PT92682B - Processo para a preparacao de uma composicao a base de trimebutina de libertacao prolongada - Google Patents
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Description
JOUVEINAL S.A.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO A BASE DE TRIMEBUTINA DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA
0CH3
ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável farmaceuticamente , caracterizado por se misturar de modo homogéneo de 35 a 45% em peso do principio activo, de 15 a 20% em peso de hidroxipropilmetilcelulose porosa e hidrófila, de 20 a 25% em peso de um agente diluente hidrossolúvel e de 10 a 20% em peso de ácido tártrico e em comprimir a mistura em comprimidos.
Composição à base de trimebutina de libertação prolongada e seu processo de preparação
A trimebutina é 3,4,5-trimetoxi-benzoa tode 2-dimetilamino-2-fenil-l-butanol de fórmula
e possui a propriedade de intervir sobre a organização dos mecanismos reguladores da função digestiva. Tal e qual ou salificada pelo ácido maleico, ela foi proposta à volta de 1970, sob as formas galénicas habituais da industria farmacêutica para o tratamento em gastro-enterologia das manifestações espasmódicas e dolorosas dos problemas do trânsito e das colopatias funcionais.
Assim, o produto foi indicado nos casos de esofagites, de gastrites, de gastroduodenites, de dispepsias, de disquinesias biliares, e igualmente nos casos de refluxo gastroesofágico (RGE) e duodeno-gástricos.
-4Assim, as tentativas foram efectuadas para propor as formas medicamentosas administráveis por via oral do produto com o fim de actuar sobre a sua velocidade de libertação pela forma galénica proposta e por consequência actuar e/ou modelar a sua rapidez e/ou a sua duração de acção.
Assim, nas patentes europeias Nos 76515 e 99109, está descrito as microcápsulas nas quais op produto está no interior do dispositivo e está coberto por uma membrana contendo a etilcelulose na composição do envelo pe exterior do sistema. As microcápsulas obtidas apresentam boas propriedades de escoamento que são favoráveis à preparação de diversas formas galénicas e, além disso, elas permitem uma libertação notavelmente rápida do produto no organismo .
Por outro lado, na patente europeia ns 169821, descreve-se um dispositivo que visa obter uma libertação controlada e programada dos vários princípios activos segundo uma cinética de ordem zero, quer dizer a uma velocidade constante no tempo e até ao desaparecimento do produto contido neste dispositivo. Do modo geral que é descrito ele compreende:
- um núcleo central reservatório, constituido por uma matriz polimêrica insolúvel e não geleificável que contem nos seus poros quer o principio activo, um aditivo de dissolução de calor de dissolução negativa que pode ser um poliol ou ainda o ácido citrico e também, desde que seja necessário, um agente tampão favorecendo a dissolução do principio activo no fluido considerado;
- um primeiro invólucro do núcleo que tem por função regular a difusão fora do sistema do produto solubilizado pelo fluido. Este invólucro é assegurado de modo homogéneo e continua com um filme de polímero quer insolúvel e permeável ao fluido considerado. 0 efeito regulador é modulável em função da espessura do filme que pode ser calculado, segundo a velocidade de libertação desejada, a partir de parâmetros fisico-quimicos próprios do principio activo, no polímero de envolvimento e nas dimensões do dispositivo;
- Um segundo envolvimento de protecção que é solúvel e que consiste ele também num filme polimérico podendo conter uma fracção do principio activo que tem por fim assegurar uma fracção rápida.
Esta técnica de envolvimento dirige-se particularmente aos princípios activos medicamentosos, também se ensaiou, sem apresentação de utilização do cálculo anterior, aplicar este dispositivo à trimebutina nos exemplos 5 e 6, utilizando o ácido citrico como agente principal de dissolução contido na parte central do reservatório.
A eficácia dos produtos obtidos é calculada por testes de dissolução in vitro nos quais a quantidade de trimebutina solta é determinada em tempos diferentes sobre uma duração total de cerca de 6 horas.
O produto terminado do exemplo 5 solta a trimebutina de um modo irregular a taxas podendo variar do simples ao dobro (12 mg entre a primeira e a segunda hora, 23 mg entre a quarta e a quinta hora), enquanto o produto terminado do exemplo 6 mostra ao longo deste teste uma velocidade de libertação da trimebutina que diminue de modo nítido e rápido após a primeira hora.
-6Com evidência, os resultados destes ensaios não mostram para a trimebutina uma cinética de libe£ tação controlada ou prolongada, regular e podendo aparentarse da ordem zero.
Além disso, para a presença de três constituintes necessários ao seu funcionamento, este dispositivo é de execução delicada, necessita de um equipamento consequente e então dispendioso.
Ora, descobriu-se agota, seguindo o invento, uma composição farmacêutica simples e económica para preparar e contendo, como principio activo, a trimebutina ou um dos seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, particularmente o maleato de trimebutina, que per_ mite obter os produtos de libertação prolongada do principio activo, sendo este libertado seguindo uma cinética de ordem zero e sendo a biodisponibllidade igual à de um comprimido clássico.
invento tem então por objectivo uma composição farmacêutica sob forma de um comprimido isento de invólucro e compreendendo, como principio activo, o 3,4,5-trimetoxi-benzoato de 2-dimetilamino-2-fenil-l-butanol de fórmula:
0CH3 ou um dos seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por o principio activo, que representa de 35 a 45% em peso da composição, está disperso de um modo homogéneo numa matriz porosa hidrófila de hidroxipro pilmetilcelulose representando de 15 a 20% em peso da composição e esta representa por outro lado de 20 a 25% em peso de um diluente hidrosoluvel e de 10 a 20% em peso de ácido tartárico.
Os ensaios in vitro mostram que uma composição seguindo o invento não agarra ao buril de uma máquina de fabricar comprimidos os quais têm uma dureza de pelo menos '7,5 kgfj enquanto que a mesma composição, desprovida de ácido tartrico, agarra ao burril de uma máquina de fabricar comprimidos e que a substituição do ácido tártrico pelo ácido citrico, sendo portanto utilizado classicamente nos comprimidos, dá um comprimido de uma dureza insuficiente
Os ensaios mostram, além disso, que o ácido tártrico tem por efeito conservar no comprimido a sua integridade logo que seja colocado num fluido aquoso e de impedir a sua desagregação, fenómeno que, logo que se produz modifica consideravelmente as superificiesem contacte com o fluido e torna a libertação do principio activo desordenada e não controlável.
De um modo inteiramente surpreendente, os ensaios in vivo mostram que as composições ensaiadas in vitro têm uma biodisponibilidade inaceitável e que só as composições contendo, além do ácido tártrico, o agente diluen te e cujos constituintes satisfaçam às condições das proporções preconizadas seguindo o invento dão uma biodisponibilidade do principio activo à de um comprimido clássico.
Pode-se utilizar, como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), os vários tipos propostos no comércio, particularmente sob os nomes das de Metholoses (Societé Shin Etsu Chemical) e Methocels (Societé Dow Chemical Company). Estas HPMC diferem entre elas pelo seu grau de eterificação (expressa em percentagens de grupos metoxi e em percentagens de hidroxipropoxi) e igualmente pelas suas massas moleculares.
Caracterizam-se habitualmente pela viscosidade nominal das suas soluções aquosas determinada nas condições definidas. Nos termos do invento, prefere-se particularmente as HPMC de viscosidade compreendida entre 3000 e 5000 mPa.s.
Como agente diluentes, pode-se utilizar os hidratos de carbono hidrossoluveis, como os açucares tais como o manitol e a sacarose, sendo a lactose particular mente preferida. Pode-se adicionar o agente diluente de um agente dispersante, em cujo caso a proporção de agente diluen te engloba igualmente a quantidade de agente dispersante que aí se adiciona.
Pode-se também utilizar em fracas quantidades as cargas inertes não hidrossoluveis, como a celulose ou ainda os fosfatos de cálcio, entre os quais se prefere o fosfato dicálcico, assim como, em fracas quantidades, os excipientes clássicos em matéria de preparação de comprimidos tais como o estearato de magnésio, silica gel, a polivinilpirrolidona, etc.
De preferência, cada comprimido contêm 275 a 325 mg do principio activo. Os comprimidos contendo de 200 a 300 mg de maleato de trimebutina por unidade, submçs tidos a um teste de dissolução in vitro, libertam de 45 a 65% e principalmente de 50 a 60% do principio activo em 8 horas segundo uma cinética gue é aparentada de ordem zero, no intervalo de tempo compreendido entre 30 minutos e 8 horas.
Administrados no homem, eles asseguram uma libertação prolongada do produto durante 9 a 15 horas, com uma biodisponibilidade comparável à do produto administra^ do sob forma de comprimidos clássicos.
Além disso, as vantagens habitualmente reconhecidas nas formas medicamentosas de libertação prolongada, o comprimido seguindo o invento responde às necessidades de certas afecções tratadas pela trimebutina e particularmente devido à sua utilização no refluxo gastroesofágico (RGO) que se catacteriza por vezes de modo crónico por sintomas dolorosos em período post-prandial e nocturno.
O invento visa igualmente um processo de preparação de uma composição segundo o invento caracterizado por ele consistir em misturar o principio activo, a hidroxipropilmetilcelulose, o agente diluente e o ácido tártrico e em comprimir a mistura num comprimido.
Os ensaios realizados a fim de determinar a composição do invento são descritas no que se segue.
De um modo geral e salvo especificação particular as operações necessárias à sua realização são correntes no homem da ciência e são descritas suncintamente nos exemplos que ilustram as preparações realizadas.
Os comprimidos obtidos a partir das composições preparadas são submetidos às determinações e às seguintes medidas:
- a sua dureza é medida com o aparelho de Schleuniger. Ela deve ser supeior a 7,5 kgf. A medida consiste em exercer sobre um comprimido, por meio de um dispositivo mecânico, uma pressão até à ruptura deste. Esta pre£ são é medida e expressa em kgf e deve ser suficiente para poder submeter os comprimidos preparados a várias manipulações de acondicionamento sem risco de alteração fisica.
- teste de dissolução do principio activo que é realizado com o aparelho descrito no método 2 de USP XXI, usando como meio de dissolução 1 litro de água desmineraliá zada mantida a 37°C e agitando a uma velocidade de 50 t.p.m. durante a experiência.
O liquido de dissolução é recolhido de modo continuo com uma bomba peristáltica e o produto libertado é doseado aos 15, 30, 60 minutos depois todas as horas até 8 horas depois do inicio do ensaio. A determinação efectua-se por espectrofotometria num comprimento de onda de 290 nm no qual se verifica a lei de Beer Lambert para as soluções de trimebutina em concentrações compreendidas entre 0 e 350 mg por litro.
A partir dos resultados a ordem da cinética de dissolução é calculada entre t = 30 minutos e t = = 8 horas e no caso de ordem zero, o coeficiente de regressão
-lida direita r é calculado neste intervalo. 0 periodo entre t 0 e 30 minutos que corresponde às fases de hidratação e de geleificação do sistema não é levado em conta para esta apreciação cinética.
Durante o ensaio, e independentemente da dissolução do principio activo, o aspecto e a integridade da matriz geleifiçada são observados. Por ordem do mesmo principio do dispositivo, a matriz deve após a sua geleificação ficar praticamente inalterável; uma nitida desagregação é significativa de uma composição não apropriada que se deve pôr de parte, uma erosão ou uma modificação de aspecto deve ser anotada e apreciar de modo muito reservado a qualidade da formulação em ensaio.
Mais precisamente aquando do teste de dissolução realizado com um comprimido num litro de solução tal como descrito anteriormente, o aspecto do liquido e do comprimido são vigiados atentamente. No caso de desagregação, observa-se uma fragmentação irregular do comprimido podendo eventualmente ser acompanhada do aparecimento de finas partículas insolúveis no liquido ainda que aquando de uma erosão o comprimido do ensaio conserva globalmente a sua for ma inicial mas corroe-se ao longo do ensaio provocando o aparecimento progressivo de um insolúvel no liquido. No caso de uma formulação conveniente, o comprimido conserva o seu aspecto e o liquido permanece limpido durante o ensaio.
ENSAIOS
Série de ensaios A
Eles têm por fim determinar os constituintes necessários para obter o efeito de libertação prolon gada visado. Estes ensaios codificados A-l e A-4 compreendem na sua fórmula uma quantidade idêntica de hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade anunciada de 4000 mPa.s e os adjuvantes de fabricação que são a polivinilpirrolidona, o estearato de magnésio e a silica gel igualmente em quantidade constante. O método operatório consiste:
- em molhar com uma solução alcoólica a mistura de maleato de trimebutina, de lactose, de polivinilpirrolido na e eventualmente o agente ácido depois em granular, secar e calibrar o grão obtido,
- em adicionar em seguida a hidroxipropilmetilcelulose depois a silica gel e o estearato de magnésio,
- e finalmente comprimir a mistura obtida sobre máquina rotativa equipada com buris planos de 14 mm de diâmetro .
Nestes ensaios apresentados no Quadro 1 que se segue estuda-se os efeitos sobre uma composição de base (A.I)
- de uma sobrecarga em lactose no ensaio (A-2) que deveria favorecer a dissolução in vitro do principio activo,
- da adição do ácido citrico (A-3) ou do ácido tártrico (A-4) que deveriam igualmente favorecer esta dissolução comparativamente aquela observada em (A.I).
-13Quadro 1 : - Ensaios A.l a A.4 e resultados
| Ensaio - lei. | : 1.1- | 1.2- | 1.3- | 1.4- |
| Composição | : es 1 : iç/oa. | : eo 1: ig/is. | : en » : ij/ud. | : «n 4 : ig/n. |
| * l.lriíebot. | : (7.K : 200,0 | : <0,11 : 300.0 | : 40.14 : 300.0 | : 40.14 : 300.0 |
| • 8FMC 11) | : li.H : 120,0 | : 1(,0( : 120,0 | : 1(,0( : 120,0 | : K,0( : 120,0 |
| 1 Lactose | : 21.71 : 150,0 | : 10.11 : 300,0 | : 34.01 : 110,0 | : 24.09 : 110,0 |
| ' Ic. citr. | : 1(,0( : 120,0 | |||
| • Ic. tartr. | : 14,04 : 120,0 | |||
| • PYP 25 (2) | : 1.12 : 12,0 | : 1,(0 : 12,0 | : 1,(0 : 12,0 | : 1,(0 : 12,0 |
| • StearKj | : 1,20 : 7,5 | : 1.00 : 7,5 | : 1,00 : 7.5 | : 1.00 : 7,5 |
| * Gel de | : 1,20 : 7,5 | : 1,00 : 7.5 | : 1,00 : 7.5 | : 1,00 : 7,5 |
| silica | ||||
| Total | : 127,0 | : : 717,0 | ; : 7(7,0 | : 7(7,0 |
| . Compressão | ||||
| ι Dureza | : 7.5 Igí | 7.1 Iflf | (.0 igí | 9.0 Igf |
| • Observaçõeg Colagem | Colagem | : Dar. iosufí. | lornale | |
| Dissolução | ||||
| • 1 I 11. | : ((.51 15J1 | 73.4» 11,21 | 5(,H 13,1) | : 52,31 13.21 |
| Ordem θ 1f1 | •Sim rOJJIO | Não | : Sim | 'Sim 'ϊβ·”» |
| /fspecto matr | idesagr. | import.desagr consoante | ' consoante |
(1) Hidroxipropilmetilcelulose 4.000Pa.s (2) Polivinilpirrolidona de peso molecular 25.000
Estes ensaios permitem :
- de eliminar de repente a composição do ensaio (A-2) para o qual os comprimidos obtidos, desde que eles são submetidos ao teste de dissolução libertam o principio activo segundo uma cinética diferente de ordem zero e este a pa£ tir de uma matriz geleificada que se desagrega de modo importante ao longo do teste,
- de constatar que os comprimidos preparados a partir das composições (A^-l) e (A-3) libertam bem durante o teste cerca de 50% do principio activo segundo a cinética de ordem zero desejada mas que estas composições têm uma má aptidão para a compressão.
Deste modo, o granulado da composição (A-l) provoca um fenómeno de colagem sobre os buris o que obriga a frequentes interrupções da operação. Quanto aos granulados da composição (A-3), eles não permitem obter os comprimidos de dureza conveniente, quaisquer que sejam as possibilidades de regulação da máquina utilizada,
- de seleccionar a titulo de composição preferida nesta série a do ensaio (A-4) que em cada operação se comporta de modo satisfatório e permite obter as matrizes que se comportam correctamente no teste de dissolução libertando cerca de50% do principio activo, após 8 horas segundo uma c_i nética de ordem zero.
Assim, de modo imprevisível esta última formulação que compreende o ácido tártrico distingue-se favoravelmente das outras. Com efeito, na diferença do que se disse na ciência anterior, em que a propriedade apresentada para os ácidos em que o ácido tártrico favorece a liberta ção dos princípios activos pouco solúveis em meio de pH vi-
-15zinho da neutralidade, o ácido tártrico neste caso aparece não como tal in vitro, mas como permitindo de obter uma composição apta à compreensão e para obter comprimidos de dureza conveniente e igualmente para obter a boa coesão da matriz geleifiçada quando do teste de dissolução. O papel do ácido tártrico nesta composição é inesperada.
Série de ensaios B
As composições dos ensaios (Β—1) a (B-4) são derivados da composição (A-4) preferida entre os ensaios A anteriores. As modificações trazem:
- quantitativamente sobre o HPMC a fim de determinar a sua importância sobre o efeito de libertação prolongada observada no teste de dissolução,
- qualitativamente sobre a natureza do produto diluente, adicionado à lactose hidrossolúvel , o fosfato dicálcico que é insolúvel.
Além disso, a composição (B-2) que é idêntica à composição (A-4) permite verificar as propriedades anteriormente constatadas.
As operações executadas são idênticas àquelas efectuadas nos ensaios da série A. As composições e os resultados dos ensaios (B-l) a (B-4) são relatados no quadro 2 que se segue.
Quadro 2 : - Ensaios B.l a B.4 e resultados
| Ensaio ltí. : | 1.1- | 1.2- | 1.1- | 1.4- | ||||
| Composição : | eo 1 | : ig/ts. | : ta 1 | : ig/oa | : es 1 | : ig/ta. | : ea 1 | : ig/aa. |
| • M.Tríiebnt. : | 37.12 | : 100,0 | : 40,11 | : 100,0 | : 11,90 | : 300.0 | : 15,40 | : 200,0 |
| * BFBC (1) | 32,21 | : 110,0 | : 11.OS | : 120,0 | : 15,50 | : 120,0 | : 7.90 | : 10,0 |
| * Lictcje : | 22.27 | : 110,0 | : 24,09 | : 110,0 | : 21,00 | : 163,0 | : 22.S0 | : 110,0 |
| 1 Phospb. di. | : 2.30 | : 11,0 | : 1.90 | : 60,0 | ||||
| Cale. : | ||||||||
| ‘ lc. tartr. : | 11,15 | : 120,0 | : 1S.0Í | : 120,0 | : li,00 | : 134,J | : 16,00 | : 121.9 |
| • FTP 25 (2) : | Ul | : 12,0 | : 1.S0 | : 12,0 | : 2,10 | : 21,í | : 1,20 | : 4,4 |
| ‘ Stear. Hg | 1.00 | : 1.1 | : 1,00 | : 1.5 | : 1,00 | : 1.4 | : 1,00 | : 1.1 |
| 1 Cd de | 1,00 | : 1.1 | : 1,00 | 1,5 | : 0,20 | : 1.5 | : 0,20 | : 1,5 |
| sílice : | ||||||||
| * 7aIco | : 3.00 | : 22,1 | : 1,00 | : 22,1 | ||||
| Total : | : 101,2 | : 141,0 | : 111,1 | : 762,0 | ||||
| -Comp.duhezp | i.i igt | 9,2 Igf | : 1.0 Igf | 1,0 tgf | ||||
| . Dissolução. | ||||||||
| • 11 1 b. | 19,41 14.5) | : 55.01 | 12.91 | : 50.11 | lí.ll | : 15.11 | (1.62 | |
| ‘Orderrí Ir) : Sim | r=0.9992 | :Sim f: | 0.9990 | :Sim p | 0,9997 | • Sim 1 | =0,9991 | |
| •Aspec-iitr. ;consoante | ;consoante | consoante | : consoante |
to (1) (2) ver quadro 1
Os resultados deste estudo mostram que os parâmetros modificados não têm influência sobre a ope ração de compressão mais que sobre as propriedades dos comprimidos e das matrizes obtidas após geleificação.
Uma variação quantitativa de HPMC tem como consequência uma velocidade de dissolução modificada e uma libertação tanto mais importante em 8 horas quanto a quantidade de HPMC na composição é fraca.
Estes ensaios e os resultados dos tes^ tes in vitro das séries A e B permitem por em evidência que:
- a quantidade de HPMC é o factor preponderante para a modulação da libertaçãoido principio activo a partir da matriz e,
- de um modo imprevisível e particular para estas formulações, o ácido tártrico é necessário para obter composições compressiveis nas condições convenientes a fim de obter após esta operação as matrizes comportando-se de modo estável após a sua geleificação.
Assim as formulações dos ensaios B.l a B.4 respondem ao objectivo visado do mesmo modo que na sua execução que por ocasião dos ensaios experimentados para os comprimidos obtidos. Os comprimidos dos ensaios B-l, B-2, B-4 e A-l entram num estudo farmacocinético no homem e seu efeito comparado aquele da forma de comprimido padrão que é comercializado e doseado a 100 mg do principio activo por unidade.
-18O estudo consiste em determinar os parâmetros farmacocinéticos após absorção pelos voluntários para o ensaio, quer de um comprimido de 300 mg das diferentes formas preparadas, quer de três comprimidos padrão doseados â 100 mg segundo um tratamento cruzado e intensivo.
Noensaio, após administração dos comprimidos aos indivíduos em jejum são efectuadas recolhas de sangue em tempos predeterminados e sobre um periodo total de 48 horas. Após separação os plasmas das recolhas são conservados a -20°C até à sua análise que consiste em dosear não a trimebutina que é rapidamente absorvida e também metabolizada, mas o seu metabolito imediato que é seu representante e que é a N-monodesmetiltrimebutina.
O método analítico utilizado consiste após extracções apropriadas da recolha, em dosear o metabol_i to por cromatografia liquida alto resultado (HPLC) usando uma coluna de silica adaptada para fase reversa e uma mistura de eluição composta de metanol e de tampão acetato 0,05M. Os compostos separados são detectados e doseados por espectrofotometria de absorção a 265 nm.
Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados com auxilio do programa PHARM (R. Gomeni: An Interactive graphic program for individual and population pharmacokinetic parameter estimations. Em Medinfo 83 - Ed. por J.H. Van Bemmel - Elsevier - Amsterdam; 1983 p. 1022 - 1025).
As curvas das taxas plasmáticas do metabolito foram analisadas segundo um modelo de um ou dois compartimentos com absorção, sendo a escolha do modelo fixada em função dos métodos estatísticos incluidos no programa.
-19Determinou-se:
- t 1/2 form. (h) que é a semi vida de formação de metabolito e que ele próprio é função da semi vida de absorção do percursor: a trimebutina,
- C max (ng/ml) que é a concentração plasmática máxima obtida em T max (h),
- t 1/2 elim. que é a semi vida de eliminação do metabolito,
- AUCo ---> (ng.h/ml) que é a superfície sobre a curva das taxas plasmáticas do metavolito doseado em função do tempo. Ela é calculada pela lei dos trapézios do tempo 0 com extrapolação ao infinito pela fórmula:
AUCo ---? . . = AUCo —t + Ct/Q onde Ct é a ultima concentração plasmática medida no tempo t e o declive de eliminação. Este valor corresponde de facto à biodisponibilidade relativa do produto a partir da forma galénica considerada.
- F rei. que é a biodisponibilidade relativa da forma de libertação controlada comparada com a biodisponibilidade relativa mostrada pelo comprimido padrão tomado como referência. Este coeficiente é calculado pela fórmula:
F. rei. = AUCo —> .. (FLC)__
AUCo --> .. (Compr. padrão)
- MRT que é o tempo médio de residência do metabolito no organismo. Este parâmetro tem em conta quer os tempos de dissolução do principio activo a partir do compri-20-
mido, depois da sua absorção e da sua eliminação. Os resul tados do estudo são apresentados no Quadro 3.
-21Quadro 3 : Resultados do estudo farmacocinétiço (formas de 300 g)
| Formulaç | ão | ||
| . parametro | (pr. it.· | 1.1 : | 1.2 1.1 1.1 |
| C »«. | 2053 1305) | : 01 11251 : | 721 (215) : 11(0 (5001 : 500 (200 f |
| : I ni. | 1,13 10,31) | : 3.Π 10.31) : | 3.00 (1,10 : 2,10 (1,10) : 2,25 (1,00 : |
| : t 1/2 fori. | 0,12 10,00 | : 0,35 10,12) : | O.íl (0,30 : 0.10 (O.32J : 1.02 (0.17, ; |
| : t 1/2 éli». | 7,55 (3,12) | : 11,23 13,21) : | 10,15 (3,53) : 5,25 (1,51) : 10,33 (1,03) : |
| ΒΠ | 5,31 10,55) | : 12,33 11,10 : | 13,11 (3,131 : 7,03 (2,37) : 11,20 (1,05) : |
| : lUCe · : 1. rei. | 1003 12221) 1 | : 5500 (17)0 : : 0.73 : | 7311 (23(1) : 1325 (2357) : 51)3 (1575) : 0.34 : 1,11 ; O.ÍS : |
-22Os resultados mostram :
- que os comprimidos das composições (B-l), (B-2) e (A-l) têm um tempo médio de residência do metabolito doseado próximo de 12 horas o que corresponde ao fim visado, enquanto que para a composição (B—4) este tempo é nitidamente inferior,
- que os comprimidos das composições (B-2) e (B—4) apresentam uma medida de superfície sobre a curva extrapolada para o infinito (AUCo —-) ..) da mesma ordem que a do comprimido padrão.
Estas constatações inesperadas sobre os parâmetros essenciais levam a preferir a composição (B-2), que, quer pela sua duração de efeito e a sua biodisponibilidade relativa conveniente satisfaz ao objectivo visado pelo invento e às boas práticas da indústria farmacêutica.
Esta escolha é confirmada por um estudo semelhante relatado no quadro 4 que apresenta o efeito dos comprimidos de composição (C-2) doseados a 200 mg de maleàto de trimebutina, comparados com o efeito de 2 comprimidos padrão doseados a 100 mg de produto cada.
Quadro 4 : Resultados do estudo farmacocinético (fórmula a 200 mg)
Composições
Parâmetro
| c. | max. | |
| T. | max. | |
| t | 1/2 | f orm |
| t | 1/2 | él im |
MRT
AUCo --> F rei.
| Cpr. | . st. |
| 1571 | (658) |
| 1,35 | (0,63) |
| 0,28 | (0,20) |
| 6,16 | (3,16) |
| 4,83 | (1,17) |
| 5565 | (2373) |
C. 2
| 484 | (241, |
| 2,79(1,29) | |
| 0,70 | (0,23) |
| 11,52 | (3,58) |
| 13,35 | (2,82) |
| 4852 | (1960, |
| 0. | 89 |
-24Para ilustração, apresentam-se nos exemplos que se seguem as composições preferidas do invento, sua preparação, assim como a sua execução sob a forma de comprimidos. Os exemplos 1 a 3 referm-se à técnica dita por granulação húmida, o exemplo 4 refere-se à técnica dita por compressão directa. As características dos comprimidos da libertação prolongada assim como os resultados dos testes de dissolução praticados são apresentados.
Exemplo 1. (preferido - composição B.2)
Num misturador de projecção e rede moinho introduz-se:
- 1500,0 g de maleato de Trimebutina,
900,0 g de lactose,
600,0 g de ácido tártrico, sob agitação adiciona-se à mistura os pós 200,0 ml de solução etanólica a 30% (p/v) de polivinilpirrolidona, depois deixa-se misturar durante 5 minutos.
grão obtido é seco a 50°C em leito fluidizado com auxilio de um aparelho do tipo Aeromatic até obtenção de uma humidade residual dos grãos equivalente a 0,6% determinada na termobalança. 0 grão é, em seguida, calibrado por passagem sobre um granulador oscilante munido de uma grelha de abertura de 1 mm depois introduz-se num misturador do tipo bicónico.
-25Adiciona-se 600,0 g de hidroxipropilmetilcelulose 4000 mPa.s, mistura-se durante 5 minutos depois adiciona-se 37,5 g de silica gel e 37,5 g de estearato de magnésio e mistura-se durònte 10 minutos.
O pó obtido é submetido à compressão sobre máquina rotativa equipada de buria planos com chanfraduras de 14 mm de diâmetro. A operação efectua-se sem incidentes e mais particularmente sem observar fenómenos de colagem ou de aderência.
- Características dos comprimidos * Peso médio 749,8 mg - teoria 747,0 mg * Dureza 9,2 kgf
- Teste de dissolução (USP XXI método n2 2 ; água desmine.
litro v = 50 t.p.m. ; t = 37°C) * Principio activo dissolvido à 8 h. : 55,0% * Cinética aparente de dissolução (t 30 min./8 h.): ordem zero ; r = 0,990 * Aspecto da matriz à 8 h. : coerente e inalterável
- Doseamento * Maleato de trimebutina por peso teórico de comprimido : 294,1 mg - teoria 300,0 mg
Exemplo 2. (preferido - composição C.2)
-26Segundo o seguimento das operações descritas no exemplo 1 e utilizando :
- 2600,0 g de maleato de Trimebutina,
- 1560,0 g de lactose,
- 1040,0 g de ácido tártrico,
104,0 g.de polivinilpirrolidona 25
- 1170,0 g de hidroxipropilmetilcelulose 4000 mPa.s,
65,0 g de silica,
65,0 g de estearato de magnésio, obtêm-se uma mistura que é submetida à compressão sobre máquina alternativa equipada de buris com chanfraduras de diâ metro 12 mm para obter comprimidos de um peso teórico de 508,0 mg e de composição unitária:
- mal. de Trimébutine
- lactose
- ac. tar
- PVP 25
- HPMC 4000 mPa.s
Gel de silica . de Mg : mg/cpr. : *
| 200,0 | 39,37 |
| 120,0 | 23,62 |
| 80,0 | 15.75 |
| 8,0 | 1.57 |
| 90,0 | 17,72 |
| 5.0 | 0,98 |
| 5.0 | 0,98 |
A operação de compressão do pó efectua-se sem observação particular.
- Características dos comprimidos * Peso médio 506,1 mg teoria 508,0 mg * Dureza 9,1 kgf.
- Teste de dissolução (USP XXI método nS 2; água desmin.
litro ; v = 50 t.p.m.; t = 37°C) * Principio activo dissolvido à 8 h.: 51,9% ♦Cinética aparente de dissolução (t 30 min./8 h.): ordem zero; r = 0,9968 * Aspecto da matriz à 8 h. : coerente e inalterável
- Doseamento * Maleato de Trimebutina para peso teórico de compri midos : 193,7 mg teoria 200,0 mg
Exemplo 3. (Composição B.3)
Mistura-se intimamente durante 10 minutos :
- 500,0 g de maleato de trimebutina,
- 270,0 g de lactose,
30,0 g de fosfato dicálcico,
- 200,0 g de hidroxipropilmetilcelulose 4000 mPa.s ,
-28O pó é molhado num misturador malaxador planetário adicionando em porções e em 5 minutos cerca
420,0 ml (357 g) de solução hidroetanólica a 80% contendo
10% de polivinilpirrolidona 25.
A mistura é seca em estufa a 40°C até atingiruma humidade residual de 2% determinada na termobalança, depois calibrada sobre granulador oscilante equipado de uma grelha de abertura de 1 mm.
grão obtido ao qual
- 150,0 g de 9,0 g de
27,0 g de 1,8 g de
Num misturador introduz-se se adiciona sucessivamente:
750 g do ácido tártrico, estearato de magnésio, talco, silica, após 10 minutos de mistura o produto é comprimido sobre quina alternativa equipada de buris planos de 12 mm de metro. A operação efectua-se sem problema particular.
mádiâ
- Características dos comprimidos * Peso médio 769,0 mg teoria 777,1 mg * Dureza 8,0 kgf.
- Teste de dissolução (USP XXI método n2 2 ; água desmin. 1 litro ; v = 50 t.p.m. ; t = 37°C) * Principio activo dissolvido a 8 h.·: 50,1% * Cinética aparente de dissolução (t 30 min./8h.): ordem zero ; r = 0,9997
-29* Aspecto da matriz a 8 h. : coerente e inalterável
- Doseamento * Maleato de trimebutina por peso teórico de compri midos : 289,9 mg teoria 300,0 mg
Exemplo 4.
Num misturador dito de queda livre, introduz-se:
- 150,0 g de maleato de trimebutina,
30,0 g de lactose,
50,0 g de ácido tártrico,
- 120,0 g de hidroxipropilmetilcelulose 4000 mPa.s,
3,5 g de estearato de magnésio,
0,35 g de silica, após agitação durante 20 minutos a uma velocidade de 42 t.p m., a mistura é comprimida sobre máquina alternativa equipa da de buris de 12 mm regulada para obter comprimidos com um peso teórico unitário de 707,7 mg contendo 300,0 mg de prin cipio activo.
- Caracteristicas dos comprimidos * Peso médio 705,0 mg teoria 707,7 mg * Dureza 8,0 kgf
- Teste de dissolução (CJSP XXI método nS 2 ; água desmin.:
litro ; V = 50 t.p.m. ; t = 37oC)
* Principio activo dissolvido a 8 h. 45,5% * Cinética aprente de dissolução ( t 30 min./8 h.): ordem zero ; r = 0,9973 * Aspecto da matriz a 8 h. : coerente - muito pouco corroído
Doseamento * Maleato de trimebutina por peso teórico de comprimidos : 302,1 mg teoria 300,0 mg
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica sob a forma de um comprimido isento de invólucro e compreendendo, como principio activo, o 3,4,5-trimetoxi benzoato de 2-dimetilamino-2-fenil-l-butanol de fórmula:Et 0 °CH3 ne^Sie 0CH3 ou de um dos seus sais de adição com um ácido aceitável farmaceuticamente, caracterizado por se misturar de modo homogéneo de 35 a 45%, em peso do principio activo de 15 a 20% em peso de hidroxipropilmetilcelulose porosa e hidrófila, de 20 a 25% em peso de um agente diluente hidrossolúvel e de 10 a 20% em peso de ácido tartárico e em comprimir a mistura em comprimidos.
- 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se granular, por via húmida, uma mistura do principio activo do agente diluente e de ácido tártrico em grãos húmidos, em secar os grãos húmidos em grãos secos, em misturar os grãos secos de hidroxipropilmetilcelulose, para obter uma mistura compreendendo a hidroxipropilmetilcelulose, e em comprimir esta mistura contendo a hidroxipropilmetilcelulose num comprimido.
- 3§. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 , caracterizado por o diluente hidrossolúvel ser a lactose ou o manitol.
- 4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a hidroxipropilmetilcelulose ter uma viscosidade compreendida entre 3000 e 5000 mPa.s
- 5ã - Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o principio activo ser o maleato.
- 6ã. - Processo de acordo com uma das-33reivindicações anteriores, caracterizado por cada comprimido conter de 275 a 325 mg do principio activo.Lisboa, 22 de Dezembro de 1989
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