PT92690B - Processo para a preparacao de uma composicao diatetica ou farmaceutica contendo um lipido de cassis como inibidor da adesao celular - Google Patents

Processo para a preparacao de uma composicao diatetica ou farmaceutica contendo um lipido de cassis como inibidor da adesao celular Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
A invenção refere-se à utilização de um lípido de cassis numa composição dietética ou farmacêutica com o fim de prevenir os fenomenos de adesão responsáveis por certas doenças tromboembólicaa, inflamatórias e cancerosas,
Sabe-se que os ácidos gordos poliinsaturados das séries 3 θ 6 têm papeis estruturais e funcionais muito importantes. Podem designar-se os ácidos gordos poliinsaturados pelo número de átomos de carbono, o número de ligações duplas e o número que indica o lugar da primeira ligação dupla a contar do grupo metilo que determina a sua f ami-
lia metabólica, designada . Assim, nesta nomenclatura, o ácido dihomogamalinoleico (DHLA) é 020 : 3ινθ, θ ácido eicosapentaenoico (EDA) é G20:5 g 3 θ o ácido araquidónico (AA) é C20:4iv6. Os ácidos gordos linoleico (LA, 018:2 1^6) .e alfalinoleico (ALA, 018:3 uJ 3) constituem os percursores essenciais dos outros ácidos das duas famílias que não são sintetizados pelos mamiferos. Nenhum metabolismo permite passar de uma família a outra. A conversão de LA ou ALA nos membros superiores respectivos das duas familias é obtida por dessaturação e alongamento sucessivos com rendimentos relativamente baixos.
As prostaglandinas formam uma familia de substâncias que apresenta numerosos efeitos biológicos. 0 DHLA, o AA e o EPA são transformados, sob a acção da ciclooxigenase, em prostaglandinas das séries 1(PG1), 2(PG2) e 3(PG3), respectivamente. As PG das séries 1, 2 e 5 compreendem respectivamente 1, 2 e 5 duplas ligações na sua estrutura o ácido dihomogamalinoleico (DHLA) é C2O:3tO6, o ácido eicosapentaenóico (EDA) é C20: 5 ^>3 θ o ácido araquidónico (AA) é 020 :4tu6. Os ácidos gordos linoleico (LA, 018:2«? 6) e alfalinoleico (ALA, 018:3iu3) constituem os percursores essenciais dos outros ácidos das duas famílias que não são sintetizados pelos mamíferos. Nenhum metabolismo permite passar de uma família a outra. A conversão de LA ou ALA nos membros superiores respectivos das duas familias é obtida por dessaturação e alongamento suGessivas com rendimentos relativamente baixos.
As prostaglandinas formam uma familia de substâncias que apresenta numerosos efeitos biológicos. 0 DHLA, o AA e o EPA são transformados, sob acção da ciclooxi— genase, em prostaglandinas das séries 1(PG1), 2(PG2) e 3(PG3) , respectivamente. As PG das séries 1, 2 e 3 compreendem respectivamente 1, 2 e 3 duplas ligações na sua estrutura fundamental de ácidos gordos com 20 átomos de carbono incluindo nm grupo ciclopenteno. As PG1 (provenientes do DHLA) têm entre
outras propriedades a de inibir a agregação das plaquetas sanguíneas. Pelo contrário os eicosanóides da série 2 (provindo do AA ), por exemplo PG2, tromboxanos, por exemplo PxA2 favorecem a agregação das plaquetas. Quanoo aos ecosanóides da série 3 (provenientes do ΞΡΑ), o seu papel é semelhante ao dos ecosanóides da série 1.
Supõe-se que a eficária do EPA e do DHLA na prevenção das doenças dardiovasculares do tipo trombo-embólico se baseia nos efeitos favoráveis das PG3 θ PG1 relativamente aos efeitos das PG2.
Por outro lado, o sistema enzimatico lipoxigenase conduz aos ácidos gordos hidroxilados e aos licotrienos a partir dos precursores AA e EPA. Estudos recentes indicam em particular que os compostos ácidos 13-hidroxioctadecatrienáico (13-HODE) produzido pelas células endoteliais dos vasos sanguíneos e ácido 12-hidroxieicosatetraenóico (12-HETE) produzido pelas plaquetas pelo intermediário da lipoxigenase desempanham um papel importante na mediação da adesão das células entre si e por consequência na patogenese das tromboses, das doenças inflametórias e da dessiminação das metastases cancerosas. Simplificando, a adesão seria influenciada pelo intermediário dos reguladores 12-HETE e 13—HODE, positivamente pelo AA, percursor do 12-HETE e negativamente pelo LA, conduzindo ao 13-HODE. Por outro lado o DHLA é pouco susceptível à lipoxigenase.
Propos-se por exemplo no pedido de patente francês publicado NS. 2 553 662, juntar a uma composição farmacêutica ou a um produto alimentar uma mistura de um primeiro ácido gordo escolhido entre o EPA ou o ácido docosahexaenóico (DHA) por um lado e de um segundo ácido gordo escolhido entre o DHLA, o ácido cis-linoleico, o ácido gamalinoleico (GLA), por outra parte, com o fim de prevenir as doenças cardiovasculares. Neste pedido de Patente os ácidos gordos em questão
devem ter sido isolados separadamente a partir de corpos gordos naturais por iodosão seguida de uma saponificação, extracção dos ácidos gordos por solvente, metilação destes, separação dos ésteres metílicos por cromatografia e por fim desiodação.
ΞΡΑ, por exemplo, obtem-se de certa maneira a partir do éleo de figado cie bacalhau. Àpreparação de uma composição deste tipo é particularmente complicada.
Alem disso, o EPA é particularmente instável . Por fim algumas pessoas não suportam as remi ni sç.ânç-i aa de maus gostos provenientes do óleo de peixe, mesmo desodorizado ou encapsulado.
Descobrimos que se podia pela utilização de um lípido de cassis por à disposição o EDA em conjunto com o DHLA ao mesmo tempo que se diminui a biodisponibilidade do AA sem ter os inconvenientes associados à ingestão de óleo de peixe, por exemplo o aumento do tempo de sangramento que pode provocar hemorragias. Desta maneira obtem-se efeitos muito interessantes sobre a prevenção da adesão e da agregação das plaquetas, das tromboses e da disseminação das metastases cancerosas.
A invenção refere-se pois à utilização de um lípido de cassis para a preparação de uma composição dietética ou farmacêutica susceptível de favorecer a biodisponi— bilidade dos ácidos dihomogamalinolénico e eicosapentaenóico relativamente à disponibilidade do ácido araquidónico.
Par lípido de cassis entende-se, de acordo com a invenção: K
- o óleo de sementes de cassis (Ribes nigrum), obtido por extracção a partir de resíduos de cassis e refinação, por exemplo, como se indica na Patente Europeia N2. 157.862,
- uma mistura de ácidos gordos proveniente da hidrólise ou do fraccionamento do óleo de sementes de cassis obtidos por exemplo de acordo com a Patente Europeia N2. 178.442 ou de acordo
com o pedido de Patente Europeia N2. 271 747,
- um sal farmaceuticamente aceitável dos ácidos gordos precedentes ,
- um óleo obtido por reesterificação de uma tal mistura de ácidos gordos com o glicerol,
- uma mistura dos lípidos precedentes.
Pode proteger-se o lípido de cassis vantajosamente, da oxidação por um antioxidante lipossolúvel, por exemplo, o palmitato de ascorbilo, os tocoferóis, o ácido ascorbíco em presença de lecitina ou uma mistura de tais oxidantes.
As composições dietéticas podem api'esentar-se sob a forma de emulsões, por exemplo de molhos, maioneses ou margarinas.
As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob diferentes formas adaptadas ao modo de administração, por exemplo, por via oral, entérica, rectal au parentérica. Podem por exemplo preparar-se cápsulas, gélulas, supositórios ou xaropes. No caso de uma administração entérica ou parentérica, as composições apresentam-se sob a forma de soluções ou emulsões estabilizadas fisicamente ou quimicamente, apirogénicas e estéreis.
A dose administrada depende do tipo e da gravidade da anomalia a tratar. Ela pode ser de 1 a 25 g de lipido de cassis e de preferência de 2 a 5 6 àe óleo de cassis por dia em forma única ou de preferência em 2 a J formas separadas .
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção. Nestes as partes e percentagens são ponderais salvo indicação em contrário.
- 5 ΛΤ·Γ·>ΐϊ
Exemplo1
Incorporação de DHLA e de EPA nos tecidos iauitos estados farmacológicos sobre a faculdade de modular os ácidos gordos dos tecidos pela dieta utilizaram a ratazana como modelo experimental. Sabe-se que na ratazana ou no rato, a ingestão de GLA conduz a um aumento da incorporação de GLA nos triglicéridos ou de DHLA nos lípidos totais, mas praticamente não nos fosfolípidos. Nos humanos, no coelho e no porquinho da índia, pelo contrário, a ingestão de GLA conduz à incorporação de DHLA nos triglicéridos e nos fosfolípidos do sangue, na membrana dos glóbulos vermelhos e em todos os lípidos. Por esta razão o porquinho da índia foi preferido à ratazana porque, estando muito mais próximo do homem no que se refere à actividade das desaturases, ele reflecte melhor a situação que prevalece no homem. Por outro lado escolheu-se o fígado como tecido visto que ele constitui o maior local das conversões dos ácidos gordos.
1.1. Condições experimentais
Formam-se J grupos de 7 porquinhos da índia machos pesando em média cerca de 300 g que se colocam em gaiolas de macrolor^ . Alimentam-se os grupos com dietas semi—sintetizadas contendo respectivamente óleo de sementes de cassis (HPG) , I, óleo de moz (HN) , II ou banha (S) , III ad libitam, durante 40 dias. Escolhe-se o HN como comparação para o HPC por não conter os ácidos GLA e estearidónico (SA) mas principalmente LA, de modo que as quantidades totais de ácidos 6 e e a sua relação são comparáveis nos dois óleos.
Todos os animais tem acesso livre a água contendo 250 mg/1 de ácido ascórbico. Após um jejum de uma noite anestesiam-se os animais retiram-se os fígados, comge— lam-se-os rapidamente, moem-se-os finamente e colocam-se-os a -80°G até à análise. Indicam—se nos quadros 1 e 2 que se seguem as composições da dieta e dos lipidos ingeridos.
018:5 p5 12,7 11,0 0,7
013:4^5 2,6 — -
020:1,^9 0 ,6 — 0,7
020:2 tJ 6 0,5 - -
Soma dos u?6 65,5 57,7 8,4
Soma dos 5 15,5 11,0 0,7
Relação (j 6 4,5 5,2 12,0
j) 5
Índice de insaturação^ 207,6 169,2 59,8
Legenda
1. 0 índice de insaturação é a soua dos produtos a x b onde a á a % molar de cada ácido gordo insaturado e b é o número de dupla3 ligações desse ácido gordo particular.
1.2 Análise dos ácidos gordos
1.2.1.
Prepara ι-se as amostras homogeneizando-se 1 g de tecido hepático congelado em 20 ml de uma mistura solvente clorofórmio: metanol de relação 2:1 em volume e extraem -se os lípidos totais (TL) após separação dos sólidos depositados por filtração, e em seguida eliminação dos solventes.
1.2.2.
Separam-se os TL em lípidos neutros (NL) e em lípidos polares (PL) oor passagem numa coluna de sílica gel. A partir dos PL separam—3e as fraeções não-áci a e ácida em colunas de permuta iónica cheias de gel de dietilaminoe. til-sefarose. Dessalinisa-se em seguida a fracção de lípidos polares ácidos por passagem em coluna de sílica gel.
βΑΟ OR'G'nAL
;; >
3eparaa-se os NL nos seus diferentes componentes por oromatografia de alta resolução em camada fina (HPTLC) com placas de vidro revestidas de ácido silicílico. Desenvolvem-se a3 placas com uma mistura solvente éter de petróleo: éter dietílico: ácido acético de relação volumétrica 85:15:0,5, secam-se ao ar, pulverizam-se com uma solução de 0,005,% Ί© primulina em acetona (em peso/volume) e visualisam-se as bandas correspondentes aos diferentes lípidos com raios UV. Os ésteres de colesterol (CE) , triglicéridos (TG) e ácidos gordos livres (EFA) identificam-se por comparação com produtos padrão e recolhem-se em tubos de vidro fechados com rolhas revestidas de teflon.
1.2.4.
Separam-se os PL nos seus diferentes componentes por HPTLC sobre placas de sílica gel impregnadas com uma solução a 2% (peso/volume) de ácido bárico em metanol absoloto e desenvolvem-se com uma mistura solvente clorofórmio: metanol: trietilamina: água de relação volumétrica 30:25:54:8. Visualisam-se os fotolípidos ácidos fosfatidilserina (PS), fosfatidilinositol (PL) , cardiolipina (CL) e os fosfolípidos não ácidos, fosfatidiletanolamina (PS) e fosfatidilcolina (PC) como lípidos neutros, identificaram-se por relação aos produtos padrão e recolheram-se como se descrevem anteriormente.
1.2.5.
Determina-se a composição dos TG, CE, FF A e PL por oromatografia em fase gasosa dos seus ésteres metílicos. Preparam-se os ésteres metílicos por metilação de maneira conhecida e em seguida extraem-se com hexano. A partir dos cromatogramas obtidos identificam-se os picos dos compostos por comparação com os cromatogramas dos produtos padrão.
1.3. Resultados
Indicam-se no Quadro 3 a seguir os resultados da análise dos lípidos:
QUADRO 5
Composição dos ácidos gordos nas classes lípidas do fígado dos porquinhos da índia alimentados com a dieta I (% molar)
TG CE FFA CL FI F3 FC FE
/'C18:2í4 6 47,1 33,0 25,7 68,9 21,1 25,3 31,6 19,9
\C18:3 u/6(GLA) 8,1 9,1 3,6 1,5 3,2 4,0 4,5 2,7
u? 6 ' C2O:3 U?6(DHLA) 2,3 7,0 1,4 2,1 7,5 3,6 2,7 2,3
Lc20:4 u/6(AA) 1,2 3,6 1,8 3,0 11,3 5,6 7,0 18,2
<018:3(43 9,2 5,2 4,8 5,5 1,5 1,4 2,2 1,9
018:4 U/3 0,6 0,3 0,4 - 0,1 - 0,1 -
020:5 ID5(EPA) - 0,2 - - - — 0,1 0,2
VU3 1 022:5 4/3 0,1 0,1 0,2 - 0,0 1,1 0,3 1,2
J322:6 U>5 0,2 - 0,7 0,2 0,3 2,2 0,7 3,5
Relação
020:3(4 6(DHLA) , Q *· i? C20:4u>6 (AA) 1,9 o,9 o,7 o,7 0,7 0,4 0,1
índice de 178 172 116 190 137 lp2 136 172
insaturação
Continuação do Quadro /Composição dos ácidos ^ordos nss classes líoidas do fíjado dos porquinhos do índia alineatados cora a dieta II (Q molar)
T0 r FPA Q/XJ PI PG PS PE
018:2 u/6 53,3 47,2 23,7 69 ,4 25,1 34,0 41,3 27,0
018:3 ,, 6(GLA) 0,6 0,4 0,7 — — 0,1 — 0,4
6-' 021:3 tv 6(DHLA) 0,4 1,0 0,3 0,2 1,9 0,5 0,2 0 ,4
020:4 w6(?vA) 0,8 2,3 2,0 2,5 14,8 4,T 4,6 14,4
018 :3 v 5 9,1 6,5 4,5 4,0 1,0 1,5 2,2 1,3
, 018:4·,/ 3 - - 0,1 - — - - -
V 3'020:5 j/3(HPA) j - __ 0,1 — — 0,1
! C22:5u/3 0,3 - 0,1 0,2 0,3 0,7 0,3 1,2
’,.j322:5 u/3 0,2 - 0,9 0 ,6 0 ,4 i,a 0,9
delação
020:3 ,7Ô(0iíLA) o,5 0,5 0,2 0,1 0,1 0,1 '0,1 <0,1
020:4 ix/o(áA)
Indice de
saauraç âo 162 150 96 179 133 121 126 15r>
Continuação do .Quadro Ύ
Composição dos ácidos gordos nas classes lípidicas do fíjado dos porquinhos da Inlia.
alimanLados con a dieta III
Y molar)
TG CE FFÁ CL FI FO PC FE
C13:2^6 22,4 25,5 17,? 60 ,4 15,^ 21,1 2-7,5 16,0
♦ P j/O 0,2 0,1 0,6 — 0,1 0,1 — —
76- ; 020 :3 i/6(DHLÀ) 0,2 0,2 0,2 0,2 2,8 0,3 0 ,4 0 , P
'•C2u ί^οζΛΑ) 0,7 1,7 2,7 5,5 12,7 6,7 5,2 17,5
018:3^3 1,5 0,8 2,1 0,5 0,1 o,5 0,6 o,5
C18:4 0,1 - 0,2 - — - — —
0,1 — 0,2 - 0,4 0,2 o,3 0,7
:c22:5 ^3 0,6 0,2 0,5 0,5 0 ,8 1,5 0,7 2-,1
<•.,022:6 μ/ 3 0,7 0,5 1,6 1,9 1,1 4,1 2,5 10,7
Relação
Ο£3:3ιι/6(Σ>ΠΕΛ) 0,3 0,1 0,2 0,1 0,3 0,1 0,1 <0,1
C20:4u£(;A)
índice de in— saturação 104 104 91 170 124 129 119 » 196
Os resultados precedentes mostram que a incorporação de GLA e de DHLA é sensivelmente mais importante no caso do ^rupo alimentado com a dieta I, contendo HPG.
Não há diferença notável entre os tres grupos no que se refere à incorporação de AA. 0 resultado destas duas observações é que a relação DHLA/AÂ é sensivelmente mais elevada no caso de ingestão de HPC.
A incorporação de APA é sensivelmente mais importante no caso de ingestão de HPG do que no caso de ingestão de ΗΙΊ no que se refere aos TG, CG, PC e PA. A mesma obser vação é verdadeira em relação à ingestão de S no que se refere aos TG e CA.
indice de insaturação mostra que o porquinho da índia á capaz de compersar largamente as diferenças de insaturação dos ácidos gordos das dietas.
Am resumo, os resultados precedentes mostram que a ingestão de HPC tem por consequência uma incorporação importante de DHLA e relações DHLA/AÂ mais elevados em todas as classes de lípidos hepáticos. Por outro lado a incorporação de APA é mais elevada para o regime à base de HPC que para o regime à base de HH. 3ejue-se que o potencial dos PG1 e PG3 em relação aos PG2 é claramente demonstrado no que respeita o HPC.
Exemplo 2
Influencia da ingestão de HPC na composição dos ácidos gordos dos lipidos plasmáticos no homem
Realiza-se um estudo metabólico num homem de 52 anos em boa saúde ao qual se administra durante 6 semanas cápsulas de concentrado de HPC enrequecido em GLA (78 %) e em SA (16 %) de acordo com a tabela seguinte:
dias 1-20:
dias 21-26:
dia· 27-57» dias 58-42:
cápaulas/dia, eorraapondando a cerca da 1 g de GLA · 250 ag do SA/dia.
cãpaulaa/dia, correspondendo a cerca da 5 g da GLA a 0,8 g da SA/dia.
interrupção da adainiatração por activo da oãpaulaa/dia, eorraapondando a cerca da 5 g da GLA a 0,8 g da SA/dia.
A anãlise doe ioidoa gordoa das diversas olaaaaa da lipadoa do aoro sanguíneo i efeotuada ooaparando-aa ooa o controla ooaatituído pala média da uaa população recebendo ua placebo, por oroaografia gaaoaa doa iataraa aatí liooa
Os resultados indioaa-aa no quadro 4 a saguir
QUADSO 4
Composição dos ácidos gordos das diversas classes lipidos sáricas em moles % do concentrado HPC e do controle
Adidos PL BTA TG CE
gordos Concen-Contro Concen- Contro trado le trado le Concen trado Contro le Concen trado Con*- tro\
HPC HPC HPC HPC HPC
C20»3iu6 (DHLA) 8,35 3,83 0,93 0,48 1,60 0,38 1,97 0,88
C20:4u?6 (aa) 16,30 14,92 1,61 1,29 3,12 1,49 11,75 9,68
C2O:5 u/6 0,51 0,26 0,58 0,02 0,51 0,25 0,17 0,09
C20:4u/6
C20:5 u/3 (EPA) 0,94 0,68 — — 0,58 0,27 0,91 0,65
C22j5o/3 1,52 1,28 0,87 0,19 0,90 0,50 0,18 -
C22:6ti/3 2,52 2,76 0,57 0,15 0,36 0,19 0,45 0,45
O estudo dos resultados precedentes mostrí. que o GLÁ ingerido é incomparado em todas as classes de lípidos eéricos e é rapidamente metabolisado em DHLA e em grau mencc* em AA. Observa-se um aumento dos ácidos gordos 3 de cadeia Ion ga, em particular do EPA, relativamente ao controle, o que parece indicar que o SA é igualmente incorporado.
Pode-se concluir que o potencial de sintese dos PG1 e PG3 relativamente aos PG2 é alto quando o regime á sup leme nt ado em HPC.
- 15 1
Exemplo 3
Trombose e adesão das plaquetas sanguíneas
5.1.
Estudo da incorporação dos ácidos gordos nas paredes arteriais. Neste exemplo alimentam-se porquinhos da índia com dietas contendo diferentes lipidos durante 6 semanas, em seguida determina-se a composição dos ácidos gordo^ das aortas dos animais. A composição dos ácidos gordos principais dos lipidos das dietas apresenta-se no Quadro 5 β a dos ácidos gordos das aortas no Quadro 6 a seguir.
QUADRO 5
Composição dos ácidos gordos principais (em moles %) nas
dietas contendo os lipidos
HPG HN s HP
014:0 0,1 0,1 1,8 5,0
C16:0 7,0 7,8 26,4 24,9
C16:l 0,1 0,1 2,1 5,5
C18:0 1,4 2,1 15,4 12,8
018:1^9 11,5 17,5 57,5 54,8
C18.-2 (j/6 46,0 58,5 15,4 11,9
018:3 U/6 16,8 - - 0,1
C18:5U/5 14,3 15,9 1,1 2,0
C18:4u/3 5,0 - 0,2 0,4
C20:5w/5 - - 0,1 1,7
C22:6<*/3 - - 0,2 5,2
Soma dos u 6 63,0 58,5 12,6 12,7
Soma dos u>5 17,5 15,8 1,8 7,5
Relação u/6 5,6 4,2 8,7 1,8
w5
- 16 Legenda:
HP óleo contendo 20 % de óleo de peixe, 70 % de banha, e % de óleo de noz.
S - llpido contendo 90 % de banha e 10 % de óleo de grainha de uva.
QUADRO 6
Composição dos ácidos gordos principais (em moles %) das aortai dos porquinhos da índia alimentados com as dietas contendo os llpidos
HPC HN S HP
Cl8:lU>9 20,46 27,60 43 49 41,76
Cl8:2uz6 30,58 32,95 6,51 5,97
Cl8:3 w/6 4,47 0,33 0,12 0,05
018:5^3 6,07 4,10 0,71 0,64
023:5^6 (DHLA) 1,45 0,15 0,10 0,05
C20:4u/6 0,97 0,62 0,91 0,91
020:5^3 — 0,01
Constata—se um aumento substancial da taxa de DHLA no caso de ingestão de HPC. Isso significa que o potencial de formação dos PG1 aumenta nos vasos sanguíneos.
3. 2.
Estado da influência da dieta sobre as funções biológicas das plaquetas sanguíneas. Mede-se a capacidade das plaquetas sanguíneas de porquinho da índia, marcadas pela /”^_7~adenina, em aderirem a uma superficie trombo—
- 17 génica constituída por discos recobertos de f ibronectina após semanas de ingestão das dietas do exemplo 3» Quadro 5· Con tam—se os números de plaquetas que aderiram aos discos. Indicam-se os resultados no quadro 7 a seguir
QUADRO 7
Dieta contendo os lípidos
HPC
HN S HP
Búmero de plaquetas que aderiram aos discos/ cm
1,9
2,3 4,0 2,3
Constata-se uma diminuição da adesão no caso de ingestão de HPC relativamente a todas as outras dietas, compreendendo as que contem óleo de peixe
3.3.
Estudo da trombogenicidade da parede vascular e adesão das plaquetas.
Para estudar a influencia dos ácidos gordods do regime sobre a trombogenicidade dos vasos sanguíneos, alimentaram-se grupos de coelhos com as dietas semi— —sintáticas HPC, HN e HP (quadro 3, exemplo 3) e com uma dieta comercial (chow*, C). Após 4 semanas de regime, provoca-se uma lesão na artéria carótiea dos coelhos alimentados com HPC, HN e HP e em seguida lnjeeta—se—lhes plaquetas sanguíneas marcadas com proveniente de coelhos doadores alimentados com a dieta C · A medição da acumulação in vivo das plaquetas sobre a artéria lesada testa a reactividade do vaso sanguíneo. Para descriminar o efeito do regime sobre a reactividade das plaquetas do efeito sobre a reactividade do vaso sanguíneo, isolam-se as plaquetas do sangue de coelhos alimentados com as 4 dietas e mede—se a sua adesão ex vivo sobre discos recobertos de fibronectina.
Determina-se igualmente a capacidade dos vasos sanguíneos para sintetisar o 13-HODE e a das plaquetas para sintetisar o 12-HETE.
Indicam-se os resultados nos quadros e 9 a seguir·
QUADRO 8
Número de plaque tas que aderiram sobre os discos/ /cm^lO5 Dieta contendo os lípidos Dieta do comércio
HPC In vivo 56 Ex vivo 15 HN 52 18 HP 48 9 C 69 50
Constata—se que in vivo a trombogenici
dade do vaso sanguíneo é a mais fraca com o regime HPC e que não há diferença entre os regimes HN e HP. Ae medições in vive da adesão das plaquetas mostram uma reactividade plaquetária diminuída oom os regimes HPC, HN e HP relativamente ao regime C.
QUADRO 9
Dieta contendo os lípidos Dieta do comércio
HPC HN HP C
Metabolitos da lipoxig<B nase 13-H0DE(ng/cm2 de vaso) 50,2 27,0 *♦9 12,6
12-HETE (ng/cm2 plaquetas) 2,7 2,4 1,2 9,5
Legenda: ng: manograma
- 19 Não se observa diferença na síntese de 12-HETE para as plaquetas dos animais alimentados com as dietas HPC, HN e HF. Pelo contrário, a síntese de 15-HQDE pelos vasos é mais elevada com os regimes HPC e HN, o que concorda com o maior conteúdo em ácido linoleico nos vasos sanguíneos destes dois grupos e com o efeito anti-adesivo do 13-HODE.
Exemplo 4
Metastases
4.1.
Para estudar a influencia da dieta sobre a proliferação e a disseminação das metastases, alimentam-se ratazanas durante 5 semanas com as dietas do exemplo 5« quadro 5» à excepção da que contem HN. Alimenta-se um grupo de ratazanas com uma dieta habitual dita chow(C). Cultivam-se as células tumorais (Valker 256) num meio contendo o nucleõfilo radioactivo I_7-uridina marcando as células turno— rais. Injectam-se de seguida as células nos ratos. Sacrificam-se os animais 24 horas mais tarde e determina-se a radioactividade incorporada nos pulmões.
Indicam-se os resultados obtidos no quadro 10 a seguir.
QUADHO 10
Dieta contendo os lípidos
HPC S
Dieta do comércio
HP C
Número de células humorais χ 104
5,6 15,1 1,0
8,5
Constata-se que HPC e HP produzem a menor incorporação de células humorais. Pode pensar—se que este efeito é devido a uma interacção entre as células tumorais e as células endoteliais das paredes internas dos vasos sanguíneos: há menor adesão das células entre elas.
4. 2.
Realizam-se um estudo no porquinho da Índia a partir do ensaio do exemplo 5.2 mas aplicado a aM— mais aos quais previamente se injectaram células tumorais.
A injecção de células tumorais tem lugar apés 4 semanas de ingestão das dietas e continua a dar-se as dietas aos animais durante 3 semanas suplementares. Mede-se a capacidade dos vasos sanguíneos para sintetizar 13-HODE incubando-os com LA. Determina-se a adesão das plaquetas sobre os discos como no exemplo 3.2. Determina-se igualmente onúmero de animais tendo lesões nos pulmées e o número de lesões por pulmão. Indicam-se os resultados no Quadro 11 a seguir
QUADRO 11
Dieta
HPC
Número de plaquetas que aderiram aos discos/ /ca^xlO^ 3 ,6 % de pulmões oom lesões/total 33
Número de lesões por pulmão 8,9 % molar de 13-HODE na parede interna dos vasos sanguíneos 9«4 contendo os lípidos
HN S HP
6.6 7,1 4,1
55 53
9,8 21 22
8.6 5,5 2,9
Constata-se que como no caso dos animais normais (exemplo 5.2) a ingestão de HPC tal como a de HP resulta numa diminuição da adição das plaquetas dos animais aos quais se injeotou as células tumorais. 0 número de pulmões com lesões é o mais baixo para HPC e HP, mas o número de lesões por pulmão é nitidamente inferior para HPC.
Contudo um estudo histológico indicou que as lesões eram de origem inflamatória e não cancerosa.
A inflamação é pois menor para HPC
Os resultados da análise de 13-HODE mostram uma presença aumentada deste mediador anti-adesão quando os animais são alimentados com o HPC.
Exemplo 5
Inflamação
Os leucócitos polinuclearee (ΡΜΠ) desempenham um papel determinante no processo inflamatório e para isso têm necessidade de deixar os vasos sanguíneos para penetrar nos tecidos periféricos. Uma das etapas que conduz a este processo é a sua adesão prévia à parede interna dos vasos sanguíneos.
Observou-se esta adesão estudando a atrac ção entre os PHM isolados a partir de porquinhos da índia alimentados com as dietas do exemplo 3, quadro 5 θ das monocamadas de células endoteliais sobre os discos.
Indicam-se os resultados no quadro 12 a seguir
- 22 QUADRO 12
Dieta contendo os lípidos
HPC HN S HP
Numero de PI® por disco 1391 1958 1310 2193
Vê-se que a ingestão de HPC resulta numa fraca atracção doe PNLí ãs células endoteliais.

Claims (1)

  1. REIVINDICÃÇÃO
    Processo para a preparação de uma composição dietética ou farmacêutica, destinada à prevenção da agregação de plaquetas e de tromboses, à prevenção da poliferação e da disseminação das metastases cancerosas e à prevenção de doenças de origem inflamatória, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade (dose diária) de 1 a 25 g de um lípido de eassis ou de 2 a 5 g de éleo de sementes de eassis, susceptiveis de favorecer a biodisponibilidade dos ácidos dibomoga malinoleico e eico— sapentaenéioo em relação à biodisponibilidade do ácido ara— quidénico, em conjunto com os restantes componentes da mistura
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