinização e extracção com um dissolvente orgânico apropriado, um derivado de fórmula geral Ona qual: R4 tem o significado definido antes, que se purifica, eventualmente, mediante cromatografia em coluna de sílica, sendo o derivado então escolhido de fórmula geral II, ou II/2a)ou II/2b de acordo com o composto de fórmula geral I que se pretende obter tratado então: - quer, no caso em que o símbolo B representa um grupo ciano, com um ciano-fosfonato de dialquilo tal como o ciano-fosfonato de dietilo, na presença de uma amina de fórmula geral HNDE III na qual D e E têm os significados definidos antes, no seio de ura dissolvente orgânico, preferencialmente escolhido entre tetrahidrofurano, éter dietílico, éter diisopropílico, benzeno, dioxano, acetona,· ' acetato de etilo, a uma temperatura compreendida inclusivamente entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente escolhido para se obter um derivado de fórmula geral I/A, caso particular dos derivados de fórmula geral I em que o símbolo G representa um átomo de oxigénio, o símbolo A representa um grupo de fórmula geral NDE e o símbolo B representa um grupo ciano -36-, -36-, Ο(Ι/Α) na qual D, E, R^, R2 e R^ têm os significados definidos antes, de onde se separa então, eventualmente, os isõmeros R e S mediante uma técnica clássica tal como a cromatografia em coluna de sílica ou a cristalização ffaccionada, - quer no caso em que os símbolos A e B, considerados conjuntamente, representam um grupo de formula geral =N+(0 )-D, com um derivado de formula geral HO-NHD na qual D tem 0 significado definido antes, ou então preferencialmente com um sal de ácido forte de um tal composto {cloridrato*bromidrato, etc.) no seio de um dissolvente orgânico preferencialmente escolhido entre álcoois alifáticos inferiores, acetato de etilo, acetonitrilo na presença de uma base como por exemplo a piridina, a trie-tilamina ou um sal de metal alcalino tal como o acetato r de sõdio, o carbonato ácido de sõdio, o carbonato ácido de potássio, o carbonato de sõdio, o carbonato de potãs- -37 sio ou o carbonato de cálcio para se obter um derivado de fórmula geral(I/B) caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual o símbolo G representa um átomo de oxigénio e os símbolos A e B, considerados em conjunto, representam um grupo de fórmula geral =N+-{0**)-D na qual D tem o signi-viçado definido antes e 1*2, e R^ têm os significados definidos antes, derivados de fórmula geral I/A ou I/B que, eventualmente, se trata na presença de uma base, como por exemplo a piridina, a trietila-mina ou um sal de metal alcalino tal como o acetato de sódio, o carbonato ácido de sódio, o carbonato ácido de potássio, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio ou o carbonato de cálcio, com um derivado de fórmula geral h2n-o-r1 V na qual R^ tem o significado definido antes, ou então, preferencialmente, cora um sal de ácido forte (cloridra-to, bromidrato, etc.) de um tal composto para se obter, apôs puri ficação eventual mediante cromatografia em coluna de sílica, um derivado de formula geral N/WO—R,17CH3 (I/D) caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual o símbolo G representa um grupo de fórmula geral N ''VAJO-R^ e A, Be R^ têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se purifica mediante cromatogra fia em coluna de sílica com uma mistura dissolvente apropriada tal como por exemplo uma mistura de cloreto de metileno/metanol, e que se pode, eventualmente: - quer salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, - quer separar nos seus isõmeros e depois, eventual- -39-, mente, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1# para a preparação de compostos de formula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula geral OT7CH3 (II) na qual R2, Rj e R^ têm os significados definidos antes, que, no caso em que no composto de fórmula geral I que se pretende obter o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, se faz reagir inicialmente com ácido clorídrico diluído de normalidade compreendida entre 0,05 e 0,4, preferencialmente compreendida entre 0,1 e 0,30, de preferência compreendida entre 0,15 e 0,25, à temperatura ambiente para se obter, após lavagem com um dissolvente orgânico apropriado, alcalinização e extracção com um dissolvente orgânico apropriado, um derivado de fórmula geralο(II/2a) na qual R^ e R^ tim os significados definidos antes, que, no caso em que no composto de fórmula geral I que se pretende obter os símbolos R2 e R^ representem, cada um, um átomo de hidrogénio, se faz reagir, em seguida, com ácido clorídrico diluído de normalidade compreendida entre 0,25 e 0,75, preferencialmente compreendida entre 0,3 e 0,7, de preferência compreendida entre 0,4 e 0,6, a uma temperatura preferencialmente compreendida entre 30 e 100°C de preferência compreendida entre 50 e 90°C, com vantagem compreendida entre 70 e 80°C, para se obter, após lavagem com um dissolvente orgânico apropriado, alcaliniza-ção e extracção com um dissolvente orgânico apropriado, um derivado de fórmula geral -41Ο Η(II/2b) na qual R4 tem o significado definido antes que, eventualmente, se purifica mediante cromatografia em coluna de sílica, tratando-se então o derivado escolhido de fórmula geral II, ou II/2a ou II/2b de acordo com o composto de fórmula geral I que se pretende obter, com um ciano-fosfonato de dialquilo tal como o ciano-fosfonato de dietilo, na presença de uma amina de fórmula geral III HNDE na qual D e E têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente orgânico preferencialmente escolhido entre tetrahidrofurano, êter dietílico éter diisopropílico, ben-zeno, dioxano, acetona, acetato de etilo, a uma temperatura compreendida inclusivamente entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente escolhido para se obter um derivado de fórmula geral I/A, caso particular dos derivados de fõr- -42mula geral I em que o símbolo G representa um átomo de oxigénio, o símbolo A representa um grupo de fórmula geral NDE e o símbolo B representa um grupo ciano 0»çh2' wCH3 (I/A) na qual D, E, R2, P-3 e têm os significados definidos antes de onde, eventualmente, se separam os isõmeros (R) e (S) mediante uma técnica clássica tal como a cromatografia em coluna de sílica ou a cristalização fraccionada, derivado de fórmula geral I/A que, eventualmente, se trata na presença de uma base, como por exemplo a piridina, a trietilamina ou um sal de metal alcalino tal como.o acetato de sódio, o carbonato ácido de sódio, o carbonato ácido de potássio, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio ou o carbonato de cálcio, com um derivado de fórmula geral V h2n-o-r]L na qual tem o significado definido antes -4 ou então, preferencialmente, com um sal de ácido forte (cloridrato, bromidrato, etc.) de um tal composto para se obter, após purificação eventual mediante cromatografia em coluna de sílica um derivado de formula geral NAWO-R,(I/D1) caso particular dos derivados de fórmula geral I em gue o símbolo G representa um grupo de fórmula geral ΝΛΛ/θ-R^ e D, E e R4 têm os significados definidos antes, - que, eventualmente, se purifica mediante cromatografia em coluna de sílica com uma mistura dissolvente apropriada como por exemplo uma mistura de cloreto de meti-leno/raetanol. e gue, eventualmente, se pode: - quer salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, - quer separar nos seus isõmeros e depois, eventualmente, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. pre-
- 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a paração de compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula geral 0na qual R2, R^ e R4 têm os significados definidos antes, que, no caso em que no composto de fórmula geral I que se pretende obter o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, se faz reagir inicialmente com ácido clorídrico diluído de normalidade compreendida entre 0,05 e 0,4, preferencialmente compreendida entre 0,1 e 0,30, de preferência compreendida entre 0,15 e 0,25, à temperatura ambiente para se obter, após lavagem com um dissolvente orgânico apropriado, alcalinizaçio e extracção com um dissolvente orgânico apropriado, um derivado de fórmula geral -45 Ο(II/2a) na qual e têm os significados definidos antes, que, no caso em que no composto de formula geral I que se pretende obter os símbolos R2 e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, se faz reagir, em seguida, com ácido clorídrico diluído de normalidade compreendida entre 0,25 e 0,75, preferencialmente compreendida entre 0,3 e 0,7, de preferência compreendida entre 0,4 e 0,6, a uma temperatura preferencialmente compreendida entre 30 e 100°C, com vantagem compreendida entre 50 e 90°C, preferencialmente compreendida entre 70 e 80°C, para se obter, apôs lavagem com um dissolvente orgânico apropriado, alcalinização e extrac-ção com um dissolvente orgânico apropriado, um derivado de formula geral -461 -461 Ο(II/2b) na qual R4 tem o significado definido antes, que eventualmente, se purifica mediante cromatografia em coluna de sílica, tratando-se então o derivado escolhido de fórmula geral II/ II/2a ou II/2b de acordo com o composto de fórmula geral I que se pretende obter, com um derivado de fórmula geral HO-NHD, na qual D tem o significado definido antes, ou então preferencialmente com um sal de ácido forte de um tal composto (cloridrato, bromi-drato, etc.), no seio de um dissolvente orgânico preferencialmente escolhido entre álcoois alifáticos inferiores, acetato de etilo, acetonitrilo, na presença de.uma base tal como por exemplo a piri-dina, a trietilamina ou um sal de metal alcalino tal como o acetato de sódio, o carbonato ácido de sódio, o carbonato ácido de potássio, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio ou o carbonato de cálcio, para se obter um derivado de fórmula geral -40wCH, (Ι/Β) caso particular dos derivados de fórmula geral 1 em que o símbolo G representa um átomo de oxigénio e os símbolos A e B considerados em conjunto representam um grupo de fórmula geral =N+-(cf)-D, na qual R2, , R4 e D têm os significados definidos antes, derivado de fórmula geral I/B que se trata, eventualmente, na presença de uma base, como por exemplo a piridina, a trietilamina ou um sal de metal alcalino tal como o acetato de sódio, o carbonato ácido de sódio, o carbonato ácido de potássio, o carbonato de sódio, o carbonato de sódio ou o carbonato de cálcio, com um derivado de fórmula geral V na qual R^ tem o significado definido antes ou então, preferencialmente, com um sal de ácido forte (cloridrato, bromidrato, etc.) de um tal composto para se obter, após purificação eventual mediante cromatografia em coluna de sílica, um derivado de fórmula geralΝΛ/UO— Ri(I/D2) caso particular dos derivados de fórmula geral I em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral Ν'νΛ/Ο-Ή^ e os símbolos A, B e têm-os significados definidos antes, - que, eventualmente, se purifica mediante cromato-grafia em coluna de sílica com uma mistura dissolvente apropriada, como por exemplo uma mistura de cloreto de metileno/metanol, e que, eventualmente, se pode: - quer salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, - quer separar nos seus isõmeros e depois, eventualmente, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 4,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral NDE e o símbolo B repre- -49 senta um grupo ciano dos seus isõmeros e diastereoisõmeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5 ?- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos A e B considerados em conjunto representam um grupo de fórmula geral =N+{0 )-D, dos seus isõmeros e diastereoisõmeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo G representa um átomo de oxigénio, dos seus isõmeros e diastereoisô meros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo G representa um grupo de fórmula geral N OR^, dos seus isõmeros e diastereoisõmeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 9-(E+Z)-benziloxi;:ijnino-20-dibenzilamino-20-ciano--9,20-didesoxo-tilosina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N-benzil-nitrona em 20 da 9-(E+Z)-benziloxiimino--9,20-didesoxo-tilosina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da nitro 9-(E+Z) (R,S)-benziloxiimino-20-benzilamino--20-ciano-9,20-didesoxo-tilosina, assim como de cada um dos seus isõmeros Re S, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos, Lisboa, 26 de Outubro de 1989 O Agente Oficial da Propriedade Industriai\
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19960222 |