PT92474A - Processo de preparacao de pirrilalquilimidazole-2-tionas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo de preparacao de pirrilalquilimidazole-2-tionas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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PT92474A
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Description

-2- SKB CASE 14433
MEMÔRIA DESCRITIVA
CAMPO DO INVENTO
Este invento refere-se a novos compostos que inibem a dopamina--^-hidroxilase.
ANTECEDENTES DO INVENTO
Na via biossintética da catecolamina, a tirosina é convertida, em três passos, em norepinefrina (NE). Os intermediários sao a di--hidroxifenilalanina (DOPA) e a dopamina (DA). A dopamina é hidroxi-lada a norepinefrina pela dopamina-p-hidroxilase (DBH) na presença de oxigénio e de ácido ascórbico. A inibição da actividade da catecolamina diminui a pressão saii guínea. Weinshilboum, Mayo Clin. Proc. 55, 39 (1980), revê compostos que inibem a actividade da catecolamina por actuação sobre os recepto_ res adrenérgicos. Alternativamente, a via biossintética da catecolamina pode ser suprimida em qualquer um dos três passos, resultando em níveis de NE reduzidos. Além de produzirem um efeito anti-hiperten-sivo, os inibidores da síntese de NE sao activos como diuréticos, natri^ uréticos, cardiotónicos e vasodilatadores. A inibição da actividade da DBH pode ter a vantagem adicional de aumentar os níveis de. DA, a qual como foi referido por Ehrreich et_ al., "New Antihypertensive Drugs," Spectrum Publishing, 1976 pp. 409-432, possui actividade vaso dilatadora selectiva a certas concentrações.
Hidaka ejt a_l. , "Catecholamine and Stress," edit. por Usdin e_t al., Permagin Press, Oxford, 1976, pp.159-165 Osumi et al.,
Japan J. Pharmacol. 23, 904 (1973), demonstraram, também, que os inibidores da DBH reduzem ou evitam a formaçao de úlceras gástricas nas ratazanas.
Sao conhecidos vários inibidores da DBH. Estes sao, geralmente, divididos em duas classes, nomeadamente, agentes de quelaçao de metal, os quais ligam o cobre na enzima, e análogos da fenetilalamina.
Rosenberg et: al. , "Essays in Neurochemistry and Neuropharmaco-logy," Vol. 4, ed. por Youdim ^t al. , John Wiley & Sons, 1980, pp. 179-192, e Goldstein, Pharmacol. Ref. 18(1), 77 (1966), reviram os -3- 70 221 SKB CASE 14433 inibidores do DBH.
Os inibidores da DBH conhecidos incluem: (a) - ácidos 5-alquilpicolínicos [] ver, Suda et_ aí., Chem. Pharm.
Buli. 17, 2377 (1969); Umezawa et. al_. , Biochem. Pharmacol. 19., 35 (1969); Hidaka et al ., Mol. Pharmacol. £, 172 (1973); Miyano et_ al. , Chem. Pharm. Buli. 26, 2328 (1978); Miyano el al. , Heterocycles 14,755 (1980); Claxton .et al. , Eur . J.
Pharmacol. 37., 179 (1976)]]; (b) - BRL 8242 [] ver Claxton e_t al. , Eur. J. Pharmacol. 37, 179 (1976)]] ; (c) - l-alquilimidazol-2-tióis [ver, Hanlon et. al. , Life Sei. 12, 417 (1973); Fuller et. al. , Adv. Enzyme Requl. 15, 267 (1976)Tj; (d) - tio-ureias substituídas [Ver, Johnson e_t al.. , J. Pharmacol. Exp.
Ther. 168, 229 (1969Q; e (e) - benziloxiamina e benzil-hidrazina [ver, Creveling et. al. ,
Biochim. Biophys. Acta 64, 125 (1962); Creveling ejb al. , Biochim. Biophys. Acta £, 125 (1962); Van Der Schoot ^t al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 141, 74 (1963); Bloom, Ann. N.Y. Acad. Sei. 107, 878 (1963)]] ; (f) - derivados e análogos do ácido fusárico, apresentados por Runti et al. em II Farmaco Ed. Sei. 36, 260 (1980).
Estes derivados incluem ácido fenilpicolínico o qual tem duas vezes a actividade inibitória do ácido fusárico, e ácido 5-(4-clorobutil)-picolínico e outros tais como amidas substituídas do ácido fusárico e ácidos e amidas do ácido 5-butilroilpicolínico, do ácido 5-amino-picolínico e do ácido 5-hidrazinopicolínico, e seus derivados; (g) - ácido 5-(3,4-dibromobutil) picolíhico e ácido 5-(dimetilditiocarbamoilmetil)- picolinico (Hidaka et al., Molecular Pharmacology 9, 172-177, 1972); (h) - Bupicomida, 5-(n-butil) picolinamina, Ehrreich et al., "New
Antihypertensive Drugs", Spectrum Publications, 1976, pg.40.91-432, referido como um inibidor da DBH possuindo actividade anti-hipertensiva; (i) - uma série de compostos 1-fenil e 1-fenilalquilimidazole possuin- -4- 70 221 SKB CASE 14433 do um grupo mercapto ou alquiltio na posição 2, referido no Pedido de Patente Europeia N9 125 033 (publicada em 14 de No^ vembro de 1984); (j) - derivados da metilpiridina isolados a partir do caldo de fer mentação de uma estirpe de Streptoverticillium (Patente dos Estados Unidos 4 487 761); e (k) - derivados de l-benzil-2-aminometilimidazole (Patente dos Estados
Unidos N9 4 532 331).
Contudo, os efeitos nao específicos, e frequentemente tóxicos, dos inibidores da DBH conhecidos têm inviabilizado o uso clínico dej3 tes compostos. 0 ácido fusárico, por exemplo, é hepatotóxico. Ver, por exemplo, Teresawa et^ aJL. Japan. Cir, J. 35, 339 (1971) e referêri cias aí citadas.
SUMARIO DO INVENTO 0 presente invento refere-se a pirrilalquilimidazole-2-tionas que se verificou serem inibidores potentes e prolongados da DBH.
Compostos presentemente preferidos do invento incluem: 1-(2-pirrilmetil)-l,3-di-hidro-2H-±midazole-2-tiona
Além disto, o invento refere-se aos intermediários úteis na pre^ paraçao dos compostos, a composiçoes farmacêuticas compreendendo os compostos e a um processo de inibir a actividade da DBH em mamíferos, incluindo humanos, o qual compreende a administraçao interna, a um sujeito, de uma quantidade eficaz de um composto do invento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO 0 presente invento refere-se a compostos de estrutura (I):
e na qual R é hidrogénio ou alquilo C-^_^; n é 1 a 5; (I) -5- 70 221 SKB CASE 14433 e aos seus sais e hidratos farmacêuticamente aceitáveis.
Adequadamente, n é 1 a 5, de preferência n é 1 ou 2,.
Adequadamente, R é hidrogénio ou alquilo de preferência R e hidrogénio.
Preferivelmente, o grupo (CEL·) está ligado na posição 2 do ώ Ω anel pirrilo.
Alquilo ^ significa um alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a 4 átomos de carbono.
Será evidente que os compostos de estrutura (I), na qual R é hidrogénio, podem existir em várias formas tautoméricas i.e.
SH f
N m
N
Pretende-se que a estrutura (I) Os compostos de es trutura (I) po análogos aos conhecid os na técnica, po ra (I) ser preparados em particular, p estrutura (II): inclua tais formas tautoméricas. dem ser preparados por processos dendo os compostos de estrutu-or reacçao de um composto de
(Π)
N
na qual n é como descrito para a estrutura (I) e Ar é um grupo fenilo opcionalmente substituído, com uma base adequada, e em seguida opcionalmente, alquilando o composto de estrutura (I) assim formado, no qual R é hidrogénio, para formar um composto em que R é alquilo e formando, opcionalmente um sal ou hidrato farmacêuticamente aceitável . A reacçao de um composto de estrutura (II) com uma base é adequadamente realizada num solvente aquoso ou inerte. Preferivelmente, a reacçao é realizada em água na presença de hidróxido de sódio, como base.
Os compostos de estrutura (II) sao novos e formam um outro aspecto -6- 70 221 SKB CASE 14433 do invento. Os compostos de estrutura (II) podem eles próprios ser preparados por métodos análogos aos conhecidos na arte, em particular, por reacçao de um composto de estrutura (III)
(CH2)nNHCH2CH(0R1)2 (III) l S02Ar em que Ar e n sao como descritos para a estrutura (II) e R é alquilo C:_4 com um tiocianato de metal alcalino num solvente inerte, preferivelmente, na presença de um catalisador ácido. Adequadamente, o tiocianato é tiocianato de lxtio ou sódio, preferivelmente tiocianato de potássio. Adequadamente, o referido, catalisador é um ácido mine ral, preferivelmente ácido clorídrico. Adequadamente, o solvente é um solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano ou dioxan®,ou um éter ou alcanol C^_4. Preferivelmente o solvente é um alcanol C^_4, em particular etanol. Adequadamente, a reacçao e conduzida a uma temperatura entre a ambiente e a temperatura de refluxo do solvente usado, durante um período suficiente para assegurar a reacçao completa.
Os compostos de estrutura (III) também sao novos e formam parte do presente invento. Eles podem ser preparados por métodos análogos aos conhecidos na arte, em particular, por redução de um composto de estrutura (IV):
(CH„) ' 2 n- Ν' I SO^kr .1 - ch=nch2(orí)2 (IV) em que Ar, n e R sao como descritos para a estrutura (III),
Agentes redutores adequados serão evidentes para os peritos na arte e incluem hidreto de alumínio ou boro-hidreto de sódio, ou hidrogénio, na presença de um catalisador de metal nobre tal como paládio ou platina.
Adequadamente, a reacçao é efectuada num solvente inerte tal como um alcanol C^_4, preferivelmente etanol.
Os compostos de estrutura (IV) que sao novos e formam ainda um -7- 70 221 SKB CASE 14433 outro aspecto do invento podem ser preparados por reacçao de um composto de estrutura (V)
(CH2)n-lCH° (V) H2N.CH2(0R1)2 (VI)
I S02Ar em que n e Ar sao como descritos para a estrutura (I) com um acetal adequado de estrutura (V) em que é alquilo num solvente apropriado, a temperatura elevada, Solventes adequados incluem, por exemplo, solventes hidrocarbonetos aromáticos como o benzeno, em pajr ticular xileno.
Os compostos de estrutura (V) podem ser preparados por reacçao de um composto de estrutura (VII):
ArS02X (VIII) (I -A)r-(CH2)n_1CH0 (VII)
H na qual n e 1 a 5 com um haleto de arilsufonilo de estrutura (VIII) em que Ar é como descrito para a estrutura (II) e X é halogéneo, na presença de uma base num solvente inerte.
Haletos de arilsulfonilo adequados incluem haletos de alquil-benzeno-sulfonilo tal como haletos de tolueno-sulfonilo, em par. ticular cloreto de p-tolueno-sulfonilo. Solventes adequados incluem dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, em particular dimetilformamida Bases adequadas serão evidentes para os peritos na arte e incluem, em particular, hidreto de sódio.
Sera de apreciar que: - os compostos de estrutura (I) em que R e alquilo podem ser
preparados por alquilaçao de um composto de estrutura (I) em que R é hidrogénio usando um haleto de alquilo apropriado, tal como iodeto de metilo ou brometo de metilo num alcanol tal como metanol; e - os sais de adiçao de ácidos, farmacêuticamente aceitáveis,de 70 221 SKB CASE 14433 -8- compostos de estrutura (I) podem ser fo rmado ou inorgânicos apropri ados por métodos conhe pio, a base livre pode ser feita reagir com orgânico num solvente miscível com água tal to do sal por remoção do solvente ou num sol quando o acido é nele solúvel, tal como éter separando-se o sal desejado directamente ou çao do solvente. Exemplos desses sais sao os lactato, oxalato, metano-sulfonato, etano-su nato, tartarato, citrato,cloridrato, bromidr s com ácidos orgânicos eidos na arte. Por exem um acido inorgânico ou como etanol com isolameji vente imiscivel com agua etilico ou cloroformio, sendo isolado por remo-sais de maleato, fumaratOj lfonato, benzeno-sulfo-ato, sulfato, fosfato, quinato e nitrato.
Verificou-se que os compostos de estrutura (I) e seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis sao inibidores potentes e duradouros da actividade de DBH, e como tal sao uteis como agentes diii réticos, natriuréticos, cardiotónicos, anti-hipertensivos e vasodila. tadores, e também como agentes anti-ulcerogénicos e anti-Parkinsoniji nos. Num outro aspecto, o presente invento proporciona,portanto, um método para inibir a actividade de DBH em mamíferos, o qual compreeri de administrar, a um sujeito que dela necessite, uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I) ou dum seu sal ou hidrato, faj: maceuticamente aceitável.
No quadro (I) estão registados compostos do invento que foram I» — testados relativamente a inibição da DBH iji vitro por um procedimeri to Standard para analisar a conversão de tiramina em octopamina na presença de DBH. J.J. Pisano, erL al_. , Biochim. Biophys ♦ Acta. 43, 566-568 (1960). A octopamina foi analisada a seguir à oxidaçao, com periodato de sodio, a p-hidroxibenzaldeido, medindo a absorvância espectro fotométrica a 330 nm. No Quadro I, a inibição é dada em con_ centraçao molar de composto a qual a actividade da DBH foi reduzida a metade (EC^q) . 0 ácido fusárico, neste teste tem um IC^q de 8x10 ^M.
QUADRO I IÇ50 da DBH (M) 2,9 x 10-5
COMPOSTO l-(2-pirrilmetil)-l,3-di-hidro-2H-imidazol-2-tiona -9- 70 221 SKB CASE 14433
Alem disso, ratazanas espontaneamente hipertensas foram tratadas com l-(2-pirrilmetiX)-l,3-di-hidro-2H-imidazol-2-tiona a uma dose de 50 mg/Kg intraperitonealmente, e a pressão sanguínea arterial media foi monitorizada durante 250 minutos usando cânulas fixadas nas artérias da cauda. Quando, comparados com os controlos tratados com veículos, os animais tratados com este composto exibiram reduções significativas na pressão sanguínea 30 minutos após o tratamento e exibiram as suas mais baixas pressões sanguíneas quando a monitorização foi interrompida. A redução máxima na pressão sanguínea foi de aproximadamente 35-40mmHg.
Quando usados no método do presente invento, os compostos sao incorporados em composiçoes farmacêuticas Standard. Num outro aspecto o presente invento proporciona composiçoes farmacêuticas compreendeii do um composto de estrutura (I) ou um seu sal ou hidrato farmaceuti-camente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de estrutura (I) podem ser incorporados em formas de dosagem farmacêutica conveniente tais como cápsulas , comprimidos ou preparações injectaveis. Podem ser empregues transportadores farmacêuticos sólidos ou líquidos. Os transportadores sólidos incluem amido, lactose, di-hidrato de sulfato de cálcio, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os transportadores líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, solução salina e água. gimilarmente, o transportador ou diluente pode incluir qualquer material de libertação prolongada, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, coii juntamente ou com uma cera. A quantidade do transportador sólido varia largamente mas, preferivelmente, será de cerca de 25 mg a cerca de lg por unidade de dosagem. Quando se usa um transportador líquido, a preparaçao estará na forma de um xarope, elixir, emulsão, capsula de gelatina mole, líquido injectável estéril ou uma suspensão líquida aquosa ou nao aquosa.
As preparações farmacêuticas sao feitas seguindo técnicas cori vencionais do quimico farmacêutico, envolvendo mistura, granulaçao e compressão, quando necessário, para formar comprimido, ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, como apropriado para dar os desejados produtos orais ou parentéricos. -10- 70 221 SKB CASE 14433
As doses dos presentes compostos de estrutura (I),numa unidade de dosagem farmacêutica como descrita acima, será uma quantidade efi^ caz e nao tóxica, seleccionada da gama de 0,l-100mg/Kg de composto activo,preferivelmente de 0,1-50 mg/Kg. A dose seleccionada será adnri nistrada a um paciente humano com necessidade da inibição da DBH 1-6 vezes ao dia oralmente, rectalmente, por injecçao ou continuameii te por infusão. As unidades de dosagem oral para administraçao a seres humanos contêm, preferivelmente 1 a 500 mg de composto activo. Prefere-se a administraçao parentérica que usa dosagens mais baixas. A administraçao oral, a dosagens mais elevadas, pode também ser usa da, quando for seguro e conveniente para o paciente.
Os exemplos que se seguem servem para ilustrar o invento EXEMPLO 1 l-(2-Pirrilmetil)-l,3-di-hidro-2H-imidazole-2-tiona
Uma quantidade de 19,Og (0,20 mol) de pirrol-2-carboxaldeído foi dissolvida em 100 ml de dimetilformamida seca, a solução foi arrefecida até -5°C e adicionaram-se, em pequenas porçoes, 8,0g (0,20mol) de hidreto de sodio (dispersão em óleo mineral) com agitaçao sob ar gon. A mistura reaccional foi agitada 15 minutos após a adiçao final de hidreto de sodio e adicionaram-se, em porçoes, 38,lg (0,20mol) de cloreto de p-tolueno-sulfonilo, como sólido. A temperatura aumentou de 0°C a 15°C durante esta adiçao. A mistura reaccional foi então deixada aquecer à temperatura ambiente e depois foi diluída com 500ml de água. Precipitou um sólido cinzento que foi filtrado, seco e re-cristalizado em cloreto de metileno/hexano para dar 35,4g (71%) de N-p-tosilpirazole-2-carboxaldeído. Uma porção de 10,Og (0,0402mol) deste material foi agitada com 4,22g (0,0402mol) de aminoacetaldeído dimetil acetal em 100 ml de tolueno e a mistura foi aquecida sob refluxo durante aproximadamente uma hora usando uma ratoeira de Dean-Stark para recolher a água formada na reacçao. A solução de tolmeno foi arrefecida e concentrada e o resíduo foi dissolvido em 100 ml de metanol e adicionaram-se l,53g (0,0402mol) de boro-hidreto de sódio, em pequenas porçoes. A seguir a esta adiçao, a mistura reaccional foi aquecida sob -11- 70 221 SKB CASE 14433 refluxo durante uma hora e depois arrefecida, diluída com água e extraída com três porçoes de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados foram concentrados e o resíduo foi agitado com 40ml de etanol e 80ml de agua e adicionaram-se 3,9g (0,0402mol) de tiocianato de potássio seguidas por 16 ml de ácido clorídrico 12N.
Esta mistura foi agitada e aquecida ao refluxo durante uma hora, arrefecida e neutralizada a pH sete com hidróxido de sódio aquoso diluído. 0 sólido precipitado foi filtrado e recristalizado em etanol para dar 8,18g (55%) de l-( 1-p-tolueno-sulf onil-2-pirrilmetxL)-l, 3-di-hidro-2H-imidazole-2-tiona, p.f. 183-185°C.
Uma quantidade de 8,0g (0,024mol) deste material foi agitada com lOOml de água contendo 9,6g (0,24mol) de hidróxido de sódio. A mistura foi aquecida ao refluxo durante trinta minutos e depois arrefecida e neutralizada a pH sete com acido clorídrico 12N. Precipitou um sólido que foi filtrado, seco e recristalizado em etanol para dar 2,42g (56%) de l-(2-pirrilmetif)-l,3-di-hidro-2H-ímidazole-2-tiona, p.f. 135,5-136,5°C.0 espectro de H-RMN e a analise elementar (C,H,N,S) foram consistentes com esta estrutura. EXEMPLO 2 1—(3-Pirrilmetil)-1,3-di-hidro-2H-imidazole-2-tiona A reaçao de pirrol-3-carboxaldeído de acordo com o Exemplo 1 originou o composto do título. EXEMPLO 3 1—(2-Pirrilmetil)~2-metiltio-imidazole A recçao de l-(2-pirrilmetil)-l,3-di-hidro-2H-imidazole-2-tiona com 1 equivalente de iodometano e 1 equivalente de trietilamina em metanol originou o composto do título. EXEMPLO 4 l-(2-Pirriletil)-l,3-di-hidro-2H-imidazole-2-tiona A reacçao de pirrol-2-acetaldeído de acordo com o Exemplo 1 originou o composto do título. -12- 70 221 SKB CASE 14433 EXEMPLO 5 l-(3-Pirrilpropil)-l,3-di-hidro-2H-imidazole-2-tiona A reacçao de pirrole-3-propanol de acordo com o Exemplo 1 originou o composto do título. EXEMPLO 6
Uma forma de dosagem oral para administraçao dos compostos do presente invento é produzida por peneiraçao, mistura e enchimento, em cápsulas de gelatina dura, dos ingredientes nas proporçoes mostrja das no Quadro II, abaixo:
QUADRO II
COMPOSTO QUANTIDADES 1- (2-Firrilmetil)-1,3-di-hidro-2H-imidazole- 2- tiona 50mg
Estearato de magnésio 5mg
Lactose 75mg EXEMPLO 7 A sacarose, di-hidrato de sulfato de cálcio e o composto apre. sentado no Quadro III, abaixo, sao misturados e granulados nas proporçoes apresentadas com uma solução a 10% de gelatina. Os grânulos húmidos sao peneirados, secos, misturados com o amido, talco e ácido esteárico, peneirados e comprimidos num comprimido.
QUADRO III
COMPOSTO
QUANTIDADES l-(2-Pirrilmetil)-l,3-di-hidro-2H- lOOmg 150mg 20mg lOmg 5mg 3mg imidazole-2-tiona di-hidrato de sulfato de cálcio sacarose amido talco ácido esteárico 70 221 SKB CASE 14433 -13- EXEMPLO 8 l-(2-Pírrilmetil)-l,3-di-hidro-2H-iraidazole-2-tiona em 25 ml de solução salina normal para preparar uma preparaçao in-jectável.

Claims (5)

  1. 70 221 SKB CASE 14433 -14- REIVINDICAÇÕES 1 - Processo para a preparaçao de um composto de formula (I) .N H SR V(CH.)n-Ns^jl (I) na qual: R é hidrogénio ou alquilo C^_^; e n é 1 a 5; ou de um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, caraterizado por compreender a reacçao de um composto de formula (II): SH ^ N (II) SOaAr na qual n é como descrito para a formula (I) e Air é um grupo fenilo opcionalmente substituído com uma base adequada e em seguida, opcionalmente, a alquilaçao do composto de fórmula (I) assim formado em que R é hidrogénio para formar um composto em que R é alquilo e, opcionalmente, a formaçao de um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R e hidrogénio e n é 1 ou 2.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser l-(2-pirrilmetil)-l,3-di-hidro-2H-imidazole- -2-tiona.
  4. 4 - Processo paraf preparaçao de l-(2-pirrilmeti])-l ,3-di-hidro--2H-imidozole- 2-tiona ou de um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacçao de l-(1-p-tolueno--sulf onil-2-pirrilmetil)-l, 3-di-hidro-2H-imidazole-2-tiona com uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
  5. 5 - Processo parafpreparaçao de uma composição farmacêutica, 70 221 SKB CASE 14433 - 15 - caracterizado por compreender associar um composto, preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, com um transportador farmaceu-ticamente aceitável. Lisboa, 30.sa\'1®9 Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION
PT92474A 1988-12-01 1989-11-30 Processo de preparacao de pirrilalquilimidazole-2-tionas e de composicoes farmaceuticas que as contem PT92474A (pt)

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