PT92808B - Processo para a preparacao de novos derivados de tetralina - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 92.808
REQUERENTE; MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC., norte-americana, com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio 45215, Estados Unidos da América,
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de novos derivados de tetralina
INVENTORES: Hugues dOrchymont, Celine Tarnus,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Patente Europeia, 09.01.1989, sob o N° 89 400 056.1,
INPI. MOD 113 R F 18732
MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE TETRALINA
A presente Invenção refere-se a novos derivados de tetralina, a um processo para a sua preparação e ã sua utilização como inibidores de aminopeptidase e ã sua aplicação prãtica como imuno -indutores e como agentes analgésicos.
Mais especificamente a presente invenção refere-se a deri
vados 3-amino-naftaleno-2-ona de formula geral I
R g R 2 R1
/ x CO /z\ / X / < I \Λ X \ -0 U)
R7 R6 nh2
e ãs suas formas e misturas enantioméricas e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual
R-| representa um atomo de hidrogénio, fluor ou cloro ou um grupo alquilo hidroxi, alcoxi C^ g, alquil(C-|_g]-tio, acil(C-j_g)-amino ou aciloxi C η _g;
R2 representa um atomo de hidrogénio, cloro ou flúor ou
um grupo alquilo C _ θ;
Rg, Ry, Rg θ Rg, representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio, cloro ou flúor ou um grupo alquilo C^_g, alquil(C^ g)-amino, alcoxi C-|_6« arilo ou aralquilo ou Rg e R?, R-, e Rg ou Rg e Rg formam, considerados conjuntamente com os ãt£ mos de carbono aos quais se encontram liqados, um grupo carboxílico pentagonal ou hexagonal com a condição de se obterem, deste modo, menos de três grupos carbociclicos e ainda de se obterem grupos carbocTc1icos pentagonais ou hexagonais saturados quando o núcleo representado com ligações duplas facultativas e também saturado.
Como se utiliza aqui, o termo arilo inclui o qrupo feni_ lo que pode ser facultativamente substituído tendo como substituintes um ãtomo de cloro, flúor, um grupo alquilo C-|_g, alcoxi C-j _ g , a 1 qui 1 (C.| _θ}-amino , de preferencia um grupo fenilo, o termo aralquilo inclui os grupos benzilo, fenetilo e grupos fenilo que comportam eventualmente como substituintes ãtomos de cloro, flúor ou grupos alquilo C^g, alcoxi C -j _ g ou a 1 qu il _g)-ami no , de preferencia o grupo aralquilo é um grupo benzilo ou fenetilo.
termo a 1qui1(C^_g)-tio 1 abrange os radicais -S-alquilo g, o termo a c i 1 (C-j _g )-ami no inclui os radicais de fórmula geral -NHC(O)R na qual R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j _ g e o termo aciloxi C-j_g abrange os radicais de formula geral -OC(O)R na qual R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j _g , θ grupo C(0) representa uma função carbo-3— nilo. Estão incluídos nos grupos alquilo C^_g ou hidrocarboxi C-j _ £ os grupos de cadeia linear ou ramificada, de preferência metilo e etilo. Em geral, quando Rg e R?, R? e Rg ou Rg e Rg formam um núcleo adicional, prefere-se que os grupos fenantrenona se formem particularmente nas posições Rg e R? ou Rg e Rg,
A designação sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, considera-se aplicar-se a qualquer sal de adição de ãcido orgânico ou inorgânico não toxico dos compostos-base representados pela formula geral I. Ácidos orgânicos representativos que formam sais apropriados incluem o ãcido clorí drico, o ãcido bromídrico, o ãcido sulfúrico, o ãcido fosfórico e os sais ácidos de metais como o mono-hidrogeno-ortofosfato de sódio e o hidrogeno-sulfato de potássio.
Ácidos orgânicos representativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-, di- e tricarboxí1icos, Representativos destes ácidos são, por exemolo, o ãcido acético, acido glicõlico, acido láctico, ãcido pirúvico, acido malonico, ãcido succinico, ãcido glutãrico, acfdo fumarico, acido mãlico, ãcido tartãrico, acido cíctrico, ãcido ascõrbico, ãcido maleico, ãcido hidroximaleico, acido benzõico, ãcido hidroxibenzõico, ãcido fenilacêtico, ácido cinâmico, ãcido salicílico, ãcido 2-fenoxibenzõico e ácidos sulfónicos tais como o ãcido metanossulfónico e o ãcido 2-hidroxietanossulfónico, Podem formar-se sais de mono e de di-ãcidos e estes sais podem existir sob a forma hidratada ou sob uma forma substancialmente anidra, Em geral, os sais de adição de acido destes compostos são cristalinos e solúveis na ãgua e em vã rios dissolventes orgânicos hidrófilos, os quais em comparação
f .* com as suas formas de base livre geralmente apresentam pontos de fusão mais elevados e uma maior estabilidade química,
As misturas racêmicas de enantiómeros podem ser resolvidas por processos convencionais e incluem as técnicas de cristaH zação fraccionadas , técnicas cromatograficas e a utilização de reagentes auxiliares quirãlicos.
Em geral, a preparação dos compostos da presente invenção pode efectuar-se por processos químicos também conhecidos, Eviden temente que a escolha do esquema para a obtenção de qualquer composto especifico depende do número e do tipo de substituintes de um dado composto, da disponibi1 idade fácil dos comoostos iniciais e outros factores que os especialistas na matéria conhecem perfei_ tamente.
Quando Rp Rg, Rg, Ry, Rg e Rg, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o composto é preparado a partir de naftaleno em que uma redução do tipo Birch ao seu anãlogo 1 ,4-di-hidronafta leno (3) seguida de uma reacção de eooxidação com acido-m-cloroperbenzóico em acetonitrilo dã 2,3-epoxi-1 ,2,3,4-tetra-hidronafta leno que, apos tratamento com amoníaco , da trans-3-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol (5). A amina é N-protegida de preferência com um grupo t-butiloxicarbonilo (BOC) , ainda que se possam utilizar outros grupos protectores semelhantes e o composto N-pro tegido (6) é oxidado para a sua cetona análoga (7) de acordo com métodos convencionais tais como os que utilizam o dicromato de pi_ ridínio (PDC) ou o periodinano de Dess-Martin, 0 grupo Drotector é eliminado por cisão sob condições ácidas ou por hidrogenólise
mediante técnicas clássicas bem conhecidas, por exemplo utilizando ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico e similares ou mediante a hidrogenação na presença de um catalisador ou ainda por hidrólise ácida numa atmosfera inerte (árgon ou azoto) para se obter 3-amino-3,4-di-hidro-2(1H)-nafta 1eno (8) desejado, sob a forma de um sal. Esta série de reacções estã representada no Esquema Reaccional A,
Esquema Reaccional A
(7)
As (+) e (-]-3-amino-3,4-di-hidro-2(IH)-naftalenonas opti camente activas são sintetizadas de acordo com o Esquema A, em que o racemico trans-3-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-2-nafta 1enol racémico é resolvido através da formação de fenilpropíon11ami das di_ astereomeras. Por exemplo, o trans-3-amino-1 ,2,3 ,4-tetra-hidro-2-naftalenol racémico é acoplado com o acido R-(-)-2-fem'l-propiõ nico para se obter duas amidas diastereõmeras (9) e (10) que se separam facilmente por cromatografia em gel de sílica mediante técnicas convencionais. 0 grupo auxiliar quirãlico é, em seguida, removido por cisão hidrolítica em acido clorídrico aquoso e os
3-ami no-1 ,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenÕis resultantes, opticamente activos, são convertidos nos seus derivados BOC-amino, oxidados e desprotegidos tal como se representa nas reacções gerais do Esquema A. As duas amidas diastereõmeras tem as fórmulas gerais
em que 0 representa um grupo fenilo,
Quando os substituintes R^ a Rg não representam átomos hi drogénio, são necessárias vias alternativas de síntese, utilizanVί » do-se compostos intermédios que são aproDriados para uma variedade de esquemas de síntese. E conveniente utilizar benzaldeídos apropriadamente Rg, R?, Rg e Rg substituídos como compostos iniciais para a conversão nos compostos intermédios desejados, isto é, derivados N-protegido-oí,o<-dietoximeti 1-^-aminopropanol (16) dos benzaldeídos Rg a Rg substituídos. Neste esquema de síntese, os Rg a Rg benzaldeídos estão, de um modo geral, comercializados, mas, quando qualquer benzaldeído especial ou nafta 1ena1deído não estiver comercializado, estes podem preparar-se por técnicas também conhecidas. A preparação dos compostos intermédios estã resumida no esquema seguinte.
« · ·
Esquema Reaccional B
CHO ch=ch-no2
(Π) (12)
OEt
OEt
catalisador em que as linhas onduladas dos compostos de formulas gerais 14 a 16 significam que estes grupos podem apresentar as configurações R ou S, Rg_g θ θ forma abreviada de representar os substituintes Rg, Ry, Rg e Rg (representando compostos intermédios mono-, multi- ou insubstituTdos em que os substituintes Rg, Ry, Rg e Rg tem o significado definido antes para a fórmula geral I), Pg representa um grupo protector de ãtomo de azoto e Et representa um grupo etilo.
esquema anteriormente apresentado envolve a conversão do aldeído (11) no seu derivado nitroetení1ico (12) mediante tratamento com nitrometano, na presença de acetato de amónio, Λ reac ção realiza-se no seio de acido acético sob condições de refluxo durante cerca de 2 a 6 boras, 0 grupo nitroetenilo é reduzido de preferência com boro-bidreto de sódio, ainda que se possam utilizar outros agentes redutores idênticos e faz-se reagir os compostos obtidos deste modo (13) com um monodia1quΐ1aceta1 de glioxal, de preferência monodieti 1 aceta 1 de glioxal, utilizando-se um cat_a lisador básico, de preferência carbonato de potássio, a uma temperatura de cerca de 5Q°C sob atmosfera inerte (árgon ou azoto) durante cerca de 1 a 4 boras para se obter um conwosto (14) que comporta um grupo cxJ/x-dietoximetil-β-ni tropropanol . Reduz-se quimicamente os compostos intermédios obtidos, de preferência num si£ tema fechado a pressão atmosférica ou sob pressão (3,5-4,9 Kg/cm ) (50-70 psi) por reacção com hidroqênio na presença de níquel de Raney usando-se como dissolvente isopropanol, 0 grupo amino resul tante é protegido com um grupo protector aprooriado, de preferência utilizando-se dicarbonato de di-t_-butilo ou cloroformato de benzilo (que proporcionam gruoos protectores BOC e CBZ, respectivamente), Em cada uma das fases anteriormente citadas, utilizam-se processos e métodos convencionais bem conhecidos dos técnicos. Neste sentido, na síntese para a obtenção dos comnostos de fórmula geral I pretendidos é conveniente separar os pares diastereõme ros dos enanteómeros, Em geral, esta separação pode ser efectuada mediante técnicas clássicas bem conhecidas. Por exerrwlo, utilizajn do técnicas cromatogrãficas, eluição sequencial de gel de sílica com misturas de dissolventes a concentrações variáveis e cristal^ zação fraccionada, para se obter a separação das formas diastereõ
-10meras.
A preparação dos compostos de fórmula geral 20, na qual R-] e R^ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, pode efectjj ar-se de uma forma conveniente pelos processos representados no esquema reaccional apresentado a seguir.
Esquema ReaccionalC
(20)
esquema reaccional anteriormente citado envolve o trata mento de ami no-h i d rox i -a ce ta i s N-protegidos (16) com ácidos fortes, dependendo a escolha do acido da via de síntese desejada e/ou se os substituintes presentes R,- são ou não dadores de electrões. Por exem pl o, o tratamento de compostos 16 com ácido clorídrico a 37% a uma temperatura compreendida entre cerca de 80° e 100°C durante 2 a 10 minutos dã 3-amino-1 ,2,3,4-tetra-hídro-l,2-naftalenodiõis (18) por meio de uma alquilação interna do tipo Friedel-Crafts dos ami_ no-hidroxi aldeídos de formula geral 17 ou dos compostos intermédios 3-amino-1-cloro-1,2,3,4-tetra-hidro-naftal enol (19) formados por uma reacção do tipo S^l dos iões cloro, que são aquecidos sob condições ácidas para efectuarem um rearranjo de Pinacol para se obter compostos 20. Alternativamente os compostos 20 podem ser dj_ rectamente obtidos mediante refluxo de hidroxi-acetais N-protegidos (16) com ãcido trif1uoroacetico, durante 2 a 5 horas, Ainda um outro método para a preparação de compostos de fórmula geral 20 é o tratamento dos compostos intermédios de formula geral 16 que comportam grupos dadores de electrões (por exemplo alcoxi e alqui1amino) com ãcido clorídrico durante 2 a 10 minutos a uma tem peratura compreendida entre cerca de 80° e 100°C,
Quando se deseja preparar compostos finais em que R-j e representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio e não se prefere a aplicação de um rearranjo de Pinacol, os compostos (18) e (19) po dem ser reduzidos quimicamente mediante orocessos de hidrogenação convencionais como o tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador. Os compostos 2-hidroxi-3-amiη o resultantes são N-pro tegidos, oxidados e desprotegidos como se descreveu antes.
Os compostos (18) e (19) são também utilizáveis como intermédios para introduzir um grupo funcional na posição 1 e, portanto, tem acesso aos compostos de fórmula geral I na qual R-j representa um ãtomo de hidrogénio e R2 representa um ãtomo de flííor, cloro ou um grupo alquilo, alcoxi ou alquilamino ou na qual R-j e R2 representam, cada um, um ãtomo de halogéneo, Este conjunto de reacções estã representado no Esquema Reaccional D,
Esquema Reaccional D
(22) d)[0] (2)Des protecção
Esquema Reaccional D inicia-se por uma reacção de cloroalquilação intramuscu 1 ar mediante tratamento de compostos (16) com ãcido clorídrico aquoso a 37%, a uma temperatura compreendida entre 80° e 100°C durante 2 a 5 minutos, habitualmente 3 minutos, para se obter derivados 3-amino-1-c1oro-1,2,3,4-tetra-hidro-nafta lenóis (21), Dado que os compostos iniciais (16) apresentam 2 cen tros quirálicos, estes consistem em 2 pares de enantiÓmeros que são diastereÓmeros e que se separam mediante técnicas convencionais, Partindo do par de enantiõmeros apropriado, do processo citado anteri ormente resulta a formação de ri s-c 1 orrd ri na , (isto ê,
-ψ ( .« ο substituinte cloro e ο grupo hidroxilo apresentam uma relação cis). Apos a reacção de cloroa1qui1 ação intramolecu1 ar a função amino é protegida com um grupo protector labil em meio ãcido (de preferência com um grupo protector BOC). Submete-se a cis-c1 oridrina N-protegida a uma reacção de substituição uti'lizando-se um reagente que cede iões fluoreto. Para a conversão da ci s-cloridrina na trans-f1uori drina correspondente , prefere-se utilizar uma resina iÕnica poltmerica, (por exemplo, Amberlyst A-26F), sendo os reagentes submetidos a refluxo num dissolvente apropriado. Evidentemente que se pode utilizar outra fonte de iões fluoreto, por exemplo fluoreto de tetrabuti1amõnio (Bu^NF), fluoreto de césio ou fluoreto de potássio, Apõs a fluoração, as trans-fluoridri nas resultantes (22) são oxidadas para f1uorocetonas e desprotegi das em meio ãcido para se obter l-fluoro-3-amino-3,4-di-hidro-2(1H)-nafta 1enonas de fórmula geral 23,
Para a obtenção de l-fluoro-3-amino-3,4-di-hidro-2(lH)-nafta 1enonas, apresenta-se um processo alternativo no esquema se g u i n t e :
o « β
-14/
Esquema Reacciona1 E
processo alternativo para a preparação dos compostos de l-fluor de fórmula geral 18 inicia-se por protecção de trans-cloridrinas (24) formadas mediante reacção do par de enantiõmeros apropriado de compostos (16) com ácido clorídrico, seguido de tra_ tamento das trans-cloridrinas N-protegidas com uma base, de prefe rência com 1 ,8-diazabiciclο£δ ,4, Oj undec-7-eno (DBU) no seio de um dissolvente apropriado (tetra-hidrofurano) sob refluxo, seguido de tratamento dos 2,3-epóxidos resultantes (25) com ãcido f1uorídrico a 70%/p i ri d i na (diluído em um dissolvente apropriado, por exemplo eter dietílico) para se obter fluoridrinas (26) que se oxj dam e N-desprotegem, como se descreveu antes, para se obter as 1-fluoro-3-amino-Rg_g-substituído-3,4-di-hidro-2(lH)-naftalenonas
/
(23) pretendidas.
De um modo semelhante, a reacção d a sc i s - c 1 o r i d r i n a s N-pro tegidas de formula geral 21 com a amina primária apropriada (isto e, de fórmula geral RNH^ na qual R representa um grupo alquilo no seio de um dissolvente aprótico, por exemplo, em tetra-hidrofurano, da 1-alquilamino-3-N-protegido-amino-1,2,3,4-tetra-h i dro-2naftalenóis que, apôs as fases de N-Drotecção do grupo alquilamino em posição 1, oxidação e desprotecção, da as 3-amino-l-aminoalquil-3,4-di-hidro-2-(lH)-naftalenonas pretendidas,
Para preparar compostos em que R^ representa um ãtomo de hidrogénio e representa um grupo alcoxi, tratam-se enÕxidos de fórmula geral 25 com um álcool na presença de um ácido de Lewis £por exemplo, isopropÕxido de titânio(IV)J para se obter análogos
1-alcoxi de compostos (26) que se oxidam e N-desprotegem para se obter as 1a 1coxi-3-amino-3,4-di-htdro-2(1H)-nafta 1enonas de fórmula geral I pretendidas. Identicamente, para se obterem compostos de fórmula geral I na qual R-| representa um ãtomo de hidrogénio e R^ representa um grupo alquilo, fazem-se reagir os eoõxidos de fórmula geral 25 com um reagente organo-metãlico apropriado (por exemplo, um reagente de Grignard, cuprato, organo-1Ttio , organoalanos, organo-zi nco} de acordo com técnicas convencionais pa_ ra se obterem 1-alqui1-3-amino-3,4-di-hidro-2-naftalenonas de fõr mula geral I.
Quando se pretende preparar compostos de formula geral Γ na qual R-j e R£ representam, cada um, um ãtomo de flúor, acilam-se ci s -c 1 or idri nas (21) para se obter as benzoi 1 ami das correspoji
dentes (usando cloreto de benzoílo) e tratam-se estas amidas com cloreto de tionilo para se obter um oxazol , isto ê, um composto de fórmula geral 27 .
C na qual 0 representa um grupo fenilo, que ê sequencialmente trat£ do com hidróxido de 1Ttio numa mistura de metoxietanol/ãgua e o álcool resultante oxidado para o seu análogo 1-ceto correspondente. Trata-se a cetona com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) para se obterem os análogos 1 ,1-dif1uorados corresDondentes dos compostos de fórmula geral 27. 0 tratamento com ácido aquoso hidrolisa o grupo oxazol para dar os 1 ,1-dif1uoro-1 ,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenõis pretendidos que são N-protegidos, oxidados e N-desprotegidos para se obterem as cetonas correspondentes de fórmula geral I. Todas as reacções citadas anteriormente utilizam processos já conhecidos da técnica anterior.
Quando se pretende preparar compostos sem sistema de núcleo aromático nem funções redutíveis, prefere-se geralmente reduzir qualquer núcleo aromático antes da oxidação da função 2-hidroxi para a sua cetona. De preferência, os compostos são hidrogenados 2 - sob pressão (4,2-4,9 Kg/cm ) (6Q a 70 psi) em acido acético sobre óxido de platina, ã temperatura ambiente, Convertem-se os compostos resultantes para os compostos de fórmula geral I de acordo com os métodos químicos citados anteriormente.
A preparação dos compostos em que R-j representa um grupo tiol pode realizar-se mediante reacção de um 2,3-epõxido intermédio com um tiolato de sodio no seio de tetra-hidrofurano, de acor do com condições reaccionais convencionais. Identicamente, utilizando-se processos de acilação convencionais, tais como a reacção de um composto 1-OH intermédio com um cloreto de ãcido ou com um anidrido de ãcido, podem obter-se analogos aciloxi em posição 1 e por reacção de uma amina em posição 1 com um cloreto de ãcido ou com um anidrido de ãcido mediante processos convencionais efectuar-se-ã a aci1aminação. Apõs estas reacções, podem converter-se os compostos nos produtos finais desejados de fõrmula geral I mediante aplicação das técnicas aqui descritas e exemplificadas.
Em geral, em todas as reacções citadas anteriormente se utilizam processos e técnicas jã descritos na técnica. Estes processos adoptados para compostos especiais da presente invenção são descritos nos exemplos específicos seguintes.
78' /
Exemplo 1
Cloridrato de 3-amino-3,4-di-hidro-2-(1H]-nafta 1enona
Fase A:
2,3-epoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Durante 15 minutos, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 22,8 g de ãcido meta-cloroperbenzõico a 55%, em 190 ml de acetonitrilo, a uma solução de 7,86 g de 1,4-di-hidro-naftaleno em 100 ml de acetonitrilo, ã temperatura de 0°C, Agitou-se a mistura resultante durante 6 horas ã temperatura ambiente. Concentro^ -se a mistura ate cerca de 50 ml sob pressão reduzida, diluiu-se com cloreto de metileno e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com solução aquosa de sulfito de sõdio a 10%, solução de hidrogenocarbo nato de sõdio aquosa saturada, solução de cloreto de sõdio aquosa saturada, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob va zio. Cromatografou-se o sólido resultante (8,45 g) em 150 g de gel de sTlica, eluiu-se com acetato de etilo/hexano a 1:9 Dara se obter 5,81 g do composto em titulo sob a forma de um produto sõ 1 do.
Fase B :
Trans-3-terc,-butoxi ca rbonil-^amino-1,2,3,4-tetra-hi d ro-2-,nafta!enol
Aqueceu-se numa bomba a temperatura de 100°C, durante 4 horas, uma suspensão de 5,66 g de 2 ,3-epoxi-1 ,2,3,4-tetra-hidronaftaleno em 100 ml de amonTaco aquoso a 25%, Evaoorou-se a mistu
-1¼ /
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' F ra sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo com uma solução de dicarbonato de di-terc.-butilo (8,18 g) em 100 ml de metanol. ApÓs agitação durante uma noite, concentrou-se a mistura sob vazio. A recristalização do resíduo em uma mistura de clorofõrmio/hexano deu 6,12 g do composto em titulo sob a forma de um solido branco; p.f. 149°-150°C.
Fase C:
3-terc,-butoxicarbonilamino-3,4-di-hidro-2ÇlH)-naftalenona
A uma solução de 2,02 g de trans-3-terc,-butoxicarboni1amino-1,2,3,4-tetra-hidro-2-nafta 1eno1 em 40 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se, sob atmosfera de árgon, 4,3 g de dicromato de piridinio, 6,3 g de peneiros moleculares 3A e 0,76 ml de ácido acético. ApÕs 1 hora sob agitação a temperatura ambiente, verteu-se a mistura numa coluna de 120 g de gel de sílica e eluiu -se com acetato de eti1o/ciclo-hexano a 1:3 para se obter um produto impuro que se recrista 1izou em uma mistura de eter dietílico/ciclo-hexano para se obter 634 mg do comnosto em titulo sob a forma de um solido branco; p.f, 104°-105°C,
Fase D:
Cloridrato de 3-amino-3,4-di-hidro-2flH)-nafta 1enona
Disso 1veram-se 623 mg de 3-terc,-butoxicarbonilamino-3,4-di-hidro-2(1H)-nafta 1enona em 20 ml de éter diètilico sob atmosfera de ãrgon. Adicionaram-se, depois, 16,5 ml de uma solução saturada de ãcido cloridrico em eter dietílico, Agitou-se ã tempera tura ambiente durante 1 hora, filtrou-se o precipitado e secou-se
k sob vazio para se obterem 408 mg do composto em título sob a forma de um solido branco; p.f. 163°C(dec).
Preparação de enantiómeros puros de Cloridrato de 3-amino-3>4-di-hjdro-2(lHl-naftalenona
Exemplo 2
Cloridrato de ( +)-3-amino~3,4-di -bidro-2(Ί H)-nafta 1 enona
Fase A:
Trans-N-£~(2R)-2-fenilpropanoilJ-3-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol, diastereómero A e diastereómero B
A uma solução de 505 mg do ãcido R-(-)-2-feni Ipropiónico em 1Q ml de cloreto de metileno, a temperatura de 0°C, adicionaram-se, sob atmosfera de ãrgon, 530 mg do hidrato de hidroxibenzo triazol e 718 mg de diciclohexilcarbodiimida, Agitou-se a mistura ã temperatura de 0°C durante 10 minutos, antes de se adicionarem 723 mg do cloridrato de trans-3-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-2-nafta lenol racemico e 438 mg de N-meti1morfolina em 5 ml de cloreto de metileno. Manteve-se a agitação ã temperatura de 0°C durante 3 ho ras e ã temperatura ambiente durante uma noite. Diluiu-se a mistij ra reaccional com acetato de etilo e filtrou-se, A evaporação do dissolvente deu uma mistura impura de diastereõmero A e de diaste reÕmero B. A separação dos diastereómeros obteve-se por cromatogra^ fia em uma coluna de 160 g de gel de sílica com eluição por aceta to de eti1o/ciclo-hexano a 1:9 (700 ml), 2:8 (1 litro), 3:7 (1 li tro), 2:3 (1 litro) e 1:1 (1 litro). Obteve-se 232 g do diastereo /
mero A sob a forma de um solido branco que se recrista 1izou em ace tato de eti1o/cic1o-hexano, p.f, 158°C, Rf=O,3O (gel de sílica, acetato de eti1o/ciclo-hexano a 1:1), Recolheu-se 250 mg do diastereómero B sob a forma de um solido branco e recristalizou-se em acetato de etilo, p.f, 179°-180°C, Rf=0,40 (gel de sílica, acetato de eti1o/ciclo-hexano a 1:1),
Fase B:
Cloridrato de (+)-trans-3-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol
Submeteram-se 183 mg do diastereõmero A de trans-N-£(2R)-2-fenilpropanoilJ-3-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol a refluxo em 20 ml de uma solução aquosa de acido clorídrico 6N durante 4 horas. Evaporou-se a mistura reaccional sob vazio e retomou-se o resíduo com ãgua. Lavou-se a solução aquosa com acetato de etilo e evaporou-se para se obter um solido branco que se recristalizou em uma mistura de metanol/acetato de etilo Dara se obter 99 mg do composto em título,
Fase C:
(+)-trans-3-terc,-butoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-2-nafta1 enol
A 9.4 mg de cloridrato de Ç+) -trans-3-ami no-1 ,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol adicionou-se uma solução de 110 mg de dicarbc) nato de d i -1 e r c . - b u t i 1 o , em 1,5 ml de metanol e uma solução de 59 mg de trietilamina em 1,5 ml de metanol, Agitou-se a mistura reac cional durante 1 hora a temperatura ambiente e evaporou-se sob va zio. Retomou-se o resíduo com cloreto de metileno, lavou-se com
ãgua e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio, A evaporação do dissolvente deu um produto impuro que se recristalizou em uma mistura de ciclo-hexano/acet£ to de etilo para se obter 74 mg do composto em titulo sob a forma de um sólido branco, p.f. 168°-169°C,
Fase D:
( + ) - 3- terc . -butoxi carboni 1 ami no-3,4-di-hidro~2 (1 H) - naf ta 1 enona
A uma solução de 70 mg de (+)-trans-3-terc,-butoxicarboni1amino-1,2,3,4-tetra-hidro-2-nafta 1enol em 1 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 172 mg de periodinano de Dess-Martin, sob atmosfera de ãrgon. Agitou-se a mistura durante 1 hora ã temperatura ambiente, sob atmosfera de ãrgon, e filtrou-se através de uma coluna de 10 g de gel de silica e eluiu-se com misturas de acetato de eti1o/çiclo-hexano a 1:9 (150 ml) e a 2:8 (50 ml). A evaporação do dissolvente deu um solido que se recristalizou em pentano para se obter o composto em titulo sob a forma de agulhas brancas, p.f. 76°C.
Fase E:
Cloridrato de (+) - 3-ami no-3,4-dl-hidro-2 (1 H)-naf ta 1 enona
Separou-se o grupo protector BOC de 27 mg de ( + )-3-terc, -bu tox ica r bonil ami no-3,4-d 1-h i'dro-2 (1 H)-naf ta 1 enon a de acordo com o processo descrito na Fase D do Exemplo 1 para se obter 15 mg do composto em titulo sob a forma de um sólido amorfo branco,
-23j
Exemplo 3
Trifluoroacetato de 2-ami'no-1 , 2-di>h i dro-3 (4H)-f enantrenona e Cloridrato de 2-amino-1,2-di-fíidro-3(4H)-fenantrenona
Fase A:
2-(2-nitroeteni1)-nafta 1eno
Submeteu-se a refluxo durante 2 horas e 30 minutos uma mistura de 12 g de 2-nafta 1deTdo, 13,8 g de nitrometano e 5 g de acetato de amõnio em 50 ml de acido acético, Verteu-se a mistura castanha em 100 ml de agua arrefecida com gelo tendo-se separado um sólido amarelo. Mediante filtração e secagem sob vazio obteve-se 14,4 g do composto em título,
Fase B:
2-(2-nitroetil)-naftaleno
A uma suspensão de 4 g de boro-hidreto de sódio em uma mis^ tura de 85 ml de dioxano e 30 ml de etanol adicionaram-se, gota a gota, durante 30 minutos 100 g de 2-(2-n i troe ten i 1 )-na f ta 1 eno dis_ solvidos em 90 ml de dioxano, Arrefeceu-se o recipiente com um ba nho de agua fria durante a adição. Manteve-se a agitação durante 90 minutos, Adicionaram-se 100 ml de gelo e 12 ml de ãcido acético aquoso a 50% e agitou-se a mistura durante 2 horas ã temperatu^ ra ambiente, concentrou-se sob vazio e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com ãgua , solução saturada de cloreto de sodio e secou-se com sulfato de magnésio, Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter um óleo que se cristalizou
-24/
em ácido acético obtendo-se 6,79 g do composto em título sob a forma de um solido amarelo, p,f, 59°-60°C,
Fase C:
oZ,X-di etoxímeti 1 Z-nitro-2-naftalenopropanol
Durante 2 horas, agitou-se uma mistura de 6,79 g de 2-(2-nitroeti1)-nafta 1eno , 2,23 g de monodieti1acetal de glioxal e 0,26 g de carbonato de potássio, ã temperatura de 50°C sob atmosfera de árgon. Diluiu-se a mistura com 50 ml de éter dietílico e adicionaram-se 50 ml de ãgua. Extraiu-se a fase aquosa por três vezes com 2Q ml de cada vez de éter dietílico e as soluções orgânicas reunidas foram lavadas com 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sõdio e secaram-se com sulfato de magnésio. A evapo ração do dissolvente deixou um resíduo que se submeteu a cromatografia em 300 g de gel de sílica, eluindo com ciclo-hexano/acetato de etilo a 9:1 (2 litros) e com ciclo-hexano/acetato de etilo a 8:2 (2 litros) para se obter 4,72 q do composto em título sob a forma de um õleo castanho.
Fase D:
o/,o(-di etoxi -7?-terc ,- butoxi carbonil ami no-2-naf talenopropanol
Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio ã pressão atmosfêri_ ca uma mistura de 4,7 q de o^,o(-dietoximetil -/5-nitro-2-naf talenopropanol e níquel Raney em 8Q ml de isopropanol , Quando se comple tou a absorção de hidrogénio, desgaseificou-se a mistura sob vazio durante 15 minutos e filtrou-se através de celite, A evaporação do dissolvente sob vazio deu 3,69 g de o(,ck-dietoximeti 1 -β-amino-25- .
-2-nafta 1enopropanol sob a forma de um Õleo,
Tratou-se uma solução de 3,62 g de o^oz-dietoximeti 1 -_y$-ami_ no-2-naftalenopropanol em 15 ml de metanol com 2,68 g de dicarbonato de dl -terc.-butilo, Agitou-se a mistura durante 1 hora e 30 minutos ã temperatura ambiente, evaporou-se e cromatografou-se o resíduo em 300 g de gel de sílica, eluindo-se com hexano/acetato de etilo a 9:1 (1,6 litro), 2:8 (2 litros) e 7:3 (1 litro). Isola ram-se os dois isómeros do composto em título: 1,57 g do isómero A sob a forma de um Õleo amarelo e 0,68 g do isómero B que se pode cristalizar em pentano para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco, p,f, 87°C, Rf do isómero A = 0,39,
Rf do Isómero B = 0,27 (gel de sílica, ciclo-hexano/acetato de etilo a 4:1).
Fase E:
Cloridrato de (±)-(2R,3S,4R)-2-ramino-4-^cloro-1 ,2,3,4-tetra-hidro-3-fenantrenol
Agitaram-se 239 mg do isómero A de o2,o<-dietoxi-/3-terc . -butoxicarboni1amino-nafta 1enopropanol em 10 ml de solução aquosa de acido clorídrico a 37%, ã temperatura de 0°C, durante 45 minutos e ã temperatura de 100°C durante 3 minutos, Arrefeceu-se o r<s cipiente com um banho de ãgua arrefecida com gelo e filtrou-se o precipitado que se lavou com ãgua e se secou sob vazio para se obterem 113 mg do composto em título sob a forma de um solido bran
-26Fase F:
Cloridrato de (±)-(2R,3R,4R]-2-amino-4-cloro-l,2,3,4-tetra-Fiidro-3-fenantrenol
Agitaram-se 208 mg do isomero A de o/,<X - d i e t o x i - /3- terc,-butoxicarboni1amino-nafta 1enopropano1 em 10 ml de solução aquosa de ãcido clorídrico a 37%, ã temperatura de 0°C, durante 2 horas e ã temperatura de 100°C durante 3 minutos, Arrefeceu-se o recipiente com um banho de ãgua arrefecida com gelo e filtrou-se o precipitado que se lavou com agua e se secou sob vazio para se obterem 80 mg do composto em titulo sob a forma de um solido bran co,
Fase G:
Trif1uoroacetato de (+)-2-amino1,2-di-hidro-3(4H)-fenantrenona
Submeteu-se a refluxo durante 3 horas e meia uma solução de 40 mg de cloridrato de 2-amino-4-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-3-fenantrenol em 17 ml de ãcido trif1uoroacetico, Eliminou-se o dissolvente sob vazio e cristalizou-se o residuo em uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo para se obterem 17 mg do composto em tTtulo sob a forma de um põ de cor creme,
I
Fase H:
Cloridrato de f±]-2-am in o-l , 2-^d i-h i'd r o - 3 (4H)-fena n treno n a
Submeteu-se a refluxo durante 3 horas uma solução de 265 mg de cloridrato de 2-amino-4-cloro-1,2,3,4-tetra-hidro-3-fenantre nol em 25 ml de ãcido trif1uoroacético, Evaporou-se a mistura ver
de sob vazio e retomou-se com metanol e tratou-se com carvão acti vado durante 2 horas ã temperatura ambiente. A filtração e evaporação deu um óleo amarelo que se diluiu em metanol e acidificou com uma solução de acido clorídrico em eter dietílico, Evaporou-se a mistura, repetiu-se o processo de acidificação e evaporou-se o resíduo que se recrista 1izou em uma mistura de metanol e éter dietílico para se obterem 122 mg do composto em título sob a forma de um po de cor creme,
Exemplo 4
Cloridrato de 2-ami no-1 , 2-d i-h i dro-^3 (4H)-f enantrenona (processo de síntese alternativo)
Fase A:
Cloridrato de trans-2-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-3-fenantrenol
Submeteu-se a hidrogenação com 109 mg de oalãdio sobre car vão a 10% uma solução de 396 mg de cloridrato de (^)-(2R,3S,4R)-2-amino-4-cloro-1,2,3,4-tetra-hidro-3-fenantreno 1 em 50 ml de me tanol, a pressão atmosférica e ã temperatura ambiente, Quando a quantidade teórica de hidrogénio estava absorvida, filtrou-se o >
catalisador e evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obterem 315 mg de o composto em título sob a forma de um sólido,
Fase B :
Trans-2-terc.-butox i carbon i Iam τ no-1 ,2,3,4-tetra-hi'dro-3-fenantrenol
A uma suspensão de 315 mg de cloridrato de trans-2-ami no-1,2,3,4-tetra-hidro-3-fenantreno 1 e 308 mg de dicarbonato de diterc.-buti1 o em 5 ml de metanol, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 153 mg de trietilamina em 5 ml de metanol, Agitou-se a mistura resultante durante 1 hora e 30 minutos a temperatura ambi_ ente e concentrou-se sob vazio, Adicionou-se ãgua ao resíduo e ex traiu-se a mistura com acetato de etilo, Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sodio e secou-se com sul fato de magnésio, A evaporação dos dissolventes deu 0,42 g do com posto em titulo impuro que se purificou por cromatografia em 100 g de gel de sílica com eluição por misturas de acetato de etilo/ciclo-hexano do seguinte modo: a 1:9 (0,5 litro), a 1:4 (1 litro) e a 3:7 (0,7 litro), A evaporação dos dissolventes deu 245 mg do composto em título sob a forma de um solido amarelo, cuja recrista1ização com uma mistura de acetato de eti1o/ciclo-hexano deu 183 mg de trans-2-terc,-butoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-3-fenantrenol sob a forma de um solido branco.
Fase C:
2-terc,-butoxi carbon i lami no-1,2-d i-h idro-3(4H)-fenantrenona
A uma solução de 140 mg de- t r a n s τ 2 -1 e r c ,-butoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-3-fenantreno! em 5 ml de cloreto de metileno anidro, sob atmosfera de ãrgon, adicionaram-se 231 mg de periodinano de Des-Martin, Manteve-se em agitação durante 1 hora
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ã temperatura ambiente e filtrou-se a mistura reaccional através de 30 g de gel de silica, eluindo-se com acetato de etilo/ciclo-hexano a 1:9, A evaporação dos dissolventes deu 136 mg do compos to em titulo impuro que se recristalizou em uma mistura de pentano/acetato de etilo, Obtiveram-se 89 mg do composto em título sob a forma de agulhas brancas,
Fase D:
Cloridrato de 2-amino-l,2-di-hidro-3,4-fenantrenona
A uma solução de 64 mg de 2-terc,-butoxicarboni1amino-1,2-di-hidro-3Ç4H)-fenantrenona em 5 ml de éter dietílico anidro adicionou-se, sob atmosfera de ãrgon, 5 ml de uma solução saturada de acido clorídrico em éter dietílico. Agitou-se a mistura durante 6 horas, formando-se um precipitado que se filtrou e secou sob vazio para se obter 42 mg do composto em título sob a forma de um sol i do branco,
Exemplo 5
Cloridrato de 3-amino-3,4-di-hidro-2(1H)-fenantrenona
Fase A;
1-(2-nitroetem'l)-naftaleno
Trataram-se 2 Q g de 1-naftaldeído de acordo com o processo descrito na Fase A do Exemplo 3, Recristalizou-se o produto im puro em ãcido acético obtendo-se 16,1 g do composto em título sob a forma de um solido amarelo.
-3,0z
Fase Β:
l-(2-nitroeti1)-naftaleno
Reduziram-se 16,1 g de l-(2-m*troetenil)-naftaleno para se obter o composto em título de acordo com o processo descrito na Fase B do Exemplo 3, Recrista1izou-se o produto impuro com uma mistura de cloreto de me ti 1eno/cic1o-hexano para se obterem 6,27 g do composto em titulo sob a forma de um solido amarelo. Submeteu-se o resíduo da recristalização a cromatografia com gel de sí 1 i ca, eluindo com ci 1 o-fiexano/acetato de etilo a 95:5 e recristalizou-se o produto purificado em pentano/êter dietilico para se obterem 6,1 g do composto em título sob a forma de agulhas brancas, p.f. 45°-46°C.
Fase C :
o<,o(-dietoximetil -β- nitro-l-naftalenopropanol
Agitou-se uma mistura de 12,2 g de 1 - (2-nitroeti1}-nafta leno, 3,98 g de monodietilacetal de glioxal e 0,42 g de carbonato de potássio sob atmosfera de árgon ã temoeratura de 50°C durante 1 hora e 45 minutos. Diluíu-se a mistura com 100 ml de eter dietílico e adicionaram-se 100 ml de água, Voltou a extrair-se a fa, se aquosa com éter dietilico por três vezes com 30 ml de cada vez, reuniram-se as fases orgânicas que se lavaram com 100 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sodio e secaram-se com sulfato de magnésio, A evaporação do dissolvente sob vazio deixou um resíduo que se submeteu a cromatografia em 330 g de gel de sílica eluindo com acetato de eti 1o/cic1o-hexano a 1:9(3 litros) 2:8 (2,5 litros), Apõs evaporação dos dissolventes, obtiveram-se 7,76 g
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do composto em tTtulo sob a forma de um Óleo amarelo.
Fase D:
*x,o<-di etoxi meti 1 -J^-terc .-butoxi carboni lamino-1-nafta lenooropanol
Submeteu-se a atmosfera de hidrogénio ã pressão atmosféri_ ca uma mistura de 7,75 g de «\oz-dietoximeti 1 -/3-nitro-l-naftalenopropanol e 0,8 g de níquel de Raney em 100 ml de isopropanol, que se manteve sob agitação até cessar a absorção de hidrogénio. Em seguida, desgaseificou-se a mistura sob vazio durante 15 minutos e filtrou-se através de celite. Evaporou-se o filtrado sob vazio, obtendo-se 6,37 g de cv.of-dietoximeti 1-j3-ami no-1-naf tal enoprooanol sob a forma de um óleo.
Agitou-se ã temperatura ambiente durante 1 hora e 45 minu tos uma solução de 6,37 g de c/,o<-d i e tox ime t i 1 -/2-ami no-1 -naf ta 1 eno propanol, 4,73 g de dicarbonato de di-terc.-butilo em 120 ml de metanol. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em 280 g de gel de sTlica elui£ do com 1 litro de acetato de eti1o/ciclo-hexano a 1:9 e 3 litros a 2:8. Isolaram-se os dois isómeros do composto em tTtulo sob a forma de óleo, 3,15 g do isomero A e 2,81 g do isomero B. Rf do isómero A = 0,52, Rf do isómero B = 0,45 (gel de sTlica, acetato de etilo/ciclo-hexano a 1:1). Estes óleos foram cristalizados em pentano, apresentando o isómero A, p,f, 93°C e o isomero B 102°C.
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Fase Ε:
Cloridrato de (-)-(lS,2R,3S)-3-amino-l-cloro-l,2,3,4-tetra-hldro-2-fenantrenol
Agítou-se uma solução de 250 mg do isómero A de c*f,o<-di eto ximeti 1terc.-butoxicarboni1ami no-1 -nafta 1 enopropanol em ãcido clorídrico aquoso, a 37%, ã temperatura de 0°C durante 1 hora. Em seguida, agitou-se a emulsão resultante ã temperatura de 100°C du rante 3 minutos e arrefeceu-se imediatamente o reciDiente num banho de água com gelo. Filtrou-se o preciDitado, lavou-se com ãqua e secou-se sob vazio, obtendo-se 152 mg do composto em título sob a forma de um sólido branco.
Cloridrato de (í)-(1S,2S , 35)-3-ami no-1-cloro-1,2,3,4-tetra-hidro-2-fenantrenol
Agitou-se uma suspensão de 252 mg do isómero B de οΖ,οά-die toximeti1 -β-terc.-butoxicarboniilamino-1-nafta 1enopropano1 em ácido clorídrico aquoso a 37%, ã temoeratura de Q°C durante 50 minutos. Em seguida, agitou-se a suspensão resultante ã temperatura de 100°C durante 3 minutos. Arrefeceu-se o recipiente da reacção até a temperatura de 0°C e filtrou-se o precipitado que se lavou com ãgua e se secou sob vazio. Obtiveram-se 156 mg do composto em título sob a forma de um sólido branco.
Fase F:
Cloridrato de 3-amino-3,4-di-hidro-2(1H)-fenantrenona
Submeteu-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 103
mg de 3-amino-1-cl oro-1,2,3,4-tetra-hídro-2-fenantrenol em 10 ml de acido trifluoroacético. Evaporou-se a mistura verde e retomou-se o resíduo com metanol e acidificou-se com uma solução de ãcido clorídrico em eter dietílico, Tratou-se o resíduo de evaporação com carvão em metanol. A filtração deu uma solução límpida que se evaporou para se obter 99 mg do composto impuro sob a forma de um sólido. A recristalização em uma mistura de etanol/éter dietílico deu 40 mg do composto em título sob a forma de um sólido branco, p.f. 247°C (dec.).
Exemplo 6
Cloridrato de (-)-3-amiηο-7-hexil-3,4-di-hidro-2(lH)-nafta1enona
Fase A:
l-(2-nitroetenil)-4-hexilbenzeno
Preparou-se o composto em título de acordo com o orocesso descrito na Fase A do Exemplo 3. Partindo-se de 12 g de 4-hexil-benzaldeído obteve-se um produto impuro sob a forma de um sólido castanho. A recristalização em ãcido acético deu 9,34 g do compos to em título sob a forma de um sólido esverdeado.
Fase B :
l-(2-nitroetil)-4-hexilbenzeno
Preparou-se o composto em titulo de acordo com o processo descrito na Fase B do Exemplo 3, A redução de 1 -(2-nitroetenΐ1 )-4-hexi1benzeno com boro-hidreto de sodio deu o oroduto impuro sob
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a forma de um õleo; destilou-se este Õleo ã temperatura de .180°C sob vazio (0,05 mBar], para se obterem 5,93 g do composto em títu lo sob a forma de um líquido castanho.
Fase C:
di etoximetil -nitro-4-hexilbenzenopropanol
Agitou-se sob atmosfera de árgon à temperatura de 50°C du rante 2 horas e 15 minutos, uma mistura de 5,86 q de l-(2-nitroeti1)-4-hexi1benzeno, 1,64 g de monodieti1aceta1 de glioxal e 178 mg de carbonato de potássio, Oiluiu-se a mistura com 60 ml de éter dietílico e adicionaram-se 60 ml de ãgua. Seoarou-se a fase orgânica e re-extraiu-se a fase aquosa com 3 x 30 ml de eter dietílico. Lavaram-se as fases organicas reunidas com 100 ml de sol£ ção aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se com sulfato de magnésio, A evaporação do dissolvente deu um resíduo que se pi£ rificou por cromatografia eq 350 g de gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo e ciclo-hexano, 2 litros a 1:9 e 2 litros a 2:8. Obteve-se 3,42 g do composto em título sob a forma de um Õleo amare 1 o.
Fase D:
d i etoximeti!-^- terc. - butoxi carboni lam ino-4-hexilbenzenonropanol
Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio ã pressão atmosférj_ ca uma mistura de 2,31 g de ,^-dietoximeti 1 -^-ni'tro-4-hexi 1 benze nopropanol e 0,6 g de níquel Raney em 70 ml de isopropanol até ces_ sar a absorção de hidrogénio, Desgaseificou-se a mistura sob vazio
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durante 15 minutos e filtrou-se através de celite, A evaporação do dissolvente deu 1,82 g de c^,(V-dietoximeti 1-^-amino-4-hexi 1 benzenopropanol sob a forma de um óleo. Fez-se reagir este óleo com 1,19 g de dicarbonato de di -terc, -buti 1 o em 40 ml de metanol, Agi_ tou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou -se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia com 290 g de gel de sílica, eluindo-se com 2 litros de acetato de eti_ lo/ciclo-hexano a 2:8, Isolaram-se os isómeros do composto em título: 0,90 g do isómero A e 0,90 g do isómero B, ambos sob a forma de óleo; Rf do isómero A = 0,30, Rf do isómero B = 0,19 (gel de sílica, acetato de eti1o/ciclo-hexano a 1:4),
Fase E:
Cloridrato de 3-amino-7-hexil-3,4-di-hidro-2flH)-nafta1enona
Submeteu-se a refluxo durante 2 horas uma solução de 170 mg de ,aç-di e tox imeti 1 -j^-terc . - butox i carbon ΐ 1 ami no-4-hexil benze no propanol em 100 ml de acido trifluoroacético, Evaporou-se a mistu ra sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo com metanol e filtrou-se. A evaporação forneceu um óleo castanho que se fez reagir novamente sob refluxo com 100 ml de ãcido trifluoroacético, duran te 1 hora. Evaporou-se a mistura, dissolveu-se o resíduo em metanol, acidificou-se com uma solução de ãcido clorídrico em éter die tílico e evaporou-se. Repetiu-se mais duas vezes o processo de a c i_ dificação. Secou-se o resíduo sob vazio obtendo-se 56 mg de um só lido castanho.
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Exemplo 7
Cloridrato de 3-amino-3,4-di-hidro-6,8-dimetoxi-2(lH)-naftalenona
Fase A:
l-(2-nitroetenil)-3,5-dimetoxibenzeno
Uma mistura de 20 g de 3,5-dimetoxibenzaldeido, 20 ml de nitrometano, 8 g de acetato de amónio e 80 ml de ácido acético foi submetida a refluxo durante 1 hora e 30 minutos e, denois, verteu -se a mistura reaccional em água arrefecida com gelo. Separou-se um solido amarelo que se filtrou e secou sob vazio elevado para se obter 22,3 g do composto em titulo,
Fase B:
l-(2-nitroeti1)-3,5-dimetoxibenzeno
A uma suspensão bem agitada de 5 q de boro-hidreto de sódio numa mistura de 100 ml de dioxano e 30 ml de etanol absoluto, adicionaram-se, gota a gota, 12,6 g de 1 - (2-ni troe teni 1)-3,5-di me^ toxibenzeno em 100 ml de dioxano durante 1 hora, ApÕs a adição, agitou-se a mistura durante mais 45 minutos, A susDensão resultan te adicionaram-se 120 ml de água arrefecida com gelo e 10 ml de solução aquosa de ácido acético a 50%, Manteve-se a agitação durante 1 hora e concentrou-se a solução iTmpida sob pressão reduzi_ da. Extraiu-se o resTduo com acetato de etilo/ãgua, lavou-se a f£ se organica com solução aquosa saturada de cloreto de sodio e secou-se com sulfato de magnésio, A evaporação dos dissolventes deu
10,8 g do composto em titulo impuro, A destilação sob vazio (0,05
milibares) ã temperatura de 18Q°C deu 6,8 g de 1-(2-nitroetil)-3,5-dimetoxibenzeno sob a forma de um õleo incolor.
Fase C
Qó.Qç-dimetoxlmetil-^-ni tro-3,5-dimetoxibenzenopropanol
Agitou-se durante 4 horas ã temperatura de 50°C uma mistu ra de 6,68 mg de 1 -(2-nitroeti1)-3,5-dimetoxibenzeno, 2,07 g de monodietilacetal de glioxal e 0,216 g de carbonato de potássio. Diluiu-se a mistura reaccional com éter dietílico, 1 a vou-se com 2 x x 5Q ml de água e com 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, ApÓs secagem com sulfato de magnésio, evaporou-se a solução organica sob pressão reduzida para se obter um resíduo que se purificou sobre 180 g de gel de silica, eluindo-se com 1 litro de acetato de eti1o/ciclo-hexano a 1:9 e 1 litro a 1:4, para se obter, apõs a evaporação dos dissolventes, 2,41 g do composto em título sob a forma de um óleo,
Fase D:
A-di etoxime ti 1-1^-ami no-3, 5-di metoxlbenzenoorooanol
Hidrogenaram-se na presença de níquel de Raney 3,39 g de Ardietoximetil-^-nitro-3,5-dimetoxibenzenopropanol em 50 ml de isopropanol, â pressão atmosférica e â temperatura ambiente, Quan do cessou a absorção de hidrogénio, desgaseificou-se a mistura reaccional durante 15 minutos sob vazio e filtrou-se o catalisador por celite. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obterem 2,38 g do composto em título sob a forma de um Õleo,
J
Fase E :
<X ,Q4~di etoxi meti 1-P-terc.-butoxicarbonilamino-3,5- dimetoxibenzenopropanol
Fizeram-se reagir 2,38 g de ^.^-dietoximeti1-p-amino -3,5-dimetoxibenzenopropanol com 1,82 g de dicarbonato de di-terc.-bu tilo em 30 ml de metanol, durante 1 hora ã temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia em 130 mg de gel de sílica, eluindo-se com 0,7 litro de acetato de etilo/ciclo-hexano a 1:9, 1 litro a 1:4 e 1 litro a 3:7. Isolaram-se os dois isomeros do composto em título, 0,89 g do isómero A sob a forma de um Óleo e 0,53 g do isómero B que se cristalizou em pentano, p.f. 73,5O-75°C, Rf do isómero A = = 0,33, Rf do isómero B = 0,20 (gel de sílica, acetato de etilo/ciclo-hexano a 3:7).
Fase F:
Cloridrato de 3-amino-3,4-di-hidro-6,8-di metox i-2(1 H)-naftalenona
Dissolveram-se 2Q0 g d e ^4 .^-d f e t o x ixm e t i 1 -t e rc t -b u t ο x ίο a r bon i 1 ami no-3 , 5-d i me tox tbenzen opr o p a no 1 em 20 ml de acido clorí drico aquoso a 37% ã temperatura de 0°C, Aqueceu-se a solução reI sultante ã temperatura de 100°C durante 3 minutos e arrefeceu-se imediatamente até ã temperatura de 0°C, A evaporação da mistura reaccional deu um sólido castanho que se recri s ta 1 i zou numa mistij ra de acetato de etilo/metanol para se obter 101 mg do composto em título sob a forma de um solido castanho,
Exemplo 8
Cloridrato de 3-amino-1-fluoro-3,4-di-hidro-2(1H)-nafta 1enona (via da cis-cloridrina)
Fase A :
p>-nitro-tw,^(dietoximetil)-benzenopropano1
Agitou-se sob atmosfera de árgon a uma temperatura compreendida entre 50° e 55°C durante 6 horas, uma mistura de 18,11 g de 1-nitro-2-feni1etano, 12,23 g de monodieti1aceta1 de dioxal e 1,26 g de carbonato de potássio. Em seguida, diluiu-se a mistura com éter dietílico, lavou-se com ãgua e solução aquosa saturada de cloreto de sodio e secou-se com sulfato de magnésio, Eliminou-se o dissol_ vente sob pressão reduzida e purificou-se a substância impura em 500 g de gel de sílica, eluindo-se com acetato de eti1o/ciclo-hexano a 15:85 para se obter 22,08 g do composto em título sob a for ma de um óleo amarelo.
Fase B:
^-terc.-butoxicarbonilami no(d i etox imeti 1 )-benzenopropano1
Sob atmosfera de hidrogénio a pressão atmosférica e ã tem peratura ambiente, agitaram-se 14,7 g de ^-nitro-^A-fdietoximeti1 )-benzenopropanol e níquel de Raney em 300 ml de 2-propanol, Quando cessou a absorção de hidrogénio, desgaseificou-se a mistura sob vazio durante 15 minutos e filtrou-se através de celite uti_ lizando-se 2-propanol. Evaporou-se o dissolvente sob vazio obtendo-se 12,88 g de P-ami no-Q(,Q(.- (d te tox íme t i 1 ) - benzenopropa no 1 sob x
-4tTF a forma de um óleo.
A uma solução de 12,88 g de ^-amino-^.V-(dietoximeti 1 ) -benzenopropanol em 100 ml de metanol adicionaram-se 12 g de dicarbonato de terc.-butilo. Agitou-se a mistura durante 5 horas ã temperatura ambiente e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em 1 Kg de gel de sílica, eluindo-se com misturas de ciclo-hexano/acetato de etilo, 1 litro a 95:5, 2 litros a 9:1, 2 litros a 8:2 e 6 litros a 7:3. Isolaram-se os dois isómeros do composto em título sob a forma de óleos: 6,41 g do isõmero A e 4,30 g do isómero B; Rf do isõmero A = 0,26, Rf do isõmero B = 0,21 (gel de sílica, acetato de etilo/hexano a 1:3).
Fase C:
Cloridrato de (-)-(lR,25,3R)-3-amino-l-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol (amino-cis-cloridrina)
Agitaram-se 4,213 g de p-terc.-butoxicarbonilami no-^,\- (dietoximeti 1)-benzenopropanol (i sõmero A) em 40 ml de uma solução aquosa de ãcido clorídrico a 37%, a temperatura de 0°C durante 45 minutos e à temperatura de 1QO°C durante 3 minutos. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo, Filtrou-se o precipitado, lavou-se com ãgua e secou-se sob vazio, obtendo-se 1,477 g do composto em título sob a forma de um sólido branco, p.f, 189°C (dec,)
Fase D:
(-)-(lR,2S>3R)-3-terc.-butoxicarbonilamino-l-cloro-l,2,3>4-tetra-hidro-2-naftalenol (BOC-ami no-c i s-c1or i dri na )
A uma mistura bem agitada de 720 mg de dicarbonato de di-terc.-butilo e 710 mg de cloridrato de (-)-(lR,2S,3R)-3-amino-l- c 1 o ro-1 , 2,3,4-tet ra-fi i dro-2-naf ta 1 eno 1 em 15 ml de metanol adicionou-se, gota a gota, uma solução de 390 mg de trietilamina em 10 ml de metanol. Manteve-se a agitação durante 3 horas ã tempera_ tura ambiente e evaporou-se a mistura sob pressão reduzida. Retomou-se o residuo com cloreto de metileno, lavou-se a solução org£ nica com ãgua, com solução aquosa saturada de cloreto de sodio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente deu um resíduo que se recrista 1izou com uma mistura de hexano e éter dietílico para se obterem 340 mg do composto em titulo sob a forma de um sólido branco.
Fase E :
(-)-(lS,2S,3R)-3-terc.-butoxicarbonilamino-l-fluoro-lt2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol
Submeteu-se a refluxo durante 4 horas uma mistura de 196 mg de (-)-(1R,2S,3R)-3-terc.-butoxicarbonilamino-l-cloro-1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol e 1,04 g de resina AMBERLYST A-26F em 10 ml de hexano. Filtrou-se a resina e lavou-se com hexano quente. Evaporou-se o filtrado sob vazio e submeteu-se o resíduo a cromatoqrafia sobre 20 g de gel de sílica, eluindo-se com uma mistura de ci clo/hexano/acetato de etilo a4:l,obtendo-se24mg do composto em título sob a forma de um Óleo,
-42/ ,
Fase F:
3-terc.-butoxicarbonilamino-1-fluoro-3,4-dl-hidro-2flH)-naftalenona
A uma solução de 140 mg de Ç-)-(1S,2S,3R)-3-terc.-butoxicarboni1amino-1-f1uoro-1,2,3,4-tetra-hidro-2-nafta 1 enol em 5 ml de cloreto de metileno anidro adícionaram-se 340 mg de periodinano de Dess-Martin e 70 mg de álcool terc.-butílico, Manteve-se a agitação ã temperatura ambiente durante 3 horas e 30 minutos e iri terrompeu-se a reacção com isopropanol, vertendo-se a mistura reac cional em uma coluna de 50 g de gel de sílica que se eluiu com ciclo-hexano/acetato de etilo a 9:1 para se obterem 105 mq do com posto em título sob a forma de um óleo.
Fase 6:
Cloridrato de 3-amino-1-fluoro-3,4-di-hidro-2(lH)-naftalenona
Trataram-se 105 mg de 3-terc.-butoxicarbonilamlno-1-fluoro-3,4-di-hidro-2(lH)-naftalenona com uma solução de ãcido clorídrico saturada em eter dietílico, sob atmosfera de argon durante 2 horas e 30 minutos. Precipitou-se um sólido que se filtrou, secando-se sob vazio para se obterem 65 mg do composto em título sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 9
Cloridrato de 3-amino-1-f1uoro-3,4-di-bidro-2(lH)-naftalenona (via trans-cloridrina)
Fase A:
Cloridrato de (-)-(lR,2R,3Rl-3-amfno-l-cloro-1 ,2,3,4-tetra-hidro-2-nafta!enol (amino-trans-cloridrina)
Trataram-se 4,3 g de isõmero B de ^-terc.-butoxicarbonilami no-9d (di etoxi meti 1 ]-benzenopropano 1 do modo descrito na Fase C do Exemplo 8 para se obterem 1,53 g do composto em título sob a forma de um solido branco; p.f. 198°C (dec.).
Fase B:
(-l.-(JR,2R,3R)-3-terc.-butoxicarbonilamino-l-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol (BOC-amino-trans-cloridrina)
A uma mistura bem agitada de 1 g de cloridrato de (-)-(lR, 2R , 3R)-3-amino-1 - cl oro-1,2,3,4-tetra-hidro-2-nafta 1enol e 1 g de dicarbonato de di-terc.-butilo em 20 ml de metanol, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,43 g de trietilamina em 20 ml de me tanol durante 40 minutos, Agitou-se a mistura durante uma noite ã temperatura ambiente e evaporou-se sob vazio. Cristalizou-se o re síduo com uma mistura de hexano/éter dietílico para se obter o com posto em título sob a forma de um solido branco,
•tí»
Fase C:
(-)-(IS,2R,3R)-3-terc,-butoxicarbonilamino-l,2-epoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno
Submeteu-se a refluxo durante 90 minutos, uma solução de 348 mg de (-]-(lR,2R,3R)-3-te£C,-butoxicarbonilamino-l-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol e 400 mg de 1,8-diazabiciclo£5.4 . ÓJ undec-7-eno em 10 ml de tetra-hidrof urano , Diluiu-se a mis. tura com cloreto de metileno, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sodio, secou-se com sulfato de sodio e concentrou -se sob vazio. Recristalizou-se o resíduo em ciclo-hexano para se obter 193 mg do composto em titulo sob a forma de um sólido branco; p.f. 118°-119°C.
Fase D:
Cloridrato de (-)-(lR,2R,3R)-3-terc.-butoxicarbonilamino-l-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol
A uma solução de 100 mg de (t)-Ç!S,2R,3R)-3-terc,-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno em 6 ml de eter dietilico anidro, arrefecida num banho de gelo, adicionaram-se 0,24 ml de fluoreto de hidrogénio a 70%-píridina, Agitou-se a mistura a temperatura de 0°C durante 9 horas, adicionou-se gelo e neutralizou-se a mistura reaccional mediante adição de 1,2 g de hidrogenocarbonato de sódio solido ã temperatura de 0°C, extraindo-se em seguida com éter dietrlico, Secou-se a fase organica com sulfato de magnésio e evaporou-se Dara se obter 65 mg do composto em titulo impuro, sob a forma de um óleo. Purificou-se este produ^ to impuro por cromatografia em 10 g de gel de silica, eluindo-se .+
s com acetato de etilo/ciclo-hexano a 2:8, obtendo-se 35 mg de um produto que se cristalizou em uma mistura de éter dietílico/pent£ no para se obter o composto em título sob a forma de um solido branco; p.f. 98°-99°C.
Fase E :
3-terc.-butoxicarboni1amino-1-fluoro-3,4-di-hidro-2(1H)-nafta 1enona
Como descrito no Exemplo 8, Fase F,
Fase F:
Cloridrato de 3-amino-1 -f1uoro-3,4-di-hidro-2(1H)-nafta 1enona
Como descrito no Exemplo 8, Fase G.
Exemplo 10
D i cloridrato de 1 - i s o a m i 1 a m i η o 3 - a m i η o - 3,4 - d i; - fí i d r o - 2 (1 H) - n a f t a 1enona
Fase A:
j (-)~(1S,2R,3R)-1-isoamilami no-3-terc,-butoxfcarbonilamino-1,2,3,4-tetra-bidro-2-naftalenol
Submeteu-se a refluxo uma solução de 500 mg de (1R,2S,3R)- 3-? terc . -butoxicarbonilamino-1-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol. (B 0 C - a m i η o - c i s - c 1 o r i d r ΐ n a 1 em tetra-hidrof urano anidro, com 1,0 ml de isoami1amina e 250 jj.1 de trietilamina, sob atmosfera de ãrgon durante 5 horas ã temperatura de 90°C. Verteu-se a mistura sobre uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e ex traiu-se com cloreto de metileno, Secou-se a solução organica com sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio obtendo-se um Óleo. A cristalização deste óleo em hexano deu 270 mg do composto em títij lo sob a forma de um sólido branco,
Fase B:
(-)-(1S,2S,3R)-N^,Ν^-5is(terc,-butoxicarbonil)-isoami l -1, 3-d iami no-1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftaleno!
Trataram-se 2Q0 mg de (.-) - (Ί S, 2R , 3R]-1-isoami 1 amino-3- te rc.-butoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol com 170 mg de dicarbonato de di-terc.-buti1 o em 5 ml de metanol, durante 24 horas ã temperatura ambiente. A evaporação da mistura reaccional sob vazio deu um óleo que se filtrou nor gel de sílica (eluição com ciclo-hexano/acetato de etilo a 4:1) Dara se obterem 150 mg do composto em título sob a forma de um óleo.
Fase C:
3 1
N ,N -bisfterc.-butoxicarbonil)-N - i soami1-1,3-diamino-3,4-di-hidro-2(lH)-naftalenona
A uma solução de 140 mg de (-)-(1S , 2S , 3R]-N \ -bis(terc,-butoxicarbonil)-N^-isoamil-l,3-diamino-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol em 5 ml de cloreto de metileno anidro, adicionaram-se 230 mg de periodinano de Dess-Martin, sob atmosfera de ãrgon ã tem peratura ambiente. Após agitação durante 1 hora ã temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional por gel de sílica (elui^
47ção com ciclo-hexano/acetato de etilo a 9:1) para se obterem 100 mg do composto em título sob a forma de um óleo,
Fase D:
Dicloridrato de 1-1 soamiIamino-3-amino-3,4-di-hidro-2(lH)-nafta1enona
(.
3
Dissolveram-se 90 mg de N ,N -bisÇterc.-butoxicarbonil )-N^-isoami1-1,3-diamino-3,4-di-hídro-2(1H)-naftalenona em uma solução saturada de ãcido clorídrico em eter dietilico, sob atmosfe ra de ãrgon. Agitou-se a mistura durante 6 horas à temoeratura am biente. Decantou-se o precipitado da solução etérea e secou-se sob vazio. Obtiveram-se 50 mg do composto em título sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 11
Cloridrato de 3-amino-3,4-di-hidro-1-isopropiloxi-2(lH)-naftalenona
Fase A:
(-)-(lR,2R,3R)-3-terc, -butoxi carbon i1 ami no-1 ,2,3,4-tetra-hidro-l-isopropiloxi-2-naftalenol
A uma solução de 95 mg de (+)-(lS,2R,3R)-3-terc.-butoxicar&oni1amino-1,2-epoxí-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno em 4 ml de metanol, adicionou-se 0,19 ml de isopropóxido de títânio sob atmos fera de ãrgon. Aqueceu-se a mistura durante 14 horas em banho de óleo mantendo-se ã temperatura de 96°C. A evaporação da mistura
-4&quente, sob uma corrente de árgon deu um resíduo que se purificou numa coluna de 22 g de gel de sílica, eluindo-se com acetato de eti1o/ciclo-hexano a 1:4, Apos a evaporação dos dissolventes, recolheu-se um oleo que se cristalizou com uma mistura de pen tano/éter dietílico, obtendo-se 56 mq do composto em titulo sob a forma de um sólido branco.
Fase B:
3-terc,-buti 1oxi carbonj1amino-3,4-di-hi dro-1-i sopropi1oxi-2(1H)-nafta 1enona
A uma solução de 50 mg de Ç+]-(lR,2R,3R)-3~terc,-butoxica rboni Iam ino-1,2,3,4-tetra- hidro -l-isopropiloxi-2-naftale no 1 em 4 ml de cloreto de metileno anidro, adicionaram-se, sob atmosfera de ãrgon, 100 mg de periodinano de Dess-Martin, Manteve-se a agitação durante 2 horas ã temperatura ambiente, Filtrou-se a mis tura reaccional numa coluna de 10 g de gel de silica que se eluiu com acetato de eti1o/ciclo-hexano a 1:9 oara se obterem 38 mq do composto em titulo sob a forma de um óleo,
Fase C:
Cloridrato de 3-ami no-3,4-d i-h i dro-1 -1sop ropi1oxi-2(1H)-nafta 1enona
Dissolveram-se 30 mg de 3-terc,-butoxicarbonilamino-3,4-di-hidro-1 -isopropi1oxi-2(1H)-naftalenona em 1 ml de ácido formi_ co sob atmosfera de ãrgon, e conservou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 4 horas. Evaiorou-se o ãcido fÕrmico sob vazio e acidificou-se o resíduo com ãcido clorídrico aquoso Ο,ΟΙΝ, A eva-
poração da mistura e recrista 1ização do resíduo com uma mistura de acetato de etilo/metanol deu 2Q mg do composto em tTtulo sob a forma de um solido branco.
Exemplo 12
Cloridrato de 3-amino-3,4-di-hidro-1-meti1-2(1HJ-nafta 1enona
Fase A:
(-)-(lR,2S,3R)-3-terc.-butoxicarboni1amino-l,2,3,4-tetra-hidro-l-metil-2-naftalenol
A uma solução de 108 mg de Ç+)-(1S,2R,3R)-3-terc.-butoxicarboni1amino-1 ,2-epoxt-l,2,3,4-tetra-hidro-nafta 1eno em 10 ml de hexano, adicionou-se 0,30 ml de uma solução 2M de trimeti'1 -a 1 umTnio em hexano, sob atmosfera de árgon, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas e 30 minutos e diluiu-se mediante adição de uma solução aquosa 2M de cloreto de amónio com um pH ajustado para 8 com hidroxido de amónio. A suspensão resultante foi extraT^ da com acetato de etilo. Secou-se a solução de acetato de etilo com sulfato de magnésio e evaoorou-se sob vazio para se obter um ôleo incolor que se purificou oor cromatografia em camada fina pre parativa em gel de sTlica (eluição com acetato de etilo/ciclo-hexano a 3:8) para se obterem 32 g do composto em tTtulo sob a forma de um solido.
Fase B:
3-terc.-butoxicarbonilamino-3,4-di-hidro-1-metil-2(lH)-naftalenona
A oxidação de (.+ )- (IR, 2S , 3R) -3-terc ,-butox i ca rboni lamino- 1 , 2,3,4-tetra-hidro-1-me til-2-nafta 1enol realizou-se de acordo com o processo descrito na Fase B do Exemplo 11.
Fase C:
Cloridrato de 3-amino-3,4-di-hidro-1-meti 1-2flHJ-naftalenona
Efectuou-se a desprotecção do grupo BOC numa solução de ãcido clorídrico em éter dietílico como descrito na Fase G do Exemplo 8.
Exemplo 13
Cloridrato de 3-amino-l,1-difluoro-3,4-di-hidro-2(1H)-naftalenona
Fase A:
(~)~(J8,2S,3R)-3-benzoilamino-1-cloro-1,2,3,4-tetra-h1dro-2-nafta1 enol
A uma mistura de 547 mg de (+)-(1R,2S,3R)-3-amino-l-cloro-1 ,2 ,3 ,4-te tra-hi d ro-2-na f ta 1 eno 1 em 10 ml de agua e 367 mg de cloreto de benzoilo em 6 ml de tolueno, adicionou-se uma solução de 420 mg de hidrogenocarbonato de sodio em 10 ml de agua, gota a gota, durante 30 minutos, Manteve-se a agitação ã temperatura ambiente durante mais 30 minutos e extraiu-se a mistura com clorofórmio, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de so
-51 -, dio e evaporou-se sob vazio, A recristalização do resíduo em uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo deu 357 mg do composto em título sob a forma de um solido branco,
Fase B:
(-)-(3aR,9R,9aR)-9-cloro-3a,4,9,9a~tetra-btdro-2-^fenilnaftof2,3- d J o x a ζ o 1
Agitou-se ã temperatura de 50°C durante 2 horas uma solução de 204 mg de (+]-(1R,2S,3R)-3-benzoi1amino-1-cloro-1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol em cloreto de tionilo como dissolvente, A evaporação do cloreto de tionilo deu um resíduo sólido que se triturou com acetato de etilo quente e se filtrou para se obter 151 mg do composto em título sob a forma de um sólido branco,
Fase C:
(-)-(3aR,9aR)-3a,4,9,9a-tetra-hidro-2-feni1naftor2,3-dJoxazol-9-ol
A uma solução de 36Q mg de (+]-(3aR,9R,9aR]-9-cloro-3a ,4,9,9a-tetra-hidro-2-fenilnafto£’2 ,3-dJoxazol em 10 ml de 2-me toxietanol, adicionou-se uma solução de 67 mg de mono-hidrato de hidróxido de litio em 2 ml de agua, Aqueceu-se a mistura a temperatura de 90°C durante 30 minutos e precipitou-se o composto em título por adição de agua, A filtração, lavagem com ãqua e secagem sob vazio deu 205 mg do composto em título sob a forma de um sólido amarelo.
-52-/
7Z
Fase D:
(-) - (3aR,9aR)-3a ,4-di-hidro-2-fenilnaftoZ'2,3-dJoxazol-9-(9aH)-ona
A uma solução de (+)-(3aR,9aR)-3a,4,9,9a-tetra-hidro-2-feni 1 nafto^2,3-dJoxazol-9-ol em 10 ml de cloreto de metileno adi_ cionaram-se 640 mg de periodinano de Dess-Martin e 56 mg de ãlcool terc.-butí1ico. Apõs 5 horas sob agitação ã temperatura ambiente, adicionou-se isopropanol e filtrou-se a mistura reaccional através de uma coluna de gel de silica que se eluiu com ciclo-hexano/acetato de etilo a 40:1, A evaporação dos dissolventes deu 150 mg do composto em título sob a forma de um Óleo,
Fase E :
(-)-(3aR>9aR)-9,9-difluoro-3a,4,9,9a-tetra-hidro-2-feni1-naftoZ~2,3-djoxazol
A uma solução de 100 mg de (+}-(3aR,9aRJ-3a,4-di-hidro- 2-f eni 1 na f to/~2,3-dJoxazo 1 - 9 ( 9a H )-ona em 1Q ml de cloreto de meti_ leno, adicionaram-se 100ju.l de trifluoreto de dieti1amino-enxofre, Agitou-se a mistura durante 24 horas ã temperatura ambiente e verteu-se sobre agua arrefecida com gelo, Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sodio e secou-se com sul_ ato de magnésio, Evaporou-se o dissolvente sob vazio e cristalizoij -se o resíduo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo pa ra se obterem 55 mg do composto em título,
-pFase F:
Cloridrato de (-)-(28,38)-3-8111100-1 ,1-difluoro-l ,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol
Submeteu-se a refluxo durante uma noite uma suspensão de 50 mg de ( + }-(3aR,9aR)-9,9-dif1uoro-3a,4,9,9a-tetra-hidro-2-feni1 naf to£*2,3-dJoxazol em ãcido clorTdrico aquoso 2,5N, Concentrou-se a mistura sob vazio e cristalizou-se o resTduo com ãgua, Filtrou-se acido benzÕico e concentrou-se o filtrado para se obter o pro duto impuro que se recristalizou em metanol/acetato de etilo, obtendo-se 35 mg do composto em tTtulo,
Fase G.
( - )-(2R , 3R )-3-terc ,-butoxi carboni lam jno-1 ,1-difluoro-l ,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol
Agitou-se durante 4 horas ã temperatura ambiente uma mistura de 50 mg de cloridrato de (+)-(2R , 3R)-3-amino-1,1-dif1uoro-1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol, 50 mg de dicarbonato de d i -terc.-butilo e 25 mg de trietilamina em 2 ml de metanol. Concentrou-se a mistura sob vazio e cristalizou-se o resTduo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo Dara se obterem 45 mg do composto em tTtulo,
Fase H :
3-terc,-butoxicarbonilamino-l,1-dif1uoro-3,4-hidro-2(1H)-naftalenona
Oxidou-se 3-terc,-butoxicarboni1amino-1,1-difluoro-l,2,3,4
-tetra-hidro-2-naftalenol de acordo com o processo descrito na Fa se F do Exemplo 8 para se obter o composto em título,
Fase I :
Cloridrato de 3-amino-l ,1-dif1uoro-3,4-di-hidro-2(1H)-naftalenona
Efectuou-se a desprotecção de (+)-3-terc,-butoxicarbonilamino-1 ,l-difluoro-3,4-di-hidro-2(lH)-naftalenona mediante aplica^ ção do processo descrito na Fase G do Exemplo 8 obtendo-se o composto em título.
Exemplo 14
Cloridrato de 3-amino-octa-hidro-2(1H)-nafta 1enona
Fase A:
3-terc.-butoxicarbonilamino-deca-hidro-2-naftalenol
Hidrogenou-se uma solução de 1,05 g de 3-terc,-butoxicarbon i1amino-1,2,3,4-tetra-hidro-2-nafta 1eno 1 em 100 ml de ãcido acé tico sobre 121 mg de óxido de platina, sob pressão reduzida (5.5.6 bars) a temperatura ambiente durante 3 dias, Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o dissolvente sob vazio, Purificou-se o resíduo por cromatografia em 140 g de gel de sílica, eluindo-se com acetato de eti 1 o/ci'cl o-hexano a 2:8 (0,7 litro] e a 5:7 (1 litro) para se obter 315 mg do composto em título sob a forma de um Óleo,
Fase Β:
3-terc.butoxicarbonilamino-octa-hldro-2(lH)-naftalenona
A uma solução de 0,27 g de 3-terc,-butoxicarbonilami no-deca-hidro-2-nafta 1eno1 em 5 ml de cloreto de metileno, adiciona ram-se 572 mg de dicromato de piridínio, 791 mg de peneiros moleculares 3A em po, e lOOyçl de ãcido acético, sob atmosfera de ãrgon. Agitou-se a mistura reaccional durante 50 minutos a temoeratura ambiente. Filtrou-se a mistura preta através de uma coluna de 60 g de gel de silica que se eluiu com acetato de etilo/ciclo-hexano a 1:4 para se obter, apos evaporação dos dissolventes, 165 mg do composto em titulo sob a forma de um õleo viscoso,
Fase C:
Cloridrato de 3-amino-octa-hidro-2(1H)-nafta 1enona
Trataram-se 165 mg de 3-terc.-butoxicarbonilamino-deca-hidro-2(lH]-naftalenona com 10 ml de uma solução saturada de aci_ do clorídrico em eter dietílico, sob atmosfera de ãrgon. Pôs-se a mistura em separado durante 24 horas, tendo-se formado um precipi_ tado. Rejeitou-se a fase sobrenadante e lavou-se a fase sólida com éter dietílico anidro para se obterem 90 mg do comoosto em título sob a forma de um solido amarelo, Recristalizou-se este produto em uma mistura de ciclo-hexano/acetato de eti1o/metanol Dara se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco.
Os compostos de fõrmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser administrados a mamíferos incluindo seres humanos como agentes analgésicos, devido â
sua capacidade para inibirem uma aminopeptidase que degrada a encefalina.
Sabe-se que a actividade analgésica, fraca e de curta duração, das encefalinas endógenas se pode atribuir ã sua rápida inactivação. As encefalinas são metabolizadas por varias enzimas hidroliticas presentes no cérebro: Cl I as aminopeptidases libertam o resto Tyr\ (2) uma dipeptidil-aminopeptidase liberta o res^
-3 to Tyr -Gly e (3) duas enzimas cindem a penúltima ligaçao Gly -Phe para libertarem um fragmento dipeptídico intacto, a enzima conversora de angiotensina e uma enzima discreta correntemente de signada por encefalinase.
Foi sugerido que a actividade de encefalinase e de uma ami_ nopeptidase (provavelmente ligada ã membrana) desempenha um papel chave no metabolismo da encefalina. Os compostos da presente invenção inibem a actividade da aminopeDtida se e, portanto, actuam como agentes analgésicos,
Alem da sua utilização como agentes analgésicos, os compostos desta invenção, de fórmula geral I, são também utilizáveis como agentes que se podem utilizar em conjunto com agentes terapêuticos conhecidos. Por exenwlo, sabe-se que os inibidores da aminopeptidase, tal como a bestatina, exercem um efeito imuno-indutor e, portanto, verificou-se que são utilizáveis na teraoêutica conjunta com agentes úteis no tratamento de doenças como o ca£ cro, e a sindrome de imunodeficiencia adquirida. De facto, descobriu-se que os compostos da presente invenção, potenciam a acção das células assassinas naturais,
-5 7 -,
Utilizando-se ensaios-oadrão in vitro e i_n vivo destinados a demonstrar as capacidades inibidoras da aminopeptidase e as aplicações praticas (respectivamente}, assim como oor testes comparativos com inibidores de aminopeptidase conhecidos por terem sido uteis nas aplicações práticas exercendo acção benéfica, os compostos da presente invenção exercem os seus efeitos benéficos numa dose diaria de cerca de 0,1 mg a cerca de 25 mg de composto por quilograma de massa corporal,
Um composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode ser administrado a doentes Dor via oral ou por via Darenteral, numa nuantidade eficaz compreendida no intervalode dose diária entre 0,1 e 25 mg de composto por quilograma de massa corporal de doente. A administração faz-se, de preferência, em 2 a 4 doses repartidas e os compostos podem ser administrados por via entérica ou parental desacordo com o estado do doente a tratar, utilizando-se composições farmacêuticas de acordo com técnicas conhecidas.
Tal como para a maioria das classes genéricas de compostos que são apropriados como quimioterapêuticos, preferem-se certos sub-grupos genéricos e certos compostos específicos, Assim, os compostos de formula geral I na qual as linhas a tracejado representam uma ligação dupla facultativa são preferidos em relação aos seus análogos saturados, os compostos em que R^ representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um ãtomo de hidrogénio, flúor ou cloro são compostos mais preferidos constituindo os grupos alquilo, alcoxi, alquilamino, aciloxi ou acilamíno os grupos preferidos representados por Rg quando R-j representa um ãtomo de hidr£
génio e quando R^ não representa um ãtomo de hidrogénio, então, prefere-se que R^ e Rg representem, cada um, um ãtomo de flúor ou cloro ou um grupo alquilo. Quando Rg, R? e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, e preferível que Rg represente um ãt£ mo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcoxi, alquilamino ou tioalquilo. Quando R? e Rg, Rg e Rg, ou Rg e R?, representam, conju£ tamente com os ãtomos de carbono aos quais estão ligados, um núcleo benzenico, então prefere-se que Rg e Rg, Rg e R?, Rg e Rg, re£ pectivamente, representem cada um, um ãtomo de hidrogénio, Os com postos preferidos deste tipo são aqueles em que R^ e Rg representam 3-amino-3,4-di-hidro-2(1H)-fenantrenonas facultativamente sub£ tituídas e 2-amino-1,2-di-hidro-3(4H)-fenantrenonas, Quando as H nhas a tracejado nos compostos de fórmula geral I representam um núcleo saturado (portanto formando anãlogos da decalína dos compostos insaturados, Ó preferível que todos os símbolos Rg a Rg re presentem, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou que um deles represente um grupo alquilo. Quando R e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio e estão nresentes substituintes no gruDO benzd noide, prefere-se que estessubstituintes sejamgrupos 7,8-di-metoxi,7,8-di cloro, ou 7,9-di-hidroxi , Compostos específicos preferidos são aqueles em que R-j e Rg representam H,H ou F,F, ou Cl,Cl, ou H,F, ou Η, Cl enquanto Rg, R?, Rg e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou Rg representa um grupo hexilo ou Ry e Rg representam um grupo dimetoxi oudicloro ou di-hidroxi, ou Rg e R?, co£ siderados conjuntamente com os ãtomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma 3-amino-3,4-di-hidro-2(1H)-fenantrenona ou quando Rg e Rg, considerados conjuntamente com os ãtomos de carbo no aos quais estão ligados, formam uma 2-amino-l,2-di-hídro-3(4H)-fenantrenona .
Outros compostos preferidos são aqueles em que representa um grupo metilo, isopropoxi, ou isoami1amino enquanto Rp Rg, Ry, Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, £ evidente que os compostos específicos citados anteriormente são compostos em que as linhas a tracejado representam ligações duplas na fórmu1 a geral I,

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES l-.r Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual as linhas ponteadas representam ligações duplas facultativas ;
    Rn representa um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro
    1 ι ou um grupo alquilo C. . hidroxi, alcoxi C. ,,
    1—6 1 — 6 alquil (C1_g)-tio, acilamino C^_g ou aciloxi 0^_θ;
    R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor ou um grupo alquilo C^_g;
    Rg, R-j, Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor ou um grupo alquilo C^_g, alquil (C3_6)-amino, alcoxi C1_g, arilo ou aralquilo ou Rg e R_,, R^ e Rθ ou Rg e R^ formam, considerados conjuntamente com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados, um grupo carbocíclico penta- ou hexagonal com a condição de se obterem deste modo menos de 3 grupos carbocíclicos e ainda de se obterem grupos carbociclicos penta- ou hexagonais saturados quando o núcleo representado com ligações duplas facultativas é também saturado, das suas formas enantioméricas e misturas e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:
    (a) de se cindir o grupo protector do radical amino de um composto de fórmula geral na qual
    R^, R^, Rg, R^, Rg θ Rg têm os significados definidos antes, e
    Pg representa um grupo protector do radical amino, por hidrólise ou hidrogenólise;
    ou (b) de se oxidar um composto de fórmula geral na qual
    Rp R2, Rg, Ry, Rg e Rg têm os significados definidos antes, e
    Pg representa um grupo protector do radical amino, e de se cindir depois, quimicamente, o grupo protector do radical amino por técnicas de cisão convencionais;
    ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e Ry representam, cada um, um átomo de hidrogénio, de se fazer reagir um composto de fórmula geral em que
    Rg, Ry, Rg e Rg têm os significados definidos antes,
    Pg representa um grupo protector do radical amino e Et representa um grupo etilo, com um ácido a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual as linhas ponteadas representam ligações duplas, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R^ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual e R^ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    I
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio e R£ representa um ãtomo de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6./
    -646. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e Ry representa um átomo de cloro, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e Ry representam, cada um, um átomo de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de flúor e Ry representa um átomo de cloro, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R,, R_, Ro e Ro representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e Ry formam, considerados conjuntamente cora os átomos de carbono aos quais estão ligados, uma 3-amino-3,4-di-hidro-2(1H) fenantrenona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ρθ e Rg formam, considerados conjuntamente com os ãtomos de carbono aos quais estão ligados, uma 2-amino-l,2-di-hidro-3(4H)fenantrenona, caracte rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
  12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R,, R , Ro e Rn b/ο y representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  13. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R , R , RD e R.
    u/o 9 representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  14. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a_
    -66/ preparação de compostos de fõrmula geral I na qual R., R_ , R,, R_, 12 6/
    Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  15. 15.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual R^ e Rg representam, cada um, um grupo metoxi e Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  16. 16.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual Rg representa um grupo hexilo e Rg, R? e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  18. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo
    -67Zr facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos ,
    Lisboa, 8 de Janeiro de 1990 O Ags.ite Oficial da Prcpr.saade Industria!
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