PT92786B - Processo para a preparacao de compostos de tiazol - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos de tiazol Download PDF

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Description

FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO . , LTD japonesa, industrial, com sede em 4-7, Doshomachi 3-chome,Chuo-Ku, Osaka-shi, Osaka 5^1, JapSo pretende obter em Portugal, para •PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE TIAZOL
A presente invençSo refere-se a novos compostos de tiazol. Mais particularmente, a presente invençSo refere-se a novos compostos de tiazol e aos seus sais farma ceuticamente aceitáveis que têm actividade farmacológica, aos processos para a sua preparaçSo, às composições farmacêuticas que compreendem os mesmos e à sua utilização.
Por consequência, um objectivo da presente invençSo é proporcionar os novos e úteis compostos de tiazol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que possuem actividade antitrorabótica, vasodilatadora, antialérgica, anti-inflamatória e inibitória de 5-lipoxigenase.
Um outro objectivo da presente invençSo é proporcionar processos para a preparaçSo de compostos de t_i azol e dos seus sais.
Um outro objectivo da presente invençSo é proporcionar composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos de tiazol ou os seus sais farmaceuticaraente aceitáveis.
Ainda um outro objectivo da presente inven61.756
JL/PE-1725 ção é proporcionar a utilização dos mencionados compostos de tiazol ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis como medicamentos para o tratamento profiláctico ou terapêuti. co da trombose, hipertensão, doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares, alergia e inflamação, particularmente, da trombose em seres humanos e em animais.
Os compostos de tiazol que são objecto da presente invenção são novos e representados pela seguinte fórmula geral
na qual R e R , são, cada um, halogéneo, alquiloxi inferior, alquiltio inferior ou alquil-sulfinilo inferior;
é alquileno inferior, carbonilo ou uma ligação simples; e
Z é um grupo heterocíclico que pode ter um ou vários substituintes apropriados, um grupo de fórmula :
61.756
JL/PE-1725
4 em que Iv e R são, cada um, hidrogénio, alquilo inferior que pode ter um grupo heterociclico ou piperidilo que pode ter um ou vários substituintes apropriados ;
ou um grupo de fórmula:
ΕN H
-N-C-N
R1 em *5 6 7 que (l) R , R e R* são, cada um, hidrogénio, alquilo inferior;
(2) R5
R6 (3) R5 e R é hidrogénio, alquilo inferior ou ciclo-alquilo inferior, e e R estão ligados um ao outro e, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um grupo heterociclico que po^ de ter um ou vários substituintes apropriados; ou estão ligados um ao outro para forma7 rem um grupo alquileno inferior e R drogénio;
é hicom a condição de que, quando Z é um grupo de fórmula:
4 em que R e R são cada um, como se definiu acima, então
- 3 61.756 jl/pe-1725
A é alqulleno inferior ou carbonilo.
Os compostos de fórmula (i) de acordo com a presente invençSo podem ser preparados por meio dos seguintes processos.
Processo (a)
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Jl/pe-1725
f
Proceaao (b)
Proceaao (c)
do grupo protector de
- 5 (VI) ou um aeu sal amina em R
V
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Processo (e)
ou um seu sal (Id) (VIII) r9 · χ2 Θ
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JL/PE-1725 reduç3o
Processo (g)
(Ig) ou um seu sal (Ih) ou um seu sal
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Processo (h)
acilaç&o
Processo (l)
(Ii) ou um seu sal (IJ) ou um seu sal (ix)
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a (Ik) ou um seu sal ' (xii) ou um aeu sal (XIII) ou um seu sal (X), e (XI)
I
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Proceaso (k)
(XIV) ou um seu sal alquilenodiamina inferior ou um seu sal
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3 em que R,R,R,AeZ são, cada um, como se definiu acima, ó 7
R , R e R' são, cada um, hidrogénio, alquilo fi â â, inferior ou ciclo-alquilo inferior, ou
7
R e R são ligados um ao outro e, com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um grupo heteroeiclico que pode ter um ou vários substituintes apropriados,
R^ e estão ligados um ao outro para formarem um grupo alquileno inferior, g
R e um grupo protector de amina,
10 17
R , R e R são, cada um, alquilo inferior,
13
R e R são, cada um, carboxi ou um grupo carboxi protegido,
A1 é alquileno inferior ou carbonilo,
Q é um grupo eliminável apropriado,
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X e X são, cada um, um resíduo de ácido,
Z^ é um grupo heterocíclico que tem, pelo menos, um átomo de azoto ou um átomo de enxofre no seu anel cíclico,
Z é um grupo heterocíclico que tem, pelo menos, um átomo de azoto oxidado ou um átomo de enxofre oxidado no seu anel cíclico,
ZJ é um grupo heterocíclico que tem um agrupamento imino no seu anel cíclico,e
Z^1 é um grupo heterocíclico que tem um agrupamento acilimino no seu anel cíclico.
Na presente invenção, relativamente aos compostos que são o seu objecto de fórmulas: (i), (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ij), (14) e (im) e aos compostos de partida de fórmulas (li), (Vi), (XIl) e (XIV) e quando A ou é alquileno inferior, deve entender-se que pode verificar-se o seguinte equilíbrio tautomérico entre as estruturas parciais destes compostos
e esses tautómeros são também incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
No entanto, na presente.invenção, a estrutura parcial dos compostos de fórmulas (i), (la), (Ib), (Ic), (Id), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (IX), (Im), (II), (VI), (XIl) e (XIV), no caso em que A ou A1 é alquileno inferior, são representados pela seguinte ex13
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pressão única por uma questão de conveniência,
N
e os compostos de fórmulas (i), (la) , (lb), (ic), (le), (If), (lg), (Ih), (li), (IJ), (14), (Im), (II), (Vi), e (XIV) são designados com base nessa fórmula, quando A ou A^ é alquilo inferior.
E em relação aos compostos de acordo com a presente invento invenção de fórmulas (i), (ic), (±4) e (im) e aos compostos de partida de fórmulas (ll), (XII) e (XIV), deve ter-se presente que pode haver um equilíbrio tautomérico entre as estruturas parciais destes compostos de acordo com a seguinte equação
NH
N=C-N
S í
H-C-NcT
SH
N=C-Nc
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JL/PE-1725 e estes tautómeros estão todos incluídos também dentro do âmbito da presente invenção.
No entanto, na presente invenção, a estrutura parcial dos compostos de fórmulas (i), (ic), (iX) , (im) , (li), (XIl) e (XIV) é representada por uma expres são que por uma questão de conveniência, é uma das seguintes fórmulas:
β os compostos de fórmulas (i), (ic), (iZ), (im), (II), (XII) e (XIV) são designados com base nessas fórmulas .
(I). (Ia), (IJ), (Ik),
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a presente invenção das fórmulas (lb), (Ic), (ld), (If), (lh), (Ii), (l>£) ou (im) são sais convencionais não tóxicos e podem incluir, por exemplo, os sais com uma base ou os sais de adição de ácidos, como, por exemplo, os sais com uma base inorgânica, por exemplo, um sal de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, de potássio, etc.), um sal de metal alcalino-terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), um sal de amónio; sais com bases orgânicas, por exemplo, sais de aminas orgânicas (por exemplo, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclo -hexilamina, sal de N,N·-dibenzil-etilenodiamina, etc.); sais de adição de ácidos inorgânicos (por exemplo, cloridra to, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.); sais de adição de ácidos carboxilicos ou sulfónicos orgânicos (por exemplo
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JL/PE-1725 formitato, acetato, trifluor-acetato, maleato, tartarato , metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, tolueno-sulfonato, etc.); sais com aminoácidos básicos ou acídicos (por exemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.).
Nas descrições acima e subsequentemente re feridas na presente memória descritiva, exemplos apropriados e ilustrações das várias definições que a presente invenção pretende incluir dentro do seu âmbito sâo explicados pormenorizadamente em seguida.
termo inferior é utilizado para signA ficar um grupo tendo um até seis, preferivelmente, um até quatro átomo ou átomos de carbono, a nSo ser que se indique outro número de átomos de carbono.
radical alquilo inferior apropriado e o agrupamento alquilo inferior na expressão alquiloxi-inferior, alquiltio inferior, alquil-sulfinilo inferior e alquilo inferior que pode terum grupo heterocíclico pode incluir radicais de cadeia linear ou ramificada tendo um até seis átomo, ou átomos de carbono, tais como o grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundário, butilo terciário, pentilo, pentilo terciário, hexilo e semelhantes, preferivelmente, um radical que tem um até quatro átomo ou átomos de carbono ,
A expressão alquileno inferior apropriado refere-se a um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada, tendo um até seis átomo ou átomos de carbono, como radicais metilneo, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno e semelhantes, preferivelmente um grupo que tem um até quatro átomo ou átomos de carbono e, mais preferivelmente, metileno .
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O radical ciclo-alquilo inferior pode incluir ciclo-alquilo cora três a oito átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo e semelhantes, preferivelmente, um radical que tem cinco até sete átomos de carbono.
O átomo de halogéneo apropriado pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo.
radical grupo heterocíclicoapropriado em grupos heterocíclicos que podem ter um substituinte ou vários substituintes apropriados e alquilo inferior que pode ter um grupo heterocíclico pode ser um grupo alifático ou aromático, hetero-monocíclico ou hetero-policíclico, contendo pelo menos um hetero-átomo, tal como um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre e o grupo heterocíclico mais apropriado assim definido pode incluir um grupo hetero-monocíclico alifático pentagonal, hexagonal ou heptagonal, tendo um até três hetero-átomo ou hetero-átomos escolhidos de azoto, oxigénio e enxofre ou um grupo hetero-monocí clico aromático pentagonal ou hexagonal tendo um até três hètero-átomo ou hetero-átomos, escolhidos de azoto oxigénio e enxofre, tais como piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, di-hidropiridilo, tetra-hidropiridilo, per-hidro-diazepinilo, tetra-hidropiridazinilo e semelhantes.
O substituinte apropriado nesse grupo heterocíclico e piperidilo pode incluir um dos agrupamentos amino; hidroxi; nitro; ciano; alquilo inferior comc se exemplificou acima; alcoxi inferior como se exemplificou acima; hidroxi-alquilo inferior em que o grupo alquile inferior pode ser igual aos exemplificados acima; acil-alquilo inferior, cujo grupo acilo pode ser igual aos que se exemplificam abaixo, preferivelmente, carbamoil-alquilo
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JL/PE-1725 inferior (por exemplo, carbamoil-metilo, carbamoil-etilo, etc.), alquilo inferior-carbamoil-alquilo inferior (por exemplo, metil-carbamoil-metilo, etil-carbamoil-metilo, propil-carbamoil-metilo, isopropil-carbamoil-metilo, metil-carbamoil-etilo, etc.); oxo; acilo como exemplfica do abaixo, preferivelmente, alquilo inferior-carbamoilo (por exemplo, metil-carbamoílo, etil-carbamoílo, propil carbamoílo, isopropil-carbamoxlo, butil-carbamoílo, hexil-carbamoílo, etc.), alcanoílo inferior (por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoílo, pivaloílo, etc.); amino protegido, tal como, acilamino, em que o agrupamento acilo pode ser o mesmo que os exemplificados abaixo, preferivelmente, alcanoilamino inferior (por exemplo, formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, valerilamino, hexanoilamino, pivaloilamino, etc.); carboxi; carboxi protegido, tal como carboxi esterificado, por exemplo, alcoxi inferiorcarbonilo (por exemplo, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, butoxi-car bonilo, hexiloxi-carbonilo, peopentiloxi-carbonilo, etc) aril-alquilo inferior, tal como monofenil inferior ou difenil-alquilo inferior ou trifenil-alquilo inferior (por exemplo, benzilo, benzidrilo, tritilo, fenetilo, etc); e semelhantes.
Os exemplos apropriados dos citados grupo acilo podem ser grupos acilo alifáticos ou aromáticos derivados de ácido carboxílico, carbónico, sulfónico e car bâmico, como por exemplo, alcanoilo inferior, (por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, oxalilo, succinilo, pivaloilo, etc.), preferivelmente, um grupo acilo que tem um até quatro átomos de carbono, mais preferivelmente, um grupo acilo tendo um ou dois átomo ou átomos de carbono; alcoxi inferior-carbonilo tendo dois até sete átomos de
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JL/PE-1725 carbono (por exemplo, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi-carbonilo, 1-ciclopropil-etoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, butoxi-carbonilo, t-butoxi-carbonilo, pentiloxi-carbonilo, t-pentiloxi-carbonilo, hexiloxi—carbonilo, etc.), preferivelmente um agrupamento que tem três a seis átomos de carbono; alcano-sulfonilo inferior (por exemplo, mesilo, etano-sulfonilo, propano-sulfonilo, isopropano-sulfonilo, butano sulfonilo, etc.); areno-sulfonilo (por exemplo, benzeno-sulfonilo, tosilo etc.); aroílo (por exemplo, benzoilo, toloilo, naftoilo indanocarbonilo, ftaloilo, etc.); aril-alcanoilo inferior (por exemplo, fenil-acetilo, fenil-propionilo, etc.); ciclo-alquilo inferior-alcanoilo inferior (por exemplo, ciclo-hexil-acetilo, ciclopentilo-acetilo, etc.); aril-alcoxi inferior-carbonilo (por exemplo, benziloxi-carbonilo, fenetiloxi-carbonilo, etc.); e semelhantes.
grupo facilmente eliminável apropriado é um grupo que é capaz de substituir um grupo de fórmula
-Z (em que Z é como se definiu acima), preferivelmente, halogéneo (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc), aciloxi ^por exemplo, acetóxi, metano-sulfoniloxi, etc), ou alquiloxi inferior, que pode ser o mesmo que se descreveu acima.
resíduo ácido apropriado pode ser halogéneo (por exemplo, cloro, bromo, iodo ou flúor); aciloxi, tal como alcanoiloxi inferior (por exemplo, acetoxi, etc.), alcano-sulfoniloxi inferior (por exemplo, metano-sulfoniloxi, etc.) e semelhantes e, preferivelmente, halogéneo.
grupo de protecção de amino apropria
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JL/PE-1725 do pode ser acilo que pode ser o mesmo que se descreveu acima.
grupo carboxi protegido apropriado pode ser um grupo carboxi esterificado que pode ser o mesmo que se descreveu acima.
A porçSo acilo apropriado do agrupamento 4 acilimino em Z pode ser o mesmo que se descreveu acima.
grupo heterocíclico que pode ter um substituinte ou vários substituintes apropriados formado 6 7 por ligação conjunta com o átomo de azoto para R r Rf ou 6 7
R ou R' pode ser o mesmo que um dos mencionados acima, â. £t em que o grupo heterocíclico tem pelo menos um átomo de azoto e o radical de ligaçSo provem do referido átomo de azoto, tal como piperazin-l-ilo, alquilo inferior-piperazin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino e semelhantes.
O grupo heterocíclico tendo pelo menos um átomo de azoto ou um átomo de enxofre no seu anel cíclico apropriado pode ser o mesmo grupo heterocíclico como se referiu acima, em que o grupo heterocíclico tem pelo menos um átomo de azoto ou um átomo de enxofre, tal como um agrupamento piperazinilo (por exemplo, piperazin-l-ilo, etc) 4-alquilo inferior-piperazinilo (por exemplo, 4-metil-piperazin-l-ilo, etc.), tiomorfolino e semelhantes.
grupo heterocíclico que tem pelo menos um átomo de azoto oxidado ou um átomo de enxofre oxidado no seu anel cíclico apropriado pode ser o mesmo grupo he terocíclico que se citou acima, em que o grupo heterocíclico tem pelo menos um átomo de azoto oxidado ou um átomo de enxofre oxidado, tais como 4-oxo-piperazinilo (por exemplo, 4-oxo-piperazin-l-ilo, etc.), 4-alquillo inferior-4-oxo-piperazinilo (por exemplo, 4-metil-4-oxo-piperazin-1-ilo, etc.), 1-monoxotiomorfolino ou 1,1-dioxo-tiomor20
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JL/PE-I725 folino e semelhantes.
grupo heterocíclico que tem um agrupamento imino no seu anel cíclico apropriado pode ser o mesmo que os que se referiram acima, em que o grupo heterocíclico tem um agrupamento imino, como, por exemplo, piperazinilo (por exemplo, piperazin-l-ilo, etc.) e semelhantes .
Mod. 71-10000 ex. - 89/07 grupo heterocíclico que tem um agrupamento acilamino no seu anel cíclico apropriado pode ser o mesmo que os que se descreveram acima, em que o grupo heterocíclico tem um agrupamento imino e o mencionado agrupamento imino é substituído por acilo, tal como 4-alcanoílo inferior-piperazinilo (por exemplo, 4-acetil-piperazin-l-ilo, etc.), alquilo inferior-carbamoílo (por exemplo, isopropil-carbamoillo, etc.) e semelhantes.
Particularmente, os exemplos apropriados de um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte ou vários substituintes apropriados em Z podem ser piperazinilo; alquilo inferior-piperazinilo (por exemplo, 4metil-piperazin-l-ilo, etc); hidroxialquilo inferior-piperazinilo (por exemplo, 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-ilo, etc.); acil-piperazinilo, tal como alcanoílo inferior-piperazinilo (por exemplo, 4-acetil-piperazin-l-ilo, etc., alquilo inferior-carbamoil-piperazinilo (por exemplo, 4-isopropil-carbamoil-piperazin-l-ilo, etc.); acil-alquilo inferior-piperazinilo, tal como alquilo inferior-carbamoil-alquilo inferior-piperazinilo (por exemplo, 4-isopropil-carbamoil-metil-piperazin-l-ilo, etc.); piperazinilo di-substituído por alquilo inferior e por oxo (por exemplo, 4-metil-4-oxo-piperazin-l-ilo, etc); morfolinilo (por exemplo, morfolino, etc.); tiomorfolino (por exem pio, tiomorfolino, etc.); dioxotiomorfolinilo (por exemplo, 1,1-dioxo-tiomorfolino, etc.); piperidilo (por exem21
61.756
JL/PE-I725
Mod. 71-10000 ex. · 89/07 pio, piperidino etc.); hidroxi-alquilo inferior-piperidilo (por exemplo, 2-(2-hidroxi-etil)-piperidino, etc.); acilamino-piperidilo, tal como alcanoílo inferior-aminopiperidilo (por exemplo, 4-acetilaminopiperidinilo, etc.); alquilo inferior-per-hidro-diazepinilo (por exemplo, 4-metil-1,4-per-hidro-diazepin-l-ilo, etc.); piridllo (por exemplo, 4-piridilo, etc.); alquilo inferior-piridilo (por exemplo, l-metil-4-piridilo, etc.); alquilo inferior-tetra-hidro-piridilo (por exemplo, 1-metil-l,2,5,
6-tetra-hidro-4-piridilo, etc.); di-hidropiridina substituída por um ou dois grupos carboxi protegidos e por um ou dois grupos alquilo inferior, como por exemplo, bis-(alquiloxi inferior-carbonil)-di-(alquilo inferior)-di-hidropi ®idilo (por exemplo, 3,5-6is-(etoxi-carbonil)-2,6-ditnetil-1,4-di-hidro-4-piridilo, etc.); ou oxo-tetra-hidro-piridazinilo (por exemplo, 6-oxo-l,4,5*6-tetra-hidro-piridazin-3-ilo, etc.).
Podem ser exemplos apropriados de alquilo inferior que pode ter um grupo heterocíclico7 em κ e/ou R os grupos morfolinil-(alquilo inferior) (por exemplo, 2-morfolino-etilo, etc.), piridil-(alquilo-inferior) (por exemplo, 2-(2-plridil)-etilo, etc.) e semelhantes .
São exemplos apropriados de piperidilo que pode ter um substituinte ou vários substituintes apropriados pode ser âril-(alquilo inferior)-piperidilo tal como monofenil- ou difenil- ou trifenil-(alquilo inferior ) -piperidilo (por exemplo, l-benzil-piperldin-4-ilo, etc.) e semelhantes.
Em seguida, explicam-se pormenorizadamente os processos para a preparação dos compostos de fórmula (i) de acordo com a presente invenção.
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Processo (a)
Um composto de fórmula (i) objecto da presente invenção ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula (li) com um composto de fórmula (iii) ou um seu sal.
Os sais apropriados do composto de fórmula (iii) podem ser quaisquer sais exemplificados para o composto de fórmula (i).
A reacção realiza-se vulgarraente no seio de um dissolvente convencional escolhido de entre álcoois (por exemplo, metanol, etanol, etileno-glicol, etc.), clorofórmio, éter, tetra-hidrofurano, benzeno ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie adversamente a reacção.
A temperatura de realização da reacção não e crítica e esta realiza-se usualmente sob arrefecimento até sob aquecimento.
A reacção pode efectuar-se em presença de uma base orgânica ou de uma basánorgânica, como, por exemplo, um hidroxido de metal alcalino, um hidrógeno-carbonato de metal alcalino, de carbonato de metal alcalino trialquilaminas inferiores, piridina (por exemplo, piridina lutidina, picolina, trimetilamino-piridina, etc.), N-(alquilo inferior)-morfolina, N,N-di-(alquilo inferior)-benzilamina, N,N-di-(alquilo inferior)-anilina ou semelhantes. Quando a base e/ou o composto de partida se encontram no estado líquido, eles podem também ser usados como dissolventes.
Processo (b)
Os compostos de fórmula (i) objecto da presente invenção ou os seus sais podem preparar-se fazendo
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I reagir um composto de fórmula (IV) com o composto de fórmula (v) ou um seu sal.
sal apropriado dos compostos de fórmula (v) podem ser um dos compostos exemplificados para o composto de fórmula (i).
A reacçSo realiza-se, usualmente, no seio de um dissolvente convencional, tal como água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropílico, etc.), tetra-hidrofurano, dloxano, clorofórmio, cloreto de metileno, dimetil-acetamida, N,N-dimetil-formamida ou qualquer outro dissolvente orgânico que nSo influencie adversamente a reacção. De entre estes dissolventes, podem usar-se os dissolventes hidrofxlicos ern mistura com água.
A temperatura de realização da reacção não á crítica e a reacção realiza-se correntemente sob arrefecimento até sob aquecimento.
Esta reacção pode também realizar-se na presença de uma base inorgânica ou orgânica, como se definiu acima no Processo (a).
Processo (c)
Um composto de fórmula (la) de acordo com a presente invenção ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula (Vi) ou um seu sal à re8 acção de eliminação do grupo de protecçâo de amino era R .
método apropriado para esta reacção de eliminação pode incluir um método convencional, tal como hidrólise.
A hidrólise realiza-se, preferivelmente, na presença de um ácido ou de uma base.
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Os ácidos apropriados podem incluir um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, etc.), um ácido orgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido metano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, etc.) uma resina permutadora de iões acídica e semelhantes. No caso de, como ácido orgânico, se utilizar nesta reacção ácido trifluoroacético e ácido p-tolueno-sulfónico, a reac ção realiza-se preferivelmente na presença de agentes de captura de catiões (por exemplo, anisol, etc.).
ácido apropriado para esta hidrólise pode ser escolhido de acordo com as especies do grupo de protecção do radical amino a ser eliminado, por exemplo, esta hidrólise pode preferivelmente aplicar-se ao grupo g
de protecção do agrupamento amino para R tal como alcoxicarbonilo inferior ou alcanoílo inferior.
A base apropriada pode incluir uma base inorgânica e uma base orgânica, tal como um metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio, etc.), um metal alcalino-terroso (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.), um hidróxido ou um carbonato ou um hidrogeno-carbonato destes metais, trialquilamina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc), picolina 1,5-diazabiciclo/ 4.3.θ7ηοη-5-eno, 1,4-diazabiciclo/ 2.2.2/octano, 1,8-diazabiciclo/~5.4.07undeceno-7 ou semelhantes.
A hidrólise realiza-se geralmente no seic de um dissolvente convencional que não influencie adversamente a realização da reacção, tal como água, metanol, etanol, propanol, álcool butílico terciário, tetra-hidrofurano, N,N-dimetil-formamida, dioxano ou uma sua mistura e, além disso, os ácidos acima mencionados podem também ser utilizados como dissolventes quando são líquidos.
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ι
A temperatura de realização desta reacção de hidrólise não é crítica e a reacção realiza-se usualraente sob arrefecimento até sob aquecimento.
Processo (d)
Os compostos de fórmula (ic) ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula (ib) ou um seu sal com um composto de fórmula (Vil).
A reacção realiza-se usualmente no seio de um dissolvente convencional, tal como água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropílico, etc), tetrahidrofurano, dioxano, clorofórmio, cloreto de metileno, dimetil-acetaraida, N,N-dimetil-formamida ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie de maneira adversa a realização da reacção. Entre estes dissolventes, os dissolventes hidrofílicos podem ser utilizados em misturas com água.
A temperatura de realização da reacção não é crítica e a reacção pode realizar-se sob arrefecimento ou sob aquecimento.
Processo (e)
Os compostos de fórmula (ie) ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula (íd) ou um seu sal com um composto de fórmula (VIIl).
A reacção realiza-se usualmente no seio de dissolvente convencional, tal como água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropílico, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, clorofórmio, cloreto de metileno, dimetil-acetamida, N,N-dimetil-formamida, ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie adversamente a realização da reacção. Entre estes dissolven es, os dissolventes hidrofílicos podem ser utilizados
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JL/PE-1725 em mistura com água.
A temperatura de realização da reacção não é crítica e a reacção realiza-se usualmente sob arrefecimento ou sob aquecimento.
Processo (f)
Os compostos de fórmula (if) ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula (ie) ou um aeu sal a uma reacção de redução.
A reacção realiza-se de acordo com uma maneira de proceder convencional, que é capaz de reduzir um anel de piridina com obtenção de um anel de 1,2,5,6-tetra-hidropiridina, incluindo a redução química e a redução catalítica.
Os agentes redutores apropriados que podem ser utilizados na redução química são hidretos (por exemplo, iodeto de hidrogénio, sulfureto de hidrogénio, alumínio-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, etc.) ou uma combinação de um metal (por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.), ou um composto metálico (por exemplo, cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.), e um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido clorídrico, ácido bromídrico , etc.).
Os catalisadores apropriados para serem utilizados na redução catalítica são os catalisadores convencionais, tais como catalisadores de platina (por exemplo chapa de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, arame de platina, etc.), catalisadores de paládio (por exemplo, paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paladio em
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JL/PE-1725 carvão, paládio coloidal, paládio em sulfato de bário, paládio de carbonato de bário, çtc.), catalisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido, ferro de Raney, etc.), catalisadores de cobre (por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman,etc.) e semelhantes .
A redução realiza-se usualmente no seio de um dissolvente tal como água, álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc,), N,N-dimetil-formamida, tetra-hidrofurano, uma mistura destes dissolventes ou qualquer outro dissolvente que não afecte adversamente a realização da reacção.
Além disso, no caso de os ácidos acima mencionados a serem utilizados na redução química se encontrarem no estado líquido, eles podem também ser utilizados como dissolventes.
A temperatura de realização desta reacção de redução não é crítica e a reacção realiza-se usualmente sob arrefecimento ou sob aquecimento.
Processo (g)
Os compostos de fórmula (ih), objecto da presente invenção, ou os seus sais podem preparar—se submetendo o composto de fórmula (ig) ou um dos seus sais a uma reacção de oxidação.
A oxidação efectua-se de acordo com uma maneira convencional que é capaz de oxidar um átomo ou vários átomos de azoto e/ou de enxofre com obtenção de um á— tomo ou diversos átomos de azoto oxidados e/ou de enxofre
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JL/PE-1725 oxidados e o reagente oxidante apropriado pode ser um oxácido ou um seu sal, tal como periodato (por exemplo, periodato de sódio, etc.), peróxi-ácido, como ácido peróxi-benzoicos (por exemplo, ácido peróxi-benzóico, ácido m-cloroperóxi-benzóico, etc.) e semelhantes.
Mod. 7,-10000 ex. - 89/07
A reacção realiza-se usualmente na presen ça de um dissolvente convencional, tal como água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropílico, etc), tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano, clorofórmio, dimetil-acetamida, Ν,Ν-dimetil-formamida ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie adversamente a realização da reacção. Entre estes dissolventes, os dissolventes hidrofílicos podem ser utilizados em mistura com água.
A temperatura de realização da reacção não é crítica e a reacção realiza-se usualmente sob arrefecimento ou sob aquecimento.
Nesta reacção, o grupo alquiltio inferior
2 para R e R são simultaneamente oxidados com obtenção de alquil-sulfinilo inferior ou de alquil-sulfónilo inferior, e, nesse caso, é também incluído dentro do âmbito da presente invenção.
Processo (h)
Os compostos de fórmula (íj) que são objecto da presente invenção ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula (li), ou um seu sal a uma reacção de acilação.
A reacção de acilação efectua-se de acordo com a maneira de proceder convencional, sob a acção de um agente acilante apropriado que é capaz de transformar um agrupamento imino num agrupamento acilimino.
grupo acilo introduzido pelo agente
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JL/PE-1725 de acilação pode eer um dos grupos acilo acima referidos.
agente de acilação apropriado pode ser um ácido carboxílico , carbónico, sulfónico ou carbâmico e os seus derivados reactivos, tais como halogeneto ácido (por exemplo, cloreto ácido, etc.), anidrido de ácido; ésteres de ácido activados; isocianatos substituídos, por exemplo, isocianato de N-alquilo inferior (por exemplo, isocianato de N-isopropilo, etc) e semelhantes.
A reacção realiza-se usualmente no seio de um dissolvente convencional, tal como um álcool (por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropílico, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano, clorofórmio, dimetil-acetamida, Ν,Ν-dimetil-formaraida ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie adversamente a realização da reacção.
A temperatura de.realização da reacção não é crítica e a reacção realiza-se usualmente sob arrefecimen to ou sob aquecimento.
Processo (i)
Os compostos de fórmula (ik) objecto da presente invenção ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula (iX) com compostos de fórmula (X) e (XI).
A reacção realiza-se usualmente no seio de um dissolvente convencional, tal como água, álcool (por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropílico, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, clorofórmio, cloreto de metileno, dimetil-acetamida, Ν,Ν-dimetil-formamida ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie adversamente a realização da reacção. Entre estes dissolventes, podem utilizar-se dissolventes hidrofílicos em mistura com água.
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A temperatura de realização da reacção não é critica e a reacção realiza-se usualmente sob arrefecimento ou sob aquecimento.
Processo (j)
Os compostos de fórmula (ll) objecto da presente invenção ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula (XIl) com um composto de fórmula (XIll) ou um seu sal.
Os sais do composto de fórmula (XIII) apropriados podem ser considerados como os exemplificados para o composto de fórmula (i).
A reacção pode realizar-se na presença de agentes activamentes, tais como halogeneto de alquilo inferior (por exemplo, iodeto de metiio, etc.). halogeneto de aril-alquilo inferior (por exemplo iodeto de benzilo etc.) ou semelhantes, que sejam capazes de activar uma reacção de substituição do grupo tiocarbonilo (=C=S).
A reacção realiza-se correntemente no seio de um dissolvente convencional, tal como ura álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), clorofórmio, éter, tetra-hidrofurano, benzeno ou qualauer outro dissolvente orgânico que não influencie adversamente a realização da reacção.
A temperatura de realização da reacção não é crítica e a reacção realiza-se usualmente sob arrefecimento ou sob aquecimento.
A reacção pode também realizar-se na pre sença de uma base inorgânica ou orgânica, tal como um hidróxido de metal alcalino, ou hidrógeno-carbonato de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, um acetato de metal alcalino, trialquilaminas inferiores, piridina,
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N-(alquilo inferior)-morfolina, N,N-di-(alquilo inferior) -benzilamina, N,N-di-(alquilo inferior)-anilina ou semelhantes. Quando a base é um líquido, ela pode também utilizar-se como dissolvente.
Processo (k)
Os compostos de fórmula (im) ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmu la (XIV) com uma alquilenodiamina inferior ou com um seu sal.
Os sais apropriados de alquilenodiamina inferior podem referir-se como os que foram exemplificados para o composto de fórmula (i).
Esta reacçSo pode realizar-se substancialmente usando o mesmo método que se descreveu para o Processo (j) e, portanto, as condições de realização da reacçSo (isto é, temperatura de realização da reacçSo, dissolvente, etc.) devem ser mencionados na citada explicação.
Os compostos de fórmula (i), (la), (ib), (Ic), (le), (If), (Ih), (Ij), (Ik), (I ) e (im), obtidos pelos processos acima descritos ou os seus sais podem isolar-se e purificar-se usando maneira de proceder convencionais neste campo, tais como cromatografia em coluna, recris talizaçâo ou semelhantes.
Os compostos de fórmula (i) podem ser transformados nos sais acima referidos de acordo com uma maneira de proceder convencional.
Alguns dos compostos de partida necessários para os Processos (a) a (k) são novos e podem preparar-se por meio dos seguintes processos.
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(IV) (lia) (II)
(IV)
4/
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Processo
(IX)
A-NH2 (ib) ou um seu sal
S=C=N-R5 a
(Xlla)
A-NH-C-NH-R5 a
(xii)
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Mod. 71-10000 ex. - 89/07
(xiv)
- 36 61.756 jl/pe-1725
/ nas quais R1, R2, R^, R8, R5, A, A1, Q e X1 sâo, cada um, como se definiu acima;
,
R é carboxi esterifiçado, como se exemplificou anteriormente; e r1^ é um grupo acilo, como os exemplificados anteriormente, preferivelmente, alcanoílo inferior (por exemplo acetilo, etc.), ou aroílo (por exemplo, benzoílo, ctc.).
Seguidamente, mente os Processos (l) a (5) para de partida.
explicam-se pormenorizadaa preparação dos compostos
Processo
composto de fórmula (li) pode preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (lia).
A reacção pode realizar-se de acordo cojn uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Processo (b) acima mencionado e, portanto, as condiçBes de realização da reacção (por exemplo, base, dissolvente, tem peratura, etc.) podem ser as que se referiram no Processo (b).
Processo
Os compostos de fórmula (vi) ou os respectivos sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula (iV) com um composto de fórmula (Via). Esta reeacçâo pode realizar-se de uma maneira semelhante à que se descreveu no Processo (b) acima mencionado e, portanto, as condiçBes de realização da reacção (por exemplo, dissolven te, temperatura, base, etc.) são as mesmas que se descreveram neste Processo (b).
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Processo! 3
Os compostos de fórmula (IX) podem preparar-se submetendo um composto de fórmula (iXa) a redução e, posteriormente, a oxidaçSo.
A mencionada reduçSo pode realizar-se de acordo com a maneira de proceder convencional, usando um reagente redutor convencional que é capaz de reduzir um grupo carboxi esterificado com obtenç8o de um grupo hidroxi-metilo, tal como alumínio-hidreto de litio e semelhantes.
A citada oxidaçSo pode também realizar-se de acordo com a maneira de proceder convencional, utilizando um agente oxidante convencional que é capaz de oxidar um grupo hidroxi-metilo com obtenção de um grupo formilo, tal como dióxido de manganês e semelhantes.
Proce
Os compostos de fórmula (XIl) podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula (ib) ou um seu sal com um composto de fórmula (Xlla).
Esta reacção pode realizar-se de acordo com uma maneira de proceder semelhante à do Processo (h) acima mencionado e, portanto, as condições de realização da reacção (por exemplo, disssolvente, temperatura, base, etc.) podem ser as mesmas que se referiram no Processo(h).
Processo
Os compostos de fórmula (XIV) podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula (ib) ou um seu sal com um composto de fórmula (XlVa) e, ainda, submetendo o composto de fórmula (XlVb) resultante a uma reac15 ção de eliminação do grupo acilo existente em R , proce- 38 61.756 jl/pe-1725
dendo de acordo com uma maneira semelhante â do Processo (c) acima mencionado.
A primeira e a segunda fases deste processo podem realizar—se procedendo de acordo com maneiras de proceder semelhantes às dos Processos (h) e (c), respectivamente, e, por consequência, as condiçães de realização da reacção (por exemplo, dissolventes, temperatura, etc.) são as referidas nos Processos (h) e (c).
Os outros compostos de partida podem preparar-se de acordo com uma maneira de proceder semelhante à dos Processo (J)a © ou de acordo com uma maneira de proceder convencional.
Os novos compostos de tiazol de fórmula (i) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção possuem uma actividade anti-trombótica intensa, inibindo as actividades contra ciclo-oxige nase, trombina e semelhantes e/ou inibindo a agregação das plaquetas; actividade vasodilatadora; actividade anti-alérica; actividade anti-inflamatória; actividade inibitória de 5-Hpoxigenase; particularmente, actividade antitrombótica e, portanto, são úteis como agentes antitrombóticos, agentes vasodilatadores, agentes anti-alérgicos, agentes anti-inflamatórios e agentes de inibição de 5-lipoxigenase, particularmente, agentes antitrombóticos.
Consequentemente, os novos compostos de tiíi zol de fórmula (i) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento profiláctico e terapêutico da trombose cerebral, trombose atrófica; trombose coronária; trombose com prurido; trombose de dialação; trombose provocada por saltos; trombose mural; trombose placental; trombose provocada por plaquetas; trombose arterial pós-traumática; trombostase; trom
61.756 jl/pe-1725 bose por compressão; perturbações vasculares periféricas, tais como oclusão arterial crónica; ataque isquémico tran siente; enfarte do miocãrdio; enfarte cerebral; reoclusão depois de anginoplastia transluminal percutânea das coronárias ou recanalização transluminal percutânea das coronárias; aterosclerose; vasoespasma cerebral; coagulopatia intravascular disseminada; hipertensão, tal como hipertensão pulmonar; asma; psoriase; hepatite; pancreatite; artrite; nefrite; doenças inflamatórias dos inte^ tinos; choque séptico; rinite; conjuntivite; epidermite; reumatismo; úlcera péptica; gota; dismnésia; demência; demência senil; doença de Crohn; sindroma de doença respiratória dos adultos; choque por endotoxinas; e semelhantes.
Estes compostos são também úteis para a inibiçâo da trombose durante a circulação extracorporal, como por exemplo durante a diálise.
Além disso, pode esperar-se que estes compostos tenham actividade antipirética, actividade analgésica, actividade antivírica, actividade antifungica e semelhantes .
Os compostos de tiazol de fórmula (i) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm apenas um muito ligeiro efeito colateral que possa exercer uma má influência sobre os pacientes.
A fim de demonstrar a utilidade dos compos tos de tiazol de fórmula (i) e dos sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção, referem-se em seguida dados dos ensaios farmacológicos dos compostos representativos de tiazol de fórmula (i).
As expressões Exemplo 1, Exemplo 3,
Exemplo 5, Exemplo 12, Exemplo l4 e Exemplo 21”
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nas seguintes descrições dos ensaios, significam os compostos preparados de acordo com os Exemplos 1, 3, 5, 12, lU e 21, respectivamente.
Agregação de plaquetas ex vivo (l)
1. Método de Ensaio
Utilizaram-se cobaias Hartley do sexo masculino, pesando cerca de 300 gramas, depois de estarem em Jejum durante vinte e quatro horas. Seis horas depois da administração por via oral do composto a ensaiar ou do veí culo usado para o composto a ensaiar (controlo), colheu-se sangue para um tubo que continha 0,1 $ em volume de citra to de sódio a 3,8 % e preparou-se plasma rico em plaquetas (PRP).
A 25O microlitros de PRP adicionaram-se 5 microlitros de ácido araquidónico (final 50 micromoles), como agente promotor da agregação. Mediu-se a agregação usando um agregómetro (NKK HEMA-TRACER l). Os seguintes resultados mostram a relação existente entre a dose do com posto de ensaio e a percentagem (%) da sua actividade inibitória contra as respostas de agregação de plaquetas.
2. Resultados do ensaio
Composto de ensaio Dose (mg/kg) Inibição (%)
Exemplo 1 1,0 100
Agregação de plaquetas in vltro (2)
Método de ensaio
Preparou-se plasma rico em plaquetas (PRP)
- Ul -
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JL/PE-1725 a 8 8 que contêm 6 - 7 x 10 plaquetas/mililitro e 3 x 10 plaquetas/mililitro, a partir de sangue de cobaia e de sangue humano, respectivamente. A cada 245 microlitros de PRP adicionaram-se 5 microlitros de solução do fármaco e, em seguida, agitou-se durante dois minutos a 37?c· λ solução adicionaram-se 5 microlitros de colagénio (0,5 micrograma/ /mililitros), como promotor de agregação.
Mediu-se a agregação utilizando-se um agregómetro (NKK HEMA-TRACER l). As actividades dos inibidores (compostos de ensaio) foram expressas como valores de CI50, isto é, doses necessárias para inibir as respostas de agregação das plaquetas em 5θ $.
Solução do fármaco - Dissolveram-se os compostos a ensaiar numa mistura de etanol, polietileno-glicol e solução salina fisiológica (l : 1 : 2, v/v/v) e sulfóxido de dimetilo, para o sangue da cobaia e para o sangue humano, respectivamente .
2, Resultados dos ensaios
Composto de CI50 (M)
ensaio Cobaia Humano
Exemplo l4 4,2 χ 10-8 5,6 χ 107
Ensaio para a actividade da trombina
1. Método de ensaio
Mediu-se a actividade da trombina usando substracto de péptido sintético (S-2238, Kabivitrum).
- 42 61.756 jl/pe-1725
xj
Depois de se adicionarem 900 microlitros de tampão de Tris-HCl 0,1 molar (pH 8,0), 100 microlitros de solução do fármaco e 10 microlitros de 3 U/ml de trombina foram incubados a 37-θ durante cinco minutos e adicionaram-se 2 ml de solução 100 micromolar de S-2238.
A taxa de aumento de absorvência a 405 nm, devido à hidrólise de S-2238 foi medida cora um espectrofo— tóme tro.
Calcuiou-se a inibição (%) do fármaco por meio da seguinte expressão:
Inibição (%) = (A-B)/A x 100 na qual A : abs/minuto na ausência de fármaco
B : abs/minuto na presença de fármaco.
2. Resultados do ensaio
Composto Concentração (M) Inibição W
Exemplo 5 _4 1,0 x 10 92,2
Efeito de relaxação sobre partes de corte de ratazanas isoladas
1. Método de ensaio
Suspendeu-se uma tira em hélice de aorta toráxica num banho de orgãos contendo solução de Tyroide gaseificada com 95 % 0,2 - 5 $ θθ2 a 975θ sob uma carga de 0,5 gramas. Provocou-se a concentração por adição de solu- 43 I
61.756
JL/PE-1725 ção de KC1 (a concentração final foi igual a 30 mM). Depois de o tono ter atingido a linha horizontal, adicionou-se solução de fármaco (dissolvido em sulfóxido de dime\ — u tilo), cumulativamente e finalmente adicionou-se 10 M de papaverina para se atingir a relaxação máxima. As actividades dos compostos ensaiados foram expressas como valores de ΟΕ^θ, isto é, as doses necessárias para relaxar em 50 $ a aorta de ratazana isolada.
2. Resultados dos Ensaios
Compostos de ensaio de50 (M)
Exemplo 1 6,2 x IO-6
Exemplo 3 3,0 x 10“6
Exemplo 14 4,8 x IO-6
Exemplo 21 2,4 χ IO6
Ensaio para a agregação provocada pela trombina em plaquetas humanas lavadas
1. Método de ensaio
Extraiu-se uma amostra de sangue de voluntários saudáveis para um tubo de plástico que continha um volume igual a ί/lO de citrato de sódio a 3»θ$ e centrifugou-se a 120 g para se obter plasma rico em plaquetas (PRP). Ao PRP adicionou-se um volume
61.756
JL/PE-1725 igual de tampSo de Tris-HCl 25 mM (pH 7,4 ) contendo NaCl 130 mM e 1,5 de EDTA (tampão A), misturou-se e centrifugou-se a 1500 g durante 10 minu tos. Suspendeu-se a pelete de plaquetas em tampão A e centrifugou-se a 1500 g durante 5 minutos. Ressuspenderem-se as plaquetas em tampão Tris-HCl 25mM (pH 7»A) contendo 130 mM de NaCl e 0,3 mM de EDTA e recentrifugou-se a 1,500 g durante cinco minutos. Finalmente, as plaquetas foram suspensas em solução de Tyrode contendo 0,3 % de albumina de soro bovino e ajustou-se a contagem de plaquetas a 8, x 10 /ml. A 247»5 microlitros de suspensão de plaquetas adicionaram-se 2,5 microlitros de solução de fármaco e incubou-se durante dois minutos a 37°C antes de se adicionar a solução de trombina (concentração final 0,3 - 0,5 /il/ml). Mediu-se a agregação das plaquetas trubidometricamente usando um aparelho HEMA-TRACER 1.
2. Resultados dos Ensaios
Composto Concentração (M) Inibição da agregação (%)
Exemplo 12 1,0 x 10”5 100
Ensaio para a inibição da ciclo-oxidase
1. Método de ensaio
Adquiriu-se a fracção de microssolos de vesículas seminais de carneiros da firma Ran Biochem (Israel). A mistura reaccional consistiu em Tris- 45 -
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-HCl 0,1 molar, pH 7»6, epinefrina 1 mM, glutationa 2 mM, 24o microgramas da enzima dos microssomos, num volume total de 200 raicrolitros.
Iniciou-se a reacção por adição de ácido araquidónico 10 micromolar (l20 nM) e incubou—se a 37°C durante 5 minutos. Interrompeu-se a reacção por adição de 50 microlitros de HCl 1 N. Extraiu-se a prostaglandlna sintetizada com 1,5 ml de acetato de etilo. Secou-se a fase constituída pela solução em ecetato de etilo com azoto gasoso e dissolveu-se em 100 microlitros de metanol. Aplicaram-se 10 microlitros da soluçSo metanólica a uma chapa de cromatografia em camada fina (Marck, gel de sílica 60F) e desenvolveu-se com acetato de etilo : acetato (100 í 2). Raspou-se a fracção de PGE2 Para e contou-se a radioactivldade com 100 ml de cintilador de tolueno.
A actividade do composto de ensaio foi expressa como o valor de ΟΙ^θ, isto á, o valor das doses necessárias para inibir a actividade de ciclo-oxigenase em 50 $>.
2. Resultados do ensaio
Composto cijo («)
Exemplo 1 4,3 x io”7
Actividade anti-SRS-A
1. Método de ensaio
Colectaram-se células de exsudato perito46
61.756
JL/PE-1725
neal de ratazanas SD injectadas com glicogénio e ajustou-se a 1 x 10 ' células/ml com solução de Tyrode. Incubou-se 1 ml da suspensão de células com indometacina (10 microgramas/mililitro) e cada concentração variável do composto de ensaio durante 10 minutos e, em seguida, incubou-se posteriormente com Ca++ ionóforo (Α123ΐθ7» 1 micrograma/mililitro) durante 10 minutos. Colectou-se o líquido sobrenadante por centrifugação e determinou-se a actividade de SRS-A (substância de reacção lenta de anafilaxia) em termos de contractibilidade do íleo de cobaia iso lado na presença de mepiramina, atropina e metisergida.
Mod. 71-10000 ex. · 89/07
Os resultados foram expressos em termos da concentração da inibição de 50 % da síntese de SRS-A ou de libertação de células de exsudato peritoneal.
2. Resultado dos ensaios
Composto de Concentração de
ensaio inibição CI50 (^g/nil)
Exemplo 1 6,283
Actividade anti-lnflamatória
1. Método de ensaio
Por grupo, utilizaram-se cinco ratazanas do sexo masculino da estirpe Sprague-Dawly, com o peso de l60 - 180 gramas. Provocou-se o edema da
61.756
JL/PE-1725 para por injecçâo subplantar de suspensão a 1 % de carraguinina (0,1 ml/ratazana) na pata posterior direita. 0 fármaco ensaiado foi suspenso em metil-celulose a 0,5 % e administrado por via oral sessenta minutos antes do flogogénio. Mediu-se o volume da pata com um pletismómetro (Ugo Bazil Co., Ltd.) por deslocamento da água, mergulhando a pata ate ao tnalelo lateral. A diferença do volume da pata antes e três horas depois do flogogénio foi designada como volume do edema. Os dados foram analisados estatisticamente pelo ensaio t-Student.
2. Resultado do ensaio
Compo sto Inibição (%) (Dose : 100 mg/kg)
Exemplo 1 36,2
Efeito sobre o estômago de ratazanas
Não se observaram lesáes nos estômagos das ratazanas, que foram tratadas e a que se administrou o composto do Exemplo 1 (lOO mg/kg), da mesma maneira que se mencionou acima na secção Actividade anti-inflamatória.
Toxicidade aguda
Realizou-se o ensaio de determinação da toxicidade aguda do composto do Exemplo 1, em ratazanas por administração por via oral e não se observaram mortes à dose de 100 mg/kg.
Período de semi-transformação
Observou-se que o período de semi-trans48 61.756
JL-PE-1725
formação do composto do Exemplo 1 em ratazanas, por administração intravenosa (0,32 m g/kg) era igual a 4,51 horas (fase beta).
Para administração terapêutica, os compostos de fórmula (i) objecto da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis sâo utilizados sob a forma de preparação farmacêutica convencional em mistura com um veículo convencional farmaceuticamente aceitável, tal como um excipiente sólido ou líquido, orgânico ou inorgânico, que é apropriado para administração por via oral, parentérica ou externa.
As preparações farmacetuticas podem ser formadas de maneira a terem a forma sólida, como por exemplo, grânulos, cápsulas, comprimidos, drageias ou supositórios, ou sob a forma líquida, tal como a forma de solução, suspensão ou emulsão para injecção, ingestão, gotas para os olhos, etc. Se isso for necessário, é possível incluir-se na preparação acima indicada substâncias auxiliares, tais como agentes estabilizantes, agentes molhantes ol agentes emulsionantes, tampões ou quaisquer outros aditivos vulgarmente utilizados.
ingrediente activo pode ser administrado usualmente sob a forma de uma dose unitária de 0,001 mg/kg até 5θθ mg/kg, preferivelmente, 0,01 mg/kg até 10 mg/kg, uma a quatro vezes por dia. No entanto, a dosagem a cima mencionada pode ser aumentada ou diminuída de acordo com a idade, o peso e o estado do paciente ou o método de administração.
As preparações e os exemplos seguintes sâo apresentados apenas com a finalidade de ilustrar a presente invenção mais pormenorizadamente.
- 49 61.756
JL/PE-1725
Preparação 1
Uma mistura de tolueno (40,0 litros) e trietilamina (204 gramas), que estava saturada com sulfureto de hidrogénio, adicionou-se em várias porções cianoformiato de etilo (20,0 quilogramas), a O até 5°C, com agitação. Depois de se ter agitado a mistura reaccional durante trinta minutos a 25 até 30°C, arrefeceu-se a 0 até 5?C durante 30 minutos.
Colectaram-se os cristais resultantes por filtração, lavaram-se com tolueno e secaram-se sob pressão reduzida, para se obter 2-amino-2-tioxo-acetato de etilo (24,2 quilogramas).
Ponto de fusão: 64 - 65°C.
Preparação 2
Aqueceu-se a refluxo durante quatro horas uma mistura de 1,2-bis-(4-metoxi-fenil)-2-cloro-etanona (5,00 gramas) e 2-amino-2-tioxo-acetato de etilo (3,^ gramas) em etanol (30 ml). Depois de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se com etanol e evaporou-se o filtrado era vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna contendo gem de sílica (300 gramas) e eluiu-se com uma mistura de hexano e acetato de etilo (8 j 1, v/v). Combinaram-se as fracçSes que continham o composto pretendido e concentraram-se sob pressão reduzida, de maneira a obter-se um composto oleoso de 4,5—bis—(4-metoxifenil)—2—etoxicarbonil-tiazol (6,10 gramas).
: 2850, 1730, 1710
I66O, 1605, - 1 1570
1510 cm .
nuclear (CDC1 yf )
1,44 (3H, t, J= 7Hz), 3,80 (3H, s),
61.756 jl/pe-1725
3,82 (3H, s), 4,50 (2H, q, J=7Hz),
6,85 (4H, m), 7,28 (2H, d, J= 9Hz),
7,50 (2H, d, J=9Hz).
Preparação 3
Obteve-se 2-etoxicarboni1-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metil-tiofenil)-tiazol (4,11 gramas) fazendo reagir 2-bromo-l-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltiofenil)-etanona (5»77 gramas ) com 2-amino-2-tioxo-acetato (3,40 gramas), de acordo com uma maneira semelhante à que se descreveu na Preparação 2.
Ponto de fusão : 111 - ll4°C
Espectro de infravermelho (Nujol): 1700, l600,
1590, 1500 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-<^ 1,36 (3H, t, J= 7,1Hz), 2,50 (3H, s),
4,42 (2H, q, J= 7,1Hz), 7,10-7,60 (8H , m) .
Espectro de massa (m/Z) : 373 (M+).
Preparação 4
A uma mistura de alumínio-hidreto de lítio (2,22 gramas) e tetra-hidrofurano (200 ml) adicionou-se uma solução de 4,5-bis(4-metoxifenil)-2-etoxicarbonil-tiazol (19,66 gramas) em tetra-hidrofurano (200 ml), com agitação e arrefecimento com banho de gelo e agitou-se a mistura durante trinta minutos a uma temperatura compreendida entre -2 e 3°C. À mistura reaccional adicionou-se uma solução aquosa de sulfato de sódio (10 ml) muito cuidadosamente. Depois da filtração, evaporou-se o filtrado em vácuo. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna contendo gel de sílica (480 gramas) e eluiu-se com
61.756
JL/PE-1725 uma mistura de clorofórmio e metanol. Combinaram-se as fra£ ções que contêm o composto com o objecto da presente invenção e evaporaram-se em vácuo para se obter um óleo de 4,5bis-(4-metoxifenil)-2-hidroximetil-tiazol (5,22 gramas). Espectro de infravermelho (Nujol) : l60O, 1570 cm~\
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, ):
2,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,75 (?H, d, J= 6 Hz), 6,10 (1H, t, J = 10 Hz),
6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 6,95 (2H, d,
J = 8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8 Hz),
7,38 (2H, d, J = 8 Hz).
Espectro de massa (Μ/z) : 327 (M+).
Preparação 5
Agitou-se à temperatura ambiente durante
5,5 horas uma mistura de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-hidroximetil-tiazol (5»θ4 gramas) e dióxido de manganês (35»O gramas) em acetato de etilo (250 ml). Depois de filtração, evaporou-se o filtrado em vácuo e lavou-se o resíduo resultante com hexano, para se obter 4,5-bis-(4-metoxifenil) -2-formil-tiazol (3,25 gramas.
Ponto de fusão : 96 - 97°C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : I69O, l68O, l6l0, 1570, 1510 cm”1.
Ispectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, £ ) :
3,77 (3H, s), 3,8o (3H, d, J = 8 Hz), 6,99 (2H, 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), = 8 Hz), 9,95 (1H, s).
s), 6,95 (2H, d, J = 8 Hz), 7,42 (2H, d, J =
61.756 jl/PE-1725
Espectro de mamma (m/Z) í (μ*).
Preparaçgo 6
Adicionou-se uma suspensSo de cloridrato de 2?amino-4,5-bis-(4-metoxifenil)-tiazol (35,7 gramas) □uma mistura de N,N-dimetil-formamida (60 ml) e tolueno (60 ml) a uma suspensSo de hidreto de sódio (dispersão a 6o % em óleo mineral) (4,58 gramas) numa mistura de N,N-dimetil-formamida (60 ml) e tolueno (60 ml) durante 30 minutos a 0?C, sob agitação. Agitou-se a mistura reaccional à mesma temperatura durante 30 minutos. Adicionou-se gota a gota uma solução de isotiocianato de benzoílo (9,57 gramas) numa mistura de N,N-dimetil-formamida (30 ml) e tolueno (30 ml) à mistura reaccional acima mencionada, a 0 - 59C, agitou-se durante uma hora e continuou-se a agitar a 5 - 10?C durante duas horas. Adicionou-se água (200 ml) e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (200 ml). Lavou-se o extracto com água e com salmoura. Secou-se a fase orgânica resultante e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo em acetato de etilo para se obter 2-(3-benzoil-tio-ureído) -4,5-bis-(4-metoxifenil)-tiazol (41,9 gramas).
Ponto de fusão: l84-l85°C (decomposição)
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3220, l660,
1605 cm”\
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO3,75 (3H, s), 3,80 (3H, s) , 6,8 - 8,2 (13H, m), 11,97 (1H, s).
Preparação 7
Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (0,36 grama) em metanol (4,1 ml) a uma solução de
61.756
JL/PE-1725
2-(3-benzoil-tio-ureido)-4,5-bis-(4-me toxifenil)-tiazol (4,3 gramas) e água (0,5 ml) em metanol (25 ml). Agitou-se a mistura resultante durante três horas a 55 - 60tC. Evaporou-se o metanol em vácuo e triturou-se o resíduo com água. Colectaram-se os precipitados por filtração e secaram-se para se obter 4,5-bie-(4-metoxifenil)-2_tio-ureido-tiazol (3»20 gramas).
Ponto de fusão : 292 - 231?C (decomposição).
Espectro de infravermelho (Nujol) : l600, 1560, 1510,
I5OO cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d6, cf) :
3,69 (3H, s), 3,73 (3H, s), 6,7 - 7,5 (8H, m), 8,5 (2H, br s), 11,70 (lH, s).
Espectro de massas (m/z) : m /z 371 (M+).
Preparação 8
Adicionou-se gota a gota uma suspensão de cloridrato de 2-amino-4,5-bis-(4-metoxifenil)-tiazol (l,00 grama) em Ν,Ν-dimetil-formamida (5 ml) a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral) (0,13 grama) em N,N—dimetil—formamida (5 ml) a 0?C durante trinta minutos. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3θ minutos. Depois de se ter adicionado gota a gota isotiocianato de metilo (2,19 ml) à mistura reaccional, agitou-se a mistura reaccional a 80*C durante 5,5 horas. Depois de se deixar arrefecer até a temperatura ambiente, colectaram-se os precipitados resultantes por filtração, lavou—se com éter di—isopropílieo e eter dietílico, para se obter 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(3-metil-tio-ureido)-tiazol (0,81 grama).
61.756 jl/pe-1725
Ponto de fusão : 201 - 202SC.
Espectro de infravermelho (Nujol): 3380, 3170, 1610,
1590, 1570, 1510,
1490 -1 cm
Espectro de ressonância magnética nuclear (CFgCOOH , J )
3,20 (3H, s), 4,00 (6h, s), 6,85 -
-7^60 (8H, m).
EXEMPLOS
Exemplo 1
Áqueceu-se a 80 - 9O*C durante 60 e duas horas uma mistura de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-etoxicarbonil-tiazol (l,00 grama) e N-metil-piperazina (l,80 ml). Depois de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente, dissolveu-se a mistura em acetato de etilo e água, lavou-se a fase orgânica separada com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e tratou-se com carvão activado.
Depois da filtração, evaporou-se o filtrado em vácuo e dissolveu-se o resíduo resultante em éter di55 61.756
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etílico e adicionou-se solução de cloreto de hidrogénio em etanol. Colectou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com etanol e éter dietílico e secou-se para se obter cloridrato de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-carbonil-tiazol (θ,5θ grama).
Ponto de fusão : 248 - 251«C.
Espectro de infravermleho (Nujol)j 3400 (8r), 2430,
1625, 1615, 1575,
1540, 1520 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^,£ ) :
2,78 (3H, a), 3,00 - 3,70 (8H, m) ,
3,76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6,93 (2H, d, J=9Hz), 6,99 (2H, d, J = = 9Hz), 7.32 (2H, d, J = 9 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9 Hz).
Espectro de massa (m/z) : 423 (M+ de composto livre).
Exemplo 2
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JL/PE-1725
Aqueceu-se a 80 - 9O?C durante sessenta e duas horas uma mistura de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-etoxicarbonil-tiazol (l,00 grama) e morfolina (l,42 ml). Depois de se deixar arrefecer até a temperatura ambiente, dissolveu-se a mistura em acetato de etilo e água. Lavou-se com água salmoura a fase orgânica que se separou e secou-se sobre sulfato de magnésio e tratou-se com carvão activado.
Depois de filtração, evaporou-se o filtrado em vácuo e triturou-se o resíduo resultante com etanol e éter dietílico. Lavaram-se os cristais resultantes com etanol e éter dietílico e secou-se para se obter 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-morfolino-carbonil-tiazol (0,28 grama).
Ponto de fusão: 118 - 122?C.
Espectro de infravermelho (Nujol); l6l5, 1580, 1530,
1515 cm’1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, :
3,6o - 4,50 (i4h, rn), 6,95 (2H, d,
J = 9 Hz), 7,00 (2H, d, J= 9 Hz),
7,30 (2H, d, J = 9 Hz), 7,38 (2H, d,
J = 9 Hz).
Espectro de massa (m/z) : 4l0 (M+).
Exemplo 3
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JL/PE-1725
Num tubo vedado aqueceu-se a 100$C durante oitenta e cinco horas uma mistura de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-etoxicarbonil-tiazol (ΐ,5θ gramas), cloridrato de dimetilamino (6,62 grama) e trietilamina (ll,32 ml) era etanol (l5 ml). Depois de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente, dissolveu-se a mistura em acetato de etilo e água. Lavou-se com água e com salmoura a fase orgânica qun se separou, secou-se sobre sulfato de magnésio e tratou-se com carvão activado. Depois de filtração, evaporou-se o filtrado em vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (75 gramas) e eluiu-se com clorofórmio. Combinaram-se as fracçSes que contêm o composto que é objecto da presente invenção e evaporou-se em vácuo para se obter um composto oleoso de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetil-carbamoil)-tiazol (0,36 grama).
Espectro de Infravermelho (Nujol) : 1620, l600, 1570,
1510 cm-1
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, <f) :
3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,82 (6H, s), 6,84 (2H, d, J = 6 Hz),
6,92 (2H, d, J = 6 Hz), 7,15 - 7,48 (4H, m).
Espectro de massa (m/z) : 368 (M+). Exemplo 4
- 58 61.756
JL/PE-1725
Mod. 71 10000 ex. - 89/07
Obteve-se cloridrato de 4-bis-(4-metoxifenil)-2-(4-metil-4-per-hidro-diazepin-l-il)-carbonil-tia zol (0,54 grama) fazendo reagir 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-etoxi-carbonil-tiazol (0,57 grama) com 1-raetil-l,4-per-hidro-diazepina (l»15 ml) de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo 1.
Ponto de fusão: 106 - ll6°C.
Espectro de infravermelho (Nujol): l600, 1560, 15θ5 cra-
Espectro de resonnância magnética nuclear (DMSO-d^, cf) :
2,79 (3H, s), 3,05 - 4,60 (l6H, m),
6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz),
7,41 (2H, d, J= 9 Hz).
Espectro de massa (m/Z) j 437 (M+ de composto livre)
Exemplo 5
Agitou-se à temperatura ambiente durante duas horas uma mistura de guanidina (0,88 grama) (que se obteve a partir de cloridrato de guanidina e de metóxido
61.756
JL/PE-1725 de sódio) e 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-etoxi-carbonil-tiazol (l,00 grama) em metanol (10 ml).
Colectou-ae por filtração o precipitado resultante, lavou-se com metanol, água, etanol e éter dietílico, para se obter h,5-bis-(4-metoxifenil)-2-guanidino-carbonil-tiazol (θ,5θ grama).
Ponto de fusSo : 253 - 255°C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3^30, 3360, 3330,
3180, l660, 1630,
l6l0, 1535, 1518 cm1
Mod. 71-10000 ex. · 89/07
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, J') s
3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,89 (2H, d, J = 9Ήζ), 6,95 (2H, d,
J = 9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 9 Hz),
7,36 (2H, d, J = 9 Hz).
Espectro de massa (m/Z) j 382 (M+).
Exemplo 6
Obteve-se cloridrato de
4,5-bis-(U -meto60
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xifenil)-2-/ 4-(N-isopropil-carbansoil-metil)-piperazin-l-il7-°arbonil-tiazol (0,30 grama) fazendo reagir 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-etoxi-carbonil-tiazol (l,00 grama) com l-(N-isopropil-carbamoil-metil)-piperazina (3,01 grama) de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo 3.
Ponto de fusão: 124 - 134°C.
Espectro de infravermelho (Nujol): 1665, l6O3, 1550,
1505 cm-1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, ) :
1,15 (6h, d, J = 6 Hz), 3,2 - 4,4 (llH, m), 6,70 - 7,08 (4H, m), 7,H - 7,50 (4H, m), 8,70 (lH, d, J= 8 Hz).
Espectro de massa (m/z) : 508 (m+).
Exemplo 7
Aqueceu-se a 80 - 90?C durante 62 horas uma mistura de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-clorotiazol (0,5 grama) e morfolina (l,31 rnl). Depois de se deicar arrefecer até a temperatura ambiente, dissolveu-se a mistura
61.756 jl/pe-1725
em acetato de etilo e água. Lavou-se com água e com salmoura a fase orgânica separada e secou-se sobre sulfato de magnésio e tratou-se com carvSo activo.
Depois da filtração, evaporou-se o filtrado era vácuo e lavou-se o resíduo resultante com éter isopropílico e secou-se, para se obter 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-morfolino-tiazol (0,2 grama).
Ponto de fusão: 133 - 135’C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : l6l0, 1570, 1530,
1510, 1490 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-dg, /) :
3,30 - 3,90 (14H, m), 6,83 (2H, d, J= = 9 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34 (2H, d, J = 9Hz).
Espectro de massa (m/z) : 382 (m+).
Exemplo 8
Procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo 7, obteve-se 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(4-metil-piperazin-l-il)62 r-V
61.756
JL/PE-1725 '5
-tiazol (0,30 grama). fazendo reagir 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-clorotiazol (0,5 grama) com 4-metil-piperazina (1,67 ml).
Ponto de fusão : 135 - 136?C.
Espectro de infravermelho (Nujol)
1605, 1570, 1540,
1505, 1490 cm1
Mod. 71-10000 ex. -89/07
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^,J) :
2,23 (3H, s), 2,43 - 2,51 (4H, m),
3,30 - 3,45 (4H, m), 3,73 (3H, m),
3,75 (3H, m), 6,82 (2H, d, J= 8,8
Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = = 8,8 Hz).
Espectro de massa (m/z) s 395 (M+).
Exemplo 9
Aqueceu-se arefluxo durante duas horas uma mistura de 1,2-bis-(4-metoxifenil)-2-cloro-etanona (ll,05 gramas) e 2-(N,N-dimetilamino)-etano-tioamida (5»39 gramas) no seio de etanol (100 ml). Depois de se dei- 63 61.756 jl/pe-1725 xar arrefecer até à temperatura ambiente, evaporou-se o dissolvente em vácuo e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (500 ml) e solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio (500 ml). Lavou-se com água e salmoura a fase orgânica que se separou, secou-se sobre sulfato de magnésio e tratou-se com carvão activado. Depois de filtração, evaporou-se o filtrado em vácuo. Dissolveu-se o resíduo resultante em éter dietilico, adicionou-se solução etanólica de cloreto de hidrogénio e colectou-se por filtração o pre cipitado resultante. Recristalizou-se em etanol o composto resultante (30 ml). Colectaram-se os cristais ressultan tes por filtração, lavaram-se com etanol e éter dietilico e secaram-se para se obter cloridrato de 4,5-6is-(4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilaminometil)-tiazol (2,85 gramas).
Ponto de fusão = 204 - 207?C.
Espectro de infravermelho (Nujol)
2570, 2520, 246o,
1605, 1570, 1530,
1505, 1490 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^,^ ) s
2,89 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,86 (2H, d, J= 7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 7 Hz), 7,28 (2H, d, J = = 8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz).
Espectro de massa (m/z) : 35^ (M+ de composto livre).
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Exemplo 10
(l) Procedendo de acordo com uma maneira de proceder análoga à que se descreveu no Exemplo 9, obteve-se 2—acetilaminometil-4,5—bis—(4—metoxifenil)—tiazol (2,52 gramas) fazendo reagir 1,2-bis-(4-metoxifenil) -2-cloro-etanona (5»99 gramas) com 2-(acetilamino)-etano-tiamida (3,00 gramas).
Ponto de fusão: 13θ - l4l°C
Pepectro de infravermelho, (Nujol): 3270 (largo, s) 1750, 1650, 1520,
I5IO cm-1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d6, £ ) : 1,95 (3H, s), 3,74 (3H,
s), 4,53 (2H, d, J = 6 Hz), 6,90 (2H, d, J = 7 Hz), 6,95 (2H, d,
J = 7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 8,80 (lH, t, J = 6 Hz).
Espectro de massa (Μ/z) : 368 (m+).
- 65 61.756
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(2) Aqueceu-se a refluxo durante 50 minutos uma mistura de 2-acetilaminome til-4,5-bis(4-metoxifenil)-tiazol (l,80 gramas) e ácido clorídrico concentrado (10 ml). Depois de se deixar arrefecer até à temperatua ambiente, des pejou-se a mistura em água. Neutralizou-se a solução resultante mediante adição de hidróxido de sódio 4 N e extraiu-se com acetato de etilo.
Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com água e com sal moura e secou-se sobre sulfato de magnésio e tratou-se com carvão activado. Depois da filtração, evaporou-se o filtrado e adicionou-se solução etanólica de cloreto de hidrogénio.
Adicionou-se a mistura resultante a éter dietílico e triturou-se para se obter um pó.
Lavou-se este pó com etanol e éter dietílico para se obter cloridrato de 2-aminometil-4,5-bis-(4-metoxifenil)-tiazol (0,96 grama).
Ponto de fusão : l4l - l44?C.
Espectro de infravermelho(Nujol): 3350, (largo),
1600, 1535,
1505 cm-1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-D6, J : 3,75 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,44 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d,
J = 9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 9Hz),
7,43 (2H, d, J = 9 Hz).
Espectro de massa (m/Z) : 326 (M+).
61.756 jl/pe-1725
Exemplo 11
Procedendo de acordo com uma maneira de proceder análoga a que se descreveu no Exemplo 9» obteve-se 4,5-(4-metoxifenil)-2-(4-piridil)-tlazol (l,95 gramas) fazendo reagir 1,2-bis-(4-metoxifenil)-2-cloro-etanona (3,00 gramas) com 4 tiocarbamoil)-piridina (l,57 gramas) .
Ponto de fusSo : 113 - 117?C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 1670, 1650,
1565, 1505 cm”1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d6, ) s 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,95 (2H, d, J= 8 Hz),
6,99 (2H, d, J = 8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 6,48 (2H, d, J = 8 Hz), 8,60 - 8,80 (4H, m)
61.756
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Exemplo 12
Aqueceu-se a refluxo durante l6 horas, sob agitação, uma solução de cloridrato de 2-amino-metil-4,5-bis-(4-metoxifenil)-tiazol (0,53 grama) e cianamida (0,6l grama) em etanol (l5 ml). Despejou-se a mistura reaccional em água. Ajustou-se a solução resultante a pH 11 por adição de uma solução aquosa de carbonato de potássio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto ccm salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio e tratou-se com carvão activado.
Depois de filtração, evaporou-se o filtríi do em vácuo. Dissolveu-se o resíduo resultante com éter dietilico e adicionouse solução etanólica de cloreto de hidrogénio, Colectou-se o precipitado resultante por filtração e lavou-se com éter dietilico, secou-se para se obter cloridrato de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-guanidino-metil-tiazol (O,l6 grama).
Ponto de fusão: 103 - 112*C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 1640, 1635» 1603, 1505 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-dg, £ ) : 3,75 (3H, s), 3,78
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(3H, s), 4,82 (2H, d, J = 5 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8 Hz), 6,96 (2H, d, J = = 8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8 Hz), 7,71 (3H, largo s), 8,58 (lH, largo, s).
Espectro de massa (m/z) : 369 (M+ de composto livre).
Exemplo 13
Deixou-se repousar à temperatura ambientedurante dois dias uma solução de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(4-piridil)-tiazol (1,78 gramas) e iodeto de metilo (2,96 ml) numa mistura de clorofórmio e metanol (5 : 2) (28 ml). Evaporou-se a mistura reaccional em vácuo e dissolveu-se o resíduo que contém iodeto de 4-/ 4,5-bis-(4-metoxifenil)-tiazol-2-il7-l-metil-piridínio numa mistura de metanol (20 ml). Ά mistura resultante adicionou-se em várias porções boro-hidreto de sódio (0,5^ grama), com agitação, a 5 até 10?C. Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora à mesma temperatura. Adicionou-sn água à mistura reaccional e colectou-se o precipitado por filtração. Dissolveu-se o precipitado em clorofórmio e
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/ lavou—sqá;om sal moura e secou—se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente em vácuo e recristalizou-se o resíduo em metanol aquoso para se obter 4,5-his-(4-metoxifenil)-2-(1-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-4-piridil)-tiazol (0,l6 grama).
Ponto de fusão : 131 - 132?C.
Espectro de infravermelho (Nujol)s 1603, 1505, 1485 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-dg, J : 2,31 (3H, s), 2,60 (3H, largo, s), 3,31 (3H, s),
3,76 (3H,
6,53 (1H,
(2H, d, J
J = 8 1 Hz)
7,35 (2H,
Espectro de massa (M/Z)
s), 3,78 (3H, s), largo tripleto), 6,83 = 8 Hz), 6,91 (2H, d, , 7,22 (2H, d, J = 9Hz), d, J = 9 Hz).
: 392 (M+).
Exemplo l4
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Aqueceu-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-tio-ureído-tiazol (7,42 gramas) e iodeto de metilo (10 ml) em metanol (lOO ml). Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em etanol (θ ml). Adicionou-se uma mistura da solução acima mencionada e cloridrato de dimetilamina (4,08 gramas) e trietilamina (5,06 gramas) num tubo vedado e aqueceu-se a mistura a 100?C durante oito horas. Evaporou-se a mistura resultante em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e ajustou-se o pH 8 com carbonato de sódio e extraiu-se com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura (30 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se a solução à secura. Cromatograf ou-se o resíduo em gel de sílica, eluíndo com 10 $ de acetato de etilo em benzeno. Combinaram-se as fracções pretendidas e evaporou-se o dissolvente. Cristalizou-se o resíduo em solução de acetato de etilo contendo cloreto de hidrogénio, para se obter cloridrato de 4,5-bis-(6-metoxifenil)-2-(3,3-dimetil-guanidino)-tiazol (l,27 gramas).
Ponto de fusão s 233 - 235?C (decomposição)
Espectro de infravermelho (Nujol): 3250, 2650, 1665, I63O, l6O5cm—1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMS0-d6, £ ) : 3,27 (6H, s), 3,77 (6H, s), 6,8 - 7,6 (8H, m),
9,2 (2H, largo, s), 10,6 (4H, largo s).
Espectro de massa (m/z) . 382 (M+ de composto livre).
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Exemplo 15
Aqueceu-ae a refluxo durante duas horas uma mistura de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-tio-ureído-tiazol (l,ll gramas) e iodeto de metilo (3 ml) no selo de metanol anidro (15 ml). Evaporou-se o dissolvente e dissolveu—se o res íduo em etanol (l5 ml). Adicionou-se uma mistura da solução acima referida com metilamina (4 ml) num tubo vedado e aqueceu-se a 80?C durante quatro horas. Evaporou-se a mistura resultante em vácuo. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de água (10 ml), acetato de etilo (20 ml) e tetra-hidrofurano (10 ml). Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica, eluindo-se com 104 de acetato de etilo em clorofórmio. Combinaram-se as fracçães pretendidas e evaporou-se o dissolvente. Cristalizou-se o resíduo numa mistura de acetato de etilo e éter dietilico para se obter 4,5-his-(4-metoxifenil)-2-(3-metil-guanidino)-tiazol (0,15 grama).
Ponto de fusâos 155 - 157?C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3^00, 2150, 1590, 1530, I5IO cm1
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Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, : 2,γ4 (3H, d J = 5Hz) ,
3,72 (6H, s), 6,80 (2H, d, J = = 9 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz),
7,12 (2H, d, J = 9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9 Hz), 7,47 (1H, largo, s).
Espectro de massa (m/Z) í 368 (M+).
Exemplo l6
Procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo 15, obteve-se 4,5-bis(4-metoxifenil)-2-(3-etil-guanidino)-tiazol.
Ponto de fusão : 183 - 185°C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3300, l6l0,
1540, 1515, 1490 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^ £ ) : 1,15 (3H, t, J =7Hz),
3,20 (2H, q, J = 7 Hz), 3,75
61.756
JL/PE-1725 (6H, s), 6,75 - 7,6o (11H, m).
Espectro de massa (m/Z) : 382 (M+).
Exemplo 17
N
Y>_NH-C-NHNH proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo 15, obteve-se 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(3-ciclo-hexil-guanidino)-tiazol.
Ponto de fusão : 162 - l64°C
Espectro de infravermelho (Nujol) í 3450, 3320, I65O, l600, I520,
I5OO cm-1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMS0-d6, S ) : 0,90 - 2,05 (llH,
m), 3,80 (6H, s), 6,70 - 7,48 (llH, m).
Espectro de massa (m/z) : 436 (M+).
Exemplo 18
- 74 61.756
JL/PE-1725
ι
Exemplo 18
Aqueceu-se a refluxo durante duas horas uma mistura de 4,5-his-(4-metoxifenil)-2-tio-ureído-tiazol (3,71 grama») e iodeto de metilo (5 ml) no seio de metanol absoluto (50 ml). Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em etanol (30 ml). Adicionou-se morfolina (2,6l gramas) à soluçSo acima referida e aqueceu-se a refluxo durante seis horas à mistura resultante e deixou-se repousar durante a noite a temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura. Lavou-se o sólido resultante com etanol (30 ml) para se obter 4,5-bis(4-metoxifenil)-2-/~N-(morfolino-4-carboximidoil)- mino7-tiazol (2,l6 gramas).
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3400, 1605,
1510, 1485 -1 cm .
Espectro de ressonância magnética
nuclear (Df ISO—d^ , cf ) 5 2,51 (4h, s) , 3, 0 -
-3,2 (2H, m), 3,7 - 3,9 (2H, m) ,
3,70 (6H, 3), 6,7 - 7,0 (4H, 1),
7,1 - 7,4 (4H, m), 8,90 (1H, s) .
Espectro de massa (m/z) : 424 (M+)
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Exemplo 19
NH
NH-C-N.
/Λ [ K w
N-CH.
Aqueceu-se a refluxo durante duas horas uma mistura de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-tio-ureído-tiazol (3,71 gramas) e iodeto de metilo (5 ml) no seio de metanol isento de água (50 ml). Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em etanol (30 ml). Adicionou-se N-metil-piperazina (5.0 gramas) à solução acima referida e aqueceu-se a mistura resultante a ÍOO^C durante oito horas. Evaporou-se a mistura reaccional em vácuo. Adicionou-se uma mistura de água (20 ml) e acetato de etilo (20 ml) ao resíduo e lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica, eluindo com 10 $ de acetato de etilo em tolueno. Combinaram—se as fracçães pretendidas e evaporou-se o dissolvente. Cristalizou-se o resíduo em metanol para se obter 4,5-bis-( 4-me toxif enil)-2- ^N-/”(imino)-(!+-metil-piperazin-l-il)-metil7-amino J-tiazol (0,96 gramas).
Ponto de fusão : l6l - l62°C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3400, l6O5, 1540, 1520 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, ) j 2,30 (3H, s) , 2,3 -2,7 (4H, m), 3,4 - 3,8 (4H,
- 76 61.756
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m), 3,6o (6H, s), 6,7 - 7,5 (8H,
m), 8,30 (1H, s).
Espectro de massa (m/z) :437 (M+).
Exemplo 20
Procedendo de acordo com uma maneira de proceder à que se descreveu no Exemplo 15, obteve-se
4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(3-isopropil-guanidino)-tiazol.
Dissolveu-se o composto resultante em éter dietílico e adicionou-se ácido metano-sulfónico. Colectou-se o precipitado por filtraçSo, lavou-se com uma mistura de etanol e éter dietílico e depois secou-se para se obter metano-sulfonato de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(3-isopropil-guanidino )-tiazol.
Ponto de fusSo: 195 - 197?C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 1665, 1620, 1565, 1530, 1500,
1495 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-dg, g ) : 1,25 (6H, d, J = 6Hz
2,48 (3H, s), 3,50 - 3,90 (7H,
- 77 61.756
JL/PE-1725
6,78 - 7,55J4h, m), 8,51 - 9,35 (3H, m).
Espectro de massa (m/z) : 396 (M+ de compoto livre).
Exemplo 21
Procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo 15 ® no Exemplo 20, obteve-se metano-sulfonato de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(2,3-dimetil-guanidino)-tiazol.
Ponto de fusão : 231 - 233°C
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3ΐ4θ, 1675, 1630, l6l0, 1545,
1510, 1490 cm-1
Espectro de ressonância magnética
nuclear (DMSO-d^, f) · 2,25 (3H, 9), 2,83
(3H, 9), 2,90 (3H, s; 1, 3.68
(6h, 9), 6,71 - 7,42 (8H, m),
8,70 (2H, largo, s).
Espectro de massa (m/z) : 382 (M+).
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Exemplo 22
Aqueceu-se a refluxo durante 12 horas uma mistura de l,2-bis-(4-metoxifenil)-2-cloro-etanona (l,00 grama) e N-diamino-metileno-tio-ureia (0,65 grama) em etanol (20 ml). Depois de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente, despejou-se a mistura reaccional em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se com água e com salmoura a fase orgânica separada, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se em vácuo. Cromatografou-se o resíduo em alumlna, eluindo com uma mistura de cloroformio e metanol. Combinaram-se as fracções pretendidas e concentra ram-se em vácuo. Lavou-se o resíduo com éter isopropílico para se obter isopropílico para se obter 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-guanldino-tiazol (0,65 grama).
Ponto de fusão : 121 - 13O°C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3450, 3100, 1655, l6l0, 1515,
1495 cm-1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d6, / ) : 3,70 (6H, s), 6,60 - 7,51 (EH, m).
Espectro de massa (m/z) : 354 (M+).
61.756 jl/pe-1725
Exemplo 23
Aqueceu-se a refluxo durante duas horas uma mistura de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-tio-ureído-tiazol (l,00 grama) e iodeto de metilo (l,68 ml) em metanol isento de água (l5 ml) « clorofórmio (15 ml). Evaporou-se o dissolvente e disolveu-se o resíduo em etanol (50 ml). Adicionou-se uma mistura da soluçSo acima referida com etilenodiamina (l,80 ml) num tubo vedado e aqueceu-se a 100?C durante quatro dias. Evaporou-se a mistura resultante em vácuo. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de soluçSo daturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Cris^ talizou-se o resíduo em etanol para se obterem cristais de
4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(2-imidazolin-2-il)-aminotiazol (0,46 grama).
Ponto de fusão : 211 - 2l4°C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3440, 3280, 3090, 1620, 1565,
1530, I5OO cm-1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMS0-d6, / ) : 3,40 - 3,88 (lOH, m) , 6,72 7,75 (lOH, m).
61.756 jl/pe-1725
Espectro de massa (m/z) j 380 (m+).
Exemplo 24
Procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo 1, obteve-se 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-tiomorfolino-carbonil-tiazol.
Ponto de fus&o : 150 - 152?C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 1650, l6l0, 1510 cm”1
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d6, /) : 2,76 (4H, largo, s), 3,76
(3H, a), 3,78 (3H, s), 3,89 (2H,
largo, s) , , 4,56 (2H, largo, s), 6,91
(2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J =
= 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz), 7,38
(2H, d, J = 9 Hz).
Espectro de massa (m/z) j 426 (M+).
61.756
Jl/pe-1725 ι
Exemplo 25
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, obteve-se cloridrato de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-^4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il-carbonil7-tiazol.
Ponto de fusão : 19θ - 2O1?C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 1640, l600, 1510 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d6, çf ) : 3,0 - 4,0 (9H, m), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,55 (lH, m),
5,20 - 5,80 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = = 8,9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,32 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,41 (2H, d, J « 8,9 Hz), 11,14 (lH, s).
Espectro de massa (m/Z) : 453 (M+ de composto livre).
61.756
JL/PE-1725
Exemplo 26
Procedendo de acordo cora uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo 1, obteve-se cloridrato de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(2-morfolino-etil-carbamoil)-tiazol.
Ponto de fusão : 249 - 251ÇC (decomposição).
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3250, 2470,
166O, 161O, 1520 cm4.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d6, J) s 3,00 - 4,10 (12H, m), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,70 (2H, d,
J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,32 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,48 (2H, d,
J = 8,9 Hz), 9,19 (1H, t, J = 5,8 Hz).
Espectro de massa (m/z) : 453 (M+ de composto livre).
61.756
JL/PE-1725
Exemplo 27
Mod. 71-10000 ex. - 89/07
Procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante a que se descreveu no Exemplo 1, obteve-se cloridrato de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(piperazin-1-il-carbonil)-tiazol.
Ponto de fusão: 109 - ll4?C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 1620, l6O5, 1510 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, d) :
3,3 - 3,6 (4h, m), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,80 - 4,10 (2H, m), 4,50 -4,80 (2H, m) , 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz),
6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, d,
J = 8,8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Espectro de massa (m/Z) : 409 (M+ de composto livre)
61.756
JL/PE-1725
Exemplo 28
Procedendo de acordo com uma maneira semelhante à que se descreveu no Exemplo 1, obteve—se 4-(4-fluorfenil)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-carbonil-5-(4-metiltiofenil)-tiazol.
Ponto de fusão : 140 - l4l°C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 1625, l6l0, l600, I5OO cm-1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, tí) :
2,21 (3H, s), 2,20 - 2,60 (4H, m),
2,50 (3H, s), 3,68 (2H, largo s),
4,33 (2H, largo, s), 7,20 - 7,60 (8H, m).
Espectro de massa (m/z) : 425 (M+).
Exemplo 29
61.756
JL/PE-1725
Procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo 2, obteve-se 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(R,S)-2-hidroxi-etil-piperidino)-carbonil-tiazol.
Espectro de infravermelho (Nujol): 3400, 1720,
1670, l600, 1525,
1505 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, :
1,10 - 2,30 (8H, m), 3,35 - 3,6O (4H, m),
3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,43 (1H, m), 6,90 (2H, d, J = 9 Hz), 6,95 (2H, d,
J = 9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9 Hz), 8,30 (1H, s).
Espectro de massa (m/z) : 452 (M+).
Exemplo 30
Procedendo de acordo com uma maneira semelhante à que se descreveu no Exemplo 2, obteve-se
4,5-bis-(4-me toxifenil)-2-(N,N-dimetil-carbamoil)-tiazol.
61.756 jl/pe-1725
Espectro de infravermelho (composto simples): 1600, 1570, 1500 cm1
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, J) :
1,17 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,28 (3H, t,
J = 6 ,9 Hz), 3,48 (2H, q, J = 6,9 Hz),
4,03 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,76 (3H, s),
3,79 (3H, s), , 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz)
6,97 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (2H, d,
J = 8 ,9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Espectro de massa (m/Z) : 396 (M+).
Exemplo 31
CONH
Procedendo de acordo com uma maneira semelhante à que se descreveu no Exemplo 2, obteve-se
4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-carbaraoil-tiazol.
Ponto de fusão : l60 — 162?C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3400, 1680, l6l0, 1510 cm”1.
- 87 61.756 jl/pe- 1725 ressonância magnética nuclear (BMSO-d6, çf) :
Espectro de
3,76 (3H s), 3,79 (3H, d, J = 8 Hz), 6,94 (2H, 7,30 (2H, d, J = 8 Hz),
J = 8 Hz), 7,87 (1H, s)
s), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,44 (2H, d,
8,17 (1H, s).
Espectro de massa (M/Z) : 340 (M+),
341 (M+ + 1).
Exemplo 32
Mod. 71- W000 ex. - 89/07
Procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo 2, obteve-se 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-/”2-(2-piridil)-etil-carbamoil/-tiazol.
Ponto de fusSo : 130 - 132* C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3210, l660
1605, 1590, 1570,
1530, 15IO cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear
61.756
JL/PE-1725
(DMSO-d6, J) ί
3,66 (2H
s), 3,79 (3H, s), 6,92 (2H, d,
J » 8,9 Hz), 6,98 (2H, d, J =
8,9 Hz), 7,20 - 7,60 (6H, m),
7,70 (1H, ddd, J = 7,6 Hz, 5,8 Hz, 1,8 Hz), 8,52 (lH, d, J = 4,8 Hz), 8,96 (lH, dd, J = 7,6 Hz),
5,8 Hz).
Espectro de massa (m/Z) : 445 (M+).
Exemplo 33
Obtiveram-se cristais impuros (23,82 gramas) de cloridrato de 4,5-his-(4-metoxifenil)-2-(4metil-piperazin-l-il)-carbonil-tiazol aquecendo 4,5-bis-4-metoxifenil)-2-etoxicarbonil-tiazol (22,1 gramas) e N-metil-piperazina (29,7 gramas) no seio de etileno-glicol (21 gramas) sob atmosfera de azoto gasoso, a 75?C durante quatro horas e separando de accrdo com uma maneira semelhante à que se descreveu no Exemplo 1 e recristalizan do em álcool isopropílico saturado com cloreto de hidrogénio .
- 89 61.756
JL/PE-1725
Estes critais impuros (23 gramas) foram recristalizados numa solução mista de álcool isopropílico e água (97 í 3, volume/volume), para se obterem cirstais puros (l7,5 gramas) de cloridrato de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(4 -metil-piperazin-l-il)-carbonil-tiazol.
Ponto de fusSo: 248 - 251?C.
Exemplo 34
}_NHCOCH^
Procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante a que se descreveu no Exemplo 1, obteve-se 2-(4-acetilamino-piperidin-l-il)-carbonil-415-bis-(4-metoxifenil)-tiazol.
Ponto de fusão ϊ 177 - l8O*C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3325, 1645 1615, 1550, 1520cm
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^ ,<T) *
1.20 - 2,05 (4H, m), l,8l (3H, s) ,
3,00 - 3,70 (2H, m), 3,76 (3H, s),
3,79 (3H, s), 3,80 - 4,00 (lH, m),
4.20 - 4,40 (lH, m), 5,00 - 5,20
I
61.756
JL/PE-1725 (1H, m), 6,91 (2H, d, J = 9 Hz),
2,98 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz), 7,38 (2H, d, J = = 9 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz).
Exemplo 35
Procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo 1, obteve-se 2-(l-benzil-piperidin-4-il)-carbamoil-4,5-bis-(4-metoxifenil)-benzil.
Ponto de fusão : 130 - 131’C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3^00, 1670, 1615, 1580, 1525,
1490 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, £ ) í l,60 - 1,90 (4H, m), 1,95 - 2,20 (2H, m), 2,70 - 3,00 (2H, m), 3,60 (2H, s),
3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,91 (2H, d, J = 9 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9 Hz),
- 91 61.756
JL/PE-1725
-C
7,20 - 7,4o (7H, m), 7,45 (2H, d, J = = 9 Hz), 8,62 (1H, d, J = 8 Hz).
Espectro de massa (m/z) : 513 (M+)
Exemplo 36
Procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo 9, obteve- se 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(6-oco-l,4,5,6-tetra-hidro -piridazin-3-il)-tiazol.
Ponto de fusão: 242 - 247*C.
Espectro de infravermelho (Nujol): 3200, 3100, l680, 1610, 1580,
1515 cm-1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, :
2,50 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,13 (2H, t,
J = 8,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s),
6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,97 (2H, d,
J = 8,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,39 (2H, d, J = 8,9 Hz).
61.756
JL/PE-1725
Espectro de massa (m/z) : 353 (m+)
Exemplo 37
CON / ^-CHO w 3 .HC1
Procedendo de acordo com a maneira de proceder que se descreveu no Exemplo 9, obteve—se cloridra to de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-carbonil-tiazol.
Ponto de fusão j 248 - 251?C.
Exemplo 38
Adicionou-se cloridrato de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-carbonil-tiazol (2,00 gramas) a uma mistura de diclorometano e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sodio e extraiu—se com
61.756
JL/PE-1725 diclorornetano o 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-carbonil-tiazol.
Lavou-se com água e com salmoura a fase orgânica que se separou e secou-se sobre sulfato de potássio. Depois da filtração, evaporou-se o filtrado em vácuo e dissolveu-se o resíduo resultante com diclorornetano (20 ml). Adicionou-se ácido m-cloro-peróxi-benzóico (0,90 grama), à temperatura ambiente e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Despejou-se a mistura reaccional numa solução aquosa de iodeto de sódio e lavou-se com uma solução aquosa de tio-sulfato de sódio, com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio, com água e com salmoura a fase orgânica que se separou e secou-se sobre sulfato de magnésio. A solução resultante foi tratada com carvão activado e o filtrado foi evaporado em vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna contendo gel de sílica (100 gramas) e eluiu-se com uma mistura de clorofórmio e metanol. Combinaram-se as fracções que contem os compostos pretendidos e evaporaram-se em vácuo e lavou-se com éter isopropílico para se obter 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(4-metil-4-oxo-piperazin-l-il)-carbonil-tiazol (1,67 gramas).
Ponto de fusão: 199 - 203?C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 1615, l6O5, 1505 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, £ ) :
2,85 - 3,90 (5H, m), 3,11 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,05 (ÍH, m) ,
4,30 (ÍH, m), 5,35 (ÍH, m), 6,91 (2H, d,
J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 (Hz),
61.756
JL/PE-1725
7,13 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Espectro de massa (m/z) : 439 (M+).
Exemplo 39
Obteve-se 4-(4-fluorofenil)-2-(4-metil-oxo-piperazin-l-il)-carbonil-5-(4-metil-sulfinil-fenil)-tiazol (0,l6 grama) fazendo reagir 4-(4-fluorofenil)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-carbonil-5-(4-metil-tiofenil)-tiazol (0,70 grama) com ácido m-cloroperóxi-benzóico 0,71 grama), procedendo de acordo com uma maneira semelhan te à que se descreveu no Exemplo 38.
Ponto de fusão: 58 - 62?C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 1620, 1500 cm” Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d6,^) :
2,70 (3H, s), 3,10 (3H, s), 2,80 - 5,20 (8H, m), 6,90 - 7,90 (8H, m).
Espectro de massa (m/z) : 459 (m+).
61.756 JL/pe- 1725
Exemplo 4θ
Agitou-se à temperatura ambiente durante trinta e uma horas uma mistura constituída por 4-(4-fluoro fenil)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-carbonil-5-(4-metil-tiofenil) -tiazol (l,00 grama), metanol (lOO ml), água (l ml) e periodeto de sódio (0,52 grama).
Despejou-se a mistura reaccional em água e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica que se separou foi lavada com uma solução aquosa de iodeto de sódio, uma solução aquosa de tio-sulfato de sódio, uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, água e salmoura, cada uma sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio. Tratou-se a solução com resultante com carvão activado e evaporou-se o filtrado em vácuo. Submeteu -se o resíduo a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (30 gramas) e eluiu-se com uma mistura de clorofórmio e metanol. Combinaram-se as fracções que contêm o composto pretendido e evaporaram-se em vácuo e triturou-se o resíduo resultante com éter isorpopílico, para se obter 4-(4-fluorofenil)-2-(4-meti1-4-oxo-piperazin-l-il)-carbonil-5-(4-metil-tiofenil)-tiazol (0,03 grama).
Ponto de fusão: 135 - 139?C.
Espectro de infravermelho (Nujol):1620, 1500 cm
61.756
JL/PE-1725
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, :
2,4 (3H, s), 3,0 - 4,1 (11H, m),
7,0 - 7,6 (8H, m).
Espectro de massa (m/z) : 44l (m+ - 2).
Exemplo 4l
A uma solução de 4,5-t>is-(4-metoxifeniV -2-tiomorfolino-carbonil-tiazol (0,50 grama) em diclorometano (lO ml), adicionou-se ácido m-cloroperoxi-benzóico (O,68 grama) e agitou-se a mistura resultante durante cinco horas à temperatura ambiente. λ mistura reaccional, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se a mistura resultante com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica que se separou com uma solução aquosa saturada de iodeto de sódio, uma solução aquosa saturada de tio-sulfato de sódio e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com água e com salmoura, sucessivamente e secou-se sobre sulfato de magnésio. Tratou-se a solução resultante com carvão activado e, em seguida, filtrou-se . Evaporou-se o filtrado em vácuo e lavou-se o resíduo resultante com éter dietílico, para se obter 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(1,1-dioxo-tiomorfolino)97
61.756
JL/PE-1725
I
-carbonil-tiazol (θ,3θ grama).
Ponto de fusão: 180 - 182?C.
Espectro de infravermelho (Nujol): 1620, l6l0, 1510 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, cf ) :
3.32 (4h, largo, s), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,07 (2H, largo s), 4,76 (2H, largo, s), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99
2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9 Hz),
7.32 (2H, d, J = 9 Hz), 7,39 (2H, d, J = = 9 Hz).
Espectro de massa (m/z) : 458 (M+).
Exemplo 42
Adicionou-se cloridrato de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-piperazin-l-ilcarbonil-tiazol (l,00 grama) a uma mistura de diclorometano e de uma soluçSo aquosa satu- 98
61.756
JL/PE-1725 rada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se o 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-piperazin-l-il-carbonil-tiazol com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica que se separou com água e com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Depois de filtração, evaporou-se o filtrado em vácuo e dissolveu-se o resíduo resultante em tetra-hidrofurano (20 ml) e metanol (7 ml). A esta solução, adicionou-se isocianato de N-isopropilo (o,38 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante noventa minutos. Evaporou-se a mistura resultante em vácuo e triturou-se o pó assim obtido com éterisopropílico para se obter 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(4-isopropil-carbamoil-piperazin-l-il)-tiazol (0,72 grama).
Ponto de fusão í 157 - 159?C.
Espectro de infravermelho (Nujol) : 3280, l6l0, 1530, 1510 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d6, J:
1,07 (6H, d, J = 8 Hz), 3,44 (4H, largo,
s) , 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,37
(2H, largo s), 6,28 (lH, , d, J = 8 Hz),
6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d,
J = 9 ' Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz), , 7,39
(2H, d, J = 9 Hz).
Espectro de massa (m/z) : 4b4 (m+)
Exemplo 43
61.756
JL/PE-1725
Adicionou-se uma mistura constituída por cloridrato de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-piperazin-l-il)-carbonil-tiazol (θ,4θ grama) com diclorometano (30 ml) a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano, Lavou-se com salmoura a fase orgânica separada e secou-se sobre sulfato de magnésio. Depois de filtração, evaporou-se o filtrado em vácuo. Dissolveu-se o resíduo resultante numa mistura de diclorometano (10 ml) e trietilamina (0,l4 ml). A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de '-acetilo (0,07 ml) em diclorometano (5 ml), a 0 até 5?C e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante trinta minutos. Despejou-se em água a mistura reaccional e ajustou-se a pH 11 com solução aquosa de carbonato de potássio e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica que assim se separou com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, água, ácido clorídrico diluído, água e salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio e tratou-se com carvão activado. Depois da filtração, evaporou-se o filtrado em vácuo. Recristalizou-se o resíduo resultante numa mistura de éter isopropílico e etanol, para se obterem cristais de 2—(4—acetil—piperazin—1—il)-carbonil-4,5-6is-(4-metoxifenil)-tiazol (0,18 grama).
Ponto de fusão : 176 - 17θ?θ·
Espectro de infravermelho (Nujol)s 1640, 1620, 1530 cm1.
Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^, :
2,05 (3H, s), 3,59 (6H, largo s), 3,76
(3H, s), 3,78 (3H, s), 4,35 (2H, largo
s) , 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (2H,
d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz),
7,4o (2H, d, J = 9 Hz).
100
61.756
JL/PE-1725
Espectro de massa (m/Z) j 4^1 (M+)
Exemplo 44
Agitou-se e aqueceu-se a refluxo durante trinta minutos uma mistura constituída por 4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-formil-tiazol (0,99 grama), aceto-acetato de etilo (O,43 ml), morfolina (0,027 ml) e ácido acético (0,017 ml) no seio de benzeno (lO ml).
Depois de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente, despejou-se a mistura reaccional cuma mistura de acetato de etilo e água e lavou-se com água e com salmoura a fase orgânica que se separou e secou-se sobre sulfato de magnésio. Depois da filtração, evaporou-se o filtrado em vácuo. Ao resíduo adicionou-se amino-crotonato de etilo (0,42 ml) e etanol (lO ml) e agitou-se e aqueceu-se a refluxo durante treze horas a mistura resultante. Depois de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente, despejou-se a mistura numa mistura de acetato de etilo e água e lavaram-se com água, com ácido clorídrico diluído, com água e com salmoura a fase orgânica que se separou e secou-se sobre sulfato de magnésio. Depois da filtração,
101
61.756 jl/pe-1725 evaporou-se o filtrado em vácuo, Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna sob alumina (l3 gramas) e eluiu-se com uma mistura de benzeno e de acetato de etilo. Combinaram-se as fracçSes que contêm o composto pretendido e concentrou-se sob pressSo reduzida e lavou-se o precipitado resultante com éter dietílico, para se obter
4,5-bis-(4-metoxifenil)-2-(3,5-bis-(etoxicarbonil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)-tiazol (0,17 grama).
Ponto de fusão : 177 - 178 ?C.
Espectro de infravermelho (Nujol)ί 1690, 1675, l6l0, 1570, 1500 cm”
1.27 (6 H, t, J = 9 Hz), 2,34 (6H, s),
3,75 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,25 (4H, q,
J = 9 Hz), 5,35 (1H, s), 6,80 (2H, d,
J = 9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9 Hz),
7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 9,03 (1H, s).
Espectro de massa (m/z) : 547 (M+).
depósito de correspondentes pedidos para o invento acima descrito, foi efectuado na Grã-Bretanha em 5 de Janeiro de 1989 sob o No. 8900191.1 θ 22 de Março de 19θ9 sob o No. 8906575.9·
261.756
JL/PE-1725

Claims (4)

  1. -REIVINDICAÇÕES composto da
    1? - Processo para a preparação de um fórmula:
    na qual R ou um grupo
  2. 2 * e R são, cada um, halogéneo, alcoxi inferior; alquiltio inferior ou alquilsulfinilo inferior, é alquileno inferior, carbonilo ou uma ligação simples e é ura grupo heterocíclico que pode ter substituinte(s) apropriado(s), de fórmula:
    10 3
    61.756 jl/pe-1725
  3. 3 4 em que R e R são, cada um, hidrogénio, alquilo inferior que pode ter um grupo heterociclico ou piperidilo que pode ter substituinte(s) apropriado ( s ) , ou um grupo da fórmula:
    em que (1) R , R e Rf são, cada um, hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo(inferior), (2) R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo(inferior) ; e
    6 7
    R e Rz estão ligados um ao outro com o átomo de azoto a que estão ligados para formar um grupo heterociclico que pode ter substituinte(s) apropriado (s); ou (3) R^ e R^ estão ligados um ao outro para formar um grupo alquileno inferior, e
    7 z z
    R' é hidrogénio;
    com a condição de que, quando Z é um grupo de fórmula:
    104
    61.756 jl/pe-1725
    3 4 em que R e R são, cada um, como se definiu acima, então, A é alquileno inferior ou carbonilo, ou de um seu sal, caracterizado pelo facto de compreender:
    a) a reacção de um composto da fórmula:
    1 2 na qual R , R e A são,
    Q é um grupo de com um composto da fórmula:
    cada um, como se definiu saída apropriado, acima
    Η - Z (Hl) na qual Z é como se definiu acima, ou um :séu sal, para se obter um composto da fórmula (i) ou um seu sal;
    b) a reacção de um composto da fórmula:
    105
    61.756
    JL/PE-1725 na qual R1 e R^ y1 '
    X e um com um composto sSo, cada um, como resíduo de ácido, da fórmula:
    se definiu acima,
    S
    II
    H2N-C-A-Z (v) na qual A e Z são, cada um, como se definiu acima, ou um seu sal, para se obter um composto da fórmula (i) ou um seu sal;
    c) a sujeição de um composto da fórmula
    A é alquileno inferior ou carbonilo e 8
    R é um grupo de protecção amino,
    - 106 -
    61.756
    JL/PE-1725 ou um seu sal, a reacção de eliminação do grupo de protecção amino em 8
    R para se obter ura composto da formula:
    acima, ou um seu sal;
    d) a reacção de um composto da fórmula:
    na qual R ,
    R e A são, cada um, como se definiu acima, ou um seu sal, com um composto da fórmula:
    a
    C-CN (VII)
    107
    61.756
    JL/PE-1725 na qual a
    γ e R' sSo, cada um, hidrogénio, alquilo infe. -Cl rior ou cicloalquilo(inferior), ou a
    γ f e R1 estSo ligados um ao outro com o átomo
    St de azoto a que estão ligados para formar um grupo heterocíclico que pode ter substituinte(s) apropriado(s), para originar um composto da fórmula:
    X 2 6 na qual R , R , R , St e A são, cada um, como se definiu acima, ou um seu sal;
    e) a reacção de um composto da fórmula:
    108
    61.756 jl/pe-1725
    1 2 na qual R , R e A são, ca um, como se definiu acima, ou um seu sal, com um composto da fórmula:
    X2 * * * - R9 (VIIl)
    Q na qual R7 é alquilo inferior, e X é um resíduo de ácido, de maneira a obter-se um composto da fórmula:
    na qual
    R9.X2 ®
    f) a
    2 9 2
    R , R , A e X são, cada um, como se definiu acima:
    sujeição à redução de um composto da fórmula:
    na qual
    2 q 2
    R , R , A e X são, cada um, como se definiu acima,
    109
    61.756
    JL/PE-1725 -s /
    /
    Mod. 71-10000 ex. - 89/07
    12 9 na qual R , R , Re A são, cada um, como se definiu acima, ou um seu sal;
    ) a sujeição a oxidação de um composto da formulai definiu , e
    Z1 é um grupo heterociclico que tem, pelo menos, um átomo de azoto ou um átomo de enxofre no seu anel cíclico, ou um seu sal, de maneira a obter-se um composto da fórmula:
    110
    61.756
    JL/PE-1725 na qual
    R e A são, cada um, como se definiu acima e
    Z é um grupo heterocíclico que tem pelo menos um átomo de azoto oxidado ou um átomo de enxofre oxidado no seu anel célico, ou um s eu sal;
    h) a sujeiçSo de uma reacção de acilação de um composto da fórmula:
    na qual R , ,3
    R e A são, cada um, como se definiu acima , e é um grupo heterocíclico que tem um agrupamento imino no seu anel cíclico,
    111
    61.756
    JL/PE-1725 ou um seu sal, para se obter um composto da fórmula:
    Mod. 71-10000 ex. · 89/07 na ou qual
    R , R e A são, cada um, como é um grupo heterocíclico que to no seu anel cíclico, um seu sal;
    se definiu acima e tem um agrupameni) a reacção de um composto da fórmula:
    1 2 na qual R e R com um composto da são, cada fórmula:
    um, como se definiu acima, na qual
    R^-CO-CI^-R11 (X) é alquilo inferior e é carboxi ou um grupo carboxi protegido,
    112
    61.756
    JL/PE-1725 e com um composto da fórmula:
    12 13
    R-*- -C=CH-R J (XI)
    NH, .12 na qual R é alquilo inferior e
    R J é carboxi ou um grupo carboxi protegido, de maneira a obter-se um composto da fórmula:
    , „1 2 „10 „11 „12 13 na qual R,R,R,R,R eR sao, cada um, como se definiu acima, ou um sbu sal;
    j) a reacção de um composto da fórmula:
    na qual a
    R e A são, cada um como se definiu acima e é hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalqui lo (inferior),
    113
    61.756 jl/pe-1725
    ’.'Λ 'η-, y
    com um composto da formula:
    HN (XIII)
  4. 6 7 na qual R e R' são, cada um, como se definiu acima, d st ou um seu sal, de forma a obter-se um composto da fórmula:
    g g na qual R, R, R, R, R' eA são, cada um, como El Et Et acima definido, ou um seu sal: ou
    k) a reacção de um composto da fórmula:
    A-NH-C-NH, ou um seu sal, com uma alquilenodiamina inferior ou um seu sal,
    114
    61.756
    HL/PE-1725 de modo a obter-se ura composto da fórmula:
    na qual R , R e A sâo, cada um, como se definiu acima e
    R^ e R.^ estão ligados um ao outro para formarem um grupo alquileno inferior, ou um seu sal.
    Lisboa, 4. aG, 1++,
    Por FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.
    ▼ASCO MARQUES IEíTE
    Ajenie Oficial d· Prcpncdõds Ir.dusífiel
    Cenário Arco oe Conceiçio, 3, l.*-11M ΙβΗΜ
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