PT92190A - Processo de preparacao de derivados de 5,6-di-hidro-4h-1,3-oxa(ou tia)zina - Google Patents
Processo de preparacao de derivados de 5,6-di-hidro-4h-1,3-oxa(ou tia)zina Download PDFInfo
- Publication number
- PT92190A PT92190A PT92190A PT9219089A PT92190A PT 92190 A PT92190 A PT 92190A PT 92190 A PT92190 A PT 92190A PT 9219089 A PT9219089 A PT 9219089A PT 92190 A PT92190 A PT 92190A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- phenyl
- solution
- dihydro
- radical
- kpa
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 2-indolyl Chemical group 0.000 claims description 147
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 119
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N [O]C[O] Chemical compound [O]C[O] BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 327
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 294
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 247
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 108
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 108
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 88
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 80
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 77
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 69
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 67
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 44
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 44
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 41
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- DNUJVGBNIXGTHC-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1NOCC=C1 DNUJVGBNIXGTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Substances ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- MDBSHMSJKUDFAW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(3-phenyloxiran-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NCC1OC1C1=CC=CC=C1 MDBSHMSJKUDFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- RDAFNSMYPSHCBK-QPJJXVBHSA-N (e)-3-phenylprop-2-en-1-amine Chemical compound NC\C=C\C1=CC=CC=C1 RDAFNSMYPSHCBK-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 6
- BZKZAJCMPHVHOH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-phenylpropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)C(N)C1=CC=CC=C1 BZKZAJCMPHVHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- HHGZCFDVFNFNLX-UHFFFAOYSA-N (3-phenyloxiran-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1OC1C1=CC=CC=C1 HHGZCFDVFNFNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC.CCCCCC JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorphenylisocyanate Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1Cl MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEKVILKEPQKPNR-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-N-[(3-phenyloxiran-2-yl)methyl]benzenecarbothioamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1C(CNC(C2=CC=C(C=C2)CC)=S)O1 IEKVILKEPQKPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGJNUESQBVPXAY-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCCCC1 DGJNUESQBVPXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical class C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- TZRCAFZIOSMMHX-CLFYSBASSA-N (z)-3-phenylbut-2-enenitrile Chemical compound N#C/C=C(/C)C1=CC=CC=C1 TZRCAFZIOSMMHX-CLFYSBASSA-N 0.000 description 2
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical compound C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1C DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IECQULMJVNSKDB-RCWTXCDDSA-N 3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 IECQULMJVNSKDB-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- JCHZIYYJSLCCKJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N-(3-phenylprop-2-enyl)benzamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)NCC=CC=2C=CC=CC=2)=C1 JCHZIYYJSLCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-furoic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZDURDLECJWHJD-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 TZDURDLECJWHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPQOZCOUKXIYHP-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-N-[(3-phenyloxiran-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)NCC1C(C=2C=CC=CC=2)O1 WPQOZCOUKXIYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHSGDXCJYVZFTP-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SHSGDXCJYVZFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVAJKPNTGSKZSQ-UHFFFAOYSA-N 4-morpholinobenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCOCC1 XVAJKPNTGSKZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIFLODRYHGMEQX-UHFFFAOYSA-N N-[(3-phenyloxiran-2-yl)methyl]-4-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]benzamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NCC1C(C=2C=CC=CC=2)O1 KIFLODRYHGMEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- ZGRWZUDBZZBJQB-UHFFFAOYSA-N benzenecarbodithioic acid Chemical compound SC(=S)C1=CC=CC=C1 ZGRWZUDBZZBJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNUYNGXMQRGJSJ-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioyl chloride Chemical compound ClC(=S)C1=CC=CC=C1 MNUYNGXMQRGJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CKMXAIVXVKGGFM-UHFFFAOYSA-N p-cumic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CKMXAIVXVKGGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- VDVJGIYXDVPQLP-UHFFFAOYSA-N piperonylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VDVJGIYXDVPQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUSYTLMIRXITQS-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 HUSYTLMIRXITQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=C=O VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=O)=C1 CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVAYOWODJOZDR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-N-(3-phenylprop-2-enyl)benzamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)NCC=CC1=CC=CC=C1 LEVAYOWODJOZDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKAOMHCWLRZBPW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-N-(3-phenylprop-2-enyl)benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC=CC1=CC=CC=C1 MKAOMHCWLRZBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPHHJAOJUJHJKD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VPHHJAOJUJHJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDYNMJTXCTTAF-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1NSCC=C1 SGDYNMJTXCTTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- LHTZCYHRTBUGOI-UHFFFAOYSA-N 3-n,4-n-dimethylpyridine-3,4-diamine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1NC LHTZCYHRTBUGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RATSANVPHHXDCT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RATSANVPHHXDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVSRBDKNUTLFR-UHFFFAOYSA-N 4-[methyl-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]-N-[(3-phenyloxiran-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(N(C(=O)C(F)(F)F)C)=CC=C1C(=O)NCC1C(C=2C=CC=CC=2)O1 ILVSRBDKNUTLFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXPSQZNEJOAOP-UHFFFAOYSA-N 4-[methyl-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]benzoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PFXPSQZNEJOAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBHDSQZASIBAAI-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QBHDSQZASIBAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJTYLGQBNWJWJG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-(3-phenylprop-2-enyl)benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCC=CC1=CC=CC=C1 BJTYLGQBNWJWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEXSDFXSTLQFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=S)C=C1 JEXSDFXSTLQFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTSQVOFISAMJJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-N-(3-phenylprop-2-enyl)benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NCC=CC1=CC=CC=C1 AMTSQVOFISAMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBEBRZNJMRXPKH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-(3-phenylprop-2-enyl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NCC=CC1=CC=CC=C1 IBEBRZNJMRXPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHWTWHVCOZCPU-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=S)C=C1 PJHWTWHVCOZCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJSYEHKRICGMSV-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-N-[(3-phenyloxiran-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(N2CCOCC2)C=CC=1C(=O)NCC1OC1C1=CC=CC=C1 JJSYEHKRICGMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUABEMLDDLGTKB-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-N-(3-phenylprop-2-enyl)benzamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)NCC=CC1=CC=CC=C1 XUABEMLDDLGTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 4-t-Butylbenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEIDNYWUIDOTRJ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dichlorocyclohexa-1,3-diene-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1(CC(C(=O)O)=CC=C1)Cl UEIDNYWUIDOTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQOSHUHMKVWSS-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=C(C(=O)NCC2C(O2)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 Chemical compound CN(C)C1=C(C(=O)NCC2C(O2)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 FAQOSHUHMKVWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000888833 Hygrocybe viola Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JLUZOAFBHMJQAV-UHFFFAOYSA-N N-(3-phenylprop-2-enyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(=O)NCC=CC1=CC=CC=C1 JLUZOAFBHMJQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-4-aminobenzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXOOCQBAIRXOGG-UHFFFAOYSA-N [B].[B].[B].[B].[B].[B].[B].[B].[B].[B].[B].[B].[Al] Chemical compound [B].[B].[B].[B].[B].[B].[B].[B].[B].[B].[B].[B].[Al] JXOOCQBAIRXOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDPLOLUNEKBWBR-UHFFFAOYSA-L magnesium;sodium;sulfate Chemical compound [Na+].[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O RDPLOLUNEKBWBR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- SAZLDIOOLPORPT-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylbenzohydrazide Chemical compound CN(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 SAZLDIOOLPORPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHFDTWZHFRTAB-UHFFFAOYSA-N phenyl cyanate Chemical compound N#COC1=CC=CC=C1 CWHFDTWZHFRTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
J 69 974
Ref: MM/BIi - 1583/89 SC 4939 -4-
MBMDRIA DESCRI TI YA 0 presente invento refere-se a processos de preparação de compostos de fórmula:
dos seus sais e de medicamentos que os contenham.
Na fórmula (I), - R^ representa um radical 2-indolilo, 2-tienilo, 3-furi-lo, naftilo, fenilo ou fenilo substituído por um ou dois átomos de halogêneo, por um radical alcoxilo, alquilo, nitro, aci lamino, alquiltio, acilo, trifluorometóxilo, morfolino, piperi dino, amino, mono ou dialquilamino nos quais os grupos alquilo sâo idênticos ou diferentes, ou nas posiçSes 3- e 4- por um ra dical metilenodióxilo, - Rg representa um radical fenilo ou fenilo substituído por um ou dois átomos de halogêneo, por um ou dois radicais al quilo, por um radical alcoxilo, nitro, trifluorometilo, hidró-xilo ou nas posiçSes 3- e 4- por um radical metilenodióxilo e - no caso de X representar um átomo de oxigénio, • R^ representará um radical fenilo, R^, e Rg represen tarão um átomo de hidrogénio ou então . R^ e R^ representarão um átomo de hidrogénio, representará um átomo de hidrogénio ou um radical metilo e Rg repre sentará um radical fenilo, ou entSlo . um dos substituintes R^ ou R^ representará um radical metilo e o outro um átomo de hidrogénio, R^ representará um átomo de hidrogénio e Rg representará um radical fenilo
J
69 974
Refϊ MM/m - 1583/89 SC 4939 -5- - no caso de X representar um átomo de enxofre, representará um radical fenilo e R^, R^ e Rg representarão um átomo de hidrogénio; entendendo-se que, salvo menção em contrário, nas definições precedentes e nas que serão aqui citadas a seguir, os radicais alquilo, alcoxilo e acilo e as porções de al quilo, alcoxilo e acilo conterão 1 a 4 átomos de carbono em ca deia linear ou ramificada. 0 invento refere-se igualmente aos sais dos compostos de fórmula (I) preparados com ácidos minerais ou orgânicos.
Na fórmula (i), os átomos de halogéneo são, de preferencia, os átomos de cloro e de flúor.
Segundo o invento, os compostos de fórmula (i), â excep-çâo daqueles para os quais R2 representa um radical fenilo subjs tituído por um radical hidróxilo, podem ser preparados pela acção de um isocianato de fórmula: R2 - NCO (II) onde R2 tem os mesmos significados que na fórmula (I), à excep ção de representar um radical fenilo substituído por um radical hidróxilo, sobre um composto de fórmula:
OH
(III) onde X, R^, R^, R^, R^ e Rg tem os mesmos significados que na fórmula (I) ou, quando um dos substituintes R^ ou R^ represen tar um radical metilo e o outro um átomo de hidrogénio, sobre uma mistura destes compostos. 69 974
Refs MM/DL - 1583/89 SO 4939
-6-
Esta reacção efectua-se de preferência num solvente inerte como o tetra-hidrofurano, o clorofórmio, o cloreto de meti-leno ou o 1,2-dicloroetano, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente, eventualmente na presença de uma base tal como um hidreto de metal alcali no ou a 4-dimetilaminopiridina.
Os isocianatos de fórmula (II) estão comercializados ou podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por RICEDER e UIRICH ou DROBNICA, KRISTIM e AUGUSTIN, Patai, "The chemistry of cianates and their derivatives", Wi-ley, New York, p. 619-678 e 1003-1221, 1977.
Os compostos de fórmula (III) para os quais R^ representa um radical fenilo, R^, R^ e Rg representam um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e R^ tem os mesmos significados que na fórmula (I), podem ser obtidos por ciclizaçâo dum derivado de fórmula:
onde R^ e X têm os mesmos significados que anteriormente.
Para os compostos para os quais X representa um átomo de oxigénio, esta reacção realiza-se, geralmente, por meio do cio reto de tosilo, do benzo-sulfocloreto ou do cloreto de mesilo, quer em presença duma amina terciária como a trietilamina, num solvente clorado como o clorofórmio, o cloreto de metileno ou o 1,2-dicloroetano, a uma temperatura compreendida entre 20°G e 70°G, quer em piridina, a uma temperatura compreendida entre 20°0 e 50°G.
Para os compostos para os quais X represente um átomo de
.·/' 69 974
Ref: MM/DIi - 1583/89 SO 4939 -7- enxofre, esta reacção realiza-se, geralmente, num solvente iner te como o tetra-hidrofurano, na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de etilo, a uma temperatura de cerca de 20° 0. 0 derivado de fórmula (ΓΥ), para o qual X represente um átomo de oxigénio e R^ represente um radical fenilo, pode ser preparado pelo método descrito por T. SUAMI et ai., Buli. Chem. Soc., Japan, 29, 417, 1956.
Os outros derivados de fórmula (IY) podem ser obtidos por acçâo dum derivado de fórmula: - OX - R? (Y) onde X e R^ têm os mesmos significados que anteriormente e R^ representa um átomo de cloro, um radical aicoxilo, aleoxicar-boniloxilo ou N-imidazolilo, sobre a amina de fórmula:
Esta reacção realiza-se de preferência num solvente inerte como o clorofórmio, o eloreto de metileno, o 1,2-dicloroe-tano, o éter dietílico, o tetra-hidrofurano, o tolueno ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 20°0 e a temperatura de ebulição do solvente, eventualmente na presença duma amina terciária como a trietilamina.
Os derivados de fórmula (Y) para os quais X representa um átomo de oxigénio podem ser obtidos por acçâo, sobre o ácido correspondente, de um álcool alifático saturado como o metanol ou o etanol, ou dum agente de cloretação como o diclore- 69 974
Ref: MM/DL - 1583/89 SG 4939 -βίο de oxalilo ou o cloreto de tionilo, de um cloroformiato de alquilo como o cloroformiato de metilo ou de etilo ou dum car bonildiimidazolo. A acção do álcool alifático sobre o ácido pode realizar--se no seio do referido álcool como solvente, em presença de um ácido mineral como o ácido sulfúrico ou o ácido clorídrico, à temperatura de ebulição do meio reagente. A acção do agente de eloretação sobre o ácido pode reali zar-se num solvente inerte como o éter etílico ou o clorofórmio, eventualmente na presença de dimetilformamida, a uma tem peratura de cerca de 20°C. A acção do cloroformiato de alquilo sobre o ácido pode realizar-se num solvente inerte como o clorofórmio ou o cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre -5°C e 25°0, em presença duma amina terciária como a trietilamina. A acção do carbonildiimidazolo sobre o ácido carboxílico pode realizar-se no seio dum solvente inerte como o tetra-hi-drofurano, a dimetilformamida ou o diclorometano, a uma tempe ratura de cerca de 0°G.
Os derivados de fórmula (V) para os quais X representa um átomo de enxofre podem ser preparados por aplicação ou adap taçâo do método descrito por H. VIOLA e R. HAYER, Z. Chem., vol. 15, 348, 1975, a partir dos ácidos ditiobenzóicos correspondentes.
Os ácidos ditiobenzoicos correspondentes podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do método descrito por D.E. AY000K e G.R. JI3RCH jr, J. Org. Ghem., 44(4), 569, 1979. A amina de fórmula (VI) pode ser preparada segundo o método descrito por M.F. SAETONE et al., II Farmaco, 31(3), 209, 1966.
Os compostos de fórmula (III) para os quais - R^ representa um radical 2-indolilo, 2-tienilo, 3-furi-lo, naftilo, fenilo ou fenilo substituído por um ou dois áto- -9-
-9- J 69 974
Ref: MM/DL - 1583/89 SC 4939 mos de halogéneo, por um radical alcoxilo, alquilo, nitro, aei lo, trifluorometóxilo ou em posições 3- e 4- por um radical me tilenodióxilo, - X representa um átomo de oxigénio e - no caso de R^ e R^ representarem um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo e Rg representa um radical fenilo, - no caso de um dos substituintes R^ ou R^ representar um radical metilo e outro um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um radical fenilo ou mis turas destes compostos, podem ser preparados por aeçSo do ácido m-cloroperbenzdico sobre um composto de fórmula:
onde R^, R^, R^, R^ e Rg tem os mesmos significados que ante-riormente, e depois por eiclização do produto obtido. A acçáo do ácido m-cloroperbenzóico sobre o composto de fórmula (YII) realiza-se, geralmente, no seio dum solvente clorado como o 1,2-dicloroetano, o clorofórmio ou o cloreto de metileno, a uma temperatura de cerca de 0°C. A eiclização realiza-se de preferencia por meio do eterato de trifluoreto de boro, a uma temperatura de cerca de 20°C.
Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por PADWA et al., J. Org. Chem., 44(19), 3281, 1979 e Mc MáMS et al, J. Org. Ohem., 43(22), 4288, 1978.
De preferencia faz-se reagir um derivado de fórmula (V),
.sxSSfr 69 974
Ref: MM/DIi - 1585/89 SC 4939 -10- onde X representa um átomo de oxigénio e e !γ têm os mesmos significados que anteriormente, sobre uma amina de fórmula:
(VIII) onde R^, R^, R^ e Rg têm os mesmos significados que na fórmula (VII).
Esta reacção realiza-se geralmente no seio dum solvente clorado como o diclorometano ou o clorofórmio, na presença du ma amina terciária como a tretilamina, a uma temperatura compreendida entre 20°C e 40°C.
As aminas de fórmula (VIII) onde um dos substituintes R^ ou R^ representa um radical metilo e o outro um átomo de hidrogénio, Rpj representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um radical fenilo, podem ser obtidas pelo processo descrito por T.G. SCHEM et al, J. Am. Chem. Soc., 107(7), 2064, 1985. A amina de fórmula (VIII) onde R^ e representam um átomo de hidrogénio, R^ representa um radical metilo e Rg representa um radical fenilo, pode ser obtida por redução do ni trilo correspondente. Esta redução realiza-se geralmente por meio do hidreto de litio e de alumínio, de preferência no seio do éter dietílico, a uma temperatura de -15°C. 0 nitrilo correspondente pode ser obtido pelo método descrito por TEXIER et al, Synthesis, 884, 1979.
Os compostos de fórmula (III) onde - representa um radical fenilo substituído por um radi cal amino, mono ou dialquilamino, acilamino, alquiltio, morfo-lino ou piperidino - X representa um átomo de oxigénio e - no caso de R^ e R^ representarem um átomo de hidrogénio -11- 69 974 ///
Ref: MM/DL - 1583/89 SC 4939 y < R,_ representa mu átomo de hidrogénio ou um radical metilo e Rg representa um radical fenilo, - no caso de um dos substituintes R^ ou R^ representar um radical metilo e o outro um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um radical fenilo ou misturas destes compostos, podem ser preparados por cielização dum composto de fórmula:
onde R-^, R^, R^, R^ e Rg tem os mesmos significados acima men cionados.
Esta cielização realiza-se geralmente por meio do eterato de trifluoreto de horo, no seio dum solvente inerte como o 1,2· -dicloroetano, o clorofórmio, o cloreto de metileno ou o éter dietílico, a uma temperatura de cerca de 20°C.
Os compostos de fórmula (IX) podem ser ohtidos por hidrólise duma amida de fórmula:
onde “Ry R^, R^ e Rg tem os mesmos significados que na fórmula (IX), seguida da acção do produto assim ohtido e isolado soh a forma de uma solução num solvente inerte como o diclorometano sohre um derivado de fórmula (V) onde R^ representa um radical fenilo substituído por um radical amino, mono ou dialquilamino, acilamino, alquiltio, morfolino ou piperidino e R7 representa 69 974
Ref: MM/DL - 1585/89 SC 4959
-12-um radical N-imidazolilo. Á hidrólise pode realizar-se por meio dum hidróxido alcalino como o de potássio, em meio aquoso, a uma temperatura vizinha de 20°C. A acção do produto hidrolisado em soluçSo num solvente inerte sobre um derivado de fórmula (?) realiza-se a uma temperatura de cerca de 20°C.
Os compostos de fórmula (x) podem ser preparados por ac-çSo do ácido m-cloroperbenzoico sobre um derivado de fórmula:
(XI) onde R^, R^, R^ e Rg têm os mesmos significados que na fórmula (X).
Esta reacçSo realiza-se de preferência no seio dum solven te clorado como o 1,2-dicloroetano, o clorofórmio ou o cloreto de metileno, a uma temperatura vizinha de 0°C.
Os derivados de fórmula (XI) podem ser obtidos igualmente por aplicaçSo ou adaptação do método deserito por 3?. HODGE et ai, Synthesis, 941, 1984.
Segundo o invento, os compostos de fórmula (I) podem igual mente ser preparados por acçSo duma amina de fórmula:
Rg - NH2 (XII) onde R2 tem os mesmos significados que na fórmula (I) sobre um composto de fórmula:
J 69 974
Ref; MM/DL - 1585/89 SC 4939
-13-
onde Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical nitro e X, Rp Rg, R^, Rg e Rg têm os mesmos significados que na fór mula (I) ou, quando um dos substituintes Rg ou R^ representar um radical metilo e o outro um átomo de hidrogénio, sobre uma mistura destes compostos.
Esta reacção realiza-se geralmente num solvente orgânico como o acetonitrilo, na presença de uma base como a 4-dimeti-laminopiridina ou a trietilamina, a uma temperatura compreendida entre 50°C e a temperatura de ebulição do solvente.
Os compostos de fórmula (XIII) podem ser preparados por acção do cloroformiato de fenilo ou do cloroformiato de 4-ni-trofenilo sobre um composto de fórmula (III) onde X, R^, Rg, R^pRg e Rg têm os mesmos significados que na fórmula (i) ou, quando um dos substituintes Rg ou representar um radical metilo e o outro um átomo de hidrogénio, sobre uma mistura des. tes compostos.
Esta reacção realiza-se geralmente em piridina, a uma tem peratura de cerca de 20°C.
Como os peritos sabem, certos radicais que entram na definição do símbolo R^ são incompatíveis com os reagentes usados no decorrer das reacções e devem ser previamente protegidos antes do início dos processos ou de certas fases dos processos anteriormente expostos. É nomeadamente o caso do radi cal R^ quando contêm funções aminas primárias ou secundárias. Reste caso as referidas funções devem ser protegidas pelos mê- -14-
-14- J 69 974
Ref: M/DL - 1583/89 SC 4939 todos conhecidos dos peritos e depois desbloqueadas após reac-ção.
As misturas reagentes obtidas pelos diversos processos acima descritos podem ser purificadas pelos métodos clássicos, físicos ou químicos, de purificação (evaporação, extracção, cristalização, cromatografia
Os compostos de fórmula (i), sob a forma de base livre, podem ser transformados em sal de adição com os ácidos por ac Ção de um ácido num solvente orgânico como um álcool, uma ce-tona, um solvente clorado ou um éter.
Os compostos de fórmula (l) apresentam propriedades farmacológicas interessantes. Estes compostos são antagonistas da colecistoquinina (OGK = cholêcystokinine) e são úteis no tratamento e prevenção de distúrbios ligados à CCK ao nível do sistema nervoso e do aparelho gastrointestinal. Assim estes compostos podem ser utilizados no tratamento ou prevenção de psicoses, da doença de Parkinson, da discinésia tardia, do sin droma do colon irritável, da pancreatite aguda, das úlceras e dos distúrbios da mobilidade intestinal e como regulador do apetite.
Estes compostos tem igualmente um efeito de potenciação sobre a actividade analgésica de medicamentos analgésicos nar cóticos e não narcóticos. A actividade anti-OOK dos compostos de fórmula (l) foi de terminada segundo uma técnica inspirada na de A. SAITO et al, J. Reuro. Chem., 37, 483-490, 1981. Heste ensaio, a CI^0 dos compostos de fórmula (i) ê inferior a 1000 nM.
Os compostos de fórmula (I) apresentam uma toxicidade fraca. A sua DI^q é geralmente superior a 40 mg/kg por via sub-cutânea no ratinho. São dum interesse particular os compostos de fórmula (I) onde: - R«^ representa um radical 2-tienilo, naftilo ou fenilo -15- 69 974
Ref: Μ/Dl - 1583/89 SC 4939 eventualmente substituído por um ou dois átomos de balogéneo, por um radical aleoxilo, alquilo, nitro, acilo, alquiltio, tri fluorometóxilo, morfolino, piperidino, amino, mono ou dialqui-lamino, ou nas posições 3- e 4- por um radical metilenodióxilo. - Rg representa um radical fenilo eventualmente substituí do por um ou dois átomos de balogéneo, por um radical aleoxilo, nitro, alquilo, Mdrôxilo, trifluorometilo, ou nas posições 3-e 4- por um radical metilenodióxilo, e - X representa um átomo de oxigénio. Sâo particularmente interessantes os compostos seguintes: - 2- (4-clorofenil)-4-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hi-dro-l,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) - 2-(3,4-metilenodioxi-fenil)-4-fenil-5~fenilearbamoiloxi--5,6-di-hidro-l,3-4H (4RS, 5RS) - 2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di--hidro-l,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) - 2,6-difenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l, 3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 5-(3-cloro-fenilcarbamoiloxi)-2,6-difenil-5,6-di-hidro--1,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 5-(3-metil-fenilcarbomoiloxi)-2,6-difenil-5,6-di-hidro--l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 2-(4-dimetilamino-fenil )-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi--5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 2-(4-metilamino-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6--di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 2-(4-etiltio-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di--hidro-1,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 5-(3-hidroxi-fenilcarbamoiloxi)-2,6-difenil-5,6-di-hidro-l, 3-4H-oxazina (5RS, 6SR)
J 69 974Ref; MM/DL - 1583/89 SC 4939
-16- - 2-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di--hidro-1, 3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 2-(4-eloro-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di--Mdro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 2-(2-fluoro-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di--hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 2-(3,4-dicloro-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6--di-h.idro-1,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 2-( 4- flúor o-f enil )-6-fenil-5-f enilcar‘bamoiloxi-5,6-di--hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 5-( 3,4-dieloro-fenilcarbamoiloxi)-2,4-difenil-5,6-di--hidro-1,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) - 6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-2-(2-tienil )-5,6-di-Mdro--l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 5-(3,4-metilenodioxi-fenilcarbamoiloxi)-2,4-difenil--5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) - 5-(3-metoxi-fenilcarbamoiloxi)-2,6-difenil-5,6-di-hidro--l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 5-(3-nitro-fenilcarbamoiloxi)-2,6-difenil-5,6-di-hidro--1,3-4H-oxazina ( 5RS, 6SR) - 6-metil-2,6-difenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-h.idro--1,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 2-(4-aeetil-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di--hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 2-(4-isopropil-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6--di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) - 2-(4-morfolino-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6--di-h.idro-1,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) _ 2-(4-piperidino-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6--di-liidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) -17-
-17- J ,'v;----- \£ϊΐ :'i 69 974
Ref: MM/DED - 1583/89 SG 4939 para emprego terapêutico podem usar-se os compostos de fórmula (I) como tais ou no estado de sais farmaceuticamente aceitáveis. Como exemplo de sais podem citar-se os sais de adição com os ácidos minerais como os cloridratos, sulfato^ ni tratos, fosfatos, ou orgânicos como os acetatos, propionatos, succinatos, benzoatos, fumaratos, maleatos, metano-sulfonatos, isotionatos, teofilinoacetatos, salicilatos, fenolftalinatos, metileno-bis- (¾ -oxinaftoatos ou de derivados de substituição destes derivados.
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, mos tram como o invento pode ser posto em prática.
Exemplo 1 A uma solução de 18 g de 2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H--oxazino-5-ol (4RS, 5RS) em 200 cir5 de 1,2-dicloroetano mantida em atmosfera de árgon, junta-se a uma temperatura de cerca de 20°0, 9 g de isocianato de fenilo. Agita-se a solução obtida sob refluxo durante 2 h e depois concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cro matografia sobre 400 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa * 3 coluna de 7 cm de diâmetro, recolhendo fracçães de 50 cm .
As fracçães 1 a 12, eluídas por uma mistura de acetato de eti lo e de ciclo-hexano (1-6 em volume), são reunidas e concentra das à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Obtem-se, após cristalização em acetonitrilo, 7 g de 2,4-difenil-5-fenil-carbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) fundindo a 163°C. 0 2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) pode ser preparado da maneira seguinte: a uma solução de 5,42 g de N-/~2,3-di-hidroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS) 7benzamida e 3 3 ~ de 8,35 cm de trietilamina em 200 cm de 1,2-dicloroetano, mantida em atmosfera de árgon, juntam-se a uma temperatura de cerca de 20°C, 4,2 g de cloreto de tosilo. A solução obtida é agitada a uma temperatura de cerca de 70°0 durante 4 h e de- % pois junta-se a 200 cnr de água destilada. Lava-se a fase or-
J 69 974 Refí MM/DL - 1583/89 SC 4939
Λ·/ -18- ganica com 2 x 100 cm^ de água destilada e depois com 100 em^ de salmoura, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e depois concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Obtêm-se, após recristalização em aeetonitrilo, 2,6 g de 2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) fun dindo a 150°C. A R-/~2,3-di-Mdroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS)-_7benzamida pode ser preparada segundo o método descrito por T. StJAMI, I. UOHIDA, S. UMBZAWA, Buli. Cbem. Soc. Japan, 1956, 29, 417.
Exemplo 2 A uma soluçSo de 1,52 g de 2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3--4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) em 20 cm^ de 1,2-dicloroetano, man tida em atmosfera de árgon, junta-se a uma temperatura de cerca de 20°0, 1,15 g de isocianato de 3,4-dicloro-fenilo. Aquece-se a solução obtida sob refluxo durante 6 h e depois concen tra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se, após recristalização em aeetonitrilo, 2 g de 5-(3,4-dicloro-fenilcar bamoiloxi)-2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) fundindo a 184°0.
Exemplo 3 A uma solução de 1,7 g de 2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3- •z -4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) em 20 em de 1,2-dicloroetano, man tida em atmosfera de árgon, junta-se, a uma temperatura de cer ca de 20°0, 1 g de isocianato de 4-metoxi-fenilo. Agita-se a solução obtida sob refluxo durante 4 h e depois concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 40 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro, recolhendo fraeçães de 20 cm . As fraeçães 2 a 6, eluídas com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (3-7 em volume), são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se, após recristalização em óxido de diisopropilo, 0,7 g de 5-(4-metoxi--fenilearbamoiloxi)-2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina-l,3 (4RS, 5RS) fundindo a 140°0.
J 69 974 Ref: ΜΙ/Ί& - 1583/89 SC 4939 ψ tf" -19-
Bxemplo 4 A uma solução de 1,5 g de 2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3- •x -4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) em 20 em de 1,2-dicloroetano, man tida sob atmosfera de árgon, juntam-se a uma temperatura de cerca de 20°C, 1,08 g de isoeianato de 4-nitro-fenilo. A solu ção obtida ê aquecida sob refluxo durante 4 h e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é pu rificado por cromatografia sobre 40 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro, recolhendo fracçães de 20 cm^« As fracçães 2 a 7, eluídas por uma mistura de aee tato de etilo e de ciclo-hexano (2-3 em volume), são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtem-se, após recristalização numa mistura de acetato de etilo e de óxido de diisopropilo (1-1 em volumes), 0,8 g de 5-(4--nitro-fenilcarbamoiloxi)-2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxa-zina (4RS, 5RS) fundindo a 220°C.
Exemplo 5 A uma solução de 1,2 g de 2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3--4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) em 20 cm^ de 1,2-dicloroetano, mantida em atmosfera de argon, juntam-se a uma temperatura de cerca de 20°C, 0,8 g de isoeianato de 3-oloro-fenilo. A solução obtida é aquecida sob refluxo durante 7 h e 30 min e de pois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 40 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro, re-colhendo fraeções de 15 cm . As fraeçães 1 a 3, eluídas por uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (3-7 em volume ), são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtem-se, àpós recristalização em acetonitrilo, 1,4 g de 5-(3-cloro-fenilcarbamoiloxi)-2,4-di-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) fundindo a 160°0.
Exemplo 6 A uma solução de 1,2 g de 2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3- -20-
-20- J 69 974
Ref; Wi/HL - 1583/89 SC 4939 -4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) em 20 em5 de 1,2-dicloroetano, man tida em atmosfera de argon, junta-se, a uma temperatura de eer ca de 20°C, 1 g de isocianato de 4-clorofenilo. Aquece-se a solução oPtida soP refluxo durante 7 h e 30 min e depois concentra-se à secura soP pressão reduzida (2,7 kPa). OPtem-se, após 2 recristalizaçSes sucessivas em acetonitrilo, 1,1 g de 5-(4-cloro-fenilcarPamoiloxi)-2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H--oxazina (41S, 5RS) fundindo a 200°C.
Exemplo 7 A uma solução de 1,26 g de 2,4-difenil-5*6-di-hidro-l,3- 3 -4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) em 30 cm de 1,2-dicloroetano, man tida em atmosfera de argon, juntam-se, a uma temperatura de cerca de 20°C, 0,8 g de isocianato de 4-trifluorometil-fenilo, A solução oPtida é aquecida soP refluxo durante 5 h e depois concentra-se à secura soP pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por eromatografia soPre 40 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 1 cm de diâmetro, re- rt colhendo fraeçSes de 20 cm . As fracçães 2 e 3, eluídas por uma mistura de acetato de etilo e de cielo-hexano (3-7 em volume ), são reunidas e concentradas à secura soP pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. OPtem-se, após recristalização em éter de petróleo, 1,4 g de 2,4-difenil-5-(4-trifluorometil--fenilearPamoiloxi)-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) fundindo a 140°C.
Exemplo 8 A uma solução de 5,15 g de 2-(2-indolil)-4-fenil-5,6-di--hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) em 50 cm^ de 1,2-dicloroetano, mantida soP atmosfera de argon, juntam-se, a uma tem peratura de cerca de 20°C, 2,3 g de isocianato de fenilo. A solução oPtida ê agitada 7 h soP refluxo e depois concentrada à secura soP pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após 2 recris talizaçães sucessivas em óxido de diisopropilo, oPtem-se 4 g de 2-(2-indolil)-4-fenil-5-fenilcarPamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3--4H-oxazina (4RS, 5RS) fundindo a 166°0,
69 974 Ref! M-I/DL - 1583/89 SC 4939
-21- 0 2-(2-indolil)-4-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) pode ser preparado do modo seguinte: a uma solução de 18,6 g de N-/~2,3-di-]iidroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS)J7-2--indolocarPoxamida em 200 cm"’ de piridina, mantida em atmosfera de argon, juntam-se, a uma temperatura de cerca de 20°C, 13,77 g de cloreto de tosilo. A solução oPtida é agitada durante 6 h a uma temperatura de cerca de 40°C e depois por 16 h a uma temperatura de cerca de 20°C e, em seguida, é deitada so Pre 1800 cnr de água. Extraí-se com 3 x 250 cnr de acetato de etilo, reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com água, secam--se soPre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se à se cura soP pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Purifica-se o resíduo por cromatografia soPre 500 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 7 cm de diâmetro, recolhendo fraeções de 50 cm . As fracções 3 a 10, eluídas com uma mistura de aue tato de etilo e de ciclo-liexano (1-1 em volume ), são reunidas e concentradas à secura soP pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. OPtem-se, apôs recristalização em acetato de etilo, 3>2 g de 2-(2-indolil)-4-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) fundindo a 204°C. A 2,3-di-hidroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS)__7-2-indo-locarPoxamida pode ser preparada do modo seguinte: a uma solução de 8,05 g de ácido 2-indolocarPoxílico e de 0,1 cm'’ de dimetilformamida em 90 cm de éter dietílico, mantida em atmosfera de argon, juntam-se gota a gota, a uma temperatura de o 3 cerca de 20 C, 5,15 em de dicloreto de oxalilo dissolvido em 3 10 cm de éter dietílico. A solução oPtida é agitada durante 3 h a uma temperatura de cerca de 20°0 e depois junta-se gota a gota a uma solução de 7,6 g de 3-amino-3-fenil-l,2-propano-diol (2RS, 3RS) e de 8,45 cnr5 de trietilamina em 100 cm? de diclorometano, mantida soP atmosfera de argon. Agita-se a suspensão durante 2 h a uma temperatura de cerca de 20°C e ver te-se soPre 200 cnr de água destilada. Eiltra-se o precipitado, lava-se com água destilada e seca-se. OPtem-se, apôs 2 cristalizações sucessivas em acetato de etilo, 5,8 g de I- -22- 69 974
Ref: ΙΦΙ/DL - 1583/89 SC 4939 -C2,3-di-hidroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS)—7-2-indolocarboxa-mida, fundindo a 151°C. O 3-amino-3-fenil-1,2-propanodiol (2RS, 3RS) pode ser preparado segundo o método descrito por M.E. SAETOHE, II far-maco-Ed. Sc., 1966, 31(3), 209.
Exemplo 9 A uma solução de 1,1 g de 2-(4-cloro-fenil)-4-fenil-5,6--di-hidro-1,3-4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) em 20 cm^ de 1,2-di-cloroetano, mantida sob atmosfera de argon, junta-se, a uma temperatura de cerca de 20°C, 0,5 g de isocianato de fenilo. A solução obtida é aquecida a 70°C durante 2 h e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica--se o resíduo por cromatografia sobre 40 g de sílica (0,063--0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro recolhendo z fracçães de 20 cm . As fracçSes 2 a 5, eluídas por uma mistu ra de diclorometano e metanol (98-2 em volume ), são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C Obtem-se, após cristalização numa mistura de óxido de diiso-propilo e acetato de etilo (l-l em volume), 1,25 g de 2-(4--cloro-fenil)-4-fenil-5-fenilearbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3--4H-oxazina (4RS, 5RS), fundindo a 171°C. 0 2-(4-cloro-fenil)-4-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino--5-ol (4RS, 5RS) pode ser preparado do modo seguinte: a uma solução de 3,2 g de N'-/’”2,3-di-hidroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS) 7-4-cloro-benzamida e de 4,4 cnr de trietilamina em 80 cm de 1,2-dicloroetano, mantida sob atmosfera de argon, jun tam-se, a cerca de 60°C, 2,9 g de cloreto de tosilo. A solu ção obtida é aquecida durante 16 h a cerca de 60°C e depois junta-se a 50 cm de água destilada, leutraliza-se a fase aquosa com uma solução aquosa de ácido clorídrico 5N e depois extrai-se com 3 x 50 cm de diclorometano. Juntam-se as fases orgânicas, lavam-se com água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Purifica-se o resíduo por cromato- 69 974
Refs Μ/Dl - 1583/89 c# / SO 4939 ^ " - -23- grafia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro, recolhendo-se fracçSes de 25 cm^.
As fracçSes 3 a 10, eluídas por uma mistura de acetato de eti lo e de ciclo-hexano (2-3 em volume), são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtém-se, por recristalização em óxido de diisopropilo, 1,1 g de 2-(4--cloro-fenil)-4-fenil-5,6-di-h.idro-l, 3-4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) fundindo a 142°0. A R-/~2,3-di-hidroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS)^7-4-010^--benzamida pode ser preparada do modo seguinte: seguindo o exemplo 8 para a preparação de 2,3-di-hidroxi-l-fenil-pro pil (1RS, 2RS)_7-2-indolocarboxamida, mas a partir de 2,57 g de ácido 4-clorobenzoico, de 1,55 cm^ de dicloreto de oxalilo, de 2,5 g de 3-amino-3-fenil-l,2-propanodiol (2RS, 3RS) e de 3 Λ 8,3 cnr de trietilamina, obtem-se, apôs lavagem do precipitado com água destilada e depois com óxido de diisopropilo, 3,2 g de Η-/”2,3-di-hidroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS)„_7-4-cloro-benzamida fundindo a 142°0.
Exemplo 10 A uma solução de 1,9 g de 2-(3,4-metilenodioxi-fenil)-4--fenil-5,6-di-hidro-1,3-4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) em 30 cm^ de 1,2-dicloroetano, mantida sob atmosfera de argon, junta-se, a cerca de 20°C, 0,84 g de isocianato de fenilo. A solução obtida é aquecida a 80°C durante 4 h e depois concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro, recolhendo-se fracções de 20 cm , As fracçSes 2 a 8, eluídas por uma mistura de dicloro metano e de metanol (98-2 em volume ), são juntas e concentradas â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Obtém-se, após recristalização numa mistura de óxido de diisopropilo e de acetato de etilo (1-1 em vol.), 1,3 g de 2-(3,4-metileno-dioxi-fenil)-4-fenil-5-fenilearbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H--oxazina (4RS, 5RS) fundindo a 115°0. -24- 69 974
Refi mi/m - 1583/89 SC 4939 0 2-( 3,4-metilenodioxi-fenil )-4-fenil-5,6-di-hidro-l,3--4H-oxazino -5-ol (4RS, 5RS) pode ser preparado do modo seguin te: a uma solução de 6 g de Έ-Γ~2,3-di-hidroxi-l-fenil-propil 3 (1RS, 2RS) 7-3,4-metilenodioxi-benzamida e de 8 cnr de trieti-3 lamina em 80 cm de 1,2-dicloroetano, mantida sob atmosfera de argon, juntam-se, a cerca de 60°C, 4 g de cloreto de tosilo. A solução obtida é aquecida durante 16 h a uma temperatura de cerca de 60 C e depois junta-se a 50 cm de água destilada. ITeutraliza-se a fase aquosa com uma solução aquosa de ácido clorídrico 5U e depois extrai-se com 3 x 50 em de diclorome-tano. Juntam-se as fases orgânicas, lavam-se com água, secam -se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 200 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa columa de 3 cm de diâmetro, recolhendo-se frac-çSes de 25 cnr. As fracçães 5 a 10, eluídas por uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (l-l em vol.), juntam-se e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Obtem-se, após reeristalização em óxido de diisopropilo, 1,9 g de 2-(3,4-metilenodioxi-fenil)-4-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H--oxazino-5-ol (4RS, 5RS), fundindo a 137°0. A R-/~2,3-di-hidroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS)J7-3,4-me-tilenodioxi-benzamida pode ser preparada do modo seguinte: procede-se como no exemplo 8 para a preparação da R-/~2,3-di--hidroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS) 7“2-indolocarboxamida, mas a partir de 4,6 g de ácido piperonílico, de 2,6 cm de diclo-reto de oxalilo, de 4,17 g de 3-amino-3-fenil-l,2-propanodiol (2RS, 3RS) e de 10,5 em de trietilamina, obtem-se, após lava gem do precipitado com água destilada e depois com óxido de diisopropilo, 6 g de N-/~2,3-di-hidroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS)_7- 3,4-metilenodioxi-benzamida fundindo a 172°0.
Exemplo 11 A uma solução de 1,75 g de 2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil--5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) em 20 cm^ de 1,2- -25- -25- , 69 974
Refí m/m - 1583/89 SC 4939 -dicloroetano, mantida sob atmosfera de argon, juntam-se, a cerca de 20°0, 0,6 g de isocianato de fenilo. A solução obtida ê aquecida a 60°C durante 4 h e depois concentrada à se cura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro, recolhendo-se fracções de 20 cm . As fraeç5es 2 a 6, eluídas por uma mistura de ace tato de etilo e de eiclo-hexano (3-7 em vol.), juntam-se e concentram-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtem-se, após recristalização numa mistura de óxido de diiso propilo e de acetato de etilo (l-l em vol.), 1,2 g de 2-(4-me toxi-fenil)-4-fenil-5-fenil-carbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H--oxazina (4RS, 5RS) fundindo a 105°C. 0 2-(4-metoxi-fenil)-4-feni!-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino- -5-ol (4RS, 5RS) pode ser preparado do modo seguinte: a uma solução de 5,5 g de N-/~2,3-di-hidroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS) 7-4-metoxi-benzamida e de 7,7 cm^ de trietilamina em 80 3 ” cm de 1,2-dicloroetano, mantida sob atmosfera de argon, jun tam-se, a cerca de 60°C, 3»82 g de cloreto de tosilo. A solução obtida é aquecida durante 16 h a uma temperatura de cer ca de 60 C e depois junta-se a 50 cm de água destilada. Neu traliza-se a fase aquosa com uma solução aquosa de ácido clo-rídrico 5N e depois extrai-se com 3 x 50 cm de diclorometano. Juntam-se as fases orgânicas, lavam-se com água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 200 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro, recolhendo-se fracçSes de 25 cm . As fracçães 3 a 9, eluídas por uma mistura de acetato de etilo e eiclo-hexano (1-1 em vol.)» são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Obtem-se, apôs recristalização em acetato de etilo, 1,41 g de 2-(4-me-toxi-fenil)-4-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS), fundindo a 144G0.
J 69 974 .·-*«-
Ref: MM/DIi - 1583/89 SO 4939 ":'’é ~ -26- A N-/~2,3-di-hidroxi-l-fenil-propil (lRS, 2RS)J7-*4-metoxi--benzamida pode ser preparada do modo seguinte: procede-se co mo no exemplo 8 para a preparação da Έ-£~2,3-di-hidroxi-l-fe-nil-propil (1RS, 2RS)_7-2-indoloearboxamida, mas a partir de 3,7 g de acido 4-metoxibenzoico, de 2,26 cm de dicloreto de oxalilo, de 3,7 g de 3-amino-3-fenil-l,2-propanodiol (2RS, 3RS) e de 9,26 cm de trietilamina, obtem-se, apôs lavagem do precipitado com água destilada e depois com óxido de diisopropilo, 5,5 g de N-/"~2,3-di-hidroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS)_7-4-me-toxi-benzamida, fundindo a 178°0.
Exemplo 12 A uma solução de 0,4 g de 2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3--4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 10 cm^ de 1,2-di cloro et ano, mantida sob atmosfera de argon, juntam-se, a cerca de 20°G, 0,33 g de isocianato de fenilo. A solução obtida é agitada sob refluxo durante 4 h e depois concentrada à secura sob pres são reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por eromatogra-fia sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna a 3 de 2 cm de diâmetro, recolhendo-se fracçães de 20 cm . As fracções 5 a 11, eluídas por uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (3-7 emvol.), são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se apôs recristalização em éter de petróleo, 0,36 g de 2,6-difenil-5--fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR), fundindo a 111°0. 0 2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do seguinte modo: a uma solução de 35,5 g •2 de N-cinamil-benzamida-(E) em 150 cnr de diclorometano, mantida em atmosfera de argon, junta-se gota a gota, a cerca de o 3 20 0, 272 cm duma solução 0,55 M de ácido 3-cloroperbenzoi-co em dieloroetano. A suspensão obtida ê agitada a uma temperatura de cerca de 0o, durante 2 h e depois filtra-se. Ao filtrado mantido em atmosfera de argon juntam-se gota a gota, -27- 69 974
Ref: Wi/m - 1583/89 SC 4939 o 3 a cerca de 0 C, 21 cm de eterato de trifluoreto de boro. A mistura ê em seguida agitada durante lha cerca de 20°C e de 3 . λ ~" pois vertida em 150 cnr de água destilada, A fase organica ê 3 lavada sucessivamente com 100 cm duma solução aquosa 1 N de tio-sulfato de sódio, 50 cnr de água destilada, 150 csr duma solução aquosa 1 I de soda, filtrada sobre celite, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Obtêm-se, após recris talização em acetato de etilo, 18 g de 2,6-difenil-5,6-di-hi-dro-1,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR), fundindo a 135°C. A N-cinamilbenzamida-(E) pode ser preparada segundo o método descrito por A. PADWA, J.T. BIAOKLOCK, Per H.J. GAEL-SM e M. PU1WER, J. Org. Obem., 44(19), 3281, 1979.
Exemplo 13 A 0,31 g duma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto 3 de sódio em 20 cm de tetra-hidrofurano anidro mantida em at mm mosfera de argon, junta-se, a cerca de 20°C, uma solução de 1,52 g de 2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 10 cm^ de tetra-hidrofurano anidro. Agita-se a mistura durante 30 min à mesma temperatura. Junta-se então gota a gota uma solução de 1 g de isocianato de 4-clorofenilo 3 em 10 cm de tetra-hidrofurano anidro e continua-se a agita- o 3 ção durante 3 h a cerca de 20 C. Juntam-se em seguida 25 cm 3 de água destilada e extrai-se com 3 x 50 cm de diclorometano. Juntam-se as fases organicas, lavam-se com 3 x 20 cm de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro £ eluente: acetato de etilo/ciclo-hexano (2-3 emvol.) 7» recolhendo-se frae çães de 20 cm . As fracçães 4 a 6 são juntas e concentradas â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Obtêm-se, após recristalização em óxido de diisopropilo, 1 g de 5-(4-clo ro-fenilcarbamoiloxi)-2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina
J 69 974
{£$>*' lY
Ref; MM/DL - 1583/89 SO 4939 -28- (5RS, 6SR), fundindo a 124°C.
Exemplo 14 A 0,31 g duma suspensão oleosa (50?á em peso) de hidreto de sódio em 20 cm de tetra-hidrofurano anidro, mantida em atmosfera de argon, junta-se, a ceroa de 20°0, uma solução de 1.52 g de 2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 10 cm3 de tetra-hidrofurano anidro. Agita-se a mistu ra durante 30 minutos à mesma temperatura. Junta-se então go ta a gota uma solução de 1 g de isocianato de 3-clorofenilo 3 em 10 cm de tetra-hidrofurano anidro e continua-se a agitação durante 3 h a cerca de 20°C. Juntam-se em seguida 25 cm3 de água destilada e extrai-se com 3 x 50 cm de diclorometano. A 3 #
Juntam-se as fases organicas, lavam-se com 3 x 20 cm de agua destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se, após recristalização numa mistura de acetato de etilo e de óxi do de diisopropilo (l-l em vol.), 0,56 g de 5-(3-cloro-fenil-carbamoiloxi)-2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 160°C.
Exemplo 15 A 0,31 g duma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio em 20 cm de tetra-hidrofurano anidro, mantida sob atmosfera de argon, junta-se, a cerca de 20°0, uma solução de 1.52 g de 2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 10 cm de tetra-hidrofurano anidro e agita-se a solução obtida durante 30 min à mesma temperatura. Junta-se então, gota a gota, uma solução de 1,24 g de isocianato de 3,4-diclo- 3 rofenilo em 10 cm de tetra-hidrofurano anidro e continua-se a agitação durante 3 h, a cerca de 20°C. Juntam-se em seguida 25 cm de água destilada e extrai-se com 3 x 50 cnf de dicloro metano. Juntam-se as fases orgânicas, lavam-se com 3 x 20 cm3 de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio e concen tram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Puri- -29- 69 974 r.f-
Ref: Wi/m - 1583/89 SC 4959 fica-se o resíduo por cromatografia sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro /“elu-ente: acetato de etilo/cielo-hexano, (3-7 em vol. )Jtbcolhendo •z —. — -se fraeçães de 20 cm . As fra,cç5es 6 a 9 são juntas e concen tradas â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Obtem--se assim 1,1 g de 5-(3,4~dicloro-fenilcarbamóiloxi)-2,6-dife-nil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 80°0.
Exemplo 16 A 0,31 g duma suspensão oleosa (50$ em peso) de hidreto de sódio em 20 cm de tetra-hidrofurano anidro, mantida em atmosfera de argon, junta-se, a cerca de 20°C, uma solução de 1,52 g de 2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 10 cirr de tetra-hidrofurano anidro. Agita-se a mistu ra durante 30 minutos à mesma temperatura. Junta-se então go ta a gota uma solução de 0,9 g de isocianato de 4-fluorofeni- 3 lo em 10 cm de t e tra-Μ dro furano anidro e continua-se a agi- o 3 tar durante 4 h a cerca de 20 0. Juntam-se em seguida 25 cm 3 de água destilada e extrai-se com 3 x 50 cm de diclorometano. Juntam-se as fases orgânicas, lavam-se com 3 x 20 cnr de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro /"eluente: acetato de etilo/cicio-hexano (3-7 em vol.)7 recolhendo-se frac 3 ~ ç3es de 20 cm. As fracç3es 3 a 5 são juntas e concentradas â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Obtem-se, após recristalização em óxido de diisopropilo, 0,8 g de 5—(4— -fluoro-fenilcarbamoiloxi)-2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H--oxazina (5RS, 6SR), fundindo a 158°C.
Exemplo 17
Procedendo de modo análogo ao descrito no exemplo 16, mas a partir de 0,31 g duma suspensão oleosa (50$ em peso) de hidre to de sódio, de 1,52 g de 2,β-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxa- -30-
-30- J 69 974
Ref: MM/DL - 1583/89 SG 4939 zino-5-ol (5RS, 6SR) e de 0,9 g de isocianato de 2-fluorofeni-lo, obtêm-se, apôs recristalização em óxido de diisopropilo, 0,67 g de 5-(2-fluoro-fenilcarbamoiloxi)-2,6-difenil-5,6-di--hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR), fundindo a 98°C.
Exemplo 18 A uma solução de 1,77 g de 2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3--4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) e de 0,15 g de 4-dimetilamino-pi-ridina em 30 cm^ de 1,2-dicloroetano, mantida em atmosfera de argon, junta-se, a cerca de 20°G, 1 g de isocianato de 3-me-tilfenilo. A solução obtida ê aquecida sob refluxo durante 4 h e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro Γeluente: acetato de etilo/ciclo-hexano (3,7 emvol.) 7» <*"·> #2 recolhendo-se fracçães de 20 cm . As fracçães 5 a 7 são juntas e concentrados à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Obtêm-se assim 1 g de 5-(3-metil-fenilearbamoiloxi)--2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR), fundin do a 80°0.
Exemplo 19 A uma solução de 1,5 g de 2-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-5,6--di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 20 cm^ de 1,2-dicloroetano, mantida em atmosfera de argon, junta-se, a cerca de 20UC, 1,25 g de isocianato de fenilo. A solução obtida ê aquecida sob refluxo durante 6 h e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se 0 resíduo por cromatografia sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro /""eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo/trietilamina (60-35-5 em volume ) 7» recolhendo-se frac- 3 “ ções de 20 cm . As fracçães 4 a 10 são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Obtêm-se, após recristalização em óxido de diisopropilo, 0,52 g de 2-(4--metoxi-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3- 69 974
Ref: MM/DI - 1583/89 SG 4939
-31--4H-oxazina (5RS, 6SR), fundindo a 223°C. O 2-(4-metoxi-fenil )-6-fenil-5,6-di-hidro-l, 3-4H-oxazino- -5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte: a uma so lução de 4,77 g de E-cinamil-4-metoxi-benzamida-(E) em 30 cnr de diclorometano, mantida em atmosfera de argon, juntam-se go- o 3 ta a gota, a uma temperatura de cerca de 0 0, 37 cm duma solu ção 0,54 M de ácido 3-cloro-perbenzoico em diclorometano. A suspensão obtida ê agitada a uma temperatura de cerca de 0o0 durante 1 h e 30 min e depois filtrada. Ao filtrado, mantido em atmosfera de argon, juntam-se gota a gota, a uma temperatu o 5 ""
ra de cerca de 0 G, 2,4 cm de eterato de trifluoreto de boro. Em seguida agita-se a mistura durante lha cerca de 20°C
X e depois hidrolisa-se com 19,6 em duma solução aquosa 1 N de soda. Separa-se a fase orgânica, depois lava-se sucessivamen 3 ~ te com 30 em duma solução aquosa 1 S de tio-sulfato de sódio,
•Z *Z 30 cnr de água destilada e 30 cnr duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e depois concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Obtêm-se, após recristalização numa mistura de acetato de etilo e de óxido de diisopropilo (1-1 em volume), 2,6 g de 2-(4-metoxi-f enil )-6-f enil-5,6-di-h.idro-l, 3-4H-oxazi-ηο-5-ol (5RS, 6SR), fundindo a 132°G. A N-cinamil-4-metoxi-benzamida-(E) pode ser preparada do modo seguinte: a uma solução de 4,2 g de ácido 4-metoxibenzoi co e de 0,1 cnf* de dimetilformamida em 40 cm^ de éter dietíli-co, mantida em atmosfera de argon, juntam-se gota a gota, a uma temperatura de cerca de 20 C, 2,6 em de dicloreto de oxalilo 3 dissolvidos em 10 cm de éter dietílico. A solução obtida é agitada durante 1 h e 30 min a uma temperatura de cerca de 20°C e depois junta-se gota a gota a uma solução de 3,3 g de cinamilamina-(E) e de 7 cm"5 de trietilamina em 50 cm^ de diclorometano, mantida em atmosfera de argon. Agita-se a suspensão durante 30 min a uma temperatura de cerca de 30°G e de 3 *- pois verte-se sobre 50 cm de água destilada. Acidifica-se a fase aquosa até um pH próximo de 5 com uma solução aquosa de -32- 69 974
Ref: Μ/Dl - 1583/89 SO 4939 ácido clorídrico 51 e extrai-se com 2 x 50 cm^ de diclorometa-no. Juntam-se as fases orgânicas, lavam-se com 2 x 50 cm^ de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram--se e depois concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Obtem-se, apôs recristalização numa mistura de acetato de etilo e de óxido de diisopropilo (1-1 em vol.), 4,72 g de N-cinamil-4-metoxi-benzamida-(E), fundindo a 132°C.
Exemplo 20 A 0,33 g duma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto •z de sódio em 20 cm de tetra-hidrofurano anidro, mantida em atmosfera de argon, junta-se a uma temperatura de cerca de 20°C, uma solução de 1,8 g de 2-(4-eloro-fenil)-6-fenil-5,6--di-h.idro-1,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 10 crn^ de tetra--hidrofurano anidro. Agita-se a mistura durante 1 h e 30 min à mesma temperatura. Junta-se então gota a gota uma solução de 0,9 g de isocianato de fenilo em 10 cm'5 de tetra-hidrofu-rano anidro e continua-se a agitar durante 30 min a cerca de 20 0. Juntam-se em seguida 25 cm de água destilada e extrai- •z -se com 3 x 50 cnr de diclorometano. Juntam-se as fases orgâ-nicas, lavam-se com 3 x 20 cnr de água destilada, secam-se so bre sulfato de magnésio e concentram-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Purifica-se o resíduo por eroma-tografia sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa co luna de 2 cm de diâmetro [~eluente: acetato de etilo/eiclo--hexano, (3-7 em vol. )__7, recolhendo-se fracçães de 20 cm^.
As fraeçães 4 a 6 são juntas e concentradas â secura sob pres são reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Obtem-se, após recristalização numa mistura de acetato de etilo e de óxido de diisopropilo (1-1 em volume), 1,36 g de 2-(4-cloro-fenil)-6-fenil-5-fenil-carbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR), fundindo a 167°C. 0 2-(4-cloro-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino--5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte: procedendo como no exemplo 19 para a preparação da 2-(4-metoxi-fe- -33- 69 974
Reis Μ/Di - 1583/89 SC 4939 nil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR), mas a partir de 4,7 g de E-cinamil-4-cloro-benzamida-(E), obtem-se, apôs recristalização numa mistura de acetato de etilo e de ôxi do de diisopropilo (1-1 em vol.), 1,8 g de 2-(4-cloro-fenil)--6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR), fundindo a 155°G. A E-cinamil-4-cloro-benzamida-(E) pode ser preparada do modo seguinte: a uma solução de 4,3 g de ácido 4-clorobenzoi 3 3 co e de 0,1 cm de dimetilformamida em 40 cm de éter dietíli co, mantida em atmosfera de argon, juntam-se gota a gota, a cerca de 20 C, 2,6 cm de dicloreto de oxalilo dissolvido em 3 10 cm de éter dietílico. A solução obtida ê agitada lhe 30 min a cerca de 20°C, e depois junta-se gota a gota a uma rz solução de 3,3 g de cinamilamina-(E) e de 7 cnr de trietila- 3 mina em 50 cm de diclorometano, mantida em atmosfera de argon. Agita-se a suspensão durante 30 min a cerca de 30°C e depois verte-se sobre 20 cm de água destilada. Obtem-se, apôs lavagem do precipitado assim obtido com água destilada, 4,7 g de N-cinamil-4-cloro-benzamida-(E), fundindo a 143°C.
Exemplo 21 A uma solução de 3,55 g de 2-(3-cloro-fenil)-6-fenil-5,6--di-hidro-1,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 45 cm^ de 1,2-di-cloroetano, mantida em atmosfera de argon, juntam-se, a cerca de 20°C, 1,43 g de isocianato de fenilo. Aquece-se a solução sob refluxo durante 4 horas e depois concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro /""eluente: eiclo-hexano/ace tato de etilo, (7-3 em vol.) 7, recolhendo-se fracçSes de 20 cm . Juntam-se as fraeçSes 6 a 11 e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtem-se, após recris talização em óxido de diisopropilo, 2,4 g de 2-(3-cloro-fenil)--6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR), fundindo a 126°C. -34- 69 974
Ref; MM/Dl - 1583/89 SC 4939 0 2-(3-cloro-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino--5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte: a uma solução de 6,44 g de 3-cloro-E-cinamil-benzamida-(E) em 50 cm^ de diclorometano, mantida em atmosfera de argon, juntam-se go o 3 ~" ta a gota, a cerca de 0 0, 49 cm duma solução 0,47 M de ácido 3-cloro-perbenzoieo em diclorometano. A suspensão obtida ê agitada a cerca de 0°C durante 2 li e 30 min e depois filtra da. Ao filtrado, mantido em atmosfera de argon, juntam-se go o 3 ta a gota a uma temperatura de cerca de 0 G, 3,1 cm de etera to de trifluoreto de boro. Em seguida agita-se a mistura du- o *5 rante 1 h e 30 min a cerca de 20 C e depois junta-se a 25 cm de água destilada. Separa-se a fase orgânica, depois lava-se 3 sucessivamente com 30 cm duma solução aquosa 1 I de tio-sul- 3 3 fato de sódio, por 30 cm de água destilada e por 30 cnr duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se, após recristali zação em óxido de diisopropilo, 3,55 g de 2-(3-cloro-fenil)- -6-fenil-5,6-di-iiidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR), fundin do a 142°C. A 3-cloro-E-cinamil-benzamida-(E) pode ser preparada do modo seguinte; a uma solução de 6,8 g de ácido 3-clorobenzoi 3 3 ““ co e de 0,1 cm de dimetilformamida em 65 cm de éter dietíli co, mantida em atmosfera de argon, juntam-se gota a gota, a o 3 cerca de 20 0, 4,1 cm de dicloreto de oxaiilo dissolvido em 3 10 em de éter dietílico. A solução obtida é agitada durante 3 ii, a cerca de 20°C, depois junta-se gota a gota a uma solução de 5,3 g de cinamilamina-(E) e de 11,2 cm5 de trietilami- 3 na em 80 cm de diclorometano, mantida em atmosfera de argon. Agita-se a suspensão durante 30 minutos, a cerca de 30°C, e junta-se a 50 cm de água destilada. Acidificou-se a fase aquosa até um pH próximo de 5 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 5H e extrai-se com 2 x 50 cnr5 de diclorometano. Juntam-se as fases organicas, lavam-se com 2 x 50 cm de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e -35-
-35- J 69 974
Ref: MM/DL - 1583/89 SC 4939 concentram-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Apôs recristalização numa mistura de acetato de etilo e de ôxi do de diisopropilo (1-16 emvol.), 4»72 g de 3-cloro-N-cinamil--benzamida-(E), fundindo a 100°C.
Exemplo 22 A uma solução de 2,3 g de 2-(2-fluoro-fenil)-6-fenil-5,6--di-bidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 30 cm^ de 1,2-di-cloroetano, mantida em atmosfera de argon, junta-se, a cerca de 20°G, 1 g de isocianato de fenilo. A solução obtida ê agi tada sob refluxo durante 2 h. e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por croma-tografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa co luna de 2,5 cm de diâmetro /”eluente: cicio-hexano/acetato de etilo (7-3 em volume )__7» recolbendo-se fracçSes de 20 crn^.
As fracçSes 4 a 7 são juntas e concentradas â secura sob pres são reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Apôs recristalização em aceta to de etilo, obtem-se 1,3 g de 2-(2-fluoro-fenil)-6-fenil-5--fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR), fun dindo a 128°C. 0 2-(2-fluoro-fenil)-6-fenil-5,6-di-Mdro-l, 3-4H-oxazino- -5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte: a uma solução de 4,8 g de N-cinamil-2-fluoro-benzamida-(E) em 45 cm^ de diclorometano, mantida em atmosfera de argon, juntam-se go- o 3 ta a gota, a cerca de 0 0, 47 em duma solução 0,45 M de ácido 3-cloro-perbenzoico em diclorometano. A suspensão obtida é agitada a cerca de 0°C durante 4 h e depois filtrada. Ao fil trado, mantido em atmosfera de argon, juntam-se gota a gota, o 3 a cerca de 0 G, 2,7 cm de eterato de trifluoreto de boro.
Em seguida agita-se a mistura durante 2 h a uma temperatura de cerca de 20 G e junta-se a 25 cm de água destilada. Separa-
A "Z -se a fase organica e depois lava-se sucessivamente com 30 cm duma solução aquosa 1 N de tio-sulfato de sódio, 30 cm^ de água % destilada e 30 cm duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e depois -36- 69 974
Ref: MM/DL - 1583/89 SG 4939 concentra-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C, Obtêm-se, apôs recristalização em acetato de etilo, 2,3 g de 2-(2-fluoro-fenil)-6-fenil-5,β-di-Mdro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 142°G. A I-cinamil-2-fluoro-benzamida-(E) pode ser preparada procedendo de modo análogo ao do exemplo 21 para preparar 3--cloro-I-cinamil-benzamida-(E), mas a partir de 5,3 g de cina milamina-(E) e de 6,16 g de ácido 2-fluorobenzoico. Apôs recristalização em óxido de diisopropilo, obtêm-se assim 4,8 g de N-cinamil-2-fluoro-benzamida-(E), fundindo a 68°o.
Exemplo 23 A uma solução de 4,7 g de 2-(3,4-dicloro-fenil)-6-fenil--5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 50 cm^ de 1,2--dicloroetano, mantida em atmosfera de argon, junta-se, a cer ca de 20°G, 1,7 g de isocianato de fenilo. A solução obtida é aquecida sob refluxo durante 3 b e depois concentra-se à se cura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro eluente: eielo-hexa- no/acetato de etilo (7-3 em volume) 7, recolhendo-se fracçSes — ^ de 20 cm . As fracçSes 2 a 10 são juntas e concentradas à se cura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Após recristalização em óxido de diisopropilo, obtêm-se 4 g de 2-(3,4-dicloro -fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazi-na (5RS, 6SR), fundindo a 130°C. 0 2-(3,4-dicloro-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxa-zino-5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte: a uma solução de 9,6 g de 3,4-dicloro-N-cinamil-benzamida-(E) % em 65 em de diclorornetano, mantida em atmosfera de argon, jun o 3 tam-se gota a gota, a cerca de 0 0, 62 enr duma solução 0,5 M de ácido 3-cloro-perbenzoico em diclorornetano. A suspensão ob tida é agitada a uma temperatura de cerca de 0°0, durante 3 h e 30 min e depois filtra-se. Ao filtrado, mantido em atmosfe-ra de argon, juntam-se gota a gota, a cerca de 0 C, 3,9 em de -37- 69 974
Ref: M/DL - 1583/89 SC 4939 eterato de trifluoreto de boro. Sn seguida a mistura ê agita da durante 2 h a uma temperatura de cerca de 20°0 e junta-se a 25 cm^ de água destilada. Separa-se a fase orgânica, lava--se sucessivamente com 30 cm duma solução aquosa 1 I de tio--sulfato de sódio, com 30 cnr de água destilada e com 30 cm duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtem-se, após recris talizaçSo em acetonitrilo, 4,7 g de 2-(3,4-dicloro-fenil)-6--fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 158°C. A 3,4-dicloro-I-cinamil-benzamida-(E) pode ser preparada procedendo de modo análogo ao descrito no exemplo 21 para a preparação de 3-cloro-N-cinamil-benzamida-(E), mas a partir de 5,3 g de cinamilamina-(E) e de 8,4 g de ácido 3,4-dicloro-benzoico. Após recristalização em óxido de diisopropilo, obtem-se 9,6 g de 3,4-dicloro-H-cinamil-benzamida-(E), fundindo a 105°C.
Exemplo 24 A uma solução de 2,1 g de 2-(4-fluoro-fenil)-6-fenil-5,6 -di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 30 cm^ de 1,2-di-cloroetano, mantida em atmosfera de argon, juntam-se, a cerca de 20°C, 0,92 g de isocianato de fenilo. A solução obtida é aquecida sob refluxo durante 4 h e depois concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro / eluente: diclorometa-no/metanol (98-2 em vol. )_7 recolhendo-se fracçSes de 10 cm. As fracçSes 5 a 15 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Obtem-se assim 1,7 g de 2-(4-fluoro-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 60°C. a uma 0 2-(4-fluoro-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino -5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte: -38- -38- /' 69 974
Ref s m/TÍL - 1583/89 SC 4939 soluçSo de 4,5 g de N-cinamil-4-fluoro-benzamida-(E) em 36 cm^ de diclorometano, mantida em atmosfera de argon, juntam-se go- o 3 ta a gota, a cerca de 0 C, 33 cm duma solução 0,52 M de ácido 3-cloro-perbenzoico em diclorometano. Agita-se a suspensão, a cerca de 0°C, durante 3 h e 30 min e depois filtra-se. Ao fil trado mantido em atmosfera de argon juntam-se gota a gota, a cerca de 0°C, 3,9 cm^ de eterato de trifluoreto de boro. Em seguida agita-se a mistura durante 1 h e 30 min, acerca de 20°C e junta-se a 25 cm de água destilada. Separa-se a fase orgâ- 3 nica e lava-se sucessivamente com 30 cm duma solução aquosa 3 1 N de tio-sulfato de sódio, com 30 cm de água destilada e 30 3 cm duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca -se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se à secu ra sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C.
Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro /""eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo (7-3 em volume) 7 re 3 ~ colhendo-se fracçSes de 20 cm . Juntam-se as fracçSes 9 a 24 e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtem-se assim 2,1 g de 2-(4-fluoro-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro -l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 142°C. A N-cinamil-4”flnoro-benzamida-(E) pode ser preparada pro cedendo de modo análogo ao descrito no exemplo 21 para a prepa ração de 3-cloro-N-cinamil-benzamida-(E), mas a partir de 5,3 g de cinamilamina-(E) e de 8,4 g de ácido 4-fluorobenzoico, após cristalização numa mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (7-3 em vol.), obtem-se 4,7 g de N-cinamil-4-fluoro--benzamida-(E) fundindo a 122°C.
Exemplo 25 A uma soluçSo de 0,86 g de 2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3- •2 -4H-tiazino-5-ol (4RS, 5RS) em 10 cnr de 1,2-dicloroetano, man tida em atmosfera de argon, juntam-se, a cerca de 20°C, 1,1 g de isocianato de fenilo. A soluçSo obtida é agitada sob reflu xo durante 3 h e depois concentrada à secura sob pressáo redu- -39- 69 974 ;rísrj» &''
Ref: m/m -1583/89 SO 4939 zida (2,7 kPa). Agita-se então o resíduo com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (1-4 em volume). Separa--se por filtração o produto insolúvel e ooncentra-se o filtra do â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após recristali-zação em óxido de diisopropilo, obtem-se 0,75 g de 2,4-dife-nil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H-tiazina (4RS, 5RS) fundindo a 159°C. 0 2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3~4H-tiazino-5-ol (4RS, 5RS) pode ser preparado do modo seguinte: a uma solução de 1,7 g de U-r2.3 -di-hidroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS)J/-tiobenzamida e de 1,57 g de trifenilfosfina em 17 cm^ de tetra-Mdrofurano anidro, mantida em atmosfera de argon, junta-se gota a gota, a cerca de 0°0, uma solução de 1,1 g de azodicarboxilato de 3 etilo dissolvido em 5 cm de tetra-hidrof urano anidro. Agita--se a solução obtida, a cerca de 20 C, durante 16 h e concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por eromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro eluente: ci-clo-hexano/acetato de etilo (3-7 emvol.) 7 recolhendo-se frac ções de 20 cm . As fracçSes 5 a 11 são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recris-talização em Óxido de diisopropilo, obtem-se 0,86 g de 2,4-di fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-tiazino-5-ol (4RS, 5RS), fundindo a 142°0. A N-/~2,3-di-hidroxi-l-fenil-propil (1RS, 2RS)_J7 tiobenza mida pode ser preparada do modo seguinte: a uma solução de 1,05 g de 3-amino-3-fenil-l,2-propanodiol (2RS, 3RS) e de 1,76 ern^ de trietilamina em 15 cm de diclorometano, mantida em atmosfera de argon, junta-se gota a gota, a cerca de 20°C, uma so-luçâo de 1 g de cloreto de tiobenzoílo em 10 cht de diclorome tano. Agita-se a solução a cerca de 20°0 durante 30 min e de 3 — pois hidrolisa-se com 20 cm de água destilada, lava-se a fa se orgânica com 3 x 20 cm^ de água destilada, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se â secura sob pres são reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Purifica-se o resíduo por cro- 69 974
Ref: ffl/DL - 1583/89 SG 4939
-40-matografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro Γeluenteí eielo-hexano/acetato de etilo (1-1 emvol.)_7, recolhendo-se fracçSes de 30 em . Juntam-se as fracçSes 6 a 11 e concentram-se à secura sob pres são reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Após cristalização em acetato de etilo, obtem-se 6 g de 11-/^2,3-di-hidro-l-fenil-propil (1RS, 2RS)ita7 tiobenzamida fundindo a 160°0. 0 cloreto de tiobenzoílo pode ser preparado a partir do ácido ditiobenzoico, segundo o processo descrito por H. VIOIA e R. HAYER, Z. Chem. 15, 348, 1975. 0 ácido ditiobenzoico pode ser preparado segundo o proces. so descrito por D.E. AYOOCK e G-.R. JUROH jr. J. Org. Ohem., 44(4), 569, 1979.
Exemplo 26
Procedendo de modo análogo ao descrito no exemplo 12, mas a partir de 1,55 g de 6-fenil-2-(2-tienil)-5,6-di-hidro-l,3-4H--oxazino-5-ol (5RS, 6SR) e de 0,8 g de isocianato de fenilo, obtem-se, após recristalização em isopropanol, 1,75 g de 6-fe-nil-5-fenilcarbamoiloxi-2- (2-tienil )-5,6-di-hidro-l, 3-4H-oxa-zina (5RS, 6SR) fundindo a 98°G. 0 6-fenil-2-(2-tienil)-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) pode ser obtido do modo seguinte: procedendo como no exemplo 22 para a preparação do 2-(2-fluoro-fenil)-6-fenil--5,6-di-h.idro-l, 3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR), mas a partir de 5 g de E-cinamil-2-tiofenoearboxamida-(E), de 38 cm duma solução 0,55 M de ácido 3-cloroperbenzoico em diclorometano e de 3,2 g de eterato de trifluoreto de boro, obtem-se, após re cristalização em diclorometano, 2,9 g de 6-fenil-2-(2-tienil)--5,6-di-h.idro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 158°C. 0 N-cinamil-2-tiofenocarboxamida-(E) pode ser obtido do modo seguinte: a uma solução de 5,3 g de cinamilamina-(E) em 80 cm de 1,2-dicloroetano, mantida em atmosfera de azoto e a cerca de 25°0, juntam-se 8 g de trietilamina e 6,5 g de clore-
J
69 974
Ref: MM/Dl - 1583/89 SC 4939 -41- to de tenoílo. A suspensão obtida é agitada durante lha cer o 3 “ ca de 25 C e verte-se sobre 80 cm de água. Acidifica-se a fa se aquosa até um pH próximo de 5 com uma solução aquosa de áci 3 ~ do clorídrico 4 N e depois extrai-se com 2 x 50 cm de 1,2-di-cloroetano. Juntam-se as fases orgânicas e lavam-se com 2 x 40 cm de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se à secura sob pressão reduzida (4 kPa) a 40°C. Agita-se o resíduo em 40 cm de óxido de isopropilo. Separa--se a parte sólida por filtração, lava-se com 4 x 10 cm de óxido de isopropilo e seca-se ao ar. Obtem-se assim 5 g de ΪΤ--einamil-2-tiofeno-carboxamida-(E) fundindo a 110°C.
Exemplo 27
Procedendo de modo análogo ao descrito no exemplo 12, mas a partir de 2,6 g de 2-(3-furil)~6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H--oxazino-5-ol (5RS, 6SR) e de 3»8 g de isocianato de fenilo e após purificação da parte sólida obtida por cromatógrafia sobre uma coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 4 cm) de sílica (0,2- -0,063 mm) eluindo com uma mistura de diclorometano e de ace- «2 tato de etilo (90-10 em vol.) e recolhendo fracções de 40 cm , juntando as fracçães 20 a 28 e concentrando-as à secura sob pressão reduzida (4 kPa) a 45°0 e após recristalização em 10
•Z cnr de óxido de isopropilo, obtem-se 1,55 g de 2-(3-furil)-6--fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 130°0. 0 2-(3-furil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte: procedendo co mo no exemplo 22 para a preparação do 2-(2-fluoro-fenil)-6--fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR), mas a par tir de 3,8 g de N-cinamil-3-furanocarboxamida-(E), de 37 cnr duma solução 0,5 M de ácido 3-cloroperbenzoico em diclorometa no e de 2,7 g de eterato de trifluoreto de boro, obtem-se, após recristalização em óxido de isopropilo, 2,8 g de 2-(3-furil)--6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 160°0. 69 974
?r
Ref; MM/DI - 1583/89 SO 4939 -42- A N-cinamil-3-furanocarboxamida-(E) pode ser obtida do mo do seguinte: procedendo como no exemplo 21 para preparar a 3-- cloro-H-oinamil-benzamida-(E), mas a partir de 4 g de ácido 3-furanocarboxílico e de 4 g de cinamilamina-(E) e apôs recris talização em óxido de isopropilo, obtem-se 3,9 g de N-cinamil--3-furanocarboxamida-(E) fundindo a 115°0.
Exemplo 28
Procedendo de modo análogo ao descrito no exemplo 12, mas a partir de 0,8 g de 2,6-difenil-6-metil-5,6-di-hidro-l,3-4H--oxazino-5-ol (5RS, 6SR) e de 1,8 g de isocianato de fenilo e após purificação da parte sólida obtida por cromatografia sobre uma coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 2,5 cm) de sílica (0,2-0,063 mm) eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e ace- 3 tato de etilo (80-20 emvol.) e recolhendo fracçães de 20 cm , juntando as fracçSes 1 a 5 e concentrando â secura sob pressão reduzida (4 kPa) a 45°0 e depois recristalizando o resíduo em 12 cm de acetonitrilo, obtem-se 0,95 g de 6-metil-2,6-difenil -5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 180°0. 0 6-metil-2, 6-difenil-5,6-di-h.idro-l, 3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) pode ser obtido do modo seguinte: procedendo como no exemplo 22 para preparar o 2-(2-fLuoro-fenil)-6-fenil-5,6--di-Mdro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR), mas a partir de 4,2 g de R-(3-fenil-2-buteno-l-ilo)-benzamida-(E), de 48 em duma solução 0,35 M de ácido 3-cloroperbenzoico em diclorometano e de 2,6 g de eterato de trifluoreto de boro e após purificação do óleo obtido por cromatografia sobre uma coluna (altura; 35 cm; diâmetro: 3 cm) de sílica (0,2-0,063 mm) eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (60-40 em vol.), 3 recolhendo fracçães de 30 cm , juntando as fracçães 9 a 17, concentrando à secura sob pressão reduzida (4 kPa) a 45°C e depois recristalizando o resíduo obtido em óxido de isopropi lo, obtem-se 1,65 g de 6-metil-2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3--4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 130°0. -43- '3 69 974
Ref: M/DL - 1585/89 SC 4939 A K-(3-fenil-2-buteno-l-il) benzamida-(E) pode ser preparada do modo seguinte: procedendo como no exemplo 26 para pre parar a ]tf-cinamil-2-tiofenocarboxamiàa-(E), mas a partir de 5 g de 3-fenil-2-buteno-amina-(E) e de 3,8 g de cloreto de ben-zoílo e apôs recristalização em acetonitrilo, obtêm-se 2,7 g de N-(3-fenil-2-buteno-l-il)-benzamida-(E) fundindo a 139°C. A 3-fenil-2-buteno-amina-(E) pode ser preparada do modo seguinte: a uma suspensão de 3,45 g de bidreto de alumínio e 3 lítio em 35 cm de éter dietílico anidro, mantida em atmosfera de azoto e a cerca de -15°G, deita-se gota a gota uma solu ção de 13 g de 3-fenil-2-buteno-nitrilo (mistura E-Z s 90-10
•Z em moles) em 100 cnr de éter etílico anidro. A suspensão obtida é agitada por 30 min a esta temperatura. Juntam-se en-tão 3,5 cnr de água, 2,7 cnr de solução aquosa 4N de soda e depois 12,5 em de água destilada e agita-se durante 2 h a cerca de 20°C. 0 produto insolúvel é separado por filtração. A solução eterea, juntam-se lentamente 30 cm duma solução ete rea 3N de ácido clorídrico. 0 precipitado ê separado por fil-
•Z *Z tração, lavado com 2 x 40 cnr de acetoni trilo e com 2 x 40 cnr de éter etílico e seco ao ar. Obtêm-se assim 5,6 g de clori-drato de 3-fenil-2-buteno-amina-(E) fundindo a 215°C. A uma solução de 5,6 g de cloridrato de 3-fenil-2-buteno-amina-(E) em 60 cm de água destilada, juntam-se 5 em duma solução aquo sa 10N de soda e depois extrai-se o óleo que se insolubiliza com 2 x 60 cm de éter dietílico. As fases etéreas são juntas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à se cura sob pressão reduzida (4 kPa) a 30°0. Obtêm-se 3,65 g de 3-fenil-2-buteno-amina-(E) sob a forma dum óleo alaranjado. 0 3-fenil-2-buteno-nitrilo (mistura E-Z : 90-10 em moles) pode ser preparado segundo o processo descrito por 1. IEXIER--BOULEBT e A. EOUCAUD, Synthesis, 884, 1979.
Exemplo 29
Procedendo de modo análogo ao descrito no exemplo 12, mas a partir de 3,7 g de 4-metil-2,6-difenil-5,6-di-h.idro-l,3-4H- -44-
-44- J 69 974
Ref: MM/DL - 1583/89 SC 4939 -oxazino-5-ol-(mistura de diastereoisómeros 4SR, 5RS, 6SR e 4RS, 5RS, 6SR : 50-50 em moles) e de 5 g de isocianato de fe-nilo e purificando o Óleo obtido por cromatografia sobre uma coluna (altura : 45 cm; diâmetro ; 4 cm) de sílica eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (85-15 em vol.) e recolhendo fraeções de 25 cm , reunindo as fracções 22 a 25, concentrando-as à secura sob pressão reduzida (4 kPa) a 45°G e recristalizandó a substância sólida obtida em acetonitrilo, obtem-se 0,8 g de 2,6-difenil-4-metil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6--di-hidro-l,3-4H-oxazina (4SR, 5RS, 6SR) fundindo a 150°C.
Juntam-se as fracções 28 a 30 e concentram-se à secura sob pressão reduzida (4 kPa) a 45°C. A substância sólida obtida ê recristalizada em acetonitrilo, obtendo-se 0,1 g de 2,6--dif enil-4-metil-5-f enilcarbamoiloxi-5,6-di-h.idro-l, 3-4H-oxa-zina (4RS, 5RS, 6SR) fundindo a 195°C. 0 4-metil-2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol--(mistura de diastereoisómeros 4SR, 5RS, 6SR e 4RS, 5RS, 6SR : 50-50 em moles) pode ser obtido do modo seguinte : procedendo como no exemplo 22 para preparar o 2-(2-fluoro-fenil)-6-fenil--5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR), mas a partir de 4,3 g de N-(4-fenil-3-buteno-2-il-(E)-(RS)) benzamida, de 34,5 em duma solução 0,5 M de ácido 3-cloroperbenzoico em dicloro-metano e de 2,7 g de eterato de trifluoreto de boro, obtem-se 3,8 g de 4-metil-2,6-dif enil-5,6-di-h.idro-l, 3-4H-oxazino-5-ol--(mistura de diastereoisómeros 4SR, 5RS, 6SR e 4RS, 5RS, 6SR: 50-50 em moles) fundindo a 60°0. A H-(4-fenil-3-buteno-2-il-(E)-(RS)) benzamida pode ser preparada do modo seguinte; procedendo como no exemplo 26 para preparar a R-cinamil-2-tiofenocarboxamida-(E), mas a partir de 4,6 g de (4-fenil-3-buteno-2-il) amina-(E)-(RS) e de 5,3 g de cloreto de benzoílo e após agitação do resíduo em óxido de iso. propilo, obtem-se 4,3 g de R-(4-fenil-3-buteno-2-il-(E)-(RS))--benzamida fundindo a 135°C. A (4-fenil-3-buteno-2-il) amina-(E)-(RS) pode ser prepa-
69 974
Ref: M/DL - 1583/89 SG 4939 -45- rada segundo o processo descrito por T.G. SGHMGK e B. BOSNIGH, J. Am. Chem. Soc., 107(7)« 2064, 1985.
Exemplo 50 A uma solução de 0,84 g de 5-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)--2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) e de 0,15 3 g de 4-dimetilamino-piridina em 25 cm de acetomtrilo, manti da em atmosfera de argon, juntam-se, a cerca de 20°G, 0,55 g de 3,4-metilenodioxi-anilina. A solução obtida é aquecida sob refluxo durante 3 h e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 30 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 1 * 3 cm de diâmetro, recolhendo-se fracçSes de 20 cm . Juntam-se as fracçães 1 a 8, eluídas por uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (3-7 emvol.) e concentram-se à secura sob pres são reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Após recristalização numa mistura de acetonitrilo e de óxido de diisopropilo (1-9 em volume) obtem-se 0,49 g de 5-(3>4-metilenodioxi-fenilcarbamoiloxi)--2,4-difenil-5,6-di-h.idro-l,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) fundindo a 163°C. A 5-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-2,4-difenil-5,6-di-hidro--l,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) pode ser preparada do modo seguinte: a uma solução de 15,2 g de 2,4-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxa zino-5-ol (4RS, 5RS) em 100 cnr de piridina mantida em atmosfera de argon, a cerca de 0°C, juntam-se 24 g de cloroformiato de 4-nitro-fenilo. A solução obtida é agitada durante 16 h a cerca de 20 0 e é depois vertida sobre 750 cm de água destila 3 da. Extrai-se a mistura com 3 x 200 cm de diclorometano. * 3
Juntam-se as fases organicas, lavam-se com 2 x 100 cm de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Purifica-se o resíduo oleoso por cromatografia sobre 400 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 7 cm de diâme-tro, recolhendo-se fracçães de 25 cm . As fracçSes 1 a 15, eluídas por uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano
J 69 974
Ref; Wi/TSL - 1583/89 ;>2 SC 4939 - ' : j áf -46- (3-7 em vol.)> são concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recristaíização numa mistura de aceta to de etilo e de óxido de diisopropilo (4-1 em vol.), obtêm-se 18,5 g de 5-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-2,4-difenil-5,6-di-hi-dro-l,3-4H-oxazina(4RS, 5RS) fundindo a 126°C,
Exemplo 31 A uma solução de 1,67 g de 5-(4-nitro-fenoxicarbòniloxi)- -2,6-difenil-5,6-di-hidro-l, 3-4H-oxazina (5RS, 6SR) e de 0,2 g de 4- 3 -dimetilamino-piridina em 50 em de acetonitrilo anidro, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 20°C, juntam-se 1,1 g de 3,4-metilenodioxi-anilina. A solução obtida ê aquecida sob refluxo durante 5 h e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o óleo obtido por cromatogra fia sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro £"eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo/ /trietilamina (65-30-5 em vol.) 7, recolhendo-se fraeçSes de •2 *"* 15 cbt . As fracçães 3 a 6 são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recristaíização em óxido de diisopropilo, obtem-se 0,8 g de 5-(3,4-metilenodio xi-fenilcarbamoiloxi)-2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 138°C. A 5-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-2,6-difenil-5,6-di-hidro--l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) pode ser preparada do modo seguinte: a uma solução de 30,3 g de 2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxa zino-5-ol (5RS, 6SR) em 300 cnr de piridina anidra, mantida em atmosfera de argon, a cerca de 0°C, juntam-se 36 g de clorofor miato de 4-nitro-fenilo. A solução obtida é agitada durante 16 h a cerca de 20 C e depois vertida sobre 2000 cnr de água 3 destilada. Extrai-se a mistura com 3 x 500 em de diclorome-
A 'Z tano. Juntam-se as fases organicas, lavam-se com 3 x 400 cm de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram -se e depois concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Após recristaíização numa mistura de acetato de etilo e óxido de diisopropilo (3-2 em vol.) obtêm-se 30 g de 69 974
Ref: MM/HEi - 1585/89 SC 4959
-47- 5-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H--oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 160°C.
Exemplo 32 A uma solução de 3 g de 5-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-2,6--difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) e de 0,3 g de 4-dimetilamino-piridina em 100 cm de acetonitrilo anidro, em atmosfera de argon, a cerca de 20°0, juntam-se 1,7 g de 3,4--dimetil-anilina. A solução obtida ê aquecida sob refluxo du rante 4 h e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro Celuente : ciclo-hexano/acetato de etilo/trietilamina
•Z (65-30-5 em vol. recolhendo-se fracçães de 25 em . Juntam -se as fracçóes 2 a 6 e concentram-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtem-se assim 1 g de 5-(3,4-dimetil--fenilcarbamoiloxi)-2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 80°C.
Exemplo 55 A uma solução de 3 g de 5-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-2,6- -difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) e de 0,3 g de 3 4-dimetilamino-piridina em 50 cm de Ν,Η-dimetilformamida anidra, mantida em atmosfera de argon, a cerca de 20°0, juntam-se 1,72 g de meta-anisidina, A solução obtida é aquecida a cerca de 70°C durante 6 h e depois concentra-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro /“eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo/trie tilamina (65-30-5 em rol.jJ, recolhendo-se fracçóes de 25 cm . Juntam-se as fracçóes 2 a 5 e concentram-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após reeristalização em óxido de diisopropilo, obtem-se 1,8 g de 5-(3-metoxi-fenilcarbamoilo xi)-2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 110°0. -48- 69 974
Reis MM/DL - 1583/89 SG 4939
Exemplo 34
Procedendo de modo análogo ao descrito no exemplo 33, mas a partir de 3 g de 5-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-2,6-difenil--5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) e de 1,9 g de 3-nitro-anilina, obtêm-se, após recristalização numa mistura de aceto-nitrilo e óxido de diisopropilo (1-1 em volume), 0,85 g de 5-- (3-nitro-f enilcarbamoiloxi) -2, β-dif enil-5,6-di-h.idro-l, 3-4H--oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 176°0*
Exemplo 33 A uma solução de 1,34 g de 2-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro--fenoxicarboniloxi)-4-fenil-5,6-di-h.idro-l, 3-4H-oxazina (4RS-, •x 5RS) e de 0,1 g de 4-dimetilamino-piridina em 30 cm de aceto nitrilo anidro, mantida em atmosfera de argon, a cerca de 20°C juntam-se 0,82 g de 3,4-metilenodioxi-anilina. A solução obtida é aquecida sob refluxo durante 4 h e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 30 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro eluente : ciclo-hexano/aceta to de etilo/trietilamina (65-35-5) 7, recolhendo-se fracçães 3 Λ de 25 cm . Juntam-se as fracçães 2 a 5 e concentram-se a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recristalização numa mistura de acetato de etilo e de óxido de diisopro pilo (1-2 em vol.), obtiveram-se 1,4 g de 2-(4-metoxi-fenil)--5-(3,4-metilenodioxi-fenilcarbamoiloxi)-4-fenil-5,6-di-hidro--l,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) fundindo a 160°0, A 2-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-4-fe-nil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) pode ser preparada do modo seguinte; a uma solução de 6 g de 2-(4-metoxi-fenil)--4-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (4RS, 5RS) em 75 cm^ de anidrido de piridina, mantida em atmosfera de argon, a cer ca de 0°0, juntam-se 6,4 g de cloroformiato de 4-nitrofenilo. A solução obtida ê agitada durante 5 h a uma temperatura de cerca de 20 C e depois vertida em 400 em de água destilada.
69 974
Ref; M/DL - 1583/89 SG 4939 -49- 3
Extrai-se a mistura com 3 x 250 cm de diclorometano. Juntam- 7 -se as fases orgânicas, lavam-se com 3 x 150 enr de água desti laáa, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e depois concentram-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recristalização em acetato de etilo, obtem-se 5 g de 2-- (4-metoxi-fenil )-5-( 4-nitro-fenoxicarboniloxi )-4-f enil-5,6--di-hidro-1,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) fundindo a 164°g.
Exemplo 36 A uma solução de 4,1 g de 2-(4-nitro-fenil)-6-fenil-5,6--di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 45 cm^ de 1,2-di-cloroetano, mantida em atmosfera de argon, a cerca de 20°0, juntam-se 1,6 g de isocianato de fenilo. A solução obtida é aquecida sob refluxo durante 4 h e depois concentra-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro /""eluente : diclorometa no/metanol (97-3 em vol. ).,..7 recolhendo-se fracçSes de 20 cm^. Juntam-se as fracçSes 10 a 31 e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recristalização, obtem-se 1,35 g de 2-(4-nitro-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoilo-xi-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 170°C. 0 2-(4-nitro-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino--5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte: a uma 2 solução de 5,6 g de N-cinamil-4-nitro-benzamida-(E) em 45 cm de diclorometano, mantida em atmosfera de argon, a cerca de 0 0 juntam-se gota a gota 45 cm duma solução 0,48 M de ácido 3-cloroperbenzoico em diclorometano, A suspensão obtida é agi tada a cerca de 0°C durante lhe depois filtrada. Ao filtrado mantido em atmosfera de argon, a cerca de 0°0, juntam-se go ta a gota 2,5 cm de eterato de trifluoreto de boro. Em segui da agita-se a mistura durante 2 h e 30 min a cerca de 20°0 e depois verte-se em 100 cm de água destilada. Separa-se a fa- A 3 se organica e lava-se sucessivamente com 30 em duma solução aquosa 1 N de tio-sulfato de sódio, com 30 cm de água desti-
J 69 974 Ref: MM/DL - 1583/89
Λ***8'' SC 4959 -50- 3 lada, com 50 cm duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtém-se assim 4,4 g de 2-(4“nitro-fenil)-6-fenil-5,6~di-hldro--l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 148°C. A N-cinamil-4-nitro-benzamida-(E) pode ser preparada segundo o processo descrito por S. P. Mc MA1US, Don W. WAHE, A. RANDY, J. Org. Chem., 45(22), 4288, 1978.
Exemplo 57 A uma solução de 1,4 g de 2-(4-metil-fenil)-6-fenil-5,6--di-h.idro-l,5“4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 20 em^ de 1,2-di-cloroetano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 20°C, juntam-se 0,61 g de isocianato de fenilo. A solução obtida ê aquecida sob refluxo durante 5 b e depois concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro /"eluente : diclorometano/me-tanol (9-1 emvol,)J7 recolhendo-se fracçSes de 20 cir\ Jun-tam-se fracçSes 7 a 17 e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Obtém-se assim 0,7 g de 2-(4-metil--fenil)-6-f enil-5-f enilcarbamoiloxi-5,6-di-h.idro-l, 5-4H-oxazi-na (5RS, 6SR) fundindo a 138°0. 0 2-(4-metil-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino--5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte : a uma 2 solução de 4,2 g de l-cinamil-4-metil-benzamida-(E) em 40 cm de diclorometano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 0 G, juntam-se gota a gota 41 cm duma solução 0,45 M de ácido 3-cloroperbenzoico em diclorometano. A suspensão obtida é agitada a cerca de 0°C durante 2 h e depois filtrada. Ao filtrado mantido sob atmosfera de argon, a cerca de 0oC, juntam--se gota a gota 2,1 cm·5 de eterato de trifluoreto de boro.
Em seguida agita-se a mistura durante 2 h. a cerca de 20°C e verte-se em 100 cm de água destilada. Separa-se a fase or- -51- 69 974
Ref; Wí/m - 1583/89 SG 4939 A % ganica e lava-se sucessivamente com 30 era duma solução aquosa 3 1 N de tio-sulfato de sódio, com 30 era de água destilada, eom 3 30 cm duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Purifica-se o resíduo por eromatografia sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro eluente : dicloro metano/metanol (98-2 em vol.) J recolbendo-se fraccães de 20 cm . Juntam-se as fracçóes 19 a 25 e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recristalização em acetato de etilo, obtêm-se 1,4 g de 2-(4-metil-fenil)-6- fe nil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 168°0. A Er-cinamil-4-metil-benzamida- (E) pode ser preparada prç) cedendo de modo análogo ao descrito no exemplo 21 para preparar a 3-cloro-I-cinamil-benzamida-(E) mas a partir de 5,3 g de cinamilamina e de 6 g de ácido 4-metilbenzoieo. Após recrista lização em acetato de etilo, obtêm-se assim 4,2 g de I-cinamil--4-metil-benzamida-(E) fundindo a 134°0.
Exemplo 38 A uma solução de 1 g de 2-(4-dimetilamino-fenil)-6-fenil--5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 12 ovP de 1,2--dicloroetano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 20°0 juntam-se 0,49 g de isocianato de fenilo. A solução obtida é aquecida sob refluxo durante 2 h e concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo ê purificado por eroma tografia sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa co luna de 2,5 cm de diâmetro £ eluente : ciclo-bexano/acetato de etilo (7-3 emvol.)_J7 recólbendo-se fracçSes de 20 cm^. Jun-tam-se as fracções 9 a 15 e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recristalização em óxido de dietilo, obtêm-se 0,55 g de 2-(4-dimetilamino-fenil)-6-fenil--5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 183°C. -52- 69 974 ;SS9 é'"
Ref: ΜΜ/ΌΙι - 1583/89 SC 4939 0 2-(4-dimetilamino-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H--oxazino-5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte : a uma solução de 2,8 g de I-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-dime-tilamino-benzamida (2RS, 3RS) em 65 cm de diclorometano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 0°C, juntam-se gota a 3 gota 1,3 cm de eterato de trifluoreto de toro dissolvidos em 3 3 cm de diclorometano. A solução obtida ê em seguida agita- o 3 da durante lha cerca de 20 C e depois adicionada de 11 cm duma solução aquosa 1 N de soda, mantendo a agitação durante 30 minutos. Separa-se a fase aquosa que se extrai em seguida com 2 x 50 cm de diclorometano. Juntam-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre 200 g de síliea (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro (eluente : acetato de etilo) recolhendo-se fracções de 35 cm^. Juntam-se as fracçSes 6 a 31 e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Qbtem-se assim 1,23 g de 2-(4-dimeti-lamino-fenil)-6-fenil-5,β-di-Mdro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 172°0. A R-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-dimetilamino-benzamida (2RS, 3RS) pode ser preparada do modo seguinte: a- Preparação da solução A: A uma solução de 3,3 g de ácido 4-dimetilamino-benzoico em 60 3 cm de diclorometano, mantida sob atmosfera de argon, a eerca de 0°C, juntam-se gota a gota 3,24 g de carbonildiimidazolo. A solução obtida (solução A) ê em seguida agitada durante 2 h a uma temperatura de cerca de 20°C enquanto se prepara a solu ção B. b- Preparação da solução B:
Juntam-se 4,9 g de R-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-trifluoroace-tamida (2RS, 3RS) a 6 cm"’ duma solução aquosa 3,57 N de potas sa. Após 7 minutos de agitação a cerca de 20°C a solução obtida é saturada com cloreto de sódio e extraída com 2 x 50 cm^ -53-
-53- J 69 974
Ref: MM/DL - 1583/89 SO 4939 de diclorometano. Juntam-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio e filtram-se, constituindo assim uma solução clorometilénica de 2,3-epoxi-3-fenil-propanamina (2RS, 3RS) (solução B).
Junta-se a solução B gota a gota à solução A. A solução obtida é em seguida agitada durante 3 h a cerca de 20°0 e ver te-se em 100 cm de água destilada. Separa-se a fase aquosa e re-extrai-se com 2 x 50 em^ de diclorometano. Juntam-se as fases orgânicas, lavam-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram -se e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recristaíização numa mistura de acetato de etilo e óxido de diisopropilo (2-1 em vol.), obtem-se 2,95 g de 1-(2,3--epoxi-3-fenil-propil)-4-dimetilamino-benzamida (2RS, 3RS) fun dindo a 127°c. A N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil) trifluoroacetamida (2RS, 3RS) pode ser preparada do modo seguinte : a uma solução de 17
•Z g de l-cinamil-trifluoroacetamida-(E) em 150 cnr de diclorometano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 0°0, juntam--se gota a gota 180 cm duma solução 0,425 M de ácido 3-cloro-perbenzoico em diclorometano. A suspensão obtida é agitada a cerca de 20°C durante 6 h, arrefecida a cerca de 0°0 e filtra 3 — da. Bava-se o filtrado sucessivamente com 200 cm duma solu- 3 ção aquosa 1 N de tio-sulfato de sódio, 200 cm de água desti 3 " lada, 200 cnf duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e coneen-tra-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtem -se assim 18 g de N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil) trifluoroaceta mida (2RS, 3RS) fundindo a 79°C. A R-cinamil-trifluoroacetamida-(E) pode ser preparada s_e gundo o processo descrito por P. HODGE et ai., Synthesis, 1984, 941.
Exemplo 39
J 69 974
Ref: M/DL - 1583/89 SC 4939 -54- A uma solução de 1,55 g de 2-(4-acetamido-fenil)-6-fenil--5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 20 cm^ de 1,2--dieloroetano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 20°0, juntam-se 0,72 g de isoeianato de fenilo. A solução obtida ê aquecida a 80°C durante 50 h e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Purifica-se a substancia sólida obti da, por cromatografia sobre 100 g de silica (0,063-0,2 mm) con tidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro, recolhendo-se fracçSes 3 de 30 cm . As fracções 8 a 15 são eluídas por uma mistura de acetato de etilo e de eiclo-hexano (3-2 emvol.) e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Após re-cristalizaçâo em acetato de etilo, obtem-se 1,25 g de 2-(4-ace tamido-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H--oxazina (5RS, 6SR) fundindo entre 214 e 220°C. 0 2-(4-acetamido-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxa-zino-5-ol (5RS, 6S1) pode ser preparado do modo seguinte : a uma solução de 4,5 g de N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-aeeta-mido-benzamida (2RS, 3RS) em 80 cm^ de diclorometano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 0°C, juntam-se gota a gota 3 3 2 cm de eterato de trifluoreto de boro dissolvidos em 5 cm de diclorometano. Em seguida a solução obtida ê agitada du- o 3 rante 30 min a cerca de 20 C e adicionada de 16 cm duma solução aquosa 1 N de soda mantendo a agitação durante 30 minutos. Separa-se a fase aquosa que ê re-extraída com 2 x 50 cm^ de acetato de etilo. Juntam-se as fases orgânicas, secam -se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Após reerista-lização numa mistura de éter de petróleo e etanol (95-5 em vol), obtem-se 2 g de 2-(4-acetamidO“fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3--4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 220°0. A R-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-acetamido-benzamida (2RS, 3RS) pode ser preparada do modo seguinte: a- Preparação da solução Ai A uma solução de 7 g de ácido 4-acetamidobenzóieo em 80 -55- -55- ·Σ3*Γ 69 974
Ref: MM/ttL -1583/89 SC 4939 3 cm de diclorometano, mantida sob atmosfera de argon, juntam--se em pequenas porções, a cerca de 0°G, 6,5 g de carbonildi-imidazolo. A solução obtida (solução A) é em seguida agitada durante 2 la. a cerca de 20°C enquanto se prepara a solução B. b- Preparação da solução B:
Juntam-se 11 g de N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-trifluoro-acetamida (2RS, 3BS) a 12,5 em'* duma solução aquosa 3,6 N de potassa. Após 7 minutos de agitação a cerca de 20°C, a solução obtida é saturada com cloreto de sódio e extraída com 2 x 100 cm de diclorometano. Juntam-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio e filtram-se, constituindo assim uma solução clorometilénica de 2,3-epoxi-3-fenil-propa-namina (2RS, 3RS) (solução B). A solução B é adicionada gota a gota à solução A. A solução obtida ê em seguida agitada durante 3 h, a cerca de 20°C, 3 e vertida sobre 100 em de água destilada. Separa-se a fase 3 aquosa e re-extrai-se com 2 x 50 em de diclorometano. Juntam -se as fases orgânicas, lavam-se com uma solução aquosa satura da de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio, fil tram-se e concentram-se â secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após reeristalização em acetato de etilo, obtem--se 4,8 g de IT-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-acetamido-benzami-da (2RS, 3RS).
Exemplo 40 A uma solução de 0,8 g de 2-(4-etoxi-fenil)-6-fenil-5,6--di-hidro-1,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6RS) em 10 cm^ de 1,2-di-eloroetano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 20°C juntam-se 0,38 g de isocianato de fenilo. A solução obtida é aquecida a 80°G durante 3 h. e coneentrada â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). A substância sólida obtida ê purificada por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro, recolhendo-se fracçães de 20 cm^. As fracções 3 e 4, eluídas por uma mistura de ci- -56-
-56- J - /z* 69 974
Ref: MM/3XD - 1583/89 SC 4939 clo-hexano e de acetato de etilo (6-4 emvol.), sSo concentrados à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. A substância sólida obtida é de novo purificada por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de Λ ”2 2 cm de diâmetro, recolhendo-se fracçSes de 20 cm . As frac- ç3es 5 a 10 eluídas por uma mistura de ciclo-hexano, acetato de etilo e de trietilamina (65-30-5 emvol.)» são concentradas a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recris- talizaçSo em acetato de etilo, obtem-se 0,35 g de 2-(4-etoxi- -fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l, 3-4H-oxazi na (5RS, 6SR) fundindo a 80°C. 0 2-(4-etoxi-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino--5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte : a uma solução de 5,7 g de 4-etoxi-N-cinamil-benzamida-(E) em 75 cm^ de diclorometano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de O ^ 0 0, juntam-se 46,5 cm duma solução 0,43 M de ácido 3-cloro-perbenzoíco em diclorometano. A suspensão obtida é agitada a cerca de 20°0 durante 2 h e depois filtrada. Ao filtrado obtido, mantido sob atmosfera de argon, a cerca de 0°G, juntam--se gota a gota 26 cm de eterato de trifluoreto de boro.
Em seguida a mistura é agitada durante 2 h a cerca de 20°0 e 3 depois adicionada a 50 cm de água destilada. Separa-se a fa
A *Z se organica e lava-se sucessivamente com 30 cm duma solução 3 aquosa 1 S de tio-sulfato de sódio, com 30 cm de água desti-lada, com 30 cm duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e eon centra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. 0 óleo obtido é purificado por cromatografia sobre 200 g de síli ca (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro, recolhendo-se fracçSes de 25 cm^. As fracçSes 12 a 20, eluídas por uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (l--1 em vol.), são concentradas â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Após recristalização em acetato de etilo, obtem-se 0,8 g de 2-(4-etoxi-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3--4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 124°0. 69 974
Refi M/DIf - 1583/89 , .... SG 4939 -57- A 4-etoxi-I-cinamil-benzamida-(E) pode ser preparada do modo seguinte : procedendo como no exemplo 21 para preparar 3--cloro-R-cinamil-benzamida-(E), mas a partir de 6,6 g de cina-milamina e de 8,3 g de ácido 4-etoxi-benzóieo, obtêm-se, após recristalização em acetato de etilo, 8,4 g de 4-etoxi-H-cina-mil-benzamida-(E) fundindo a 132°C.
Exemplo 41 A uma solução de 1,8 g de 2-(4-metiltio-fenil)-6-fenil--5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 25 em^ de 1,3--dicloroetano, mantida sob atmosfera de argon, juntam-se, a cerca de 20°C, 0,79 g de isocianato de fenilo. A solução obtida é aquecida a 80°G durante 4 b. e concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após recristalização em aeetoni-trilo obtêm-se 1 g de 2-(4-metiltio-fenil)-6-fenil-5-fenilcar bamoiloxi-5,6-di-h.idro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 170°G. 0 2-(4-metiltio-fenil)-6-fenil-5,6-di-h.idro-l, 3-4H-oxazi no-5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte : a uma solução de 4,2 g de N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-metiltio--benzamida (2RS, 3RS) em 50 cm^ de diclorometano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 0°C, juntam-se gota a gota 1,9 οώΡ de eterato de trifluoreto de boro dissolvido em 5 cm^ de diclorometano. Em seguida a solução obtida é agitada durante 3 b a cerca de 20 0 e adicionada de 15 enr duma solução aquosa 1 I de soda mantendo a agitação durante 30 minutos. Separa-se a fase aquosa que é reextraída com 2 x 50 cm^ de diclorometano. Juntam-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Após recristalização em acetonitri-lo, obtêm-se 1,8 g de 2-(4-metiltio-fenil)-6-fenil-5,6-di-hi-dro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 130°G. A R-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-metiltio-benzamida (2RS, 3RS) pode ser preparada do modo seguinte: -58- 69 974 (L·
Refí Μ/Dl· - 1583/89 SC 4939 a- Preparação da solução A: A uma solução de 10 g de ácido 4-metiltiobenzóico em 150 3 cm de diclorometano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 0°G juntam-se em pequenas porções 9,7 g de carbonildiimida zolo. A solução obtida (solução A) é em seguida agitada duran te 2 b a cerca de 20°0 enquanto se prepara a solução B. b- Preparação da solução B:
Juntam-se 9,8 g de N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-trifluoro acetamida (2RS, 3RS) a 13 cm^ duma solução aquosa 3,1 R de po-tassa. Apôs 7 minutos de agitação a cerca de 20°C, a solução obtida ê saturada com cloreto de sódio e extraída com 2 x 100 cnr de diclorometano. Juntam-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio e filtram-se, constituindo assim uma solução clorometilênica de 2,3-epoxi-3-fenil-propanamina (2RS, 3RS) (solução B).
Junta-se, gota a gota, a solução B à solução A. A solução obtida é em seguida agitada durante 3 b. a cerca de 20°C e verte-se sobre 100 cm de água destilada. Separa-se a fase 5 aquosa e re-extrai-se com 2 x 50 cm de diclorometano. Juntam--se as fases orgânicas, lavam-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram -se e concentram-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Após recristalização em acetato de etilo, obtem-se 4,2 g de I-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-metiltiobenzamida (2RS, 3RS) fundindo a 110°C.
Exemplo 42 A uma solução de 2 g de 2-(4-acetil-fenil)-6-fenil-5,6--di-h.idro-l,3-4H-oxazino-5-ól (5RS, 6SR) em 25 cm^ de tetra--hidrofurano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 20°G, juntam-se 0,95 g de isocianato de fenilo. A solução obtida é aquecida a 50°C durante 5 h e depois concentrada â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtem-se, após recristalização em etanol, 1,9 g de 2-(4-acetil-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoilo- -59- 69 974
Refi MM/DL - 1583/89 SG 4939 xi-5,6-di-Mdro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 168°G.
O 2-(4-acetil-fenil )-6-fenil-5,6-di-hidro-l, 3-4H-oxazi-ηο-5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte : a uma solução de 6,6 g de 4-acetil-N-cinamilbenzamida-(E) em 60 cuP de dielorometano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 0 c juntam-se gota a gota 43 cm duma solução 0,55 M de ácido 3-cloroperbenzoico em dielorometano. A suspensão obtida é agi tada a cerca de 0°0 durante 5 b. e depois filtrada. Ao filtrado obtido, mantido em atmosfera de argon a cerca de 0°C juntam -se gota a gota 3 cm de eterato de trifluoreto de boro. A mistura obtida é em seguida agitada durante 2 b a cerca de 20°C z e depois adicionada a 100 cm de água destilada. Separa-se a fase orgânica e lava-se sucessivamente com 30 cm'* duma solução aquosa 1 I de tio-sulfato de sódio, com 30 cm de água desti- 3 lada, com 30 cm duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. 0 óleo obtido ê purificado por cromatografia sobre 200 g de síli ca (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro, 3 recolhendo-se fracçSes de 30 em . As fracçães 45 a 63, eluí-das por uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (l-l em vol.), são concentradas â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Após recristaiização em acetato de etilo, obtem-r-se 2 g de 2-(4-aeetil-fenil)-6-fenil-5,6-di-bidro-l,3-4H-oxa-zino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 130°G. A 4-acetil-N-einamil-benzamida-(E) pode ser preparada do modo seguinte : procedendo como no exemplo 21 para preparar a 3-cloro-l-cinamil-benzamida-(E), mas a partir de 6,65 g de ci-namilamina e de 9,02 g de ácido 4-acetilbenzóico, obtem-se assim, após recristaiização em acetato de etilo, 6,6 g de 4-ace-til-R-cinamil-benzamida-(E) fundindo a 120°G.
Exemplo 43 A uma solução de 6 g de 2-(4-isopropil-fenil)-6-fenil-5,6- 3 -di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 71 cm de 1,2-di- -60-
-60- J 69 974
Refí MM/DIi - 1583/89 SC 4939 cloroetano, mantida em atmosfera de argon, a cerca de 20°G juntam-se 2,38 g de isocianato de fenilo. A solução obtida é aquecida a 80°G durante 3 h e concentrada á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). A substância sólida obtida é purificada por cromatografia sobre 300 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3»5 cm de diâmetro, recolhendo-se fraeçSes de 40 cm . As fracçães 22 a 27, eluídas por uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (8-2 em vol.), são concentradas â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Após recristálização numa mistura de éter de petróleo e de etanol (7-2 em vol,), obtem-se 1,6 g de 2-(4-isopropil-fenil)-6-fenil--5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l, 3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 144°G. 0 2-(4-isopropil-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxa-zino-5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte : a uma solução de 5,5 g de 4-isopropil-N-cinamil-benzamida-(E) em 3 50 cm de diclorometano, mantida sob atmosfera de argon, jun- o 3 tam-se gota a gota, a cerca de 0 C, 56,4 cm duma solução 0,39 M de ácido 3-cloroperbenzoico em diclorometano. A suspensão obtida é agitada a cerca de 20°G durante 2 h e depois filtrada.
Ao filtrado obtido e mantido sob atmosfera de argon juntam-se o 3 gota a gota, a cerca de 0 G, 2,4 cm de eterato de trifluoreto de boro. A mistura obtida é em seguida agitada durante 2 h a cerca de 20 C e adicionada a 50 cm de água destilada. A fase •2 orgânica ê separada e lavada sucessivamente com 30 cnr duma so lução aquosa 1 N de tio-sulfato de sódio, com 30 cm de água 3 destilada, com 30 em duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. 0 óleo assim obtido é utilizado sem purificação adicional. A 4-isopropil-N-cinamil-benzamida-(l) pode ser preparada procedendo do modo seguinte ; procedendo como no exemplo 21 pa ra preparar 3-cloro-N-cinamil-benzamida-(E), mas a partir de 6,65 g de cinamilamina e de 9,02 g de ácido 4-isopropilbenzoi-co, após recristalização em acetato de etilo, obtem-se 5,5 g -61- 69 974
Ref: M/SL - 1583/89 SC 4939 de 4-isopropil-N-cinamil-benzamida-(E) fundindo a 142°C.
Exemplo 44 -62- i -62- i -t*· 69 974
Ref: MM/DL· - 1583/89 SO 4939 de N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-trifluoroacetamida (2RS, 3RS), 3 3 3,2 cm duma solução aquosa 3,5 H de potassa e de 100 cm de dielorometano e apôs recristalização em acetato de etilo, obtêm-se 1,9 g de U-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-morfolino-ben-zamida (2RS, 3RS) fundindo a 150°0. 0 ácido 4-morfolino-benzoieo pode ser preparado do modo seguinte : aquece-se a uma temperatura de 180°C durante 20 h 3 uma mistura de 21 g de ácido 4-fluoro-benzdico e de 65 cm de *Z % morfolina. Apôs arrefecimento, juntam-se 100 cm de água a mis tura reagente e ajusta-se a 6 o pH da suspensão obtida, por adição duma solução aquosa de ácido clorídrico. Separa-se o produto insolúvel por filtração e recoloca-se em suspensão em 100 cm de água destilada e ajusta-se o pH até 11 da suspensão obtida, por adição de lexívia de soda. 3
Extrai-se a fase aquosa com 2 x 200 cm de dielorometano, acidifica-se até pH 6 por adição duma solução aquosa 5 N de ácido clorídrico e separa-se por filtração o produto insolúvel. Apôs lavagem com água e secagem obtêm-se 3,5 g de ácido 4-mor-folino-benzôico.
Exemplo 45
Uma mistura de 1,8 g de 6-fenil-2-(4-trifluoroacetamido--fenil)-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) e de 0,7 g de isocianato de fenilo em 75 cm de 1,2-dieloroetano, ê aquecida sob refluxo durante 6 h. Apôs arrefecimento, a mistura reagente é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâ 3 — metro, eluindo por fraeçoes de 20 cm com uma mistura de aceta to de etilo/ciclo-hexano (50-50 em vol.). As fraeçães 3 a 7 são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 3 kPa). 0 resíduo obtido é agitado com 10 cm de óxido de diisjq propilo e o produto insolúvel é separado por filtração e seco ao ar. Obtêm-se assim 1 g de 6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-2--(4-trifluoroacetamido-fenil)-5,6-di-bidro-l,3-4H-oxazina (5RS, -63- 69 974
Ref: MM/DL - 1583/89 SC 4939 6SR) fundindo a 210°C.
Uma mistura de 1 g de 6-fenil-5~fenilcarbamoiloxi-2-(4--trifluoroacetamido-fenil)-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) e de 0,3 g de potassa em pastilhas, em 25 cm de água des^ tilada, é aquecida a cerca de 80°C durante 4 h. Apôs arrefe- 3 dimento, extrai-se a mistura reagente com 2 x 50 cm de diclo-rometano, seca-se a solução orgânica e concentra-se à secura sob pressSo reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo obtido ê purificado por cromatografia sobre 20 g de sílica contidos numa coluna de A 3 1 cm de diâmetro e eluindo por fracçôes de 10 cm com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (50-50 em volume). As fracçSes 5 a 12 sSo juntas, concentradas à secura e o resíduo é seco sob pressSo reduzida (0,1 kPa). Obtem-se assim 0,45 g de 2-(4-amino-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro--l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 110°C. 0 6-fenil-2-(4-trifluoroacetamido-fenil)-5,6-di-hidro-l,3--4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte : procedendo como no exemplo 38 para preparar 2-(4-dimetila mino-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR), mas a partir de 3,6 g de N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-trifluo roacetamido-benzamida (2RS, 3RS) e de 1,35 cm^ de eterato de fluoreto de boro em 75 cm de diclorometano. Apôs tratamento do resíduo obtido por agitaçSo com 20 cm de óxido de diisopro pilo, filtraçSo e secagem ao ar, obtem-se 1,8 g de 2-(4-tri-fluoroacet amido-fenil )-6-f enil-5,6-di-hidro-l, 3-4H-oxazino-5--ol (5RS, 6SR) fundindo a 210°C. A N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-trifluoroacetainido-benza mida (2RS, 3RS) pode ser preparada do modo seguinte : proceden do como no exemplo 38 para preparar N-(2,3-epoxi-3“fenil-pro-pil)-4-dimetilamino-benzamida (2RS, 3RS) mas a partir de 19,2 g de ácido 4-trifluoroacetamido-benzóico, 13,4 g de carbonil-diimidazolo, 18 g de N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-trifluoroa- 3 cetamida, 25 cm duma soluç&o aquosa de potassa 3 N e de 450 cm de diclorometano, e apôs purificaç&o por cromatografia do -64-
-64- J 69 974
Ref: m/TSL - 1583/89 SC 4939 resíduo obtido, sobre 500 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 4,5 cm de diâmetro eluindo por fracçóes de 25 cm com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (70-30 em vol.), recuperação e concentração sob pressão reduzida (2,7 kPa) das fraeçães 6 a 14 e recristalização em óxido de diisopropilo, obtem-se 3,7 g de N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-trifluoroace-tamido-benzamida (2RS, 3SR) fundindo a 190°G. 0 ácido 4-triflúoroacetamido-benzóico pode ser preparado segundo o método descrito por P. WGYG-MD e E. IiEISIHG·, Cbem.
Ber. 87, 248 (1954).
Exemplo 46 A uma solução de 3,4 g de 2-(4-piperidino-fenil)-6-fenil--5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 35 cm^ de te-tra-hidrofurano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 20°C, juntam-se 2 g de isocianato de fenilo. A solução obtida é aquecida a 50°0 durante 5 h e concentrada â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). A substância sólida obtida ê purifica da por cromatografia sobre 200 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro, recolhendo-se fracções de 30 cm , As fracçóes 9 a 13, eluídas com uma mistura de ci-clo-hexano/aeetato de etilo (6-4 em vol.), são concentradas â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. A substância só lida obtida ê de novo purificada por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâ metro, recolhendo-se fracçSes de 15 era . As fracçães 11 a 15, eluídas com uma mistura de clorofórmio/metanol (95-5 em vol.), são concentradas â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Após recristalização numa mistura de éter de petróleo/etanol (9-1 em vol), obtem-se 1,5 g de 2-(4-pipèridino-fenil)-6-fenil carbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H~oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 166°0. 0 2-(4-piperidino-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxa-zino-5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte ; a uma solução de 7,6 g de N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-piperi- 69 974 .... ,;f
Ref: MM/DS - 1585/89 ' :*.**** SG 4939 .
- ' v<- <T -65- 3 dino-benzamida (2RS, 3RS) em 100 cm de diclorometano, mantida sobe atmosfera de argon, juntam-se gota a gota, a cerca de 0°G, 5 3 4.4 cm de eterato de trifluoreto de boro dissolvidos em 10 cm de diclorometano. A solução obtida ê em seguida agitada duran te 30 min a cerca de 20°0 e adicionada de 40 cm^ duma solução aquosa 1 I de soda, mantendo a agitação durante 30 minutos. 3
Separa-se a fase aquosa e reextrai-se com 2 x 50 cm de aeeta to de etilo. Juntam-se as fases orgânicas, secam-se sobre sul fato de magnésio, filtram-se e concentram-se à secura sob pres são reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recristalização numa mistura de ciclo-bexano/aeetato de etilo (l-l em vol.), obtem-se 3.4 g de 2-(4-piperidino-fenil)-6-fenil-5,6-di-h.idro-l,3-4H--oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 130°C. A N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-piperidino-benzamida (2RS, 3RS) pode ser preparada do modo seguinte ; a- Preparação da solução A: A uma solução de 11,5 g de ácido 4-piperidino-benzóico em 3 300 cm de diclorometano, mantida em atmosfera de argon, a eer ca de 0°G, juntam-se em pequenas porções 9 g de carbonildiimi-dazolo. A solução obtida (solução A) é em seguida agitada durante 2 h. a cerca de 20°G enquanto se prepara a solução B. b- Preparação da solução B:
Juntam-se 9 g de N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-trifluoroace tamida (2RS, 3RS) a 12,8 cm^ duma solução aquosa 3 N de potas-sa. Após 7 minutos de agitação a cerca de 20°0, a solução obtida é saturada com cloreto de sódio e extrai-se com 2 x 100 cm de diclorometano. Juntam-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio e filtram-se, constituindo assim uma solução clorometilénica de 2,3-epoxi-3-fenil-propanamina (2RS, 3RS) (solução B).
Juntam-se gota a gota a solução B à solução A. A solução obtida ê em seguida agitada durante 3 ha cerca de 20°C e ver-te-se sobre 100 onr de água destilada. Separa-se a fase aquo- 69 974
Ref: MM/DL - 1583/89 SC 4939 -66- 3 sa e reextrai-se com 2 x 50 cm de diclorometano. Juntam-se as fases orgânicas, lavam-se com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio, fil-tram-se e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Após recristalização numa mistura de acetato de etilo/ /óxido de diisopropilo (1-1 em vol.), obtem-se 7,6 g de H-(2,3--epoxi-3-fenil-propil)-4-piperidino-benzamida (2RS, 3RS). 0 ácido 4-piperidino-benzóico pode ser preparado do modo seguinte : uma mistura de 21 g de ácido 4-fluoro-benzoico e de 3 75 cm de piperidina é aquecida sob agitação num autoclave durante 17 h a uma temperatura de 180°C, arrefecida até cerca de 20 C e vertida sobre 750 cm de água destilada. Após aci-dificação até pH 6-7 por uma solução aquosa 5 N de ácido clorídrico, separa-se por filtração a substância sólida formada. Após recristalização em acetonitrilo, obtem-se 11,5 g de ácido 4-piperidino-benzóico fundindo a 230°C.
Exemplo 47
Aquece-se sob refluxo durante 18 b uma mistura de 1,54 g de 2-(N-metil-4-trifluoroacetamido-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro--l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) e de 0,6 g de isocianato de fe 3 *“ nilo em 25 em de 1,2-dicloroetano. A mistura reagente é em seguida concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após recristalização do resíduo assim obtido em óxido de iso-propilo, obtem-se 0,77 g de 2-(H-metil-4-trifluoroacetamido--fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazi-na (5RS, 6SR) fundindo a 160°C.
Uma mistura de 0,57 g de 2-(U-metil-4-trifluoroacetamido--fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazi-na (5RS, 6SR) e de 0,15 g de potassa em pastilhas em 9 cm^ de água é aquecida sob refluxo durante 18 h. Apôs arrefecimento, extrai-se a mistura reagente com 2 x 20 cm^ de diclorometano, a solução orgânica é seca e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo obtido é purificado por croma- -67- -67-
69 974
Ref: MM/3XL· - 1583/89 SC 4939 tografia sobre 30 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro, eluindo por fracçSes de 20 cm'5 com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (30-70 em vol.).
Is fracçSes 7 a 20 são juntas e concentradas à secura sob pres são reduzida (2,7 kPa). Obtem-se assim 0,18 g de 2-(4-metila-mino-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-h.idro-l, 3-4H--oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 170°G. 0 2-(N-metil-4-trifluoroacetamido-fenil)-6-fenil-5,6-di--Mdro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do mo do seguinte : procedendo como no exemplo 38 para preparar o 2--( 4-dimetilamino-f enil )-6-f enil-5,6-di-h.idro-l, 3-4H-oxazino-5--ol (5RS, 6SR), mas a partir de 2,13 g de I-(2,3-epoxi-3-fenil--propil)-4-(N-metil-trifluoroacetamido)-benzamida (2RS, 3RS) e •z de 0,75 cmr de eterato de trifluoreto de boro em 15 cur de di-clorometano e apôs eromatografia do produto obtido, sobre 150 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de A x diâmetro, eluindo por fracçães de 30 cm com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (80-20 emvol.), recuperação e concentração sob pressão reduzida (2,7 kPa) das fracçSes 11 a 20, obtem-se 1,5 g de Z-£ 4-(N-metiltrifluoroacetamido)-fenil_7--6-fenil-5,6-di-h.idro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) sob a forma dum ôleo utilizado tal qual nas fases ulteriores. A R-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-(l-metiltrifluoroaceta-mido)-benzamida (2RS, 3RS) pode ser preparada do seguinte modo : procedendo como no exemplo 38 para preparar a I-(2,3-epo-xi-3-fenil-propil)-4-dimetilamino-benzamida (2RS, 3RS), mas a partir de 8 g de ácido 4-(l-metiltrifluoroacetamido)-benzoico, 5,25 g de carbonildiimidazolo, 5,22 g de l-(2,3-epoxi-3-fenil- * -propil) trifluoroacetamida, 6 cur duma solução aquosa 3,5 N de potassa e de 160 cm de diclorometano e apôs eromatografia do resíduo obtido sobre 400 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 4»5 cm de diâmetro, eluindo por fracçSes de 50 cm^ com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (80-20 emvol.), recuperação e concentração sob pressão reduzida das -68- 69 974-
Ref: wa/m - 1583/89 SC 4939 fracçSes 14 a 20, obtêm-se 2,1 g de lI-(2,3-epoxi-3-fenil-pro-pil)-4-(N-metiltrifluoroaeetamido)-benzamida (2RS, 3RS) sob a forma dum óleo amarelo utilizado tal qual nas fases ulteriores. 0 ácido 4-(N-metil-trifluoroacetamido)-benzoico pode ser preparado do modo seguinte : a uma solução de 21 g de ácido 4-metilamino-benzoico em 200 cm de éter dietílico anidro, jun ta-se uma solução de 43,75 g de anidrido trifluoroacêtieo em 50 em de éter dietílico anidro mantendo a temperatura a cerca de 0°C. Em seguida agita-se a mistura reagente durante 20 h a cerca de 20°C e concentrada à secura sob pressáo reduzida (2,7 kPa). Por cristalização do resíduo obtido numa mistura de óxi do de diisopropilo/acetato de etilo (80-20 emvol.), obtêm-se 7,5 g de ácido 4-(E-metil-trifluoroacetamido^benzo^ico fundindo a 175°C.
Exemplo 48
Uma mistura de 6 g de 6-fenil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)--5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6RS) e de 2,4 g de iso 3 “ cianato de fenilo em 100 cm de 1,2-dicloroetano, é aquecida a uma temperatura de cerca de 60°C durante 5 h. Após arrefecimen to, a mistura reagente é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo obtido é purificado por cromatogra-fia sobre 200 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro, eluindo por fracções de 20 cur com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-bexano (30-70 em vol.). Juntam-se as fracçSes 4 a 8 e concentram-se â secura sob pres- 3 sSo reduzida (2,7 kPa). Oristaliza-se o resíduo em 5 cm de óxido de diisopropilo. Obtêm-se assim 1,1 g de 6-fenil-5-fe-nilcarbamoiloxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-5,6-di-hidro-l,3--4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 128°0. 0 6-fenil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-5,6-di-hidro-l,3--4H-oxazino-5-ol (5RS, 6RS) pode ser preparado do modo seguinte : procedendo como no exemplo 12 para preparar o 2,6-difenil--5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR), mas a partir de /V 69 974 Ref: MM/DL - 1583/89 SC 4939 Ííii C.
-69-13 g de N-cinamil-4-trifluorometoxi-benzamida-(E), 95 cnr duma 3 solução 0,44 M de ácido metacloroperbenzoico, 5,4 cm de etera 3 "" to de trifluoreto de boro e de 150 cm de diclorometano e após cromatografia do produto obtido sobre 200 g de sílica (o,063- -0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro, eluindo 3 por fracções de 25 cnr com umamistura de acetato de etilo/ciclo--hexano (40-60 em vol.)» recuperação e concentração sob pressão reduzida (2,7 kPa) das fracções 8 a 14, obtem-se 6,4 g de 6-fenil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazi-ηο-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 120°C. A N-cinamil-4“trifluorometoxi-benzamida-(E) pode ser pre parada do modo seguinte : procedendo como no exemplo 19 para preparar a N-cinamil-4-metoxi-benzamida-(E) mas a partir de •z 11,6 g de ácido 4-trifluorometoxi-benzóico, 5,3 cm de diclo-
•Z reto de oxalilo, 7,4 g de cinamilamina-(E), 16 cnr de trieti-lamina, 0,2 cm^ de dimetilformamida, 100 cm^ de éter dietíli-co e de 150 cm de diclorometano e recristalização em óxido de diisopropilo, obtem-se 13 g de N-cinamil-4-trifluorometoxi-ben zamida-(E) fundindo a 136°C.
Exemplo 49
Uma mistura de 6,5 g de 2-(4-etiltio-fenil)-6-fenil-5,6--di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) e de 2,6 g de isocia- 3 nato de fenilo em 100 cm de 1,2-dicloroetano é aquecida a cer ca de 80°C durante 5 h. Após arrefecimento a mistura reagente é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resí duo obtido é purificado por cromatografia sobre 150 g de sílica (0,063-0,2 mm) por eluição com fracçfíes de 20 cm^ de uma mistura de acetato de etilo/ciclo-bexano (50-50 em vol.). Juntam-se as fracçcfes 5 a 15 e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo obtido é ainda purificado por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâ 3 "" metro, eluindo por fracções de 25 cm com uma mistura de clor^ to de metileno/metanol (99-1 em vol.). As fracções 10 a 18 são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida. Obtem-se -70- 69 974
Ref: M/DL - 1583/89 SC 4939 assim 1,1 g de 2-(4-etiltio-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi--5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 70°C. 0 2-(4-etiltio-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino--5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte : proceden do como no exemplo 38 para preparar o 2-(4-dimetilamino-fenil)--6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) mas a partir de 10 g de N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-etiltio-benzami- da (2RS, 3RS) e de 4,3 cm^ de eterato de trifluoreto de boro 3 em 100 cm de diclorometano e após cristalizaçS.0 de resíduo ob tido numa mistura de acetato de etilo/óxido de diisopropilo (30-70 emvol.)» obtêm-se 4,2 g de 2-(4-etiltio-fenil)-6-fenil--5,6-di-Mdro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 120°C. A N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-etiltio-benzamida pode ser preparada do modo seguinte ; procedendo como no exemplo 38 para preparar a N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-dimetilamino-ben-zamida (2RS, 3RS) mas a partir de 13,6 g de ácido 4-etiltio--benzóico, 12 g de carbonildiimidazolo, 12,25 g de N-(2,3-epo- 3 xi-3-fenil-propil)-trifluoroacetamida, 16 cm duma solução aquo 3 “ sa 3,2 N de potassa e 375 cm de diclorometano, e após tratamen to do resíduo obtido por eromatografia sobre 400 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 4,5 cm de diâmetro, eluin 3 do por fracçSes de 25 cm com uma mistura de acetato de etilo/ /ciclo-hexano (50-50 emvol.)» recuperaçSo e concentração à secura sob pressSo reduzida (2,7 kPa) das fracções 2 a 5, obtêm--se 10 g de N-(2,3-epoxi-3-fenil-propil)-4-etiltio-benzamida (2RS, 3RS) sob a forma de um óleo amarelo utilizado tal qual nas sínteses ulteriores.
Exemplo 50 A uma solução de 3,2 g de 2-(4-terc-butil-fenil)-6-fenil--5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 35 cm^ de tetra--hidrofurano anidro, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 20°C, juntam-se 2 g de isocianato de fenilo. A soluçSo obtida é aquecida a 50°C durante 5 h e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). A substancia sólida obtida é puri- -71-
-71- J 69 974
Refí m/m - 1583/89 SC 4939 ficada por cromatografia sobre 200 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro, recolhendo-se frac 3 *" çães de 20 cm . As fraeçSes 22 a 29, eluídas por uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (7-3 emvol.) são concentradas â secura sol) pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. A substância sólida obtida é de novo purificada por cromatografia sobre 200 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro, recolhendo-se fracçSes de 10 cm . As fracçSes 19 a 25, eluídas por uma mistura de diclorometano e de metanol (98--2 em vol.), são concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. Após recristalização em acetato de etilo, obtem-se 1,4 g de 2-(4-terc-butil-fenil)-6-fenil-5-fenilcarba-moiloxi-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 80°C. 0 2-(4-terc-butil-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxa-zino-5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do modo seguinte ; a uma solução de 8,9 g de 4-terc-butil-N-cinamil-benzamida-(E) 3 em 80 cm de diclorometano, mantida em atmosfera de argon, a o 3 cerca de 0 G, juntam-se gota a gota 94,7 cm duma solução 0,38 M de ácido 3-cloroperbenzoico em diclorometano. A suspensão obtida ê agitada a cerca de 20°G durante 2 la. e depois filtrada. Ao filtrado obtido mantido sob atmosfera de argon, a cer ca de 0 C, juntam-se gota a gota 3,8 cm de eterato de trifluo reto de boro. A mistura obtida ê em seguida agitada durante 2 h a cerca de 20 0 e adicionada a 50 cm de água destilada. Se para-se a fase orgânica e lava-se sucessivamente com 30 cnr de 3 uma solução aquosa 1 I de tio-sulfato de sódio, 30 cm de água 3 destilada, 30 cm duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. 0 óleo obtido é purificado por cromatografia sobre 200 g de síli ca (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro, recolhendo fracções de 20 cm^. As fracçães 50 a 90, eluídas por uma mistura de cicio-hexano/acetato de etilo (7-3 em vol.), são concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Obtem-se, após recristalização em acetato de etilo, 0,8 g de -72- 69 974 ______ €
Ref: rna/DL - 1583/89 SG 4939 2-(4-terc-butil-fenil)-6-fenil-5,6-di-hidro-l, 3-4H-oxazino-5--ol (5RS, 6SR) fundindo a 50°G. A 4-terc-butil-I-cinamil-benzamida-(E) pode ser preparada do modo seguinte : procedendo de maneira análoga à descrita no exemplo 21 para preparar a 3-cloro-N-cinamil-benzamida-(E) mas a partir de 6,65 g de cinamilamina e de 9,8 g de ácido 4--terc-butil-benzóico. Após recristalização em acetato de eti lo, obtêm-se assim 8,9 g de 4-terc-butil-N-cinamil-benzamida- -(B).
Exemplo 51 A uma solução de 2,5 g de 5-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)--2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) em 30 cm^ de dimetilformamida anidra, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 20°C junta-se 1 g de 3-amino-fenol. A solução obtida é aquecida a 70°G durante 5 h e arrefecida até cerca de 20°0 e verte-se em 300 cm de água destilada. Extrai-se a mistura com •z 2 x 150 cnr de diclorometano. Juntam-se as fases orgânicas, lavam-se com 3 x 20 cm de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°G. 0 óleo obtido ê purificado por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro /""eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo/trie-tilamina (60-35-5 em vol.)J7, recolhendo fracçães de 25 cm^. Juntam-se as fracçães 10 a 17 e concentram-se â secura sob preis são reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recristalização em óxido de diisopropilo, obtêm-se 1,1 g de 5-(3-hidroxi-fenilcarbamoi-loxi)-2,6-difenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 170°C.
Exemplo 52 A 0,27 g duma suspensão oleosa (5096 em peso) de hidreto •x de sódio em 15 cm de tetra-hidrofurano anidro, mantida em atmosfera de argon, a cerca de 20°G junta-se uma solução de 1,42 g de 2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazino-5- 69 974 //
Ref; M/BL - 1583/89 SC 4939 . ^ -73- -ol (4RS, 5RS) em 15 em^ de tetra-hidrofurano anidro e agita--se a solução obtida durante 30 min a esta mesma temperatura. Junta-se então gota a gota uma solução de 1,05 g de isociana-to de 3,4-dicloro-fenilo em 10 cm de tetra-hidrofurano anidro e continua-se a agitar durante 4 h a cerca de 20°C. Juntam-se 3 3 em seguida 20 cm de água destilada e extrai-se com 3 x 80 cm de diclorometano. Juntam-se as fases orgânicas, lavam-se com 3 x 20 cm de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. A substância sólida obtida é purificada por cromatogra fia sobre 300 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro (eluente : diclorometano), recolhendo- 3 -se fracçóes de 30 cm. Juntam-se as fracções 4 a 7 e concen tram-se â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. A subs tância sólida obtida é de novo purificada por cromatografia sobre 125 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro /“eluente : ciclo-hexano/aeetato de etilo (6-4 em vol.)__7 recolhendo-se fracçSes de 20 cm. Juntam-se as fracs çóes 5 a 9 e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recristalização em óxido de diisopropilo, obtem-se 1,1 g de 5-(3,4-dicloro-fenilearbamoiloxi)-2-(4-meto-xi-fenil)-4-fenil-5,6-di-hidro-l,3-4H-oxazina (4RS, 5RS) fundindo a 130°0.
Exemplo 53 A uma solução de 1,8 g de 2-(2-naftil)-6-fenil-5,6-di-hi-dro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) em 21 em^ de 1,2 dicloroeta no, mantida em atmosfera de argon, a cerca de 20°0 juntam-se 0,7 g de isocianato de fenilo. A solução obtida ê aquecida a 80°0 durante 4 h e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). A substância sólida obtida é purificada por croma tografia sobre 200 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa co luna de 2,5 cm de diâmetro, recolhendo-se fracçães de 20 cm .
As fracçães 12 a 20, eluídas pelo diclorometano, são concentra das à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°0. Após re- 69 974
Ref: KM/DI - 1583/89 SG 4939
-74-cristalização era acetonitrilo, obtem-se 0,9 g de 2-(2-naftil)--6-fenil-2-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-h.idro-l,3-4H-oxazina (5RS, 6SR) fundindo a 163°C.
0 2-(2-naftil)-6-fenil-5,6-di-h.idro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) pode ser preparado do seguinte modo : a uma solução de 4,3 g de N-cinamil-2-naftalenocarboxamida-(E) em 40 cm^ de diclorometano, mantida sob atmosfera de argon, a cerca de 0°G 3 juntam-se gota a gota 49 cm duma solução 0,38 M de ácido 3--cloroperbenzo^co em diclorometano. A suspensão obtida é agi tada a cerca de 20°0 durante 3 h e filtrada. Ao filtrado man tido em atmosfera de argon, a cerca de 0°G juntam-se gota a go 3 ta 1,9 cm de eterato de trifluoreto de boro. Em seguida a mis tura obtida é agitada durante 2 k a cerca de 20°C e adicionada
Z a 50 cnr de água destilada. Separa-se a fase orgânica e lava- 3 -se sucessivamente com 30 cm duma solução aquosa 1 I de tio- *z «z -sulfato de sódio, com 30 cnr de água destilada, com 30 cnr duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recristalização em acetonitrilo, obtem-se 1,8 g de 2-(2-naftil)-6-fenil-5,6--di-Mdro-l,3-4H-oxazino-5-ol (5RS, 6SR) fundindo a 172°G. A R-cinamil-2-naftalenocarboxamida-(E) pode ser preparada do modo seguinte : procedendo de modo análogo ao descrito no exemplo 21 para preparar 3-cloro-E-cinamil-benzamida-(E) mas a partir de 5,3 g de cinamilamina e de 7,6 g de ácido 2-naftóico, obtem-se, após recristalização em acetato de etilo, 4,3 g de N-cinamil-2-naftalenocarboxamida-(E). 0 presente invento diz igualmente respeito aos medicamen tos constituídos pelo menos por um composto de fórmula (I) no estado puro ou sob forma duma composição na qual esteja associado a outro produto farmaceuticamente compatível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. Os medicamentos segundo o invento podem ser utilizados por via oral, parentérica, rectal ou tópica. 69 974
Refs MM/DL - 1583/89 SC 4939 * ^ -75-
Oomo composições sólidas para administração oral, podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina, hóstias) ou granulados. Nestas composições o princípio activo segundo o invento é misturado com um ou mais diluentes inertes como o amido, celulose, sacarose, lactose ou sílica. Estas com posições podem igualmente compreender outras substâncias além dos diluentes, como por exemplo um ou vários lubrificantes como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, um revestimento (drageias) ou um verniz.
Gomo composições líquidas para administração oral, podem--se utilizar soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes como a água, etanol, glicerol, óleos vegetais ou o óleo de parafina. Estas composições podem compreender outras substâncias além dos diluentes, por exemplo produtos molhantes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes.
As composições estéreis para administração parentêrica, podem ser de preferencia soluções não aquosas, suspensões ou emulsões. Gomo solvente ou veículo, pode-se empregar água, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular azeite de oliveira, ésteres orgânicos infectáveis, p.ex. oleato de etilo ou outros solventes orgânicos convenientes. Estas composições podem igualmente conter adjuvantes, em particular agentes molhantes, isotonizantes, emulsionantes , dis persantes e estabilizantes. A esterilização pode fazer-se de várias formas, por exem pio por filtração aceptizante, incorporando à composição agen tes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento de emprego, num meio estéril injectável.
As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contem, além do produto activo, excipientes como a manteiga de cacau, os glicéridos semi-sin- -76- 69 974
Ref: MM/DIi - 1583/89 SC 4939 téticos ou os polietilenoglicois.
As composições para administração tópica podem ser por exemplo cremes, pomadas, loções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aerossois.
Em terapêutica humana, as composições segundo o invento são particularmente úteis no tratamento e prevenção dos distúr bios ligados à GGE ao nível do sistema nervoso e do aparelho gastrointestinal. Estes compostos podem portanto ser utilizados no tratamento e prevenção de psicoses, da doença de Parkin son, da discinêsia tardia, do síndroma do cólon irritável, da pancreatite aguda, das úlceras e dos distúrbios da mobilidade intestinal, como potenciador da actividade analgésica de medi camentos analgésicos narcóticos e não narcóticos e como regula dor do apetite.
As doses dependem do efeito procurado, da duração do tra tamento e da via de administração utilizada; estão em geral compreendidas entre 0,05 e 1 g por dia por via oral para um adulto, com doses unitárias que vão de 10 mg a 500 mg de subs tância activa.
Dum modo geral, o médico determinará a posologia adequada em função da idade, do peso e de.todos os outros factores caraç: terísticos do paciente a tratar.
Os exemplos seguintes ilustram composições segundo o invento :
Exemplo A
Prepara-se, segundo a técnica habitual, gélulas com doses de 50 mg de produto activo, com a composição seguinte: -77- 69 974
Ref: MM/DI - 1583/89 SC 4939 2-(4-cloro-fenil)-4-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro- -1,3-4H-oxazina (4RS, 5RS)............................ 50 mg - celulose....... 18 mg - lactose............................................... 55 mg - sílica coloidal......................... 1 mg - carboxime til amido sódico..............................10 mg - talco.................................................10 mg - estearato de magnésio................................. 1 mg
Exemplo B
Prepara-se, segundo a técnica habitual, comprimidos com doses de 50 mg de produto aetivo, com a composição seguinte: - 2-(3,4-metilenodioxi-fenil)-4-fenil-5-carbamoiloxi-5,6-di- -hldro-1,3-4H-oxazina ( 4RS, 5RS)...................... 50 mg - lactose...............................................104 mg - celulose.............................................. 40 mg - polividona............................................10 mg - carboximetilamido sôdico.............................. 22 mg - talco.................................................10 mg - estearato de magnésio................................. 2 mg - sílica coloidal.................... 2 mg - mistura de hidroximetilcelulose, glicerina, óxido de titâhio (72-3,5-24,5)..................<1· b. p. 1 comprimido com película, acabado com 245mg
Exemplo C
Prepara-se uma solução injectável contendo 10 mg de produto aetivo com a seguinte composição: - 2-(4-metoxi-fenil)-6-fenil-5-fenilcarbamoiloxi-5,6-di-hidro- -1,3-4H-oxazina (5RS, 6RS).........................10 mg - ácido benzóico.....................................80 mg - álcool benzilico................................... 0,06 cm^ - benzoato de sódio..................................80 mg 3 - etanol a 95%....................................... 0»4 cm - hidróxido de sódio.................................24 mg - propilenoglicol....................................1,6 enr - água..................................... q. b. p. 4 em^
Claims (1)
- -78- -78- J 69 974 Ref: MM/DL - 1583/89 SC 4939 R EIV IndicaçOes 1¾. - Processo de preparação de compostos de fórmula:na qual - R^ representa um radical 2-indolilo, 2-tienilo, 3-furi-lo, naftilo, fenilo ou fenilo substituído por um ou dois átomos de halogéneo, por um radical alcoxilo, alquilo, nitro, aeilami-no, alquiltio, acilo, trifluorometoxilo, morfolino, piperidino, amino, mono ou dialquilamino onde os grupos alquilo são iguais ou diferentes, ou nas posições 3 e 4 por um radical metileno-dioxilo, - Rg representa um radical fenilo ou fenilo substituído por um ou dois átomos de Ralogéneo, por um ou dois radicais alquilo, por um radical alcoxilo, nitro, trifluorometilo, hidroxilo, ou nas posições 3 e 4 por um radical metilenodioxilo e - X representa um átomo de oxigénio e . representa um radical fenilo, R^, R^ e Rg representam um átomo de hidrogénio, ou então . R^ e R^ representam um átomo de hidrogénio, R^ represen ta um átomo de hidrogénio ou um radical metilo e Rg representa um radical fenilo, ou então . um dos substituintes R^ ou R^ representa um radical metilo e o outro um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um radical fenilo; ou - X representa um átomo de enxofre, R^ representa um radical fenilo e R^, R^ e Rg representam um átomo de hidrogénio; estando assumido que os radicais acilo, alquilo e alcoxilo e -79- 69 974 Ref: M/DL - 1583/89 SG 4939 as porçSes acilo, alquilo e alcoxilo contêm 1 a 4 átomos de car bono em cadeia linear ou ramificada, bem como dos sais destes compostos com um ácido mineral ou orgânico caracterizado por A - para a preparação de compostos de fórmula (I), com excepção daqueles onde representa um radical fenilo substituído por um radical Mdroxilo, se fazer reagir um isocianato de fórmula: r2 - mo (ii) na qual tem os mesmos significados que anteriormente, com excepção de representar um radical fenilo substituído por um radical Mdroxilo, com um composto de fórmula: OH(III) % na qual X, R, , R^, R^, R^ e Rg têm os mesmos significados que acima ou, quando um dos substituintes R^ ou representa um radical metilo e o outro um átomo de Mdrogénio, uma mistura destes compostos, depois se isolar o produto, se separarem, eventualmente, os enantiómeros e transformar, eventualmente, em sal de adição com um ácido mineral ou orgânico, B - para a preparação de compostos de fórmula (i), se fa zer reagir uma amina de fórmula: (XII) IÇ, -HH2 -80“ 69 974 Ref: MM/D1 - 1583/89 SO 4939 na qual Rg "tem os mesmos significados que anteriormente, com um composto de fórmula:na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical ni tro e X, R^, R^, R^, R^ e Rg têm os mesmos significados que anteriormente ou, quando um dos substituintes R^ ou R^ representa um radical metilo e o outro um átomo de hidrogénio, uma mistura destes compostos, depois se isolar o produto, se sepa rarem, eventualmente, os enantiómeros, e se transformar, even tuaimente, em sal de adição com um ácido mineral ou orgânico. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracteri zado por se prepararem compostos de fórmula (I) para os quais R^ representa um radical 2-tienilo, naftilo ou fenilo, eventual mente, substituído por um ou dois átomos de halogéneo, por um radical alcoxilo, alquilo, nitro, acilo, alquiltio, trifluoro-metoxilo, morfolino, piperidino, amino, mono ou dialquilamino no qual os grupos alquilo são iguais ou diferentes, ou nas po siçSes 3 e 4 por um radical metilenodioxilo, Rg representa um radical fenilo eventualmente substituído por um ou dois átomos de halogéneo, por um radical alcoxilo, nitro, alquilo, hidroxi lo, trifluorometilo ou nas posições 3 e 4 por um radical meti-lenodioxilo, X representa um átomo de oxigénio, R^, R^, R^ e Rg terem os mesmos significados que na reivindicação 1, estan do assumido que os radicais acilo, alquilo e alcoxilo e as por ções acilo, alquilo e alcoxilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, assim como os sais destes compostos com um ácido mineral ou orgânico. 69 974 Ref: JM/TSL· - 1583/89 SC 4959 -81- Lisboa, -3 Por RH(5NE-POUIiBKC SMTÈ
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8814322A FR2638455B1 (pt) | 1988-11-03 | 1988-11-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT92190A true PT92190A (pt) | 1990-05-31 |
Family
ID=9371520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT92190A PT92190A (pt) | 1988-11-03 | 1989-11-03 | Processo de preparacao de derivados de 5,6-di-hidro-4h-1,3-oxa(ou tia)zina |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4994569A (pt) |
| EP (1) | EP0367678A1 (pt) |
| JP (1) | JPH02172981A (pt) |
| DK (1) | DK546589A (pt) |
| FR (1) | FR2638455B1 (pt) |
| HU (1) | HUT54127A (pt) |
| PT (1) | PT92190A (pt) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2704757A (en) * | 1954-01-13 | 1955-03-22 | Searle & Co | 5-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydropyriminines |
| US3876770A (en) * | 1972-12-04 | 1975-04-08 | Commercial Solvents Corp | Tranquilizers |
| CA1089368A (en) * | 1976-08-02 | 1980-11-11 | Daniel C. Geary | Polyethoxylated fatty alcohol in antiperspirant sticks |
| US4151279A (en) * | 1978-06-19 | 1979-04-24 | Chevron Research Company | Fungicidal N-carbamyloxy-2,3-disubstituted 4-trihalomethyl-6-oxotetrahydro-1,3-oxazines |
-
1988
- 1988-11-03 FR FR8814322A patent/FR2638455B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-11-01 US US07/430,127 patent/US4994569A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-02 DK DK546589A patent/DK546589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-02 JP JP1287302A patent/JPH02172981A/ja active Pending
- 1989-11-02 HU HU895655A patent/HUT54127A/hu unknown
- 1989-11-03 PT PT92190A patent/PT92190A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-11-03 EP EP89403029A patent/EP0367678A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4994569A (en) | 1991-02-19 |
| HUT54127A (en) | 1991-01-28 |
| FR2638455A1 (pt) | 1990-05-04 |
| JPH02172981A (ja) | 1990-07-04 |
| DK546589D0 (da) | 1989-11-02 |
| DK546589A (da) | 1990-05-04 |
| HU895655D0 (en) | 1990-01-28 |
| EP0367678A1 (fr) | 1990-05-09 |
| FR2638455B1 (pt) | 1991-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4579854A (en) | Bronchodilating 8-hydroxy-5-{(1R)-1-hydroxy-2-[N-((1R)-2-(p-methoxyphenyl)-1-methylethyl)-amino]ethyl} carbostyril | |
| AU653033B2 (en) | Novel derivatives of thiopyranopyrrole, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7439245B2 (en) | Compounds | |
| PT95982A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados da iso-indolona e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT99227B (pt) | Processo para a preparacao de derivados da quinazolina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0050827A1 (en) | 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)-and 3-(p-alkylsulfinylphenyl)oxazolidinone derivatives as anti-bacterial agents | |
| NZ242738A (en) | 4,4-diphenylperhydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole derivatives | |
| JPS59501362A (ja) | 二環式窒素複素環エ−テルおよびチオエ−テルおよびその製薬的使用 | |
| EA002405B1 (ru) | Полиморфная форма 2-(r)-(1-(r)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(s)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1h,4h-1,2,4-триазоло)метил)морфолина в качестве антагониста рецептора тахикинина | |
| JPH10501803A (ja) | チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する薬物 | |
| AU640300B2 (en) | Pharmacologically active substituted oxybenzamides | |
| JP3136427B2 (ja) | ジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン | |
| EP0649839A1 (en) | Isoquinolinone-, phthalazinone-, quinazolinone- and benzotriazolinone derivatives, their preparation and their use as anti-thrombotics | |
| PT96970A (pt) | Processo de preparacao de derivados da glicinamida e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT96404A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de quinazolina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT594001E (pt) | Pirazolo¬4,3-c|piridinas processo para a sua preparacao e sua utilizacao como inibidores da reabsorcao de serotonina | |
| FI77456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| JPH0337554B2 (pt) | ||
| FI62310B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-oxo-2h-(1,2,4)-oxadiazolopyrimidin-7-karbamat | |
| AU2003220894B8 (en) | Kappa-opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative | |
| PT92190A (pt) | Processo de preparacao de derivados de 5,6-di-hidro-4h-1,3-oxa(ou tia)zina | |
| EP1053235A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| CA2052544A1 (en) | Substituted thieno [2,3-b] [1,4] thiazine-6-sulfonamides as antiglaucoma agents | |
| US20060063932A1 (en) | Aminoalkylpyrrolidine serotonin receptor ligands and compositions, their pharmaceutical uses, and methods for their synthesis | |
| Alagarsamy et al. | Synthesis and pharmacological investigation of novel 4‐(4‐Ethyl phenyl)‐1‐substituted‐4H‐[1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a]‐quinazolin‐5‐ones as new class of H1‐antihistaminic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19951031 |