JPH02193993A - ドーパミン―β―ヒドロキシラーゼ抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はドーパミン−β−ヒドロキシラーゼを抑制する
新規な化合物に関する。

発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロシンは３工
程にてノルエピネフリン（ＮＥ）に変換される。中間体
はジヒドロキシフェニルアラニン（Ｄ　ＯＰ　Ａ）およ
びドーパミン（ＤＡ）である。

ドーパミンは、酸素およびアスコルビン酸の存在下、ド
ーパミン−β−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）によりノル
エピネフリンにヒドロキシル化される。

カテコールアミン活性の抑制は血圧を低下させる。ウニ
インシルボーム（Ｗｓｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ）は、マヨ
・クリニカル・プロシーデインダス（Ｍａｙ。

Ｃ１１ｎ、Ｐｒｏｃ、）　、　５５．３９　（Ｉ９８０
）において、アドレナリン作動性受容体に作用すること
によりカテコールアミン活性を抑制する化合物を観察し
ている。また、カテコールアミン生合成経路は、その３
工程のいずれにおいても抑制可能であり、ＮＥレベルの
低下がもたらされる。ＮＥ合成の抑制剤は、抗高血圧作
用の発現に加えて、利尿剤、ナトリウム排泄増加剤、強
心剤および血管拡張剤として活性である。ＤＢＨ活性の
抑制は、ＤＡ濃度を増加させるという付加的な利点を有
し、それはエルレイヒら（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ　ａｔ　ａ
ｌ、）、「新規な抗高血圧剤」、スペクトラム・パブリ
ッシング（Ｓ　ｐｅｃｔｒｕｍ　Ｐ　ｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ）、１９７６．４０９〜４３２頁において報告されて
いるように、ある濃度にて選択的血管拡張活性を有する
。

ＤＢＨ抑制剤はまた、ラットの胃潰瘍形成を減少させる
か、または予防することが、ヒダ力ら（Ｈ１ｄａｋａ　
ｅｔ　ａｌ、）、「カテコールアミンおよびストレス」
、ウスジンら編（ｅｄｉｔ、　ｂｙ　Ｕｓｄｉｎ　ｅｔ
ａｌ、）　、パーマジン・プレス（Ｐ　ｅｒｍａｇｉｎ
　Ｐ　ｒｅｓｓ）、オックス７ｆ−ド（Ｏｘｆｏｒｄ）
、１９７６．１５９〜１６５頁およびオスミら（Ｏｓｕ
ｍｉ　ｅｔ　ａｌ、）、ジャパン・ジェイ・７アーマコ
ル（ＪａｐａｎＪ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、　２３．９０４　（、ｚ　９
７３）によって示されている。

多くのＤＢＨ抑制剤が知られている。これらは、一般に
２種類、すなわち、酵素中、銅と結合する金属キレート
化剤、およびフェニルアラニン（ｐｈｅｎｅｔｈｙｌａ
ｌａｍｉｎｅ）類似体に分類される。ロゼンバーグら（
Ｒｏｓｅｎｂａｒｇ　ａｔ　ａｌ、）は、「神経化学お
よび神経薬理学における試み」、４巻、ユウディムら編
（Ｙｏｕｄｉｍ　ｅｔ　ａｌ、）　％　ジョン・ウィリ
ー＆サンズ（Ｊ　ｏｈｎ　Ｗ　１ｌａｙ＆　Ｓ　ｏｎｓ
）、１９８０．１７９〜１９２頁において、ゴールドス
タイン（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ）は７アーマコル・し７　
（Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ　。

Ｒｅｄ）、上８（Ｉ）、７７　（Ｉ９６６）において、
ＤＢＨ抑制剤を検討している。

公知のＤＢＨ抑制剤として、以下の化合物が挙げられる
： （ａ）５−アルキルピコリン酸類〔スダら（Ｓ　ｕｄａ
ａｔ　ａｌ、）　、ケミカル・アンド・７アーマシユー
テイカル・ブリチン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、）　＋　　１７　＋２３７７　（Ｉ９６９）；ウメザ
ワら（Ｕ　ｍｅｚａｗａｅｔ　ａｌ、）　ｌ　バイオケ
ミカル・ファーマコロジ−（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、）　、上９．３５　（Ｉ９８９）：ヒダ力
ら（Ｈ１ｄａｋａ　ａｔ　ａｌ、）　、モレキュラーφ
ファーマコロジー（Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ−）　
＋　　Ｌ１７２　（Ｉ９７３）；ミャノら（Ｍｉｙａｎ
ｏ　ｅＬ　ａｌ、）。

ケミカル・アンド・７アーマシユーテイカル・ブリチン
、２６．２３２８　（Ｉ９７８）；ミャノら。

ペテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）　、１
４．７５５　（Ｉ９８０）；クラックストンら（Ｃ１ａ
ｘｔｏｎｅｔ　ａｌ、）　、ヨーロピアン・ジャーナル
・オプ・ファーマ：ｌＯ，ジー（Ｅｕｒ、Ｊ　、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、）　　、　　３二り。

１７９（Ｉ９７６）参照］　； （ｂ）ＢＲＬ８２４２　［クラックストンら、ヨーロピ
アン・ジャーナル・オブーファーマコロジー３７．１７
９　（Ｉ９７６）参照］　；（ｃＮ−アルキルイミダゾ
ール−２−チオール類［ハンロンら（Ｈａｎｌｏｎ　ａ
ｔ　ａｌ、）　、ライフ・サイエンシス（Ｌｉｆｅ　Ｓ
ｃｉ、）　、上２，４１７　（Ｉ９７３）；フラーら（
Ｆｕｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）　、アトパンセス・イン
・エンザイム・レギュレーション（Ａｄｖ。

Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｑｕｌ、）　、　　１５．２６７　
（Ｉ９７６）参照］　； （ｄ）置換チオ尿素類［ジョンソンら（Ｊ　ｏｈｎｓｏ
ｎｅｔ　ａｌ、）　、　ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティ
ックス（Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ
、）　、　ｌ　５８．２２９　（Ｉ９６９）、参照］　
； （ｅ）ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラジン
［フレベリングら（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、
）　。

バイオシミ力・工・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ）　、　６土、　　
１２５　（Ｉ９６２）；フレベリングら、バイオシミ力
・工・バイオフィジカ・アクタ、８．２１５（Ｉ９６２
）；パン・ディアー・スクートら（Ｖａｎ　Ｄｅｒ　５
ｃｈｏｏｔｅｔ　ａｌ、）　、　ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビ
ューティックス、１土上、７４　（Ｉ９６３）；ブルー
ム（Ｂｌｏｏｍ）、アンルズ・オプ・ニューヨーク・ア
カデミ−・オブ・サイエンシス（Ａｎｎ、　Ｎ、Ｙ、Ａ
ｃａｄ。

Ｓｃｉ、）　、上０７，８７８　（Ｉ９６３）参照］　
；（ｆ）フザリン酸誘導体および類似体（ルンチら（Ｒ
ｕｎｔｉ　ａｔ　ａｌ、）がイル・ファーマコ・ニド・
サシ（ＩＩ　Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、５ｃｉ）　、　３
６．２６０　（Ｉ９８０）において報告している）。こ
れらの誘導体は、フザリン酸の２倍の抑制活性を有する
フェニルピコリン酸、および５−（４−クロロブチル）
ピコリン酸、ならびに７ザリン酸および酸類の置換アミ
ド類および５−ブチロイルピコリン酸、５−アミノピコ
リン酸および５−ヒドラジノピコリン酸およびその誘導
体のアミド類のような他の化合物を包含する； （ｇ）５−（３，４−ジブロモブチル）ピコリン酸およ
び５−（ジメチルジチオカルバモイルメチル）ピコリン
酸（ヒダ力ら、モレキュラー・７アーマコロジー、９，
１７２〜１７７．１９７２）；（ｈ）ブビコミド（Ｂ　
ｕｐｉｃｏｍｉｄｅ）である５−（ｎ−ブチル）ピコリ
ンアミン［エルレイヒらは、　「新規な抗高血圧剤」、
スペクトラム・バプリケーションズ（Ｓｐａｃｔｒｕｍ
　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、１９７６．４０９〜４
３２頁において抗高血圧活性を有するＤＢＨ抑制剤とし
て報告している］　；（ｉ）２−位においてメルカプト
またはアルキルチオ基を有する一連の１−フェニルおよ
びｌ−フェニルアルキルイミダゾール化合物（欧州特許
出願第１２５０３３号（Ｉ９８４年、１１月１４日公開
））； （Ｄストレプトベルチシリウム株（ｓｔｒｅｐｔ。

ｖｅｒＬｉｃｉｌｌｉｕｍ）の発酵ブロスから単離した
メチルビリジン誘導体（米国特許第４４８７７６１号）
；および （ｋ）ｌ−ベンジル−２−アミノメチルイミダゾール誘
導体（米国特許第４５３２３３１号）しかしながら、公
知ＤＢＨ抑制剤についての非特異的であり、しばしば毒
性である作用が、これら化合物の臨床的使用を妨げてき
た。例えば、フザリン酸は胛前性を有する。例えば、テ
レサワら（Ｔｅｒｅｓａｗａ　ａｔ　ａｌ、）　、ジャ
パニーズ“サーキュレーシａンージャーナル（Ｊａｐａ
ｎ、Ｃｉｒ、Ｊ　、）　、　３５゜３３９（Ｉ９７１）
およびそこに列挙されている文献参照。

発明の要約 本発明はＤＢＨの強力かつ長期抑制剤であることが判明
したある種のピリル（ｐｙｒｒｙｌ）アルキルイミダゾ
ール−２−チオンに関する。

本発明の代表的な好ましい化合物は： １−（２−ピリルメチル）−１，３−ジヒドロ−２８−
イミダゾール−２−チオンを包含する。

加えて、本発明は、本発明の化合物の製造に有用な中間
体、該化合物からなる医薬組成物および有効量の本発明
の化合物を患者に内用投与することからなる、ヒトを包
含する哺乳動物におけるＤＢＨ活性の抑制方法に関する
。

発明の詳細 な説明は式（■）： ［式中、Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル、ｎは
１〜５を意味する１ で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩むよ
び水和物に関する。

好適には、ｎは１〜５、好ましくはｎは１または２であ
る。

好適にはＲは水素または炭素数１〜４のアルキル、好ま
しくはＲは水素である。

好ましくは、（ＣＨり、基はピリル環の２−位に結合す
る。

炭素数１〜４のアルキルは、１〜４個の炭素を有する直
鎖または分枝鎖アルキルを意味する。

Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物は、いくつかの互変異
性体形、すなわち、 にて存在しうろことは明らかである。

式（Ｉ）はかかる互変異性体形を包含する意図である。

式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法に類似する方
法により製造することができ、特に式（Ｉ）の化合物は
式（ＩＩ）： 〜４のアルキルである化合物を形成させ、所望によりそ
の医薬上許容される塩または水利物を形成させることに
よって製造することができる。

式（ＩＩ）の化合物と塩基との反応は、好適には、水性
または不活性溶媒中にて実施される。好ましくは、該反
応は、塩基として水酸化ナトリウムの存在下、水中にて
行なわれる。

式（Ｉｔ）の化合物は新規であり、本発明のさらなる態
様を形成する。式（ｎ）の化合物自体は、当業者に知ら
れている方法に類似する方法により、特に式（■）： ［式中、ｎは式（Ｉ）の記載と同じ、Ａｒは所望により
置換されていてもよいフェニル基を意味する］で示され
る化合物を適当な塩基と反応させ、所望によりその後、
かくして形成されたＲが水素である式（Ｉ）の化合物を
アルキル化し、Ｒが炭素数ｌ［式中、Ａｒおよびｎは式
（Ｉ［）の記載と同じ　Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル
を意味する］で示される化合物を、不活性溶媒中、好ま
しくは酸触媒の存在下、アルカリ金属チオシアネートと
反応させることによって製造することができる。

好適には該チオシアネートはリチウムまたはナトリウム
チオシアネート、好ましくはナトリウムチオシアネート
である。好適には該酸触媒は鉱酸、好ましくは塩酸であ
る。好適には該溶媒は、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのような不活性溶媒、エーテルまたは炭素数１〜
４のアルカノールである。好ましくは該溶媒は炭素数１
〜４のアルカノール、特にエタノールである。好適には
該反応は、完全に反応させるに十分な時間、室温と使用
溶媒の還流温度の間の温度にて実施される。

式（Ｉ［Ｉ）の化合物もまた新規であり、本発明の一部
を形成している。これらの化合物は、当該分野に公知の
方法に類似する方法によって、とりわけ式（■）： １式中、Ａｒ、ｎおよびＲ１は式（ＩＩＩ）の記載と同
じ］で示される化合物を還元することにより製造するこ
とができる。

好適な還元剤は当業者にとって明らかであり、水素化ア
ルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウム、またはパラ
ジウムもしくは白金のような貴金属の存在下における水
素を包含する。

好適には該反応は、炭素数１〜４のアルカノール、好ま
しくはエタノールのような不活性溶媒中にて実施される
。

新規であり、かつ本発明のさらなる態様を形成する式（
ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：〔式中、ｎおよびＡｒは
式（Ｉ）の記載と同じ］で示される化合物を、適当な溶
媒中、高温にて式（■）： ＨｘＮ−ＣＨｘ　（ＯＲ’）ｓ　　　　　（Ｖｌ）［式
中　Ｒ１は炭素数ｌ〜４のアルキルを意味する］で示さ
れる好適なアセタールと反応させることにより製造する
ことができる。適当な溶媒は、例えば、ベンゼン、特に
キシレンのような芳香族炭化水素溶媒を包含する。

式（Ｖ）の化合物は、式（■）： ［式中、ｎは１〜５を意味する］ で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下にて
式（■）： Ａｒ５ＯｘＸ　　　　　　　　　　（■）［式中、Ａｒ
は式（ｎ）の記載と同じ、Ｘはハロゲンを意味する］ で示されるアリールスルホニルハロゲン化物と反応させ
ることにより製造することができる。適当なアリールス
ルホニルハロゲン化物は、トルエンスルホニルハロゲン
化物、特にｐ−トルエンスルホニル塩化物のような炭素
数１〜４のアルキルベンゼンスルホニルハロゲン化物を
包含する。適当な溶媒はジメチルホルムアミドまたはテ
トラヒドロフラン、特にジメチルホルムアミドを包含す
る。

適当な塩基は当業者にとって明らかであり、特に水素化
ナトリウムを包含する。

Ｒが炭素数ｌ〜４のアルキルである式ＣＩ）の化合物は
、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物を、メタノールのよ
うな炭素数１〜４のアルカノール中、ヨウ化メチルまた
は臭化ブチルのような適当な炭素数１〜４のアルキルハ
ロゲン化物を用いてアルキル化することにより製造する
ことができ；式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付
加塩は、当該分野における公知方法により適当な有機ま
たは無機酸とで形成させることができる。例えば、遊離
塩基を、エタノールのような水混和性溶媒中、適当な無
機まｔ；は有機酸と反応させ、溶媒を除去することによ
り塩を単離させるか、またはエチルエーテルまたはクロ
ロホルムのような酸がその中に溶解している水非混和性
溶媒中にて核酸と反応させ、所望の塩を直接分離するか
または溶媒を除去することにより単離して、もよい。か
かる塩の例は、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シ
ュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、キナ酸塩および硝
酸塩である。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩または
水和物がＤＢＨ活性の強力かつ長期持続抑制剤であるこ
とが見いだされ、それ自体、利尿剤、ナトリウム排泄増
加剤、強心剤、抗高血圧剤、および血管拡張剤、ならび
に抗潰瘍発生剤および抗バーキンンン剤として有用であ
る。したがって、さらなる態様において本発明は、存効
量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩も
しくは水和物を、ＤＢＨ活性抑制を必要とする患者に投
与することからなる、哺乳動物におけるＤＢＨ活性の抑
制方法を提供する。

ＤＢＨの存在下、チラミンのオクトパミンへの変換を検
定する標準操作により、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるＤＢ
Ｈ抑制について試験した本発明の化合物を第１表に列挙
する。ジエイ・ジェイ・ビサノら（Ｊ　、Ｊ　、Ｐｉｓ
ａｎｏ　ｅｔ　ａｌ、）、バイオシミカーｘ−バイオフ
ィジカ・アクタ（Ｂ　ｉｏｃｈｉｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙ
ｓ、Ａｃｔａ）。

４３．５６６〜５６８（Ｉ９６０）。オクトバミンは、
ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに過ヨウ素酸ナトリウ
ム酸化した後、３３００ｍでの分光光度吸光度を測定す
ることにより検定した。第１表において、抑制は、ＤＢ
Ｈ活性が半減しＩ；化合物のモル濃度（ＩＣｓｏ）にて
示す。この試験で、フザリン酸は８ＸＩＯ−’ＭのＩＣ
，。を有する。

第１表 化合物　　　　　　　Ｄ　Ｂ　ＨＩ　Ｃｉｏ　（Ｍ）■
−（２−ピリルメチル）− １，３−ジヒドロ−２Ｈ−２，９ＸＩＯ弓イミダゾール
−２−チオン さらに、自発的高血圧症ラットを、５０　ｍｇ／　ｋｇ
用量にて１−（２−ピリルメチル）−１、３−ジヒドロ
−２Ｈ−イミダゾール−２−チオンで腹腔肉処理を行な
い、平均動脈血圧を、足部動脈に挿入した内在カニユー
レを用いて２５０分間モニター観察した。

ビヒクル処理対照と比較した場合、この化合物で処理し
た動物は、処理後３０分以内に有意な血圧低下を示し、
モニター観察を停止しＩ；際に最も低い血圧を示した。

最大血圧低下は約３５〜４０ｍｍＨｇであった。

本発明の化合物を本発明の方法において用いる場合、該
化合物は標準医薬組成物に配合される。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩もしくは水和物と医薬上許
容される担体とからなる医薬組成物を提供する。

式（Ｉ）の化合物を、カプセル、錠剤または注射調製物
のような都合のよい医薬投与形に配合することができる
。固体または液体医薬担体を用いることができる。固体
担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム・ジ水和物
、白陶土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、
ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよび
ステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、落花
生油、オリーブ油、食塩水および水を包含する。同様に
、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルま
Ｉ；はジステアリン酸グリセリルのようないずれの長期
放出物質を単独またはワックスとの併用で有していても
よい。固体担体の量は、広範に変化するが、好ましくは
、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体
を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシノ呟エマル
ジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液体または
水性または非水性懸濁液の形態である。

医薬調製物は、所望の経口または非経口製品を得るに適
した成分の混合、顆粒化および、要すれば錠剤形につい
ては圧縮、あるいは混合、充填および溶解を包含する通
常の製剤化学技術に従って製造される。

前記の医薬投与単位における式（Ｉ）の化合物の投与量
は、活性化合物０　、１〜ｌ　ＯＯｍｇ／ｋｇ、好まし
くは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効
、かつ非毒性の量である。この選択された用量を、ＤＢ
Ｈ抑制を必要とするヒト患者に、１日に付き１〜６回、
経口的、経直腸的、注射または連続的注入！こより投与
する。ヒト投与用の経口投与単位は、好ましくは、１〜
５００ｍｇの活性化合物を含有する。より低用量を用い
る非経口投与が好ましい。しかしながら、より高用量と
しての経口投与もまた、患者に安全であり、かつ都合の
よい場合には使用することができる。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

衷皇町 実施例１ ｌ−（２−ピリルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
イミダゾール−２−チオン ピロール−２−カルボキシアルデヒドＬ９．Ｑｇ（０，
２０モル）を乾燥ジメチルホルムアミド１００−に溶か
し、該溶液を一５℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油
分散液）８．０ｇ　（０，２０モル）をアルゴン下にて
撹拌しながら少しづつ加えｔ；。該反応混合物を最終水
素化ナトリウム添加後１５分間撹拌し、ピ体として塩化
１）−トルエンスルホニル３８．１　ｇ　（０，２０モ
ル）を少しづつ加えた。温度はこの添加の間に０℃から
１５℃に上昇した。ついで、該反応混合物を室温まで加
温し、水５００艷で希釈した。灰色固体が沈澱し、それ
を濾過し、乾燥させ、塩化メチレン／ヘキサンから再結
晶し、Ｎ−ｐ−トシルピラゾール−２−カルボキシアル
デヒド３５．４ｇ（７１％）を得ｔ；。

この物質１０．０ｇ　（０，０４０２モル）部を、トル
エン１００ｄ中、アミノアセトアルデヒドジメチルアセ
クール４．２２ｇ　（０，０４０２モル）と−緒に撹拌
し、該混合物をディーンーストラック・トラップ（Ｄ　
ｅａｎ−Ｓ　ｔｒａｋ　ｒｒａｐ）を用いて約１時間加
熱還流し、反応の間に形成される水を収集した。該トル
エン溶液を冷却し、濃縮し、残渣をメタノール１００−
に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム１．５３ｇ　（０，
０４０２モル）を少しづつ加えた。添加後、該反応混合
物を１時間加熱還流し、ついで冷却し、水で希釈し、酢
酸エチルで３回抽出しｔ；。合しｔ；酢酸エチル抽出物
を濃縮し、残渣をエタノール４０Ｗｆ１および水８０ｍ
１２と一緒に撹拌し、カリウムチオシアネート３．９　
ｇ　（０，０４０２モル）、つづいて１２Ｎ塩酸１６＋
ｎ１２を加えた。

この混合物を撹拌し、１時間加熱還流し、冷却し、希水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に中和した。

沈澱固体を濾過し、エタノールから再結晶し、１−（Ｉ
−ｐ−）ルエンスルホニル−２−ピリルメチル１、３−
ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン８。

１８ｇ（５５％）を得た。融点１８３〜１８５℃。

この物質を８．０ｇ　（０．０２４モル）部を、水酸化
ナトリウム９．６　ｇ　（０．２　４モル）を含有する
水ｌＯＯ−と一緒に撹拌した。該混合物を３０分間加熱
還流し、ついで冷却し、１２Ｎ塩酸でｐＨ７に中和した
。固体が沈澱し、それを濾過し、乾燥させ、エタノール
から再結晶し、ｌ−（２−ピリルメチル）−１．３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン２．４２ｇ（
５６％）を得ｔ；。融点１３５、５〜１３６．５℃。’
Ｈ−ＮＭＲおよび元素分析（Ｃ，Ｈ．Ｎ，Ｓ）はこの構
造式と一致した。

実施例２ １−（３−ピリルメチル）−１．３−ジヒドロ−２Ｈ−
イミダゾール−２−チオン 実施例１の操作に従い、ビロール−３−カルボキシアル
デヒドを反応させて表記化合物を得た。

実施例３ １−（２−ピリルメチル）−２−メチルチオイミダゾー
ル メタノール中、ｌ−（２−ピリルメチル）−１．３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チオンを、各々１当
量のヨードメタンおよびトリエチルアミンと反応させて
表記化合物を得た。

実施例４ １−（２−ピリルエチル）−　１　、　３−ジヒドロ−
２８−イミダゾール−２−チオン 実施例１の操作に従い、ピロール−２−アセトアルデヒ
ドを反応させて表記化合物を得た。

実施例５ １−（３−ピリルプロピル）−１．３−ジヒドロ−２Ｈ
−イミダゾール−２−グ・オン 実施例１の操作に従い、ビロール−３−プロパツールを
反応させて表記化合物を得た。

実施例６ 本発明の化合物を投与する経口投与形は、以下、第２表
に示す割合にて成分をスクリーニングし、混合し、およ
びハードゼラチンカプセルに充填することにより製造す
る： 第　　　２　　　表 化　合　物　　　　　　　　配合量 １−（２−ピリルメチル）−１，３− ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−５０ｍｇ２−チオン ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５ｍｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　７５＋ｎｇ実施例７ シュークロース、ｔＥ酸カルシウム・ジ水和物および次
の第３表に示す化合物を、示されている割合にて１０％
ゼラチン溶液と一緒に混合し、顆粒化する。該湿式顆粒
をスクリーンに付し、乾燥させ、澱粉、タルクおよびス
テアリン酸と混合し、スクリーンに付し、錠剤に圧縮す
る。

第　　　３　　　表 化　合　物　　　　　　　　配合量 １−（２−ピリルメチル）−１，３− ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−１００ｍｇ２−チオン 硫酸カルシウム・ジ水和物　　　　　１５０ｍｇシュー
クロース　　　　　　　　　　　２０ｍｇ澱粉　　　　
　　　　　　　　　　　　１０ｍｇタルク　　　　　　
　　　　　　　　　　　５ｍｇステアリン酸　　　　　
　　　　　　　　３ｍｇ実施例８ ｌ−（２−ピリルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
イミダゾール−２−チオンを標準食塩水２５−に分散さ
せ、注射調製物を特徴する 特許出願人　スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ
シ３ン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル、ｎは
   １〜５を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
   は水和物。 ２、Ｒが水素であり、ｎが１または２である請求項１記
   載の化合物。 ３、１−（２−ピリルメチル）−１，３−ジヒドロ−２
   Ｈ−イミダゾール−２−チオンである請求項１記載の化
   合物。 ４、請求項１〜請求項３記載のいずれか１つの化合物と
   医薬上許容される担体とを組み合わせてなる医薬組成物
   。 ５、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ｎは式（ I ）の記載と同じ、Ａｒは所望によ
   り置換されていてもよいフェニル基を意味する］で示さ
   れる化合物を適当な塩基と反応させ、所望によりその後
   、かくして形成されたＲが水素である式（ I ）の化合
   物をアルキル化し、Ｒが炭素数１〜４のアルキルである
   化合物を形成させ、所望によりその医薬上許容される塩
   または水和物を形成させることからなる請求項１記載の
   式（ I ）の化合物またはその医薬上許容される塩もし
   くは水和物の製造方法。 ６、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼを抑制する医薬
   の製造において、請求項１記載の式（ I ）の化合物ま
   たはその塩もしくは水和物の使用。 ７、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ｎは１〜５、Ａｒは所望により置換されていて
   もよいフェニル基を意味する］ で示される化合物。 ８、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ａｒおよびｎは請求項７における式（II）の記
   載と同じ、Ｒ＾１は炭素数１〜４のアルキルを意味する
   ］ で示される化合物。 ９、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ａｒ、ｎおよびＲ＾１は請求項８における式（
   III）の記載と同じ］ で示される化合物。