PT92232B - Processo para a separacao de acido folinico - Google Patents
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Description
PATENTE DE INVENÇÃO d e
PROCESSO PARA A SEPARAÇÃO DE ÁCIDO FOLÍNICO Requerente
EPROVA AG, suíça, industrial e comercial, com sede em Im Laternenacker 5, CH-8200 Schaffhausen, Suiça
A presente invenção refere-se a um processo para a se paração de ácido N5-formil-(6R,S)~5,6,7,8-tetra-hidrofálico - 5-CHO-(6R,S)-THF - abreviadamente designado por ácido folínico e ao isolamento do ácido N5-formil-(6S)~5,6,7,8-tetra-hidrofálico - 5~CHO-(6S)-THF - o factor Citrovorum biologicamente activo ( = factor de Crescimento de Leuconostoc citrovorum).
ácido folínico contém 2 centros assimétricos. Então, devido á síntese do ácido folínico a partir do ácido fálico, no ácido N-(pteroil)-L-glutâmico, o átomo de carbono opticamente activo contido no radical ácido glutãmico está presente sob a for ma L, enquanto o átomo de carbono opticamente activo, existente, devido à hidrogenação da ligação dupla, na posição 5,6 - do radical pteroílo, está presente sob a forma racémica, a forma (6H,S). Portanto, o ácido folínico sintético (= Leucovorin) é constituído por uma mistura a 1:1 dos dois diastereámeros.
Na ocorrência natural, por exemplo no fígado, o ácido folínico encontra-se apenas sob a forma (6S) como 5~CHO-(6S)-THF. 0 5-CH0-(6R,S)-THF (ácido folínico) é utilizado, sob a forma do seu sal de cálcio (Leucovorin Calcium), como medicamento para o tratamento das anemias megaloblásticas devidas a carência de ácido fálico, como antídoto para o reforço da tolerância de antagonistas de ácido fálico, em especial de Aminopterin, Methotrexat e Fluoruracil, na terapêutica do cancro (leucovorin rescue) e para o tratamento de doenças de auto-imunidade, tais como a psoríase e a artrite reumática, bem como para aumentar a tolerância
de determinados antiparasitas, por exemplo Trimethoprim-Sulfamethoxazol, na quimioterapia. Depois da administração de 5-CHO-(6R,S)-THF, a fracção (6S) desta mistura de diastereómeros transforma-se repentinamente em 5-Me-(6S)-THF, enquanto a fracção (6R) não é metabolizada e é eliminada lentamente pela urina: J.A. Straw et al. Câncer Research, 44, 1984, 3114-3119·
F.M. Sirotnak et al, Biochemical Pharmacology, 28, 1979, 2993-97 descobriram que, para a supressão do impedimento do crescimento das células pelo Methotrexat, em culturas de L 1210, o distereómero não natural do ácido folínico [5-CHO-(6R)-THFj é 100 vezes menos activo e a mistura sintética química de diastereómeros [5-CH0-(6R,S)-THF] 2 vezes menos activa que o diastereóraero natural [5-CHO-(6S)-THF].
C. Temple et al, Câncer Treatment Reports, 65, 1981, III7-9 confirmaram in vivo estes resultados determinados in vitro e verificaram que o diastereómero natural é, relativamente à redução da toxicidade do Methotrexat, mais de duas vezes mais activo que a mistura dos diastereómeros [Leucovorinl.
Estes autores admitiram mesmo uma possível acção noc^i va dos diastereómeros não naturais.
5-CHO-(6R)-THF bloqueia designadamente algumas enz_i mas responsáveis pela transferência C^ e portanto a acção bioquímica dos tetra-hidrofolatos: R.P. Leary et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 56, 1973, 484; V.F. Scott et al., ibid., 14, 1964, 523; G.K. Smith et al, Biochemistry, 20, 1981, 4034. A uti lização de (6S)-tetra-hidrofolatos em vez de (6R,S)-tetra-hidrofolatos teria, portanto, que apresentar, além de uma actividade dupla, também vantagens terapêuticas.
Existe, portanto, a necessidade de substituir a mistura a 1:1 de diastereómeros até agora usada pela substância activa natural [5-CH0-(6S)-THFJ.
Têm sido feitas múltiplas tentativas para a separação do 5-CHO-(6R,S)-THF e para a síntese assimétrica de 5“CHO-(6S)-THF.
D. Cosulich et al, J. Amer. Chem. Soc., 74, 1952, 4215-16, US-PS 2 688 018 (31.08.1954) procuraram, por exemplo, fazer a separação por cristalização fraccionada de um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo do sal de cálcio ou do sal
- 3 de estrôncio de 5-CH0-(6R,S)-THF, a partir de uma solução aquosa [ver também J.C. Fontecilla-Camps et al, J. Amer. Chem. Soc., 101, 1979, 6114].
Mas, nas condições publicadas por D. Cosulich et al., não pode realizar-se a separação desejada. No caso da cristalização, por exemplo do sal de cálcio do 5-CHO-(6R,S)-THF, em água, para pH 7-8, obtém-se sempre de novo a forma (6R,S), como pode demonstrar-se quantitativamente por meio da análise cromatográfica numa coluna de HPLC quiral, com base na rotação óptica. Nesse caso, não interessa se se utiliza o sal de cálcio do 5-CHO-(6R,S)-THF em bruto ou purificado para a cristalização; recupera-se sempre a forma (6R,S). Também não pode obter-se uma separação e uma concentração da forma (6S) quando se inocula a solução aquosa sobressaturada de um sal de metal alcalino-terro. so do 5-CHO-(6R,S)-THF com sal de metal alcalino-terroso autêntico do 5-CHO-(6S)-THF.
A separação dos pares de diastereómeros foi também tentada por meio de cromatografia: J. Feeney et al., Biochemlstry, 20, 1981, 1837· Além disso, preparam-se os isómeros (6S) por redução estereoespecífica de di-hidrofolatos na presença de di-hidrofolato-redutase: Tetrahedron, 42, 1986, 117.
L. Rees et al, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 470; patente de invenção europeia nS. A2-0 266 042 descreveram um processo de separação de (6R,S)-THF, com o auxílio do qual foi possível produzir 5“CHO-(6S)-THF e 5~CHO-(6R)-THF em pequenas quantidades. 0 processo consiste em transformar (6R,S)-THF, com ácido (-)-mentil-cloroformato, nos diastereómeros 5-(-)-nientilo xicarbonil-tetra-hidrofólico, separar estes por tratamento rep£ tido com n-butanol, aquecer os diastereómeros com uma solução sa. turada de ácido bromídrico numa mistura de ácido fórmico e ácido acético e finalmente isolá-los como sais de cálcio.
Este processo é complicado e difícil e exige, para a preparação do reagente quiral, fosgénio, altamente tóxico. Além disso, o composto de partida (6R,S)-THF é muito instável. Na dis sociação dos grupos quirais auxiliares com HBr em AcOH, a uma temperatura superior a 50°C, dissocia-se uma parte do ácido glutãmico, aparecendo produtos secundários, que apenas muito dificilmente podem ser separados. 0 ácido folínico (6S) produzido por
- 4 este processo seria tão caro que a sua utilização em vez (R,S)-tetra-hidrofolato não pode ser considerada.
Portanto, até hoje não foi descrito qualquer proces^ so utilizável para a obtenção de (6S)-tetra-hidrofolatos.
Portanto, como anteriormente, existe o problema de encontrar um processo simples e utilizável industrialmente para a preparação de 5“CH0-(6S)-THF.
Descobriu-se então de maneira surpreendente que, a partir de soluções aquosas de sais do ácido (6R,S)-folínico [5-CHO-(6R,S)-THF] por adição de sais de metais alcalinos, de amónio ou de metais alcalino-terrosos de ácidos inorgânicos ou orgânicos, se separa o folinato correspondente, constituído preponderantemente por diastereómeros não naturais de (6R)-folinato [5-CH0-(6R)-THFh Este último pode ser separado por fil tração. A partir do filtrado, o qual contém preponderantemente o folinato (6S) natural desejado, pode-se, por adição de um dis solvente orgânico miscível com a água, por exemplo etanol ou acetona e/ou um sal de metal alcalino-terroso solúvel na água, isolar o folinato (6S). Este pode em seguida ser libertado do resíduo de folinato (6R), por cristalização fraccionada.
Por sal de amónio entende-se aqui e no seguimento sais de amónio não substituídos ou 1 a 4 vezes substituídos, in cluindo os sais de pirrolidínio, piperidínio e morfolínio. Como substituintes interessa considerar em especial grupos alquilo ou hidroxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou benzilo.
A separação dos sais de metais alcalino-terrosos dos folinatos (6R,S) verifica-se, de acordo com este processo, ap_e nas a pH aproximadamente neutro. A partir de um meio alcalino (pH>8) separa-se, em concordância com o processo descrito no pedido de patente PCT/EP 88/00341 (publicado em 17 de Novembro de 1988 como W0 88/08844), em primeiro lugar preponderantemente o produto constituído por folinato (6S) de metal alcalino-terro so. Na separação de folinatos (6R,S) de metais alcalinos separa -se, depois da adição de halogenetos de metais alcalinos, quer num meio aproximadamente neutro, quer num meio alcalino, em primeiro lugar o folinato (6R).
Não é necessário e em geral nem é conveniente, que os catiões da mistura de diastereómeros a separar e os dos sais de
- 5 metais alcalinos, de amónio ou de metais alcalino-terrosos de um ácido inorgânico ou orgânico inferior, sejam idênticos.
Se porventura se misturar uma solução de um sal alca lino-terroso de (6A,S)-folinato com pH aproximadamente neutro com um halogeneto de metal alcalino solúvel na água, por exemplo com iodeto de sódio, então separa-se em primeiro lugar o fo. linato (6R) de metal alcalino-terroso.
Sucede uma coisa análoga, se se misturar uma solução de um folinato (6R,S) de metal alcalino, a pH aproximadamente neutro, com um sal de metal alcalino-terroso solúvel na água. Separa-se primeiramente o folinato (6R) de metal alcalino-terro so.
Se se misturar uma solução de folinato (6R,S) de metal alcalino com sais de metal alcalino solúveis na água de ácidos inorgânicos, então separa-se, por vezes só depois da adição de um dissolvente orgânico, tal como metanol, etanol, isopropanol ou acetona, primeiramente o folinato (6R) de metal alcalino.
A partir da solução-mãe é possível provocar, por adição de dissolventes orgânicos (vários), a separação do folinato (6S) de metal alcalino. Mas é possível provocar a partir da solu ção-mãe , por adição de sais de metal alcalino-terroso solúveis na água, a separação do folinato (6S) de metal alcalino-terroso correspondente. Nesse caso não importa que o pH da solução se torne igual ou maior que 8.
A quantidade de sais de metal alcalino ou de sais de amónio de ácidos orgânicos ou inorgânicos necessária é relativamente grande. Tem um valor eventualmente de 0,5 a 10 vezes, de preferência de 1 a 5 vezes, as quantidades ponderais referidas ao peso de folinato (6R,S) utilizadas. Os sais de metal alcalino-terroso solúveis na água são necessários em quantidades muito menores.
Desde que se mantenham condições óptimas, que devem de. terminar-se em séries de experiências, o folinato (6R) separa-se sob uma forma opticamente praticamente pura e com um elevado ren dimento. Em tais casos, a solução-mãe contém em cada caso apenas pouco folinato (6R) e, por conseguinte, o folinato (6S) separado mediante, por exemplo, adição de dissolventes orgânicos ou de um sal de metal alcalino-terroso, apresenta uma fracção (6S) eleva- δ da, de 70 a mais de 95%· Um tal folinato fortemente concentra do sob a forma (6S) pode, por cristalização fraccionada, ser totalmente liberto do folinato (6R) que o acompanha. Mas se o teor de folinato (6S) for de apenas 60%, ou menos, regride-se para o racemato, a forma (6R,S), ficando a forma (6S) em exce£ so na solução.
processo é simples e, no caso de uma condução ópti ma do processamento, também de rendimento muito elevado.
objecto da presente invenção consiste num processo para a separação de folinatos (6R,S), caracterizado por se mis turar uma solução aquosa de um sal do ácido (6R,S)-folínico com um sal de metal alcalino, de amónio ou alcalino-terroso de um ácido orgânico ou inorgânico, solúvel na água, por se separar por filtragem o folinato (6R) separado e por se isolar o folinato (6S) do filtrado.
isolamento do folinato (6S) faz-se separando-se o folinato (6S) do filtrado por adição de um dissolvente orgânico miscível com a água e/ou de preferencia um sal de metal alcalino-terroso solúvel na água, filtrando-se e fazendo-se eventualmente a cristalização fraccionada.
De preferência, a separação dos sais de metal alcalino-terroso do ácido (SR)-folínico faz-se a pH aproximadamente neutro.
Como compostos de partida são preferíveis e particularmente apropriados sais do ácido (6R,S)-folínico de sódio, potássio, cálcio, magnésio, estrôncio ou de bário. Preferem-se os sais de sódio e em especial de cálcio e de magnésio, visto que os mesmos podem ser utilizados directamente como medicamentos após a separação, isolamento e purificação.
No que respeita aos ácidos inorgânicos ou orgânicos em que se baseiam os sais correspondentes, trata-se de preferência de ácidos fortes, contendo os ácidos orgânicos de preferân1 a 4 átomos de carbono. Como ácidos inorgânicos citam-se: ácido iodídrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, o ácido nitri co e como ácidos orgânicos: ácido fórmico, ácido láctico, ácido cítrico e ácido metanossulfónico.
Como sais de metal alcalino, de amónio e de metal alcalino-terroso solúveis na água tâm dado muito bons resultados
em especial os iodetos e os brometos. Em partículas preferem-se: iodeto de sódio, brometo de sódio, cloreto de sódio, iodeto de potássio, brometo de potássio, cloreto de potássio, iodeto de amónio, brometo de amónio, cloreto de amónio, iodeto de cálcio, brometo de cálcio, cloreto de cálcio, brometo de magnésio, cloreto de magnésio, brometo de estrôncio, cloreto de estrôncio, io. deto de bário, brometo de bário e cloreto de bário.
Convenientemente, faz-se uma adição de um sal de metal alcalino-terroso solúvel na água, de preferência iodeto de cálcio, brometo de cálcio, cloreto de cálcio, brometo de magnésio ou cloreto de magnésio a uma solução de um (6R-S) - folinato de metal alcalino.
Mas a separação de acordo com a presente invenção tem também êxito por adição de outros sais de metal alcalino, de amó. nio ou de metal alcalino-terroso solúveis na água, como por exemplo nitrato de sódio, nitrato de potássio, nitrato de amónio, for mato de sódio, lactacto de sódio, citrato de sódio, lactacto de cálcio ou metanossulfonato de sódio.
Como dissolventes orgânicos miscíveis com a água para o isolamento dos folinatos (63) são apropriados álcoois inferiores, como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, éteres glicólicos como 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, 2-butiloxetanol, l-metoxi-2-propanol, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, além de dioxano, tetra-hidrofurano, cetonas inferiores como acetona, metiletilceto na, metoxiacetona, 1,3-dimetoxiacetona, bem como acetonitrilo. Preferem-se os álcoois inferiores ou as cetonas, em particular o metanol, o etanol, o isopropanol e a acetona.
Como sais de metal alcalino-terroso solúveis na água pa ra a separação dos folinatos (6S) correspondentes são apropriados os halogenetos de metais alcalino-terrosos, como por exemplo cloreto de cálcio, brometo de cálcio, iodeto de cálcio, cloreto de magnésio, brometo de magnésio, cloreto de estrôncio, brometo de estrôncio ou um halogeneto de bário. Para este fira, preferem-se o cloreto de cálcio e o cloreto de magnésio.
A presente invenção é, portanto, ainda caracterizada por como sais de metal alcalino ou sais de metal alcalino-terroso dos ácidos (6R,S)-folínicos se usarem de preferência sais de sódio, de cálcio ou de magnésio, como sal solúvel na água de um ácido inorga nico de preferência um halogeneto de sódio, de potássio ou de amóh-io, em particular iodeto de sodio, brometo de sódio, cloreto de
- 8 sódio, iodeto de potássio, brometo de potássio, cloreto de potássio, iodeto de amónio, brometo de amónio e/ou cloreto de amó. nio e para a separação dos folinatos (6S) correspondentes como dissolvente orgânico prefere-se um álcool inferior ou uma cetona inferior e/ou como sal de metal alcalino-terroso solúvel na água um halogeneto de cálcio ou de magnésio.
Exemplos para ilustração da presente invenção:
Exemplo 1
Separação de (6R,S)-folinato de cálcio e Isolamento de (6R)-folinato de cálcio, bem como de (6S)-folinato de cálcio
Dissolveram-se 50g de (6R,S)-foiinato de cálcio puro em 500 ml de água e misturaram-se com lOOg de iodeto de sódio. Ajustou-se o pH da solução a 7,0. Arrefeceu-se depois a solução a 1°C, com agitação. 0 pH da solução subiu para cerca de 7,7.
Após 15 a 20 horas filtrou-se o produto separado, com solução aquosa concentrada de iodeto de sódio e depois lavou-se com eta nol. Obtém-se (6R)-folinato de cálcio com um teor de (6R) de 98,1%, determinado por HPLC, utilizando uma coluna quiral (Resol vosil-BSA-7). Depois de cristalização fraccionada em água, na presença de cloreto de cálcio, obtém-se (ôR)-folinato de cálcio com um teor de (6R) de 100,0%.
Rotação específica = + 45,7° (referida a sal de Ca isento de água)
Solubilidade na água: a 20°C : 2,0 g/100 ml
Misturou-se o filtrado com etanol e arrefeceu-se, agitando, até 5°C. Após cerca de 15 a 20 horas, isolou-se por filtr£ ção o produto separado e lavou-se com etanol. Obtém-se folinato de cálcio, contendo 84% de (6S)-folinato de cálcio e 16% de (6R)-folinato de cálcio.
Por cristalização fraccionada em água, na presença de cloreto de cálcio, obtém-se (óS)-folinato de cálcio com um teor de (6S) de 97,6%. Após uma nova cristalização fraccionada, o teor de (6S) é maior ou igual a 99,5%.
- 9 ~ ζ 2θ
Rotação específica: [α= -15 (referido ao sal de Ca isento de água)
Exemplo 2
Separação de ácido (6R,S)-folínico e isolamento de (6R)-folinato de sódio e de (6S)-follnato de cálcio
Lavaram-se 25g de ácido (6R,S)-folínico em 70 ml de água e dissolveu-se por adição de 49 ml de hidróxido de sódio 2N. Misturou-se a solução com 40g de cloreto de sódio e 140g de iodeto de sódio. Forma-se um precipitado gelatinoso. Separa-se este último por filtração, após algumas horas e lava-se com metanol. Obtém-se (6R)-folinato de sódio opticamente puro com o teor de 99% de (6R).
Misturou-se a solução-mãe com 25g de cloreto de cálcio e ajustou-se o pH a 8,5, depois do que se separa gradualmente (ôS)-folinato de cálcio com um teor de 78% de (6S). Dissolveu-se este (6S)-folinato de cálcio bruto em água à temperatura de 30° a 35°C, misturou-se com carvão activado e um meio auxiliar de filtraçao (Solkafloc ' '), filtrou-se, evaporou-se até uma concen tração de 10% e deixou-se cristalizar a 5° a 1°C. Obtém-se (6S)-folinato de cálcio com um teor de (6S) de cerca de 98%.
Exemplo 3
Separação de ácido (6,R)-folínico e isolamento de (6R)-follnato de sódio e (6S)-folinato de magnésio
Lavaram-se 25g de ácido (6R,S)-folínico com 75 ml de água e dissolveu-se com adição de hidróxido de sódio em solução aquosa 5N. A solução alcalina fraca é misturada, com agitação, com 75g de brometo de sódio e depois com 200 ml de metanol. Após 2 semanas, o (6R)-folinato de sódio separou-se gradualmente por cristalização. Separou-se este produto por filtração, lavou-se com metanol e secou-se. Obtém-se (6R)-folinato de sódio praticamente puro com um teor de (6R) de 98%.
Rotação específica = + 39,5° (referida ao sal de Na isen to de água, c = 1% em água)
Libertou-se a solução-mãe do metanol, ajustou-se o pH a 9,8 e misturou-se com 25g de cloreto de magnésio e agitou-se lentamente. Passado algum tempo, o (ôS)-folinato de magnésio cristaliza progressivamente. Filtra-se passadas cerca de 100 ho ras, lava-se com etanol e seca-se. Teor de (6S) 85%. Por cristã lização fraccionada na presença de cloreto de magnésio, obtém-se (óS)-folinato de magnésio opticamente puro.
Exemplo 4
Separação de (6R,S)-folinato de sódio e isolamento dos dois diastereómeros
Dissolveram-se 25g de ácido (6R,S)-folínico em 75 ml de água por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N, misturou-se a 20°C com 140g de iodeto de sódio e arrefeceu-se, com agitação, até 5°C.
Depois de ser deixado durante a noite, filtrou-se o (óR)-folinato de sódio separado e lavou-se com acetona. 0 produto obtido apresenta uma fracção (R) de 82,9%.
Juntaram-se as soluções-mãe com 600 ml de acetona e agitou-se a 0°C. 0 precipitado resultante foi filtrado. É constituído preponderantemente por (ôS)-folinato de sódio com uma per centagem de 71% de (6S).
Exemplo 5
Separação de (6R,S)-folinato de cálcio por adição de iodeto de amónio em meio aproximadamente neutro
Dissolveram-se 50g de (6R,S)-folinato de cálcio e lOOg de iodeto de amónio em 500 ml de água, a 56°C. A solução tem um pH de 7,7. Deixou-se depois arrefecer lentamente, com agitação, à temperatura ambiente, arrefeceu-se mais agitando constantemente, até 5°C e finalmente até 0° a 2°C, semeou-se a solução por adição de alguns miligramas de (6R)-folinato de cálcio, depois do que se iniciou a cristalização. 0 produto então separado por cristalização, constituído preponderantemente por (ôR)-folinato de cálcio foi filtrado, lavado com etanol e seco. Teor de folinato (6R):98%.
filtrado é reunido às soluções de lavagem e adicional, mente misturado com 1 litro de etanol.
Filtrou-se a fracção separada progressivamente, constituída principalmente por (ôS)-folinato de cálcio, lavou-se com etanol e secou-se. 0 teor de folinato (6S) é 96%.
Fez-se depois a cristalização fraccionada do (6R)-foli. nato de cálcio e do (ôS)-folinato de cálcio obtidos, a partir de pouca água e com adição de carvão activado e agente auxiliar de filtração, subindo desse modo o teor de folinato (6R) ou (6S), respectivamente para 99,5-99,7%.
Exemplo 6
Separação de (6R,S)-folinato de cálcio por adição de brometo de sódio em meio aproximadamente neutro e em seguida isolamento de (6S)-folinato de cálcio por adição de CaClp
Misturaram-se 50g de (6R, S)-folinato de cálcio em 500 ml de água com 75g de brometo de sódio. 0 pH da solução era 7,4. Arrefeceu-se, com agitação, de 55°C para 1-5°C, depois do que se iniciou a cristalização lenta.
Filtrou-se o produto cristalizado e lavou-se com metanol. 0 produto cristalizado obtido constituído por (6R)-folinato de cálcio apresenta um teor de (6R) de 95%.
Misturou-se o filtrado com lOOg de cloreto de cálcio, tendo-se separado (6S)-folinato de cálcio. Filtrou-se e lavou-se com etanol. 0 folinato obtido tem um teor de (6S) de 84%. A cris. talização fraccionada em pouca água, na presença de cloreto de cálcio deu um bom rendimento de (6S)-folinato de cálcio com um teor de (6S) de 99,6%.
Exemplo 7
Separação de (6R,S)-folinato de cálcio num melo aproximadamente neutro por adição de brometo de amónio
Misturaram-se 50g de (6R,S)-folinato de cálcio em 500 ml de água com 70g de brometo de amónio. 0 pH da solução era 6,5. Arrefeceu-se a solução obtida, com agitação, até 0°C e semeou-se com (ôR)-folinato de cálcio autêntico. Iniciou-se uma cristalização progressiva. Depois de não aumentar mais o teor de Ca-(6S) na solução subjacente, isto é, depois de não se separar mais qualquer quantidade de (óR)-folinato de cálcio, filtra-se e lava-se com metanol e etanol.
(6R)-folinato de cálcio obtido apresenta um teor de (6R) de 93,8%.
Misturou-se o filtrado com lOOg de cloreto de cálcio e ajustou-se o pH para 7, depois do que se separou progressivamente (óS)-folinato de cálcio. Filtrou-se o produto obtido e la vou-se com etanol. 0 teor de (6,S)-folinato de cálcio foi 98,7%. Por cristalização fraccionada na presença de cloreto de cálcio obteve-se (ôS)-folinato de cálcio puro.
Exemplo 8
Separação de (6R,S)-follnato de cálcio por adição de iodeto de potássio
Misturaram-se 50g de (6R,S)-folinato de cálcio com 500 ml de água e HOg de iodeto de potássio e dissolveu-se a 55°C. A solução obtida (pH 7,1) foi arrefecida escalonadamente até 0°C e semeada com (ôR)-folinato de cálcio autêntico. Depois de ficar em repouso durante a noite, filtrou-se o cristalizado separado, com uma pequena quantidade da solução de iodeto de po tássio e lavou-se com etanol. 0 (óR)-folinato de cálcio obtido é bastante puro. 0 teor do diastereómero (6S) é 99,1%.
Misturou-se o filtrado com lOOg de cloreto de cálcio em 50 ml de água, a 60°C, aju±ou-se o pH a 7,3 por adição de uma pequena quantidade de hidróxido de sódio e arrefeceu-se escalona damente até 15°C, sendo obtido (ôS)-folinato de cálcio por cristalização.
Passados 3 dias, filtrou-se o cristalizado, com solução de cloreto de cálcio fria e lavou-se com etanol. 0 (ôS)-folinato de cálcio bruto obtido com elevado rendimento apresenta um teor de (6S) de 97,3%.
Exemplo 9
Separação de (6R,S)-folinato de cálcio por adição de cloreto de sódio
Dissolveram-se 50g de (6R,S)-folinato de cálcio puro, a 60°C, em 320 ml de água, com 35g de cloreto de sódio e arrefeceu-se, agitando, progressivamente até 0°C, semeando-se depois com (ôR)-folinato de cálcio autêntico. Filtrou-se o cristalizado
- 13 separado lentamente. Ele é constituído por (6R)-folinato de cálcio bruto com um teor de (6R) de 82,5%.
A partir do filtrado obteve-se, por adição de cloreto de cálcio e etanol (6S)-folinato de cálcio.
Procedendo da mesma maneira, mas reduzindo a metade a quantidade de cloreto de sódio adicionado, para 17,5g, obtém-se (6R)-folinato de cálcio com uma percentagem de (6R) de apenas cerca de 67%· Obtém-se aproximadamente o mesmo resultado se se adicionarem de facto 35 g de cloreto de sódio, mas na sementeira se usar em vez de (6R)-folinato de cálcio, (6R,S)-folinato de cálcio.
Exemplo 10
Separação de 50g de (6R,S)-folinato de cálcio em 500 ml de água por adição de 35g de cloreto de amónio análogo ao Exemplo 7
Obtém-se (6R)-folinato de cálcio com um teor de (6R) 92,7% e, depois da adição de lOOg de cloreto de cálcio à solução-mãe, (6S)-folinato de cálcio com o teor de (6S) de 97%.
Exemplo 11
Separação de 50g de (6R,S)-folinato de cálcio por adição de lOOg de brometo de tetrametilamónio em 500 ml de água, análogo ao
Exemplo 7
Obteve-se (6R)-folinato de cálcio com um teor de (6R) de 89,1% e (6S)-folinato de cálcio com um teor de (6S) de 97,4%.
Exemplo 12
Separação de 50g de (6R,S)-folinato de cálcio em 400 ml de água por adição de cerca de 125g de brometo de dietanolamina em 100 ml
Obtém-se por separação análoga à do Exemplo 7:
(6R)-folinato de cálcio com um teor de (6R) de 99,1% e (6S)-folinato de cálcio com um teor de (6S) de 80%.
- 14 Exemplo 15
Separação de (6R,S)-folinato de cálcio obtido in situ a partir de ácido 5> lQ-metenil-tetra-hidrofólico |~5,10-CH-(6R, S)-THF = = Anidroleucovorin] com brometo de amónio ou cloreto de amónio
Dissolveram-se 12,6g de hidróxido de cálcio em 900 ml de água a 90°C. Misturou-se a solução, com agitação, de maneira inerte, durante poucos minutos com HOg de bromidrato de brometo de anidroleucovorin [5,10-CH-(6R,S)-THF]^+^Br^ \ηΒγ e simultaneamente misturou-se com solução aquosa de amoníaco a 25%, a fim de manter o pH da solução reaccional sempre com o valor 6. Aqueceu-se à ebulição a solução obtida ainda durante 3 a 4 h, sob re fluxo, formando-se (6R,S)-folinato de cálcio (5-CHO-THF). Purifi cou-se a solução reaccional por tratamento com carvão activado e um filtro, misturou-se com lOOg de brometo de amónio, ajustou-se o pH a 7, arrefeceu-se e semeou-se (6R)-folinato de cálcio autên tico, depois do que se separou progressivamente a maior parte do (ôR)-folinato de cálcio existente. Filtrou-se e lavou-se o cristalizado. Ele apresenta um teor de (6R) de 9Q,3%.
Misturou-se o filtrado com 200g de cloreto de cálcio em lOOg de água, ajustou-se o pH a 7 e semeou-se com (óS)-folinato de cálcio autêntico, depois do que se fez a cristalização frac. cionada do (óS)-folinato de cálcio. Filtrou-se o cristalizado que apresentou um teor de (óS) de 92%.
No Exemplo presente podem também substituir-se o bromidrato de brometo de anidroleucovorin por uma quantidade equivalen te de cloridiafco de cloreto de anidroleucovorin e o brometo de amó. nio pela mesma quantidade de brometo de amónio. Obtém-se então um resultado idêntico.
De maneira análoga à dos exemplos atrás descritos, efe£ tuaram-se as separações análogas seguintes;
Exemplo 14
Separação de (6R, S)-folinato de magnésio nos seus compo. nentes por adição de brometo de amónio em meio aproximadamente neutro.
Exemplo 15
Separação de (6R,S)-folinato de estrôncio por adição de iodeto de sódio, separação de (6R)-folinato de estrôncio e em seguida separação de (6S)-folinato de estrôncio por adição de 2-metoxietanol e cloreto de estrôncio.
Exemplo 16
Separação de (6R,S)-folinato de bário e isolamento de (óR)-folinato de bário e de (ôS)-folinato de bário primeiramente por adição de iodeto de bário e depois de 1,2-dimetoxietano.
Exemplo 17
Separação de (6R,S)-folinato de sódio por adição de brometo de magnésio, separação de (ôR)-folinato de magnésio, adi. ção de cloreto de cálcio ao filtiado e isolamento de (6S)-folinato de cálcio.
Exemplo 18
Separação de (6R,S)-folinato de cálcio por adição de brometo de magnésio, separação do (ôR)-folinato precipitado, ad_i ção de cloreto de cálcio ao filtrado e isolamento do (6S)-folina to de cálcio então separado.
Exemplo 19
Separação de (6R,S)-folinato de cálcio por adição de brometo de tetraetiloamónio.
Exemplo 20
Separação de (6R,S)-folinato de cálcio por adição de brometo de tetrabutilamónio.
Exemplo 21
Separação de (6R,S)-folinato de cálcio por adição de cloridrato de trietilamina.
- 16 Exemplo 22
Separação de (6R,S)-folinato de magnésio por adição de cloridrato de dietanolamina.
Exemplo 25
Separação de (6R,S)-folinato de cálcio por adição de iodidrato de benzilamina.
Exemplo 24
Separação de (6R,S)-folinato de cálcio por adição de bromidrato de morfolina.
17 .(Λ
Claims (7)
- .i_y_í_n_
- 2_í_ç_a_s_s_e_s_19. - Processo para a separação de folinatos (6R,S), caracterizado por se misturar uma solução aquosa de um sal do ácido folínico (6R,S) com um sal de metal alcalino, alcalino-terroso ou de amónio, solúvel na água, de um ácido orgânico ou inor gânico, filtrar para separar o folinato (6R) precipiiaio e isolar o folinato (6S) do filtrado.22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por o folinato (6S) ser separado do filtrado por adição de um dissolvente orgânico miscível com a água e/ou de preferencia um sal de metal alcalino-terroso solúvel na água, por ser filtrado e eventualmente submetido a cristalização fraccionada.
- 39· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por a separação dos sais de metal alcalino-terroso do ácido folínico (6R) ser efectuada a um pH aproximadamente neutro.
- 49. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizja do por se utilizar como sal de metal alcalino ou, respectivamente, alcalino-terroso do ácido folínico (6R,S), o sal de sódio ou, de preferencia, o sal de cálcio ou de magnésio.
- 52· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por se utilizar como sal de metal alcalino ou de amónio, so lúvel na água, de um ácido inorgânico um halogeneto de sódio, de potássio ou de amónio, de preferência, iodeto de sódio, bro meto de sódio, cloreto de sódio, iodeto de potássio, brometo de potássio, cloreto de potássio, iodeto de amónio, brometo de amónio e/ou cloreto de amónio.
- 62. - Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se utilizar como dissolvente or gânico um álcool inferior ou uma cetona inferior.
- 7-· - Processo de acordo com pelo menos uma das reivindi cações 1, 2 ou 6, caracterizado por se utilizar como sal de metal alcalino-terroso solúvel na água para a separação do folinato (6S) um halogeneto de cálcio ou de magnésio.Lisboa, 8 de Novembro de 1989 froposho do
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