PT93420A - Processo para a preparacao de derivados de acido quinolinocarboxilico e de composicoes antibacterianas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados de acido quinolinocarboxilico e de composicoes antibacterianas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT93420A PT93420A PT93420A PT9342090A PT93420A PT 93420 A PT93420 A PT 93420A PT 93420 A PT93420 A PT 93420A PT 9342090 A PT9342090 A PT 9342090A PT 93420 A PT93420 A PT 93420A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compound
- formula
- oxo
- quinoline
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 92
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 27
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 317
- -1 hydroxy, amino, aminomethyl Chemical group 0.000 claims description 235
- VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=C1 VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- KPZUGRPXEZGEGE-UHFFFAOYSA-N methyl quinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=NC2=C1 KPZUGRPXEZGEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- DQICYWSIUTTZSP-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-5-methyl-4h-[1,3]thiazolo[3,4-a]quinoxaline-1-thione Chemical compound C1=C(F)C(F)=C2N(C)CC3=CSC(=S)N3C2=C1 DQICYWSIUTTZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- PFJFLLXZAOSLTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-3-(2,3,4-trifluorophenyl)-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC=C1N1C(=S)SC=C1CCl PFJFLLXZAOSLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- QUQDIRIGTAOLLE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-oxopropyl) n-(2,3,4-trifluorophenyl)carbamodithioate Chemical compound FC1=CC=C(NC(=S)SCC(=O)CCl)C(F)=C1F QUQDIRIGTAOLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNCC(C)N1 IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000085494 Pseudomonas aeruginosa E2 Species 0.000 description 2
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 2
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTFLUVRZOBQTBW-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-3-ium;iodide Chemical compound [I-].C1=CSC=[NH+]1 QTFLUVRZOBQTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGHBOLOCQWPKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole;hydrobromide Chemical compound [Br-].C1=CSC=[NH+]1 DDGHBOLOCQWPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYXZSVBBFFJQQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyrazine Chemical compound CN1CC=NC=C1 SKYXZSVBBFFJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZCNNACKTTUWQA-UHFFFAOYSA-N 2-aminoquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CC(C(O)=O)=C21 CZCNNACKTTUWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWHVZCLBMTZRQM-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrazolo[4,3-b]quinoxalin-3-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C(N)NN=C3N=C21 DWHVZCLBMTZRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical group C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YULYBGSPMZOURS-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CNCC1CCNC1 Chemical compound Cl.Cl.CNCC1CCNC1 YULYBGSPMZOURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003873 O—P—O Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- AYPVHDXNXHSYMY-UHFFFAOYSA-N di(propanoyloxy)boranyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OB(OC(=O)CC)OC(=O)CC AYPVHDXNXHSYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWZWNVAHEQHCTQ-UHFFFAOYSA-N diacetyloxyboranyl acetate Chemical compound CC(=O)OB(OC(C)=O)OC(C)=O KWZWNVAHEQHCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTJZFLRKYYGGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CCOCC JJTJZFLRKYYGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- WUNFLUWZOFRNQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(chloromethyl)-7,8,9-trifluoro-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]quinoline-4-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=C2N1C(CCl)=CS2 WUNFLUWZOFRNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVBNYGOEUVQVQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chloro-2-oxopropyl)sulfanyl-6,7,8-trifluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=C(SCC(=O)CCl)NC2=C1F TVBNYGOEUVQVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC.CCCCCC JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BUQMHUKZYMREQT-UHFFFAOYSA-N n-(pyrrolidin-3-ylmethyl)ethanamine Chemical compound CCNCC1CCNC1 BUQMHUKZYMREQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNC1 HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-phenyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960003506 piperazine hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N piperazine;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.C1CNCCN1 AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VCPKZHBFZWEIDF-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;n-(2,3,4-trifluorophenyl)carbamodithioate Chemical compound CC[NH+](CC)CC.FC1=CC=C(NC([S-])=S)C(F)=C1F VCPKZHBFZWEIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
* 1 ♦ νΓ * /
PATENTE DE INVENÇÃO d e "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ÁCIDO QUINOLINO CARBOXILICO E DE COMPOSIÇÕES ANTIBACTERIANAS QUE OS CONTÊM"
Requerente KANEBO, LIMITED, japonesa, industrial e comercial, com sede no No. 17-4, Sumida 5-chome, Sumida-ku, Tokyo-to,
JAPÃO A presente invenção diz respeito a novos derivados do ácido quinolinocarboxilico, a agentes antibacterianos que contêm estes compostos, a um processo para a preparação dos referi dos compostos e aos respectivos compostos intermédios. Mais em particular, a presente invenção diz respeito a novos derivados do ácido quinolinocarboxilico de formula geral
O
II na qual Z representa um grupo
-N /-* *1 N-P..
em que R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R^ repre senta um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alquilo inferior e representa uia átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, aminometilo, alquil(in ferior)-aiainoraetilo ou dialquil(inferior)-aminometilo, e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, aos agentes antibacterianos que contem os referidos compostos de formula geral I como ingrediente activo, ao processo para a preparação destes compostos, bem como aos respectivos compostos intermédios. Técnica Anterior
Desde que se descobriu o ácido nalixídico, um agente antibacteriano sintético, já se estudaram vários derivados do ácido quinolinocarboxílico, incluindo compostos triciclicos con densados e compostos tetraciclicos condensados, com o objectivo de conseguir uma melhoria da actividade antebacteriana. Por exem pio, na patente de invenção norte-americana n^. 4 382 892 descre vem-se compostos triciclicos condensados que têm um núcleo piri-do [1,2,3-de] [l,4]benzoxazina> incluindo o composto de fórmula X (ofloxacina) apresentada a seguir, e na publicação da patente de invenção europeia nS. 286089 (correspondente a. patente de invenção norte-americana n2. 4 808 584, pedido de patente de invenção divisional nS. 4 853 469) descrevem-se compostos tetra-ciclicos condensados que têm um núcleo 9>l-epoximetano-5H-tiazolo[3,2-aJ quinolina, incluindo o seguinte composto de fórmula Y:
Composto (X) (Ofloxacina) Composto (Y)
Contudo, estas publicações não descrevem os compostos tetraciclicos de fórmula geral I, que têm um núcleo 9,1-iminome tano-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina, da presente invenção. i t Λ s Breve Resumo da Invenção
Os inventores estudaram a obtenção de novos derivados do ácido quinolinocarboxilico com aetividade antibacteriana melhorada e descobriram que os novos derivados do ácido quinolino carboxílico com um núcelo tetraciclico condensado, de fórmula geral I definida antes, apresentam aetividade antibacteriana me lhorada e são utilizáveis como agentes antibacterianos.
Um objecto da presente invenção á proporcionar novos derivados do ácido quinolinocarboxilico que tem um núcleo tetra ciclico condensado e apresentam aetividade antibacteriana melho rada. Outro objecto da presente invenção é proporcionar excelen tes agentes antibacterianos que contêm os referidos compostos como ingrediente activo. Ainda um outro objecto da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação desses compostos. Ê também um objecto desta invenção proporcionar novos compostos intermédios utilizados na referida síntese.
Descrição Pormenorizada da Invenção
Os derivados do ácido quinolinocarboxilico da presente invenção são os derivados do ácido 9»l-iminometano-5H-tiazolo [3,2-a]quinolina-4-carboxilico de fórmula geral I, anteriormente definida, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que apresentara poderosa aetividade antibacteriana e um espectro antibacteriano mais largo.
Na presente memória descritiva e reivindicações, a designação Malquilo inferior” refere-se a grupos alquilo, de ca deia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono, tais co mo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo e similares. São exemplos apropriados dos referidos grupos amino ciclicos representados pelo símbolo Z, os grupos 1-piperazinilo, 4-met il-l-p ip eraz inilo, 4- et il-l-p ip eraz inilo, 3,5 -dimet il-l-p i-p eraz inilo, 3-met il-l-p ip eraz inilo, 3,4-dimet il-l-p ip eraz inilo, 3,4,5-trimetil-l-piperazinilo, 4-hidroxi-l-piperazinilo, 1-pirro lidinilo, 3-hidroxi-l-pirrolidinilo, 3-amino-l-pirrolidinilo, 3--amino-met il-l-p irrolidinilo, 3-met ilaminometil-l-p irrolidinilo, 3-dimet ilaminomet il-l-p irrolidinilo, 3-et ilaminomet il-l-p irroli-dinilo, morfolino e similares.
Os compostos preferidos da presente invenção são os derivados do ácido quinolinocarboxilico de formula geral I na qual Z representa um grupo de fórmula geral
(na qual R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C·^ - C£ e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alquilo - C2) ou
(na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidro xi, amino, alquil (C^ - C2)-aminometilo ou dialquil (C-^ - C2)--aminometilo) ou um grupo -N O. \_/ Dá-se maior preferência aos compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo de fórmula geral
(na qual e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e representa um átomo de hidrogénio ou um gru po hidroxi, metilo ou etilo) ou um grupo
(na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, amino, metilamino ou etilaminometilo) ou um grupo
São particularmente preferidos os compostos de fórmu la geral I na qual Z representa um grupo 1-piperazinilo, 4-me-til-l-piperazinilo, 4-etil-l-piperazinilo, 3»5-dimetil-l-pipe-razinilo, 3-metil-l-piperazinilo, 3>4-dimetil-l-piperazinilo, 3,4,5“trimetil-l-piperazinilo, 4-hidroxi-l-piperazinilo, 1-pir rolidinilo, 3-hidroxi-l-pirrolidinilo, 3-amino-l-pirrolidinilo, 3-aminomet il-l-p irrolidinilo, 3-met ilaminomet il-l-p irrolidinilo , 3-dimetilaminometil-l-pirrolidinilo, 3“etilaminometil-l-pirroli dinilo ou morfolino.
Os compostos de acordo com a presente invenção incluem os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, preferidos, dos compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, são os sais metálicos tais como sais de sódio, de potássio ou de cálcio, os sais de amónio e os sais de aminoáci dos básicos tais como os do grupo carboxilo da lisina e da argini na; e, quando Z representa um grupo de fórmula geral
na qual R^, Rg e R^ tem o significado definido antes, ou um grupo pirrolidinilo que comporta um radical amino, aminome-tilo, alquil(inferior)-aminometilo ou dialquil(inferior)-aminome-tilo, incluem-se também os sais de adição de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico, e de ácidos orgânicos, tais como ácido maleico, fumárico, tartárico, metano-sulfóni co e j>-tolueno-sulfónico.
Os compostos de fórmula geral I, de acordo com a presen te invenção, ou os seus sais, podem ser preparados, por exemplo, por um qualquer dos tres processos A, B e C, utilizando os novos compostos intermédios da presente invenção, de fórmula geral ο
If
na qual R^, tem o significado definido antes* Na descrição que se segue, o composto de fórmula geral II na qual R·^ representa um átomo de hidrogénio é representado pela fórmula II-l e aqueles em que R^ representa um grupo alquilo inferior tem a fórmula geral II-2.
Os compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, podem ser preparados pelo seguinte processo A.
Processo A
em que Z tem o significado definido antes.
Os compostos de fórmula geral I, da presente invenção, podem ser preparados fazendo reagir o composto II-l, que é um composto de fórmula geral II na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, com uma amina ciclica (ZH) ou um seu sal de adição de ácido, no seio de um dissolvente orgânico polar, tal como di-metilsulfóxido ou Ν,Ν-dimetilformamida, na presença de um agente de fixação de ácido. 0 agente de fixação de ácido pode ser uma amina terciá ria, tal como a trietilamina, ou uma base inorgânica tal como o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio. Pode também utili zar-se como agente de fixação de ácido um excesso da amina cicli ca (ZH) referida antes. Quando o agente de fixação de ácido é um excesso de amina ciclica (ZH), faz-se normalmente reagir uma mole do composto II-l com 3 a 7 moles de amina ciclica (ZH). Quando se utiliza como agente de fixação de ácido uma amina terciária ou uma base inorgânica, a reacção I normalmente realizada fazendo reagir uma mole do composto II-l com 1 a 1,5 mole de ami na ciclica (ZH) ou do seu sal de adição de ácido, utilizando 2 a 6 moles do agente de fixação de ácido. A temperatura de reacção está compreendida entre 30° e 150°C, de preferencia entre 50° e 120°C. A reacção realiza-se normalmente durante cerca de 30 minutos a cerca de 50 horas, dependendo do tipo de amina Giclica (ZH) e da temperatura da reacção.
Os compostos de fórmula geral I da presente invenção podem também ser preparados pelo seguinte processo B.
Processo B
OII
ZH ->
0
em que Z tem o significado definido antes e R^ representa um grupo alquilo inferior.
Quer dizer, faz-se reagir um composto de fórmula geral II-2, que é um composto de fórmula geral II na qual R^ representa um grupo alquilo inferior, tal como no processo A referido an tes, Gom uma amina ciclica de fórmula geral ZH ou com um seu sal de adiçao de ácido, no seio de um dissolvente orgânico polar, tal como dimetilsulfóxido ou N,N-dimetilformamida, na presença de um agente de fixação de ácido, durante 5 â 85 horas, para se obter um composto de fórmula geral III» e hidrolisa-se por um processo convencional o composto III obtido, para se obter um composto de fórmula geral I da presente invenção. 0 agente de fixação de ácido utilizado no processo B referido antes é o mesmo do processo A. A temperatura de reac-ção é também a mesma do processo A.
Os compostos de fórmula geral I, da presente invenção, podem ainda ser preparados pelo seguinte processo C.
Processo C
(V) 0
em que Rg e Z tem o significado definido antes e Rg representa um grupo alquilo inferior.
Portanto, faz-se reagir um composto de formula geral II-2, que é um composto de fórmula geral II na qual represen ta um grupo alquilo inferior, com um trialquilcarboxi(inferior)--borano, no seio de um anidrido de ácido alquil(inferior)-earboxi lico, para se obter um composto de fórmula geral IV. Em seguida, faz-se reagir o composto IV com uma amina ciclica (ZH) ou um seu sal de adição de ácido, no seio de um dissolvente polar tal como dimetilsulfóxido ou Ν,Ν-dimetilformamida, na presença de um agen te de fixação de ácido, normalmente a uma temperatura compreendi da entre a temperatura ambiente e 100°C, durante 1 a 30 horas, para se obter um composto de fórmula geral V. 0 agente de fixação de ácido utilizado nesta reacção inclui aminas terciárias, tais como a trietilamina, ou um excesso da amina ciclica de fórmula ge ral ZH referida antes. Finalmente, hidrolisa-se o composto V sob condições ácidas, de preferencia acidificando com ácido clorídrico, para se obter um Gomposto de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, ou um seu sal de adição de ácido.
De entre os compostos de fórmula geral I, da presente invenção, pode também preparar-se um composto de fórmula geral I*, que é um composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 3-amino-l-pirrolidinilo ou 3-aminometil-l-pirrolidinilo, pela seguinte reacção:
O OII II
(VI) (I') em que R-^ e tem o significado definido antes e n representa zero ou 1.
Portanto, hidrolisa-se de um modo convencional» de preferencia com um álcali» um composto de fórmula geral VI, prepara- do mediante reacçao de um composto de formula geral IX com 3-ac ilaminop irrolidina ou 3-(ac ilaminometil)-pirrolidina de acordo com o processo A, para se obter um composto de fórmula geral 1' da presente invenção.
Os compostos de acordo com a presente invenção, de fórmula geral I, na qual Z representa um grupo de fórmula geral í
-N Λ N_ alquilo inferior R, na qual e Rg têm o significado definido antes, podem também ser preparados mediante reacçao de um composto de fórmula geral I, na qual Z representa um grupo de fórmula geral
R1
-N N-H \ 2 na qual e Rg têm o significado definido antes, com um halogeneto de alquilo inferior, no seio de um dissolvente polar, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, na presença de um agen te de fixação de ácido, tal como o carbonato de potássio e, eventualmente, hidrólise dos sub-produtos com um álcali.
Os compostos da presente invenção, de fórmula geral I na qual Z representa um grupo de fórmula geral
-N N-CH- Rí
na qual e R2 têm o significado definido antes, podem ser preparados fazendo reagir um composto da presente invenção, de fórmula geral I na qual Z representa um grupo de fórmula geral
-N N-H V_< r2 na qual R^ e R2 têm o significado definido antes, com formalina e ácido fórmico mediante metilação redutora.
Os compostos da presente invenção, de fórmula geral I, preparados pelos processos descritos antes, ou os seus sais de adição de ácido, podem ser isolados e purificados por proces sos convencionais, por exemplo, cromatografia em coluna de gel de silica ou recristalização. Os compostos de fórmula geral I da presente invenção podem também ser convertidos em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por um processo convencional.
Os compostos intermédios de fórmula geral II utilizados nos processos A a C, descritos antes, para a preparação dos compostos de fórmula geral I da presente invenção, são novos e podem ser preparados por um qualquer dos três processos a), b) e c), seguintes:
Processo a)
(VII)
(VIII)
em que tem o significado definido antes.
Portanto, em primeiro lugar (ver a publicação· da patente de invenção europeia no. 286089) faz-se reagir um compos, to de fórmula geral VII com 1,2-dicloroacetona, no seio de um dissolvente orgânico polar, tal Ν,Ν-dimetilformamida, dimetil-sulfóxido ou acetonitrilo, para se obter um [(2,3,4-trifluoroan lino)-(3-cloro-2-oxo-propiltio)-metileno]-malonato de dialquilo inferior (VIII). Faz-se em seguida reagir o composto VIII com áçL do sulfúrico para se obter um [3-(2,3»4-trifluorofenil)-4-cloro-metil-3H-tiazol-2- ilidenol-malonato de dialquilo inferior de fórmula geral IX. Em seguida, faz-se reagir o composto IX com me tilamina, no seio de um dissolvente orgânico, tal como acetonitrilo ou Ν,Ν-dimetilformamida, para se obter um (lH,4H-tiazolo [3,4-a)quinoxalin-l-ilideno)-malonato de dialquilo inferior de fórmula geral X. Aquece-se o composto X juntamente com um agente de condensação, tal como ácido polifosfórico ou polifosfato de etilo, para ciclizar o composto X, para se obter um composto II-2, que é um composto de fórmula geral II na qual R·^ representa um grupo alquilo inferior. Finalmente, hidrolisa-se o composto II-2 mediante aquecimento no seio de ácido sulfúrico concentrado, a uma temperatura compreendida entre 60° e 100°C, para se obter o composto II-l que é um composto de fórmula geral II na qual representa um átomo de hidrogénio. Em alternativa, pode fazer-se reagir o composto II-2 com um trialquilcarboxi(inferior)-borano no seio de um anidrido de ácido alquil(inferior)-carboxilico, pa ra se obter umcomposto de fórmula geral IV, referido antes, que depois se hidrolisa sob condições ácidas para dar o composto II-l. 0 composto II-l pode também ser preparado mediante reacção de um composto de fórmula geral X com ácido sulfúrico fumante, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Os compostos intermédios de fórmula geral II, de acordo com a presente invenção, podem também ser preparados pelo processo b), seguintei I - 14 - ^MAJMA4í/nbÍL>
Processo b)
0
0 CH3nh2 -->
(II-l) em que tem o significado definido antes. - 15 -
Em primeiro lugar faz-se reagir um composto conhecido de fórmula geral XI (ver a publicação da patente de inven ção europeia no. 289089) com 1,3-dicloroacetona, no seio de um dissolvente halogenado, tal como clorofórmio ou cloreto de me-tileno, na presença de uma amina terciária» tal como trietila-mina, para se obter um 2-(3-cloro-2-oxopropiltio)-6,7,8-tri-fluoro-4-hidroxiquinolina-3-carboxilato de alquilo inferior de fórmula geral XII. Em seguida, faz-se reagir o composto XII com ácido sulfúrico para se obter um 7,8,9-trifluoro-l-clorome til-5-oxo-5H-tiazolo[3»2-alquinolina-4-carboxilato de alquilo inferior de fórmula geral XIII. Depois, faz-se reagir o compojs to XIII com metilamina, no seio de um dissolvente orgânico, tal como acetonitrilo ou Ν,Ν-dimetilformamida, para se obter um composto II-2, que é um composto de fórmula geral II na qual representa um grupo alquilo inferior. 0 composto II-l, que é um composto de fórmula geral II na qual R-^ representa um átomo de hidrogénio, pode ser preparado a partir do composto II-2 do modo descrito no processo a) descrito antes.
Em alternativa, os compostos de fórmula geral II, de acordo com a presente invenção, podem ser preparados pelo seguinte processo c):
Processo c)
C1CH2CCH2C1
II 0 -> (XIV) - 16 - - 16 -
(XVI) S 0
« II nhcsch2cch2ci (XV) CH3NH2
ch3
N
*5
-I
,N (XVII)
(XVIII) F Λ °°c.
Na+ CH(COOR5)2
> F XXXT L·/.N. COO Rc
CH (X) .COOR, Ν'
N CH / (II-2)
(II-l) em que tem o significado definido antes.
Em primeiro lugar, faz-se reagir um composto conhecido de fórmula geral XIV (ver a publicação da patente de invenção europeia no. 286089) com l,3“dicloroacetona, no seio de um dissolvente orgânico, tal como clorofórmio, cloreto 'de metileno ou ura álcool inferior, para se obter N-(2,3,4-trifluorofenil)--ditiocarbamato de 3-cloro-2-oxopropilo (XV).
Em seguida, aquece-se o composto XV juntamente com um ácido inorgânico, tal como ácido cloridrico ou ácido sulfúrico, no seio de um álcool inferior, tal como etanol, para se obter 4-clorometil-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-(3H)-l,3-tiazolotiona (XVI). Depois, faz-se reagir o composto XVI com metilamina, no seio de dissolvente orgânico aprótico, tal como N,N-dimetilfor mamida ou acetonitrilo, para se obter o derivado lH,4H-tiazolo [3,4-a]quinoxalina-l-tiona (XVII). Em seguida, faz-se reagir o composto XVII com um iodeto de alquilo inferior, no seio de um dissolvente polar, tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo ou etanol, para se obter um iodeto de 1-alquil(inferior)-tio--quinoxalino[l,2-c]tiazólio (XVIII). Depois, faz-se reagir o composto XVIII com um dialquil(inferior)-malonato de sódio, pre parado a partir de um malonato de dialquilo inferior e de hidre to de sódio, no seio de um dissolvente orgânico, tal como tetra -hidrofurano ou dioxano, para se obter um (lH,4H)-tiazolo[3,4-a] quinoxain-l-ilideno)-malonato de dialquilo inferior (X).
Em alternativa, os compostos de fórmula geral X podem também ser preparados fazendo reagir o composto XVII com fosgl-nio ou cloroformato de triclorometilo, no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como tolueno ou benzeno, seguido da reac ção do composto obtido com um malonato de dialquilo inferior, no seio de um dissolvente polar, tal como acetonitrilo, na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina.
Subsequentemente, trata-se o composto X do modo descri to no processo a) para se obter os compostos II-l e II-2.
Os compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apresentam excelentes actividades antibacterianas, com uma baixa toxioidade, tal como se indica a seguir e são utilizáveis como agentes antibacterianos.
Quando utilizados como agentes antibacterianos, os com postos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados a seres humanos por via oral ou parenteral, tal como por injecção. A forma de dosagem para administração oral inclui composições sólidas tais como comprimidos, grânulos, pós, grânulos finos e cápsulas duras, bem como, composições líquidas tais como xaropes e cápsulas moles. As composições farmacêuticas podem ser preparadas por procedimentos convencionais. Os comprimidos, grânulos, pós, e grânulos finos são preparados mediante mistura do composto de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, ou de um seu sal farmaeeuticamente aceitável, com veículos não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, convencionais, tais como lactose, amido, celulose cristalina, estearato de magnésio, hidroxipropilcelulose, talco ou similares. As cáj) sulas duras são preparadas enchendo cápsulas com os grânulos finos ou os pós anteriormente referidos. Os xaropes são preparados por dissolução ou suspensão de um composto de fórmula ge ral I, da presente invenção, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em uma solução aquosa que contém açúcar refinado, carboximetilcelulose ou similares. As cápsulas moles são preparadas por dissolução ou suspensão de um composto de fórmula geral I, da presente invenção, ou de um seu sal far-maceuticamente aceitável, em diluentes gordos tais como óleos vegetais, emulsões oleosas e glicois, e enchendo cápsulas moles com a solução ou suspensão.
As injecções são preparadas por dissolução ou suspensão de um composto de fórmula geral I, da presente invenção, ou de um seu sal farmaeeuticamente aceitável, em uma solução salina fisiológica ou em diluentes gordos tais como óleos vegetais, emulsões oleosas e glicois e enchendo assepticamente ampolas ou frascos com a solução ou suspensão. A dose dos compostos de fórmula geral I, da presente invenção, embora dependa da idade ou do peso do corpo dos doen tes ou da gravidade da doença, está geralmente compreendida entre cerca de 0,5 e 30 mg/kg de peso do corpo/dia, de preferência entre 2 e 20 mg/kg de peso do corpo/dia (podendo o composto de fórmula geral I ser administrado uma vez por dia ou em doses divididas, 2 a 4 vezes por dia).
Os compostos de fórmula geral I, da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, apresentam um largo espectro de actividades antibacterianas e poderosas actividades antibacterianas, tal como se mostra na Ex periência 1, a seguir. Os compostos de fórmula geral I, da presente invenção, e os seus sais farmaeeuticamente aceitáveis, apresentam actividades antibacterianas particularmente fortes contra bactérias Gram positivas e também contra Staphylococcus aureus resistentes à meticilina, isolados clinicamente, tal como se demonstra na Experiência 2, a seguir. Além disso, os ensaios com animais de experiência provam que os compostos de fór
mula geral I, da presente invenção e os seus sais farmaceutica-mente aceitáveis, por exemplo os compostos preparados nos Exemplos 7-(a), 15, 24 e 25, tem excelente acção protectora contra a infecção, tal como se vê nas Experiências 3 e 4» a seguir, e apresentam uma baixa toxicidade, tal como se verifica nas Experiências 5 e 6, a seguir. Por conseguinte, é evidente que os compostos de formula geral I, da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são utilizáveis como excelentes agentes para a profilaxia e tratamento de doenças infeccio-sas.
As actividades antibacterianas dos compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico foram ensaiadas nas Experiências seguintes.
Experiência 1 Actividades antibacterianas (Concentração inibi-dora mínima: MIC) 1. Compostos em ensaio:
Ensaiaram-se os seguintes compostos da presente invenção, em relação ás suas actividades antibacterianas. Os compostos conhecidos (X) e (Y), anteriormenfe referidos, foram também ensaiados para referência.
Composto (A): ácido 9»l-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4--carboxilico[composto do exemplo 7”(a)]í
Composto (B): cloridrato do ácido 9>l-(metilimino)meta no-7-fluoro-8-(4-met il-l-p iperazinil)-5-oxo-5Ht iazolo [32,-a]quino lina-4-carboxilico[composto do Exemplo 7-(b)];
Composto (c): ácido 9»l~(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo [3*2-a]quinolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 8];
Composto (D): ácido 9»l-(metilimino)-metano-7“fluoro--8-(3-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4--carboxilico[composto do Exemplo 9];
Composto (E): ácido 9»l~(metilimino)-metano-7*“fluoro-“8- (3,5 -dimet il-l-p iperaz inil) -5 -oxo-5H-t iazolo [3,2-a 1-quinolina--4-carboxilico[composto do Exemplo 10];
Composto (F); ácido 9,1-(metilimino )-metano-7-fluoro--8- (1-p ir r o 1 idinil) -5-oxo-5H-t iazolo [3,2-a ]quinolina-4-carboxi-lico[composto do Exemplo 11];
Composto (G): ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]quinolina--4-carboxilico[composto do Exemplo 12];
Composto (H): ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(3-amino-l-pirrolidinil)-5-oxo-5H-tiazolo [32,-a]quinolina-4--carboxilico[composto do Exemplo 13;
Composto (I): ácido 9,l-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-morfolino-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilico[composto do Exemplo 14];
Composto (J): ácido 9,1-(metilimino)-metano-7“fluoro--8-(4-etil-l-p ip eraz inil)-5-oxo-5H-t iazolo[3,2-alquinolina-4--carboxilico[composto do Exemplo 15];
Composto (K): cloridrato do ácido 9,l-(metilimino)-me-tano-7-fluoro-8-(4-etil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] quinolina-4-carboxilico[composto do Exemplo 19];
Composto (L): ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro--8- (4-hidroxi-1-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]quinolina--4-carboxilico[composto do Exemplo 16];
Composto (M): cloridrato do ácido 9,1-(metilimino)--metano-7-fluoro-8-(3-etilaminomet il-l-p irrolidinil)-5-oxo-5H--tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxiiico[composto do Exemplo 17];
Composto (N): cloridrato do ácido 9»1”(metilimino)-me-tano-7-fluoro-8- (3-met ilaminomet il- 1-p irro 1 idinil) -5 -oxo-5H-t iazolo [3,2-a]quinolina-4-carboxilico[composto do Exemplo 181;
Composto (0): ácido 9»1-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(3,4-dimet il-l-p ip eraz inil) -5 -oxo-5H-t iazolo [3,2-a Jquinolina--4-carboxilico[composto do Exemplo 24];
Composto (P): ácido 9»l-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(3,4,5-trimetil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quino-lina-4-carboxilico[composto do Exemplo 25];
Composto (X): ácido 9-fluoro~3-metil-10-(4-metil-l-pi-perazinil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,41-benzoxazi na-6-carboxilico(composto de referência descrito na patente de invenção norte-americana ns. 4382892);
Composto (Y): cloridisfco do ácido 9»l-epoximetano-7--fluoro-8-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3»2-a]quino-lina-4-carboxilico (composto de referência descrito na publica- çao da patente de invenção europeia n2. 286089). 2. Método:
Dissolveram-se em solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N os compostos da presente invenção (A, C, D, E, F, G, Η, I, J, L, 0 e P) e o composto conhecido (X), como referência, para preparar soluções com a concentração de 5000 jag/ml. Os com postos da presente invenção (B, K, M e N) e o composto conhecido (Y) foram dissolvidos em água destilada esterilizada para pre parar soluções com a concentração de 5000 /ag/ml. Cada solução foi diluída com água destilada esterilizada para preparar uma so lução-padrão com uma concentração de 1000 yug/ml para cada compo£ to em ensaio. 0 ensaio foi realizado por um método indicado pela Japan Society of Chemotherapy [cf. Chemotherapy, 29(1981), 76-79 (T0KY0)]. 3. Resultados:
Os resultados do ensaio apresentam-se nos Quadros 1-1 e 1-2.
- 22 - rH I iH
Quadro 'VAAMlUbô'Tíúo
VO VO tn VD O o CM tn O o o O H O o o o O H H r-l *k «t ** #« •k «k *k Vk O o o o O o O o /-N tn iH ΙΛ vo VO CM s CM o tn tn o o tn O i o o * o o CM o O bO •k •k «s •k *k •k «k *k O o o o o o o o • · O tn tn tn O í cd CM CM CM VO H o rH rH rH tn o σ o o d O o o o o o m H H Vw/ φ *k •k •k •s «k •k «k > o o o O o o O O cd d S H *H ΙΛ in VO Φ CM CM tn o σ O o SH -P t—1 H Cvi o o m CM CM s d O O o (—1 «s «k •k •k φ •k *k «k *k o o O O cd CO O O o o d φ tn O d tn tn o o CM σ O ΙΠ ό cu w o o i—1 CM o tn H o •H * •k •k 9* •k •k •k •k P cd o O o O o o O o •H Ό d •H co O vo O -P P tn tn tn O o σ tn tn icd co o o O H o tn o O o O *k •k *k •k +k *k r» «k ctí c, § o o O o O o o o o -P d ó vo 0) o Ln tn tn tn o σι tn tn a o o o o o tn o o d •k «k *k #k *k «k * «k o o o O O o o o o o m cn tn O O tn CM σ tn IT\ o O H H o tn O o Λ *k •k «>> «k #k •s «k o O O o o o o o vo tn tn tn o o σ tn tn o o o H o tn o O <! * •k «. •k ·» •k •k *k o o o o o o O O s cd d + + + + + t I o I Φ cd «H to d Φ -P d H (contínua) CO O 6 to •H c b0 d O u o •H s 1 ,Híd|ó
d o o o o o H £ 8* S cu cr* o CM ã P to d (D, d
tn o oo o H
&1-1 A Q. COt n3 •P co
Φ|σ c\i to H O S O o O o H >, A Pl 03 •P co <! H co •H Ό Ή s d 0) τ3 CQ d o o o o o -P pico
00 00 CO
H
tn tn . O i~t O rH O O Eh W O flj cq co d o okf- m ΟΛ o o Eh <
o3 •H .d CM
I o •”3 δ H 'S H Itá - 23 - Quadro 1-1 (continuação) vo H o a ct\ CA ca o CA o o o o A A <M A H * Λ * * * 4t 4k 4S o o o O o O O O VO ffi O A A O o o CA A O o o H CV1 CM A O 4* 4k * * •s 4* 4» 4* O o o O o O O O H E* <L bO C5 vo =k o a IA CO CO CA CO O o o O IS ts A ts Cd «« O •s 4* 4> •s «V 4t 4» * O ccd o o O o o O O O H o> ri ω fe vo cd ri pnj o o o ω ω CA CA CA a H o CM rH IS is A A A 4* 4t 4v 4* 4» 4» 4* 4» ri 'H a CD "8 CD o o o O o O O O cd CQ vo ri ω o o a CO vo CA VO CA O ri o H o is A A A A d CU 4» «V 4* •s *» 4% 4% 4* ♦H o o O o r-f O H O d •H cd d β •H CQ n VO o o a tn CA CO CA 00 O o 4J> o o o A (S A S i—I Íctí CQ ψ% «V 9S Λ 4¾ 4« 4k * d O o o o O O O O O cd CU ri S o o —__ £ vo A CD o o A Cd o CA o CA A Q o o o Cd A CM A O ri «s 4s * 4* * 4l 4v 4t o o o o O O O O O o vo CP o a A CA 00 CA ω o o o o A (S A (S I—1 4% 4t * 4* 4* 4. 4k o o o O o O O o VO A o o a CM CA o ω A o o O C\1 A CM IS O 4t #1 4t 4> «V 4» *» 4l o o O o O O o O a cd u 1 1 I 1 1 1 1 1 O ca ri ω o ta ω O ri cd sk (continua)
ra o S ca •H cd hO ri O ri O •H
I oa 3 d pjç\J 0 fJD 1 H O CU ω cd H ri
ί ,ri ri S P cd H i—I Φ ri oa H cd CG H S CA Ω H H a a ri a A i
cd H r-L· <1) x] hl λ CO
00 H H í3 I •H í5d
I a -cito '1A o H cd ta8 i •H hd e CD *% O ca taa s o d ri CD ra cu o Eh O s cd CQ8
12 CD cd CQ 8 oa o d ri CD CQ CU cm I w cd CQ 8 •H «ί •H •H ri cd. h£ ri Õa cd r~I H 00 (D <)- ri Cd h£| ri O a
CO A o ti H
- 24 - H ε < «50 *· O H S ctíS H tí MS (0 d O •H .Q •H •H O ?Ctí o> Ctí d Ϊ3 0)§o o 0 ictí o>g 1 •ri d)lã Φto ω U Pi ctí Ό W 0 1 ·> ωo & ' S o o
LA LO CM o o o 00 O O H CM H is o H Λ Λ •s •k •k •k O o o o o o IA IA C\1 CM H o CA LA o H K O H O O H o «k «t Λ •k •k * O o O O o o la -— CM LO H o O O 00 O tis o H CM CM IS o «k Λ •k •k •k Λ o O O O O o LA LO CM 05 Ov 05 LO O fc O IA IA IA LA O «k * •k •k •k •k O O O O H o LA LA 00 o o LO CM O IS CM CM IA O pq •k * «k •k * #k O o O O H O LO IA O o LA IA 05 CM Ω o CM O O IA O •k 0% •k •k •k * o O O o O o LO LA o o IA IA O CM o H O O H O o •V * * •k * •k o O O O O O in CM H o m o 05 IA PQ o CM o H IA O #k •k *k •k •k •k o O o O O O tn CM LA H O A LA o CM <d o CM O O CM O *k •k * *k •k •k o O O O O O
Quadro 1-1 (Continuação)
S ctí S
w§ BJ •H S Ctí feO PoÍL.o •H i Ctí, h£ 02 3 QJ -P O Sh O. 05 H Is o Jr CQ IA O H CQl •Hl Hl I Φ «0 u Φ P o ctí O u Φΐ m o o Eh <| w Φ d φ b£ O d
OQã IA áoo d lo K\
-P LD 05 Φ Ctí O ctío Ho
φ u H d φ-po ctí £t O U -P H O
Ioo H O O H§ s •H Ή
I H Ctío m .. o Φ <| -P
o ctí A O -P Φd •H O <5 25Quadro 1-2
H t>0 Composição conhecida !x 0,20 .. 0,20 0,39 00 IS Λ o o H Pb o vo tn « H 0,10 o H Pb o X 0,39 0,39 ω (S «b o 1,56 o H •t O 3,13 O H o 0,10 ·· tn tn VO O CM CM o o o CU o o H CU O o H CM o tn H H 1¾ Pb p» * P» •s Pb Pb Pb W O o O O o o o O o cd tcd tn a Q> tn tn CM P CM CM tn o H <J\ tn tn P 0) O o o o H o m o o SH 9\ * * * •b «b «s *b a P *H o o o O o o o o cd tn P φ tn CM tn o P CM H tn tn CM o o m Ό ΰ a o o o o o CM H o *H φ •v * Pb P» Pb Pb Pb Pb CQ o o o o o o o o *H Φ P P tn tn •H Pj m CM CM CM H tn tn H O o o O J a O O o o O CM H H ied Pb Λ * Pb Pb Pb Pb Pb o> o O o o o o o o cd CQ P o P P tn P CQ CM Φ o pi 10 tn o o H 00 o o 8 & o o r-| Hl o C-- H H P a Λ Pb * * Pb «b Pb •b o o O o o o o o o o o o tn tn tn o o CM cn o tn w o o H CM o tn H o Λ Pb * Pb Pb Pb Pb Pb o o o o o o o o tn tn tn o o CM σι o tn o o r-t H o tn H o Pb Pb Pb Pb Pb Pb Pb Pb O o o o o o o o a cd U O
Continua CQ Oa CQ •H ΰ cd taO U O u o •Ha
H I O h> CU CT* O O CVi o
o H
Is CQg O o o o H &
tn o CD Q H H
p CQ
4* PfO 0)
cu c\j H I
CQ 3 O O OlH CQ Ή m p a
CM 00 O <£> O
o H
O H P P CQ m ΚΛ 3 VO iH cp O O <!
H m Ot O O H C
Ή H O O cd >H Λ (M H H O o cd H <f- I o t-oa H a H I O w 26
1 ο ο cd Ο Ό cd Ή α>υ •Η ω Μ 0,025 θ' * ο θ' *» ο 0,39 νο ΙΌ •k Η 0,78 0,78 o H •k o cq ,g ο Η ΙΌ Ό Ό C0 νο νο νο o & Ο Ο Ο IS ΙΌ ΙΌ ΙΌ H a Μ •k •k •S * * •k «k •k /Ν ο Ο Ο ο ο γΗ Η Η o ιΗ ο S \ ΜΙ VO Ο 05 ΙΌ VO ΙΌ νο νο 05 Ρ Ο ΙΌ Ο ΙΌ Η ΙΌ ΙΌ ΙΌ *· •k * * •k •k •k •k •k Ο Ο Ο Ο Η ΙΌ Η Η O Η s VD ο Ο ο ΙΌ 05 νο 00 00 o cd icd ο Ο Cv] Ο ΙΌ ΙΌ !Ν ts CVJ θ 2* * *» •k 9% •k «k «k Vk •Η β β φ Ο Ο Ο Ο Η Ο ο o Ή > ΙΌ a β C\1 •Η Η ο ΙΌ 00 00 05 00 o cd a ο 1—1 Ο IS- 1S Κ5 IS CVJ β φ •k «k Μ •k •k •k •k •k % fi ο ο Ο Ο Ο Ο Ο O *ri νϋ CQ ΚΩ •Η Φ Ο ο ΙΌ 00 νο 05 νο O β β Β Ο Η Ο ts ΙΌ ΙΌ ΙΌ CVJ ♦Η Ρί * •k •k * «k * •k •k Ο Ο Ο ο Η Ο r-l o ο cd ICtí ο> ΚΩ cd 03 Ο Ο ΙΌ ω 00 05 00 O β Ο μ-3 Ο Η Ο ts IS ΙΌ ts i—1 -Ρ Ρ Ψ\ * «t *k •k ffk •k β 03 Ο Ο Ο ο ο Ο ο O φ Ο Β & νο ο Ο ο ΙΌ ΙΌ 05 €0 05 00 O ο ο t4 ο Ο Ο ΙΌ ES ΙΌ ts CVJ * •k 0» •k •k •k •k •k ο Ο Ο Ο ο Ο o O ΚΩ Η Ο ΙΌ ΙΌ 05 ω 05 co o Ο Ο Ο Κ5 (S ΙΌ ts H * * •k •k •k +k •k •k Ο Ο Ο Ο Ο Ο O O cd •Η13 ο ο
Quadro 1-2 ( Continuação) acd β CÍ3
W O 8w •rlβcd bO β O βo •H E
I3 Φ CVJ β O PvG I H O PU Φ 05Ήβ Ο e I •ΗΛ OH >,fS '05 R H Ha3 β 3 ΙΌ I Ο 05 ΙΌ ΙΌ ωρή Μ Ή d 03 <t· oq Η Η § <! Η tQβ φο ΙΌ Ο 1¾Η «I 03Β Ή ΜΙ £ ο Η Ο ΕΗ ΟS cd 03Β •Η ΜΙ
03cd WS? ΟΜ S cd 03Β •Η Μι cd οο <fr οο Η ΙΌ Η Ο &| cd Η Μ •Η •Η β - 2? - Quadro 1--2 ( Continuação
1 o o cd to o o o o o o d >H O CM H H CM CM cd ·η •t * * * * 4K o o p (1) O O o O O O §3 & X IO 03 o O 03 03 g o to r-j CM to to o «V •t * * •V * H o o o o O o o JS N bD to si. o 00 o o to CM CM H IS CM CM to O »· * * * * * » o O o O O H O H g to tO o CM 03 o o 03 CM td icd o O to P iH to O e o * * •s * •t •t P β O o o o O O β φ Ή > s H P IO 03 o o GO to co Φ s o to CM r-f IS o Sh ·* *» * •l Λ ·* 0 -g o o O o o o P Φ d CQ to 03 o o co to •H Φ o to H CM IS o β β g * * A * ffc * ft o o O o o o 0 cO ícd d to C>> CM to CO ω H o o o 03 CM SM o i-3 O CM H r-f IO O P P «S «l * * * S CQ O o O o o O 0) o o & β e to o o M CM 03 O o 03 to o o O to H H to O * * •ft «s * * O o O o o O d to CM 03 O o 03 to O to r-f H to o * * •S •t «V ♦v O o O O o O E CO β 1 « 1 1 1 1 o co GO I 00 i—I o o H CQ O S ta P β cd Μ U O β o •H s 03 H l s cr» I <h oo to o H CQ P H Ή d aoâ to H O O EH <d CQ§ <u b£
IO P CO co
o cd d o β Φ£ H 5 H S H H •d
Hf m o <! tQ d o -H P a> o (0 o o ” Experiência 2 Concentração inibidora mínima contra
Staphylococcus aureus isolado clinicamente resistente a meticilina 1. Compostos em ensaio:
Composto (A): ácido 9»l"’(me^^^in^:i:10^"'me^:ano“7“fluoro*" -8-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]quinolina-4--carboxilico[composto do exemplo 7-(a)]í
Composto (J): ácido 9»l“(me‘tili,n^-rlo)“me^ano",7“fluoro--8-(4-etil-l-piperazinil)-5~oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4- -carboxilico[composto do Exemplo 15]»
Composto (X): ácido 9-fluoro-3“*metil-10-(4-metil-l--pip eraz inil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-p irido[1» 2,3”de1[1,4l-benzo-xazina-6-carboxilico (composto de referência descrito na patente de invenção norte-americana ns. 4382892);
Composto (Y): cloridrato do ácido 9»l-epoximetano~7--fluoro-8-(4-metil-l-piperazinil)-5“Oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinoli na-4-carboxilico (composto de referência descrito na publicação da patente de invenção europeia nS. 286089)· 2. Método:
Dissolveram-se em solução aquosa de hidróxido de sódio 0, IN os compostos (A) e (J) da presente invenção e o composto co nhecido (X), dissolvendo-se o composto conhecido (Y) em água des tilada esterilizada, para preparar soluções com a concentração de 5000jug/ml, Diluiram-se depois estas soluções para preparar soluções-padrão com a concentração do composto em ensaio de 1000 jug/ml. 0 ensaio foi realizado por um método adoptado pela Ja pan Society of Chemotherapy (ibidem) para medir a concentração inibidora mínima (MIC) contra 54 estirpes de Staphylococcus aureus isoladas clinicamente resistentes a meticilina, a partir da qual se calculou um intervalo de MIC (MICrange) do composto em ensaio contra essas estirpes resistentes, uma concentração mínima para inibir de 50% o desenvolvimento das estirpes (MIC^q) e uma concen tração mínima para inibir de 90% o desenvolvimento das estirpes (mic90). 3. Resultados:
Os resultados do ensaio apresentam-se no Quadro 2. v Quadro 2
Compostos em ensaio fyig/ml) MIC50 (pg/ml) MIC90 (jag/ml) Composto {A) da invenção 0,025 - 0,10 0,05 0,10 Composto £j) da invenção 0,025 - 0,10 0,05 0,10 Composto conhecido (X) 0,39 - 1,56 0,78 1,56 Composto conhecido (Y) 0,05 - 0,39 0,10 0,20
Experiência 5 Efeito no tratamento de doença infecciosa em geral 1. Compostos em ensaio:
Os mesmos da Experiência 2. 2. Microrganismos em ensaio e dimensão do inoculo:
Staphylococcus aureus IID 803 (5,0 x 10^ CFU/murganho)
Pseudomonas aeruffinosa E-2 (3,1 x 10^ CFU/murganho) 3. Método
Submeteram-se os microrganismos em ensaio a cultura em repouso em Trypto-Soya Agar "Nissui" (fabricado por Nissui Seiya-ku, K.K., Japão) ã temperatura de 37°C, durante 16 a 18 horas. Di lui-se, então, a cultura com PBS (solução salina tamponizada com fosfato de Dulbecco) e misturou-se com uma quantidade equivalente de mucina a 10?á (p/v) (BACTO MUCIN BACTERIOLOGICAL, fabricada por Difco Co.) para preparar uma solução de microrganismo. Inoculou-se 0,5 ml de cada solução de microrganismo preparada, por via intra-peritonial a murganhos machos ddY (com 5 semanas de idade, pesan- do entre 25 e 28 g; 5 murganhos em cada grupo), para infectar os animais. Uma hora após a infecçao, administrou-se aos murganhos o composto (A) ou (J) da presente invenção ou o composto conhecido (X), em suspensão em solução aquosa de goma arábica a 1% (p/v) ou o composto conhecido (Y) dissolvido em água destila da esterilizada.
Observaram-se diariamente os murganhos, durante uma se mana e a partir do número de murganhos sobreviventes ao fim de uma semana, calculou-se a dose 50% eficaz (ED^q) pelo método de Weil. 4. Resultados:
Os resultados apresentam-se no Quadro 3· Quadro 5
Microrganismos em ensaio ED50 (mg/kg) Composto (A) Composto (J) Composto conhecido (X) Composto conhecido (Y) S. aureus IID §Ó3 5,8 5,8 14,0 11,7 P. aerugi-nosa E-â 10,2 6,8 14,0 11,7 Experiência 4 Efeito no tratamento de doença infeceiosa geral 1. Composto em ensaio:
Composto (0): ácido 9,l-(metilimino)-metano-7~fluoro--8-(3,4-dimetil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-alquinolina--4-carboxilico[composto do Exemplo 241;
Composto (P): ácido 9,l-(metilimino)-metano-7”fluoro--8-(3,4,5-trimet il-l-p iperaz inil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-aIquino-lina-4-carboxilico [composto do Exemplo 251. | - 31 - ^lUÁ 2. Microrganismo em ensaio e dimensão do inoculo Staphylococcus aureus IID 803 (2,1 X 1^ GFO/murganho) Pseudomonas aeruginosa E-2 (3,4 x 10 CFU/murganho) 3· Método: Repetiu-se o procedimento da Experiência 3, com a diferença de se usar murganhos machos ddY com pesos compreendidos entre 24 e 28 g. 4. Resultados: Os resultados do ensaio apresentam-se no Quadro 4.
Quadro 4
Microrganismos ED50 (mg/kg) Composto (0) Composto (P) S. aureus IID 803 2,8 1,9 P. aeruginosa E-2 9,4 11,1
Experiência 5 Toxicidade aguda (LD^q) 1. Método:
Preparou-se uma suspensão do composto (A) ou (J) da presente invenção em solução aquosa de goma arábica a 1% (p/v), com uma concentração de 100 mg/ml. A murganhos machos ddY (5 se manas de idade, pesando 20 a 25gí 5 murganhos em cada grupo), que tinahm sido mantidos em jejum durante 18 horas, administrou -se por via oral a suspensão a uma taxa de 2000 mg/kg de peso do corpo de composto (A) ou (J). Observaram-se estes murganhos para determinar o número de mortes durante duas semanas. 2. Resultados:
Apos a administração do composto (A) ou (J) da presen te invenção, a uma taxa de 2000 mg/kg de peso do corpo, não se observou a morte de murganhos.
Eixperiencia 6: Toxicidade aguda (U^q) 1. Método:
Preparou-se uma suspensão do composto (0) ou (p) da presente invenção em água destilada esterilizada. Administrou--se a suspensão por via oral a murganhos machos ddY (5 semanas de idade, pesando 20 a 25 g; 5 murganhos em cada grupo), que haviam sido mantidos em jejum durante 18 horas. Observaram-se estes murganhos para determinar o numero de mortes durante uma semana e calculou-se a toxicidade aguda (IAjg) Pelo método de Weil. 2. Resultados:
Os compostos (0) e (P) da presente invenção apresentaram valores de LD^q de 1414 mg/kg e 1071 mg/kg, respectiva-mente. A preparação dos compostos da presente invenção é ilustrada pelos Exemplos de Referencia e Exemplos seguintes, mas não deve ser considerada limitada por estes.
Exemplo de Referência 1
Preparação de [(2,3>4-trifluoroanilino)-(3-cloro-2--oxo-propiltio)-metileno]-malonato de dietilo [composto de fór mula geral VIII na qual R^ representa um grupo etilo].
Dissolve-se 3*5 g de [(2,3,4-trifluoroanilino)-(mer-capto)-metileno]-malonato de dietilo (cf. publicação da patente de invenção europeia no. 286089) em 15 ml de N,N-dimetilformami da e adiciona-se à solução l,2g de 1,3-dicloroacetona, agitando -se a mistura á temperatura ambiente durante 30 minutos. Filtra -se a mistura reaccional para remover as substâncias insolúveis e seca-se o filtrado sob pressão reduzida. Em seguida, adiciona -se água ao resíduo e extrai-se a solução com clorofórmio. Lava -se o extracto com solução de cloreto de sódio, seca-se com sul fato de magnésio anidro e elimina-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida, para se obter 4,0 g do composto em tí tulo sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Espectro de massa (m/e): 439 (M+). - 33 - V -"'Ί a t Λ ti i n
Exemplo de Referencia 2
Preparação de [3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-clorometil--3H-tiazol-2-ilideno]-malonato de dietilo [composto de fórmula geral IX na qual representa um grupo etilo]. A 3,0 g de [(2,3,4-trifluoroanilino)-(3-cloro-2-oxo--propiltio)-metileno]-malonato de dietilo adiciona-se 6 ml de ácido sulfurico concentrado e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos. Em seguida, adiciona-se ã mistura um pedaço de gelo (6 g) e agita-se a mistura durante 1 hora. Junta-se água arrefecida ã mistura e extrai-se esta com clorofórmio. Lava-se o extraet© com uma solução de cloreto de sódio e seca-se eom sulfato de magnésio anidro. Depois de eliminar o dissolvente mediante destilação sob pressão reduzida, recrista liza-se em éter o resíduo para se obter 1,76 g do composto em título sob a forma de cristais incolores; p.f. 133° - 136°C.
Análise elementar para C17H15N04SF3C:i:
Cale. (%): C,48,40; H,3,58; N,3,32 Encontrado (%): C,48,56; H,3»54; N,3,26
Exemplo de Referencia 3
Preparação de (5-metil-6,7~difluoro-lH,4H-tiazolo [3,4-a]-quinoxalin-l-ilideno)-malonato de dietilo (composto de fórmula geral X na qual R^ representa um grupo etilo).
Dissolve-se 2,0 g de [3-(2,3i4-trifluorofenil)-4-clo rometil-3H-tiazol-2-ilideno]-malonato de dietilo em 20 ml de acetonitrilo e adiciona-se á solução 6 ml de solução a 40?6 de metilamina em metanol. Agitá-se a mistura a temperatura ambien te durante 20 minutos e, depois, aquece-se à temperatura de 50°C durante 100 minutos. Depois de se evaporar a mistura reac cional até à secura sob pressão reduzida, adiciona-se água ao resíduo e extrai-se a solução com clorofórmio. Lava-se o ex-tracto com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio anidro e elimina-se o dissolvente mediante destilação sob pressão reduzida. Reeristaliza-se o resíduo obtido em uma mistura de hexano e acetato de etilo para se obter 1,5 g do com posto em título sob a forma de cristais de cor amarelo pálido; p.f. 146° - 148°C. RM (CDClj) i ! 1>2 (6H> Js7Hz^ 3>1 (3H, â> J=4,5Hz), 3,9 (4H, q, J=*7Hz), 4,0 (2H» s>’ 6,5 ^ t* J*lHz), 6,8 (1H,‘ dt, J=8Hz, J=9Hz), 7,3 (lH» ddd» Ja2Hz, J=5Hz, J=9Hz) ‘ IV (KBr) cm"1: 1700, 1642, 1506» 1^26, 1294,
BiaX 1188, 1082
Análise elementar para ci8Hl8N2°4^F2* Cale. (#)s c,54,54; H,4,58; N,7,07 Encontrado (%): C,54,45; H,4,61; N,6,89
Exemplo de Referência 4
Preparação de 2-(3-cloro-2-oxopropiltio)-6,7,8-tri-fluoro-4-hidraxiquinolina-3-carboxilato de etilo (composto de fórmula geral XII na qual representa um grupo etilo). A 200 ml de cloreto de metileno adiciona-se 16 g de 4-hidroxÍ-2-meroapto-6,7,8-trifluoroquinolina-3-carboxilato de etilo (cf. publicação da patente de invenção europeia no* 286089), 8 g de trietilamina e 6,72 g de 1,3-dicloroacetona e agita-se a mistura, com arrefecimento em banho de gelo durante 1 hora e, depois, ã temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se adicionar 400 ml de clorofórmio à mistura reaceional, lava-se a mistura com ácido cloridrico 0,1 N, água e solução de cloreto de sódio, por esta ordem, seca-se com sulfato de magnésio anidro e evapora-se o dissolvente até à secura, sob pressão reduzida. Recristaliza-se o resíduo obtido'em nm* mistura de ' clorofórmio e éter isopropilico, para se obter 17,5 g do compos to em título sob a forma de cristais incolores; p.f· 175°-181°C. RMN (mso-dg) έ : 1,4 (3H, t, J-7HZ), 4,1 (2H. s)> 4,5 (2H, q, J*7Hz), 4,8 (2H, s), 7,9 (!H, dád, J*2Hz, J*8Hz, J*10Hz)
IV (KBr) Ο * em”1: 2990, 1739, l656» 1591' 1513
Análise elementar para ci5Hil Cale. (%): C,45,75; H,2,82; Ν,3,5β Encontrado (°/é): C,45,59; H,2,87? N,3,50
Exemplo de Referência 5
Preparação de 7,8,9-trifluorG-l-clorometil-5-oxo-5H--tiazolo [3,2-a]quinolina-4-carboxilato de etilo (composto de fórmula geral XIII na qual representa um grupo etilo): A 80 ml de áeido sulftírico concentrado adiciona-se 17,5 g de 2-(3-cloro-2-oxopropiltio)-6,7,8-trifluoro-4-hidro-xiquinolina-3-earboxilato de etilo, preparado do modo descrito no Exemplo de Referencia 4, e agita-se a mistura a temperatura ambiente durante 20 horas. Depois da agitação, verte-se a mistu ra reaccional sobre um pedaço de gelo e separa-se por filtraçao 0 precipitado formado, que se lava com água e se recristaliza em uma mistura de clorofórmio e éter isopropilico para se obter 14,2 g do composto em título sob a forma de cristais de cor ama relo pálido; p.f. 158° - 160°C. RMN (DMSO-dg) <$ : 1,3 (3H, t, J=7Hz), 4,3 (2H, q, J«7Hz), 5,2 (2H, d, J=5Hz), 7,8 (1H, s), 8,0 (1H, ddd, J=2Hz, 8Hz, 10Hz) -1. IV (KBr) v máx 3094, 1673, 1609, 1522
Análise elementar para r-H-NO^SF-^Cl: 1*3 y 3 3
Cale, (%): C,47,95; H,3,415 15,3,73 Encontrado (%): C,47,80; H,3,53; N,3,71
Exemplo de Referencia 6
Preparação de N-(2,3,4-trifluorofenil)-ditiocarbamato de 3-cloro-2-oxopropilo (composto XV).
Adiciona-se 2,0 g de 1,3-dicloroacetona a 100 ml de cloreto de metileno e junta-se 5,0 g de N—(2,3,4-trifluorofe— nil)-ditiocarbamato de trietilamánio (ef. publicação da patente de invenção europeia no. 286089). ao mesmo tempo que se agita a temperatura de 2° a p C. Depois de agitar durante ou minu-'-’^ tos, lava-se a mistura com ácido clorítMco 3N e depois com água. Seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro e elimina-se o dissolvente mediante destilação sob pressão reduzida. Reeristaliza-se o resíduo obtido em uma mistura de he-xano/acetato de etilo/éter para se obter 4,2 g do composto em título.
Espectro de massa (m/e): 313 (M+).
Exemplo de Referencia 7
Preparação de 4-clorometil-3-(2,3»4-trifluorofenil)--2(3H)-tiazolotiona (composto XVI)s
Adiciona-se 4,0 g de N-(2,3,4~trifluorofenil)-ditio-carbamato de 3-cloro-2-oxopropilo preparado do modo descrito no Exemplo de Referencia 6, a 15 ml de ácido cloridrico a 30% em metanol e submete-se a mistura a refluxo durante 3 horas. Elimina-se o dissolvente mediante destilação sob pressão reduzi da e adiciona-se água arrefecida ao resíduo obtido, extraindo--se a solução com clorofórmio. Lava-se o extracto com solução aquosa de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio anidro e elJL^nina-se o dissolvente mediante destilação sob pres são reduzida. Recristaliza-se o resíduo em ciclo-hexano para se obter 2,6 g do composto em título, sob a forma de cristais de cor amarelo pálido; p.f. 127° - 130°C. RMN (CDC13) c5 : 4,1 (1H, d, J=13Hz), 4,2 (1H, d, J=13Hz), 6,8 (1H, s), 7,2 (2H, m) IV (KBr) Ό , cm”1: 3072, 1516, 1504, 1314, 1260,
luaX 1102
Análise elementar para WW1·
Calo. (%): 0,40,61; H,l,70; N.4,74
Encontrado (%): C,40,59í Η,Ι,δΟ; N»4,71
Exemplo de Referencia 8
Preparação de 5-metil-6,7-difluoro-lHf4H-tiazolo [3,4-aJ-quinoxallna-l-tiona (composto XVII):
Dissolve-se 2,5 g de 4-clorometil-3-(2,3»4-trifluo-ro£enil)-2(3H)-tiazolotiona, preparada do modo descrito no Exemplo de Referência 7, em 25 ml de acetonitrilo e junta-se à solução uma solução a 40% de metilamina em metanol (3,3 g) é agita-se a mistura à temperatura de 50°C durante 16 horas. Evapora-se a mistura í*eaccional sob pressão reduzida até à se cura e junta-se água ao resíduo, extraindo-se a solução cóm clorofórmio. Lava-se o extracto com solução aquosa de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio anidro e elimina-se o dissolvente mediante destilação sob pressão reduzida. Reeris taliza-se o resíduo obtido em uma mistura de ciclo-hexano/ace-tato de etilo para se obter 2,0g do composto em título sob a forma de cristais de cor amarelo pálido; p.f. 165° -* 167°C. RMN (CDC13) cí 2 3,0 (3H, d, J=2, 5Hz), 4,0 (2H, d, J=lHz), 6,4 (1H, t, JXLHz), 6,9 (1H, dt, J*8Hz, J=9Hz), 9,3 (1H, ddd, J-2, 5Hz, J=5Hz, J=9,5Hz) IV (KBr) Ό ' cm"1:' 1502, 1492, 1306, 1290, 1032 Análise elementar para *
Gale. (%): C,48,87; H,2,98; N,10,36 Encontrado (%): C,49,04; H,2,96; N,10,41
Exemplo de Referência 9
Preparação de iodeto de 5-metil-6,7-difluoro-1-metil-tio-4H-quinoxalino[l,2-c]tiazólio (composto de fórmula geral XVIII- na qual R^ representa um grupo metilo):
Dissolve-se 0,4 g de 5-metil-6,7*"di£luoro-lH,4H-tia-zolo[3,4-a]quinoxalina-l-tiona do modo descrito no Exemplo de Referência 8 e 0,4 g de iodeto de metilo, em 3 ml de N,N-dime-tilformamida e deixa-se a solução em repouso no escuro, à temperatura ambiente durante 40 horas. Separa-se por filtração o precipitado formado e lava-se com acetonitrilo e éter, por esta ordem, para se obter 0,5 g do composto em título sob a forma de cristais amarelos. ΉΜ (DMSO-dg) £ : 3,0 (3H, d, J=*4,0Hz), 3,1 (3H, s), 4,4 (2H, s), 7,3 (lH, dt, j«8Hz, 9,5Hz), 7,9 (2$, ddd, J^Hz, J=5Hz, J=9,5Hz), 8,0 (1H, s).
Exemplo de Referencia 10
Preparação de (5-met il-6,7-difluoro-lH,4H-1 iazolo [3,4-a]-quinoxalin-l-ilideno)-malonato de dietilo (composto de fórmula geral X na qual representa um grupo etilo):
Faz-se uma suspensão de 54 mg de hidreto de sódio oleoso (a cerca de 60%, p/p) em 3 ml de tetra-hidrofurano e adiciona-se-lhe, gota a gota, 0,2 g de malonato de dietilo à temperatura de 20°C e agita-se a mistura durante 20 minutos* A esta mistura adiciona-se 0,5g de 5-metil-6,7-difluoro-l-me-tiltio-4H-quinoxalino[l,2-c]tiazólio, preparado do modo descri to no Exemplo de Referência 9, à temperatura de 10°C, e agita--se a mistura ã temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois de evaporar a mistura reaccional sob pressão reduzida até à secura, junta-se água arrefecida. Separa-se por filtração a substância insolúvel formada, lava-se com água, seca-se e, depois, recristaliza-se em uma mistura de hexano/acetato de etilo para se obter 0,34 g do composto em título sob a forma de cristais amarelos. 0 composto apresenta propriedades físicas idênticas às do (5~metil-6,7-difluoro-lH,4H-tiazolo [3»4-a]quinoxálin-l--ilideno)-malonato de dietilo preparado no Exemplo de Referência 3.
Exemplo de Referência 11
Preparação de (5-metil-6,7-difluoro-lH,4H-tiazolo [3,4-a]-quinoxalin-l-ilideno)-malonato de dietilo (composto) de fórmula geral X na qual R^ representa um grupo etilo): A 18 g de 5-metil-6,7-difluoro-lH,4H-tiazolo[3,4-a1-quinoxalina-l-tiona, preparada do modo descrito no Exemplo de Referência 8, junta-se 110 ml de tolueno e 9,74 ml de clorofor mato de triclorometilo e agita-se a mistura â temperatura de 80°C durante 17 horas. Decanta-se a mistura para separar o pre cipitado que contém uma pequena quantidade de tolueno e junta--se-lhe 60 ml de acetonitrilo e 12,88 g de malonato de dietilo.
Depois de se adicionar 14,9 g de trietilamina, com arrefecimento com gelo, agita-se a mistura a temperatura ambiente du rante 40 minutos. Evapora-se a mistura reaccional sob pressão reduzida até ã secura, junta-se água ao resíduo resultante e extrai-se a solução com clorofórmio. Seca-se o extracto com sulfato de sódio anidro e elimina-se o dissolvente mediante destilação sob pressão reduzida* Lava-se o resíduo obtido com éter isopropilico para se obter 24,3 g do composto em título. 0 composto apresenta as mesmas propriedades físicas do (5-metil -6,7-difluoro-lH,4H-tiazolo[3,4-a]quinoxalin-l-ilideno)-malona-to de dietilo preparado no Exemplo de Referencia 3*
Exemplo 1
Preparação de 9,1-(metilimino)-metano-7,8-difluoro--5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilato de etilo (composto de fórmula geral II-2 na qual R,- representa um grupo eti lo):
Agita-se com aquecimento á temperatura de 100°C durante 5 horas uma mistura de 1,2 g de (5-metil-6,7-difluoro--lH,4H-tiazolo[3,4-a]quinoxalin-l-ilideno)-malonato de dietilo (ver o Exemplo de Referencia 3) e lOg de ácido polifosfórico.
Em seguida, adiciona-se água arrefecida ã mistura reaccional e extrai-se a mistura com clorofórmio. Lava-se o extracto com uma solução de cloreto de sódio e seca-se com sulfato de magnésio anidro, eliminando-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Recristaliza-se o resíduo resultante em uma mistura de clorofórmio/etanol para se obter 0,6 g do composto em título sob a forma de cristais de cor amarelo pálido; p.f. cerca de 285°C (decomposição). RMH (DMSO-dg) : 1,3 (3H, t, J-7Hz), 3,2 (3H, d, J=5»5Hz), 4,3 (2H, q, J=7hz), 4,5 (2H, ¢, J=lHz), 7»3 (lh, s), 7,4 (1H, dd, J=7,5Hz» 1=10,5¾) IV (KBr) \> cm”1: 3060, 1708, 1574, 1496, 1478, 1456, 1050
Análise elementar para ^5¾¾¾3½1
Cale. (56): C,54,85; H,3,45» N,8,00 Encontrado (56): C,54,65; H,3,59í N,7,97
Exemplo 2
Preparação do ácido 9,l-(metilimino)-metano-7,8-di-fluoro-5-oxo-5^-tiazolo[3» 2-a]quinolina-4-carboxilieo (composto II-l)í A 1,6 g de 9,l-(metilimino)-metano-7,8-difluoro-5--oxo-5h-tiazolo[3»2-a]quinolina-4-Garboxilato de etilo preparado do modo descrito no Exemplo 1, junta-se 18 ml de ácido sulfiírico concentrado e agita-se a mistura à temperatura de 85°C durante 6 horas. Junta-se um pedaço de gelo à mistura reaccional e filtra-se o precipitado obtido, que se lava com água para se obter 1,23 g de um po amarelo pálido que se re-cristaliza em uma mistura de dimetilsulfóxido/etanol para se obter 1,0 g do composto em título; p.f. cerca de 262°C (decomposição). RMN (DMSO-dg) 6 ; 3,2 (3H, d, J=6Hz), 4,6 (2H, s), 7,5 (1H, s), 7,6 (1H, dd, J=7Hz, J*9Hz), 15,6 (lH,bs) IY (KBr)0_/ cm”1: 1690, 1552, 1506, 1480, 1472, 1456,
luaX 1404
Análise elementar para ci4il8N2°3SF2:
Cale. (%): C,52,17j Η,2,5θ'; N,8,69 Encontrado (%): C,52,07; H»2,77; N,8,47
Exemplo 3
Preparação de 9,l-(metilimino)-metano-7,8-difluoro--5-oxo-5H-tÍazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilato de etilo (composto de- fórmula geral II-2 na qual Re representa um grupo etilo): A 250 ml de acetonitrilo adiciona-se 14 g de 7,8,9--trifluorG-l-clorometil-5-oxo-5&-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-car boxilato de etilo (ver Exemplo de Referência 5), 3,5 g de solu çio a 40% de metilamina em metanol e 4,5 g de trietilamina e agita-se a mistura ã temperatura ambiente durante 23 horas. Se- para-se mediante filtração a substancia insolúvel, lava-se com acetonitrilo, água e etanol, por esta ordem e recristali-za-se em uma mistura dissolvente de cloroformio/etanol para se obter 8 g do composto em título· 0 composto apresenta propriedades físicas idênticas às do 9,l-(metilimino)-metano-7»8--difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-alquinolina-4-carboxilato de etilo preparado no Exemplo 1.
Exemplo 4
Preparação de ácido 9»l-(metilimino)-metano-7,8-di-fluoro-5-oxo-5H-tiazolo[3»2-a]quinolina-4-carboxilico (composto II-l):
Durante 5 horas, agita-se e aquece-se a temperatura de 120°C uma mistura de 0,3 g de (5-metil-6,7-difluoro-lH,4H--tiazolo [3,4-a]quinoxalin-l-ilideno)-má!onato de dietilo (ver Exemplo de Referência 10) e 2,5 g de ácido polifosforico, para efectuar uma reacção de ciclização. Em seguida, adiciona-se 2g de ácido sulfúrico concentrado à mistura reaccional e agita-se à temperatura de 130° C durante 3 horas. Adiciona-se um pedaço de gelo à mistura reaccional e separa-se mediante filtração o precipitado resultante, que se lava com água, se seca e recris-taliza em uma mistura dissolvente de dimetilsulfóxido/etanol pa ra se obter 0,2 g do composto em título. 0 composto apresenta propriedades físicas idênticas ãs do ácido 9»l-(metilimino)-me tano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxili-co preparado no Exemplo 2.
Exemplo 5
Preparação de ácido 9» 1~(metilimino)-metano-7»8-di-fluoro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilico (composto II-l):
Prepara-se o composto em título pelos seguintes procedimentos (i) e (ii)í (i) Preparação de dipropioniloxi-^9,l-(metilimino)-metano--7»8-dif luoro-5-oxo-5H-t iazolo [3,2-a ]quinolina-4-carboxij -bora-no (composto de formula geral IV na qual Rg representa um grupo etilo):
Durante 50 minutos, agita-se e aquece-se a uma tempe-
ratura compreendida entre 75° e 80° C uma mistura de 1,1 g de ácido bórico e 8,0 g de anidrido propiónico, para se obter uma solução de tripropioniloxiborano. Junta-se 4,0 g de 9,1“ - (metilimino )-metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a ]qui-nolina-4-carboxilato de etilo (ver Exemplo 3) e agita-se a mis, tura sob refluxo durante 40 minutos. Deixa-se a mistura em repouso arrefecer até á temperaturaambiente e separam-se por fil tração os cristais formados, que se lavam com éter isopropili-co e se recristalizam em acetonitrilo para se obter 5,1 g do composto em título; p*f. cerca de 126°C (decomposição). RMN (DMSO-dg) w: 0,9 (6M, t, J=7,5 z), 2,2 (4¾ q, J=7,5bz), 3,3 (3íi, s), 4,8 (2tt, s), 7,6 (1¾ dd, J=10bz, 7,2tíz), 8,0 (lii, s) IV (KBr) n / cm ' max 1724, 1702, 1534 Análise elementar para C201ÍL7II207SP2B:
Cale. (%)i C,50,23; 3,58; N, 5,86
Determinada (%): C,50,21; h,3,63; N,5,92 (ii) Preparação de ácido 9,l-(metilimino)-metano-7,8-difluo-ro-5-oxo-5n-tiazolo[3»2-a]quinolina-4-earboxilico (composto II--l)s
Prepara-se uma suspensão de 0,5 g do dipropioniloxi--^9,1- (metilimino )-metano-7,8-dif luoro-5-oxo-5n-tiazolo [3,2-a]-quinolina-4-carboxiJ-borano, preparado de acordo com o procedimento (i) anterior, em 2 ml de acetona, adiciona-se 0,15 ml de ácido clorídrico concentrado e agita-se a mistura à temperatura ambiente. Separa-se por filtração o sólido resultante, lava-se com água, acetona e éter isopropilico, por esta ordem, e recris-taliza-se em uma mistura dissolvente de dimetilsulfóxido/etanol para se obter 0,36 g do composto em título. 0 composto apresenta propriedades físicas idênticas ás do ácido 9,1-(metilimino)-meta no-7» 8-dif luoro-5“Oxo-5ii-tiazoló [3,2-a ]quinolina-4-carboxilico-preparado no Exemplo 2.
Exemplo 6
Preparação de ácido 9,1-(metilimino)-metano-7»8-difluo ro-5-oxo-5n-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-earboxilico (composto II--1):
Adiciona-se 2,0 g de (5-metil-ó,7-difluoro-lh,4h--tiazolo[3»4-a]quinoxalin-l-ilideno)-malonato de dietilo (ver Exemplo de Referência 10) a 23,6 g de ácido sulfúrico fumante a 30ító e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Verte-se a mistura réaccional sobre um pedaço de gelo, separa-se por filtração o precipitado formado e lava-se com água para se obter 1,52 g do composto em título. 0 composto apresenta propriedades físicas idênticas às do ácido 9,l-(meti limino)-metano-7,8-difluorO“5-oxo-5H-tiazólo [3,2-a]-quinolina--4-carboxilico preparado no Exemplo 2.
Exemplo 7
Preparação do ácido 9,l-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a1quinolina-4--carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 4-metil-l-piperazinilo) e do respectivo cloridrato: (a) Preparação do ácido 9,l-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-- (4-metil-l-piperaz inil )-5-oxo-5H-t iazolo [3,2-a ]quinolina-4-car boxilicoí
Adiciona-se 0,3 g de ácido 9»l-*(metilimino)-metano--7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo[3»2-a]quinolina-4-carboxilico e 0,47 g de 1-metilpierazina a 3 ml de dimetilsulfóxido e agita--se a mistura à temperatura de 100°C durante 10 horas. Concen-tra-se a mistura réaccional sob pressão reduzida até ã secura, adiciona-se 30 ml de água e 5 ml de ácido acético e láva-se a mistura com clorofórmio. Ajusta-se o pH da fase aquosa para 7,5 mediante adição de solução aquosa de hidróxido de sódio, IN, separa-se por filtração o produto sólido resultante e lava-se com água e etanol, por esta ordem. Após secagem, recristalizam--se os cristais obtidos em uma mistura dissolvente de clorofórmio /etanol para se obter 0,21 g do composto em título sob a for ma de cristais de cor amarelo pálido; p.f. cerca de 257°C (decomposição). RMN (DMSO-dg + DgO) cl : 2,3 (3H, s), 2,4-2,5 (4H, m), 2,8 (3H, s), 3,3-3,4 (4H, m), 4,4 (2H, s), 7,5 (1H, s), 7,6 (1H, d, J=13Hz) **·· DG9& ηρΛ). -» » JrL- IV (KBr) >) máx cm : 2928, 1696, 1504, 1462, 798 Análise elementar para ^9^19¾O^SF:
Cale. (%).* C,56,70; d,4,76; N,13,92 Encontrado (%): C,56,55; d,4,75. N,13,87 (b) Preparação do cloridrato do ácido 9,l-(metilimino)-me-tano-7-fluoro-8-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5tt-tiazolo[3,2-a] quinolina-4-carboxilico:
Dissolve-se 0,2 g do ácido 9,l-(metilimino)-metano-7--fluoro-8-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5d-tiazolo[3,2-a]quino- lina-4-carboxilico, preparado pelo procedimento (a) anterior, em 30 ml de solução a 30% de ácido cloridiCQ em metanol. Junta--se éter e deixa-se a mistura em repouso à temperatura ambiente e filtram-se os cristais formados, que se lavam com etanol e éter, por esta ordem, para se obter 0,15 g de cloridrato do áci do 9,1- (metilimino )-metano-7-fluoro-8- (4-metil-l-piperazinil)--5-oxo-5d-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilico sob a forma de cristais- amarelos; p.f. cerca de 265°C (decomposição com libertação de vapores). RMN (D20) 6 ! 2,8 (3d, s), 2,9 (3d, s), 3,2 -3,3 (2d, m), 3,5 — 3,6 (2n, m), 3,7 * 3,9 (4b., m), 4,5 (2d, s), 7,5 (ld, s), 7,6 (ld, d, J«13*iz) IV (KBr) 0 cm”1: 5420, 1684, 1472
Análise elementar para C^gd^0¾°3SFC1.3/2^0:
Cale. (%): C,48,98; d,4,98? N,12,03 Encontrado (%); C,48,91» d,4,89; N,ll,94
Exemplo 8
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(1-piperazinil)-5-oxo-5d-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxili co (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 1-piperazinilo): A 10 ml de dimetilsulfóxido adiciona-se 0,3 g de acido 9,1-(metilimino)-metano-7,8-difluoro-5-oxo-5d-tiazolo [3,2-a] quinolina-4-carboxilico, preparado de acordo com o Exemplo 2, e
0,61 g de hexa-hidrato de piperazina e agita-se a mistura reaccional à temperatura de 80°C durante 32 horas. Separa-se por filtração o precipitado formado, lava-se com água e eta-nol, por esta ordem, e reeristaliza-se em dimetilsulfóxido pa ra se obter 0,1 g do composto em título sob a forma de cristais cor de laranja; p.f. cerca de 255°C (deeomposição). RMN (DMSO-dg + DgO) cí : 2,8 (3H, s), 2,8 - 2,9 (4H, m), 3,3 - 3,4 (4H, m), 4,4 (2H, s), 7,5 (1H, s), 7,6 (1H, d, J=13Hz) IV (KBr) 0 cm"1: 1699, 1612, 1489, 1466
IUaX
Análise elementar para C18H17N4°3SF* IH20:
Cale. (%): C,54,40; H,4,57; N,l4,10 Encontrado (%): C,54,52; H,4,47? N,14,04
Exemplo 9
Preparação de ácido 9,l“-(metilimino)-metano-7-fluoro-- (3-met il-l-piperaz inil )-5-oxo-*5^-t iazolo [3,2-a]quinolina-4-car boxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 3-metil-l-piperazinilo): A 10 ml de dimetilsulfóxido junta-se 0,3 g de ácido 9,1-(metilimino)-metano-7» 8-difluoro-5-oxo-5ri-tiazolo[3,2-a]-quinolina-4-carboxilico preparado de acordo com o Exemplo 2 e 0,38 g de 2-metilpiperazina e agita-se a mistura à temperatura de 80°C durante 40 horas. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida até à secura, filtra-se o precipitado obtido, lava-se com dimetilsulfóxido, água e etanol, por esta ordem, e recristaliza-se em dimetilsulfóxido para se obter 0,03 g do com posto em título sob a forma de cristais cor de laranja; p.f. cerca de 240°C (decomposição). RMN (EMSO-dg + DgO) ό : 1,0 (3H, d, J=5Hz), 2,8 (3H, s), 2,8 - 3,0 (4H, m), 3,1-3,3 (lH, m), 3,4-3,5 (2H, m), 4,4 (2H, s), 7,5 (lH,'s), 7,6 (lH, d, j=13*iz) IV (KBr) ’\? * cm"1; 1702, 1610, 1490, 1461
Exemplo 10
Preparação do ácido 9»1-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(3,5-dimet il-l-p iperazinil)-5-oxo-5h-t iazolo[3,2-a jquinolina -4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 3,5-dimetil-l-piperazinilo): A 10 ml de dimetilsulfóxido adiciona-se 0,3 g de ácido 9,1-(metilimino)-metano-7,8-difluoro^-oxo-S^-tiazolo[3,2-a] quinolina-4-carboxilixo preparado de acordo com1'o Exemplo 2 e 0,36 g de 2,6-dimetilpiperazina e agita-se a mistura à tempera- Λ tura de 80 C durante 38 horas. Concentra-se a mistura reaccio-nal sob pressão reduzida até à secura e ao precipitado obtido junta-se água. Ajusta-se o pH da solução para 3,0 mediante adição de ácido clorídrico diluído e filtra-se. Ajusta-se o pH do filtrado para 9,0 mediante adição de solução aquosa de hidróxido de sódio, filtra-se o precipitado obtido, lava-se com água e re-cristaliza-se em uma mistura dissolvente de clorofórmio/etanol para se obter 0,09 g do composto em título sob a forma de cristais amarelos; p.f. cerca de 254°C (decomposição). RMN (DMSO-dg) é : 1,0 (6H, d, J=6Hz), 2,6 - 2,8 (2H, m), 2,7 (3H, s), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,3 - 3,5 (2H, m), 4,4 (2H, s), 7,5 (ítí, s), 7,6 (lti,' d, J®13Uz) IV (KBr) \> * cm”1; 1689, 1612, 1595, 1486, 1472 iilSLX.
Análise elementar para C20±121N4°3SFí
Cale. (%): C,57,68; a,5,08; N,13,45
Encontrado (%): C,57,66; a,5,10; N,13,38
Exemplo 11
Preparação do ácido 9,l-(metilimino)-metano-7-fluoro--8- (l-pirrolidinil )-5-oxo-5h-t iazolo [3,2-a]qiinolina-4-carboxili co (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 1-pirrolidinilo): A 3 ml de dimetilsulfóxido adiciona-se 0,3 g do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7,8-dif luoro-5-oxo-5ri-tiazolo[3,2-a]qui nolina-4-carboxilico preparado de acordo conro Exemplo 2 e 0,33g de pirrolidina e agita-se a mistura à temperatura de 90°C durante 8 horas. Concentra-se a mistura reaecional sob pressão reduzida até à secura e lava-se o resíduo resultante com dime-tilsulfóxido,'água e etanol, por esta ordem, e recristaliza-se em dimetilsulfóxido para se obter 0,19 g do composto em título sob a forma de cristais de cor amarelo pálido; p.f. cerca de 275°C (decomposição). RMN (DMSO-dg) ό : 1,9 - 2,0 (4H, m), 2,5 (3H, s), 3,6 - 3,7 (4H, m), 4,4 (2H, s), 7,5 (1H, s), 7,6 (1H, d, J=14Hz), Ιβ,Ο (1H, s) om"1: 1690, 1478, 1454, 1404, 1380 w »*> * máx
Análise elementar para C18H16N3°3SF:
Cale. (%): C,57,90; H,4,32; H,ll,25 Encontrado (%): C,57,66; d,4,42; N,ll,12
Exemplo 12
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(3-3aidroxi-l-pirrolidinil )-5-oxo-5H-t iazolo [3,2-a ]quinolina--4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 3-kidroxi-l-pirrolidinilo): A 3 ml de dimetilsulfóxido adiciona-se 0,3 g do ácido 9,l-(metilimino)-metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]qui nolina-4-carboxilico preparado de acordo com o Exemplo 2 e 0,4 g de 3-pirrolidinol e agita-se a mistura a temperatura de 100°C du rante 3 boras. Concentra-se a mistura réaccional sob pressão reduzida até à secura e lava-se o resíduo resultante com água e etanol, por esta ordem, e recristaliza-se em dimetilsulfóxido para se obter 0,18 g do composto em título sob a forma de cristais amarelos; p.f. cerca de 265°C (decomposição). RMN (DMSO-dg + D20) 6 : 1,8 - 2,1 (2H, m), 2,5 (3H, s), 3,3 - 3,4 (1H, m), 3,5 - 3,6 (1H, m), 3,8 - 4,1 (2H, m), 4,3 (1H, d, J=16,5Hz), 4,4 (1H, s), 4,5 (lH, d, J*16,5dz), 7,5 (ld, s), 7,6 (ld, d, J*14dz) j " 48 - r cm”1: 1614, 1480, 1456, 1406 max IV (KBr) \>
Análise elementar para C18*16N3°4SF!
Cale. (%): C,55,52; ri, 4,14; N,10,79
Encontrado {%)i C,55,27; ri,4,25; N,10,65
Exemplo 15
Preparação do ácido 9, 1-(metilimino )-metano“7“fluoro--8- (3-amino-l-p irrol idinil) -5 -oxo-5ri-t iazolo [3,2-a ]quinolina-4--carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 3-amino-l-pirrolidinilo):
Prepara-se 0 composto em título pelos procedimentos (i) e (ii) seguintes. (i) Preparação do ácido 9»l-(metilimino)-metano-7“*fluoro--8-(3-ac etilamino-l-p irrolidinil)-5-oxo-S^-t iazolo[3,2-a]quino lina-4-carboxilico (composto de fórmula geral VI na qual re presenta um átomo de hidrogénio, n representa zero e R^ representa um grupo metilo): A 3 ml de dimetilsulfóxido adiciona-se 0,3 g do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a^qni nolina-4-carboxilico preparado de acordo com o Exemplo 2 e 0,6g de 3-acetilaminopirrolidina e agita-se a mistura, com aquecimen to, a uma temperatura compreendida entre 90° e 95°C durante 4,5 horas. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida até à secura e lava-se o resíduo resultante com água e etanol, por esta ordem, e recristaliza-se em uma mistura dissolvente de dimetilsulfóxido/etanol para se obter 0,2 g do composto em títu lo; p.f. 160° - 162°C. RMN (DMSO-dg) J : 1,4 - 1,5 (1H, m), 1,7 (3H, s), 1,8 - 2,0 (1H, m), 2,1 - 2,2 (lH, m), 2,6 (3H, s), 3,6 - 3,9 (2H, m), 4,0 — 4,1 (lH, m), 4,3 — 4,4 (IR, m), 4,5 (2ri, s), 7,5 (lh, s), 7,6 (lri, d, J=l4riz), 8,2 (lri, d, J»6riZ),’ 15,6 (lri,bs) (ii) Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(3-amino-l-pirrolidinil)-5-oxo-5ri-tiazolo[3,2-alquinolina-4- - 49 - -carboxilico: A 0,2 g do ácido 9»l-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(3-acetilamino-l-pirrolidinil)-5-oxO“5i:i“tiazolo [3,2-alqui nolina-4-carboxilico preparado de acordo com o procedimento (i) anterior Junta-se 10 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 109á e agita-se a mistura com aquecimento à temperatura de 100°C durante 12 horas. Separa-se por filtração a substancia insolúvel e ajusta-se o pH do filtrado para 7 mediante adi ção de ácido clorídrico 3N. Separa-se por filtração o precipitado resultante, lava-se com água e etanol, por esta ordem, e re cristaliza-se em uma mistura dissolvente de etanol/©iclo-hexa-no para se obter 0,1 g do composto em título sob a forma de cristais de cor amarelo pálido; p.f. cerca de 230°C (decomposição). RMN (DMSO-dg + DgO) 6 : 1,7 - 1,8 (1H, m), 2,0 - 2,1 (1H, m), 2,5 (3H, s), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,5 - 3,9 (4H, m), 4,4 (2H, s), 7,5 (1H, s), 7,6 (1^, d, J=14hz) IV (KBr) \) , cm"'1: 3440, 1696, 1494, 1406, 1380
luaX
Análise elementar para ^8^17¾ °3SF* Ín20:
Cale. (%): C,54,40; ^,4,56’; N,14,09 Encontrado (%): C,54,24; n,4,46; N,14,ll
Exemplo 14
Preparação do ácido 9,l-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-morf olino-S-oxo-SJd-tiazolo [3,2-a lquinolina-4-carboxilico (composto de formula’· geral I na qual Z representa um grupo mor-folino)í A 10 ml de dimetilsulfoxido adiciona-se 0,3 g do ácido 9,l-(metilimino)-metano-7»8-difluoro-5-oxo-5rí-tiazolo[3,2-a] quinolina-4-Garboxilico preparado de acordo com’-o Exemplo 2 e 0,32 g de morfolina e agita-se a mistura, com aquecimento, à tem peratura de 80°C durante 39 horas. Concentra-se a mistura réac-cional sob pressão reduzida até à secura e lava-se o resíduo resultante com água e recristaliza-se em uma mistura dissolvente de clorofórmio/etanol para se obter 0,12 g do composto em título sob a forma de cristais cor de laranja; p.f. cerca de 248°C (de- -sa - composição). RMN (DMSO-dg) cl : 2,8 (3H, s)» 5,4 3*5 m)» 3,7 - 3,8 (4H, o), 4,5 (2H, s), 7,6 (1H» 7,7 ^ d* J=13Hz), 15,9 (1H, s) IV (KBr) \> máx cm”1: 1710, 1612, 1489' 1470 Análise elementar para 2 *
Cale. (%): C,54,88; M,4,22'í N,10,67 Encontrado (%): C.54.88: ϋ.4,20ί N,10,56
Exemplo 15
Preparação do ácido 9,1”(metilimin°)-metano-7-fluoro- -8- (4-etil-l-piperazinil)-5“Oxo-5tt“tiazolo [5,2-a ]quinolina-4--carboxilico (eomposto de fórmula’ geral I na qual Z representa um grupo 4-etil-l-piperazinilo): A 4 ml de dimetilsulfóxido adiciona-se 0,50 g do ácido 9,1- (metilimino )-metano-7,8-difluoro-5-oxo-5ii”tiazolo [3,2-a ] quinolina-4-carboxilico preparado de acordo com’ 0 Exemplo 6, 0,19 g de 1-etilpiperazina e 0,62 g de trietilamina e agita-se a mistura, com aquecimento, à temperatura de 90°C durante 4 horas· Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida até a secura e lava-se o sólido resultante com água e etanol, por ésta ordem, e recristaliza-se em uma mistura dissolvente de cio rofórmio/etanol para se obter 0,49 g do composto em título sob a forma de cristais de cor amarelo pálido; p.f. cerca de 276°C (decomposição). RMN (DMSO-dg) é : 1,05 (3H, t, J=7Hz), 2,4 (2H, q, j=7Hz), 2,7 (3H, s), 3,3 (4H,bs), 3,4 (4H,bs, 4,4 (2H, s), 7,5 (lií, s), 7,6 (l*i, d, J=13Wz), 15,7 (1U, s) ™ ^ máx om’l! 30S0»'^10, 1615, 1494
Análise elementar para ^0^21¾.¾^:
Cale. (%): 0,57,68; 11,5,08; N,13,45 Encontrado (%)'· C,57,59; £,5,09$ n, 13,43 - 51 " - 51 "
Exemplo 16
Preparação do ácido 9,l-(metilimino)-metano-7-fluo-ro-8-(4-hidroxi-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinoli na-4-carboxilieo (composto de fórmula geral I na qual Z repre senta um grupo 4-hidroxi-l-piperazinilo): 0 composto em título prepara-se pelos seguintes pro cedimentos (i) e (ii): (i) Preparação de diacetoxi-{9»l-(metilimino)-metano-7»8--difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]quinolina-4-carboxij -borano (composto de fórmula geral IV na qual Rg representa um grupo metilo):
Durante 50 minutos, agita-se e aquece-se a uma temp^e ratura compreendida entre 75° e 80°C uma mistura de 0,27 g de ácido bórico e 3 g de anidrido acético, para se obter uma solu ção de triacetoxiborano. A esta solução adiciona-se 1,0 g de 9,1-(metilimino)-metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina-4-carboxilato de etilo preparado de acordo com o Exem pio 1 e agita-se a mistura, com aquecimento, à temperatura de 100°C durante 40 minutos. Deixa-se a mistura reaccional em repouso arrefecer até à temperatura ambiente, separam-se por filtração os cristais fórmados e lavam-se com éter isopropilico pa ra se obter 1,26 g do composto em título, que depois de recris-talizado em acetonitrilo apresenta as seguintes propriedades físicas:
Ponto de fusão: > 285°C RMN (DMSO-dg) ό : 1,9 (6H, s), 3,3 (3H, d, J=6Hz), 4,8 (2H, d, J=1HZ), 7,6 (1H, dd, J=7Hz, 10HZ), 7,9 (1&, t, J=ldz) IV (KBr) >) , cm"1; 1718, 1697
Análise elementar para
Cale. (%): C,48,02; ϋ,2,91; Ν,β,22
Encontrado (?6): C,47,92; ti,3,02; N,6,21 (ii) Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7“fluoro-8- (4-hidroxi- 1-p iperaz inil) -5-oxo-5H-t iazolo [3,2-a]quino-lina-4-carboxilico: A uma mistura de 10 ml de dimetilsulfoxido, 0,78 g de dicloridrato de 4-hidroxiperazina e 1,57 g de trietilamina e adiciona-se 1 g de diacetoxi-^9,1-(metilimino )-metano-7» 8--difluoro-5-oxo-5H-tiazolo[3»2-a]quinolina-4-carboxij -borano-preparado pelo procedimento (i) anterior e agita-se a mistura ã temperatura ambiente durante uma noite. Elimina-se o dime-tilsulfóxido mediante destilação sob pressão reduzida para se obter diacetoxi-{9#1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-hidro-xi-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo [3»2-a]quinolina-4-carboxi]· --borano impuro. Junta-se ao produto obtido 10 ml de água, ajus ta-se o pH da mistura para 2 mediante adição de ácido cloridri co concentrado e agita-se a mistura durante 30 minutos. Separam-se por filtração os cristais formados e lavam-se com uma pequena quantidade de água. Adiciona-se água, remove-se por filtração a substância insolúvel e ajusta-se o pH do filtrado para 7,5 medianteadição de hidróxido de sódio IN. Separa-se por filtração o sólido resultante, lava-se com água e etanol, por esta ordem e recristaliza-se em uma mistura dissolvente de clorofórmio/etanol para se obter 0,25 g do composto em título; p.f. > 285°C. s), 3,1 (1H, s), RMN (DMSO-dg) Á : 2,6 (2H, m), 2,8 (3H, (2H, m), 7,6 (1M, 3,3 (2H, m), 3,6 (2H, m), 4,4 (2H, s), 7,5 d, J=12,6Mz), 8,2 (1H, s), 15,8 (in,bs) IV (KBr) \> , em""1: 1690, 1484, Ϊ454 max
Análise elementar para C18VWFi Calo. (%): C,53,46i tt,4,24'f N,13,85
Encontrado (%): 0,53,20; ^,4,34; N,13,63
Exemplo 17
Preparação do eloridrato do ácido 9,1-(metilimino)--metano-7-f luoro-8- ( 3- et ilaminomet il-l-p irrolidinil) -5 -oxo-5h--tiazolo[3,2-alquinolina-4-carboxilico (composto de fórmula ge ral I na qual Z representa um grupo 3-et ilaminomet il-l-p irroli “ 53 “ “ 53 “ dinilo): A 5 ml de dimetilsulfóxido adiciona-se 0,5 g de áci do 9»1-(metilimino)-metano-7» 8-difluoro-5-oxo-5"-tiazolo[3,2-a1 quinolina-4-carboxilico, preparado de acordo com o Exemplo 6, 0,94 g de dicloridrato de 3-etilaminometilpirrolidina e 1,25 g de trietilamina e agita-se a mistura, com aquecimento, à tempe ratura de 95°C durante 7 koras. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional em repouso até à temperatura ambiente, separa-se por filtração o precipitado formado, lava-se com dimetilsulfó-xido, etanol e éter, por esta ordem e recristaliza-se em N,N--dimetilformamida para se obter 0,3 g do composto em título sob a forma de cristais de cor amarelo pálido; p.f. cerca de 254°C (decomposição). RMN (DMSO-dg + DgO) 6 s 1,2 - 1,3 (3H, bt), 1,7 - 1,8 (1H, m), 2,1 - 2,3 (1H, m), 2,5 (3H, s), 2,5 - 2,7 (1H, m), 2,9 - 3,2 (4H, m), 3,5 - 3,9 (4H, m), 4,4 - 4,6 (2H, m), 7,49 (1H, s), 7,5 (1", d, J=13"z) I? (KBr) Vm' cm"1: 1702, 1620, 1458
uciX
Análise elementar para C21í124N4°3SFC1 *í120:
Cale. (%): C,52,00; ",5,40; N,11,55 Encontrado (%): C,51,73; ",5,53; N,U,65
Exemplo 18
Preparação do cloridrato do ácido 9,1-(metilimino)--metano-7“fluoro-8-(3-metilaminometil-l-pirrolidinil)-5-oxo--5"-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 3-metilaminometil-l-pir-rolidinilo): A 3 ml de dimetilsulfóxido adiciona-se 0,322 g de ácido 9,1-(metilimino)-metano-7,8-difluoro-5-oxo-5"-tiazolo [3,2-a]quinolina-4-carboxilico, preparado de acordo com o Exemplo 6, 0,57 g de dicloridrato de 3-metilaminometilpirroli-dina e 0,81 g de trietilamina e agita-se a mistura, com aquecimento, à temperatura de 95°C durante 8 feoras# Deixa-se arrefecer a mistura reaccional em repouso até à temperatura ambiente, ^ujXmss/Miu-c lo formado, lava-se com separa-se por filtraçao o precipitado dimetilsulfóxido, etanol e éter, por esta ordem, e recrista-liza-se em N,N-dimetilformamida para se obter 0,26 g do compos to em título sob a forma de cristais de cor amarelo pálido; p.f. cerca de 250°C (decomposição). RMN (DMSO-dg + D20) cí ! 1,7 - 1,8 (1H, m), 2,2 - 2,3 (1H, m), 2,5 (3H, s), 2,5 - 2,6 (1H, m), 2,6 (3H, s), 3,1 (2H, d, J*7,1Hz), 3,5 - 3,6 (1H, m), 3,6 - 3,8 (3**, m), 4,4 (1H, d, J=l6,6*iz), 4,5 d**, d, J=16,6íiz), 7,5 (1**, s), 7,5 (l**, d, j=14Uz) IV (KBr) 0 máx cm"1; 1684, 1616, 1498 Análise elementar para ¢20^22¾¾8^1, 3/2b20J Cale. (%): C,50,05; *1,5,25'; N,ll,67 Encontrado (%): C,50,01; *1,5,23; N,ll,89
Exemplo 19
Preparação do cloridrato do ácido 9,1“(metilimino)--metano-7*"fluoro-8-(4-etil-l-piperazinil)-5-oxo-5*i-tiazolo [3,2-a]quinolina-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 4-etil-l-piperazinilo): A uma mistura de 10 ml de dimetilsulfóxido, 0,6 g de 4-etilpiperazina e 2 g de trietilamina adiciona-se 2 g de diacetoxi-{9, l-(metilimino )-metano-7,8-difluoro-5~oxo-5**"tia-zolo[3,2-a]quinolina-4-carboxi}-borano (ver Exemplo 16-'(i) e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante uma noite. Elimina-se o dimetilsulfóxido mediante destilação sob pressão reduzida para se obter diacetoxi-{9,l-(metilimino)-metano-7--fluoro-8-(4-etil-l-piperazinil)-5-oxo-5**-tiazolo [3,2-a]quino-lina-4-carboxi}-borano impuro. Junta-se ao produto obtido 10 ml de água, ajusta-se o p*i da mistura para 1 mediante adição de ácido cloridrico concentrado e agita-se a mistura durante 30 mi nutos. Separam-se por filtração os cristais formados e lavam-se com uma pequena quantidade de água e recristaliza-se em água pa ra se obter 1,1 g do composto em título; p.f. > 295°C. RMN (D20) ó : 1,4 (3*, t, J-7,3tiz), 2,8 (3tt, s), 3,2 - 3,4 (4ϋ, m), 3,6 - 3,9 (6tí, m), 4,4 (2ti, s), 6,8 (Ui, d, J-12,2tiz)’, 7,4 (ltt, s) ’ IV (KBr) * cm”1: 1690, 1464, 1390
Análise elementar para C20±122N40^SFC1.3/2H20:
Cale. (%): C,50,05; ti,5,25'; N,ll,67
Encontrado ($é): C,50,21; n,5,09j N,11,72 ^ _
Exemplo 20
Preparação do ácido 9,1”(metilimino)-metano-7-fluo-ro-8-(4-metil~l-piperazinil)-5-oxo-5ti-tiazolo[3,2-a]quinolina--4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z represen ta um grupo 4-metil-l-piperazinilo):
Prepara-se 0 oomposto em título pelos procedimentos (i) e (ii) seguintes. (i) Preparação do 9>l-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4--metil-l-piperazinil)-5-oxo-5ti-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-car-boxilato de etilo: A 10 ml de dimetilsulfóxido adiciona-se 1,0 g do 9,1** - (metilimino)~metano-7,8-difluoro-5-oxo-5ti-tiazolo [3,2-a]quino-lina-4-carboxilato de etilo (ver Exemplo 1) e 1,42 g de 1-metil piperazina e agita-se a mistura, com aquecimento, á temperatura de 95°C durante 82 horas. Concentra-se a mistura réaccional sob pressão reduzida até ã secura e junta-se água ao resíduo resultante e extrai-se com clorofórmio. Lava-se a camada de clorofór mio com água, seca-se com sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentra-se sob pressão reduzida até à secura. Recrista liza-se o resíduo obtido em uma mistura dissolvente de ciclo-he xano/acetato de etilo para se obter 0,8 g do composto em título sob a forma de cristais de cor amarelo pálido; p.f. cerca de 244°C (decomposição). RMN (CDC13) J : 1,5 (3H, t, J*7Hz), 2,4 (3H, s), 2,6 (4H, m), 2,8 (3H, s), 3,4 (4H, a), 4,2 (2H, s), 4,5 (2H, q, J=7tiz), 6,8 (Ui, s), 7,8 (Ui, d, J»13tiz) cm"1; 1710, 1566, 1464 max IV (KBr) Ο Análise elementar para ^231¼0^
Cale. (%): C,58,59? h,5,39; N,13,02 Encontrado (%): C,5S’,33? h,5,4l; N,12,88 (ii) Preparação do ácido 9» l-(met ilimino )-metano-7-fluoro--8- (4-met il-l-p ip eraz inil) -5 -oxo-5h-t iazolo [3,2-a1-quinolina--4-carboxilico: A 130 ml de etanol junta-se 0,5 g de 9»l-(metilimino)--metano-7-fluoro-8-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5U-tiazolo [3>2-a]quinolina-4-carboxilato de etilo preparado de acordo com o procedimento (i) anterior e 2,6 ml de hidróxido de sódio IN e submete-se a mistura a refluxo durante 5 horas. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida até à secura, junta-se 80 ml de água e 2 ml de ácido acético ao resíduo e separa-se por filtração a substancia insolúvel. Ajusta-se o pH do filtrado para 8 mediante adição de hidróxido de sódio IN e extrai-se o filtrado com uma mistura dissolvente de clorofórmio/metanol a 10:1. Concentra-se o extracto sob pressão reduzida até à secura, lava-se o resíduo com água, seca-se e recristaliza-se em uma mis tura dissolvente de clorofórmio/etanol para se obter 0,27 g do composto em título sob a forma de cristais de cor amarelo pálido. 0 composto apresenta propriedades físicas idênticas ãs do ácido 9»1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-metil-l-piperaZinil)-5--oxo-5H-tiazolo[3>2-a3quinolina-4-carboxilico obtido no Exemplo 7-(a).
Exemplo 21
Preparação do cloridrato do ácido 9»1-(metilimino)-me-tano-7-fluoro-8-(4-metil-l-p ip eraz inil)-5-oxo-5H-t iazolo[3,2-al quinolina-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 4-metil-l-piperazinilo):
Prepara-se o composto em título pelos procedimentos (i) e (ii) seguintes. (i) Preparação do dipropioniloxi-£9,1-(metilimino)-metano--7-fluoro-8-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo [3»2-a]qui-nolina-4-carboxi}-borano (composto de fórmula geral V na qual Z representa um grupo 4-metil-l-piperazinilo e Rg representa um grupo etilo):
Durante 15,5 horas agita-se à temperatura ambiente uma mistura de 3,0 g de dipropioniloxi-£9,l-(metilimino)-meta-no-7,8-difluoro-5-oxG-5H-tiazolo[3,2-a]quino1ina-4-carbox ij -bo rano (ver Exemplo 5”(i))» 10 ml de dimetilsulfóxido e 1,89 g de 4-metilpiperazina. Separa-se por filtração os cristais formados lava-se com dimetilsulfóxido e acetonitrilo, por esta ordem, e recristaliza-se em acetonitrilo para se obter 3»2 g do composto em título; p.f. cerca de 228°C (decomposição). RMN (DMSO-dg) cf ϊ 0,9 (6H, t, J*7,5Hz), 2,2 (AH, q, J=7,5Hz), 2,3 (3H, s), 2,8 (3H, s), 3,3 (4H,bs), 3,5 (4H,bs), 4,6 (2H, s), 7,7 (1H, d, J=12,5Hz), 7,9 (1H, s) IV (KBr) V ' cm"1: 1718, 1688, 1516
IugUC
Análise elementar para C25H28N4°7SPBí Cale. (%): C,53,77í H,5,05? W,10,03 Encontrado (%): C,53,70; H,5,02; N,10,06 (ii) Preparação do cloridrato do ácido 9,l-(metilimino)-me-tano-7-fluoro-8-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] quinolina-4-carboxilico: A 10 ml de água junta-se 3,0 g de dipropioniloxi-£9»1--(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo--5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxij--borano preparado pelo pro cedimento (i) anterior, ajusta-se o pH da mistura para 1 com áci do cloridrico concentrado e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 40 minutos. Separa-se por filtração os cristais formados, lava-se com água e recristaliza-se em água para se obter 1,7 g do composto em título. 0 composto apresenta propriedades físicas idênticas ás do cloridrato do ácido 9»l-(metilimi-no)-metano-7-fluoro-8-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]quinolina-4-carboxilico preparado no Exemplo 7**(b).
Exemplo 22
Preparação do £-tolueno-sulfonato do ácido 9»l~(metili mino)-metano-7-fluoro-8-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo [3»2-a]quinolina-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 4-metil-l-piperazinilo):
HL
Faz-se uma suspensão de 6,3 g do eloridrato do acido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-metil-l-piperaz inil) -5 --oxo-5H-tiazolo[3»2-a]quinalina-4-carboxilico, preparado de acordo* com o Exemplo 21, em 100 ml de água e ajusta-se o pH da suspensão para 7,5 com solução aquosa a 10% de hidróxido de só dio. Separa-se por filtração a substância insolúvel, lava-se com água e faz-se uma suspensão em uma solução de 4,7 g de mono-hi-drato de p-tolueno-sulfonato em 100 ml de etanol. A esta suspensão junta-se 200 ml de água e 200 ml de etanol e submete-se a mistura a refluxo durante 1 hora, depois do que se deixa em repcu so à temperatura ambiente. Separa-se por filtração os cristais formados e lava-se com água para se obter 6,3 g do composto em título sob a forma de eristais brancos; p.f. cerca de 300°C (decomposição). mm (DMSO-dg) d : 2,3 (3H, s), 2,8 (3H, s), 2,9 (3H, s), 3,3 - 3,5 (8H, m), 4,5 (2H, s), 7,1 (2H, d, J*8Hz), 7,5 (2H, d, J=8Hz), 7,6 (1H, s), 7,7 (lH, d, J*i2Hz), 9,3 - 10,1 (lH,bs), 15,8 (1H, s) IV (KBr) ú cm”1: 3120, 3000, 2844, 2712, 2640, 1696, 1616, 1598, 1472, 1442, 1400, 1236, 1160 Análise elementar para G26H27IÍ4°6S2Fí Cale. (%): 0,54,34; H,4,74; N,9,75 Encontrado (%): C,54,23; H,4,73; N,9,63
Exemplo 23
Preparação do jD-tolueno-sulfonato do ácido 9»l-(meti-limino)-metano-7-fluoro-8-(4-etil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazo-lo [3,2-a]quinolina-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 4-etil-l-piperazinilo): A 60 ml de água junta-se 3,9 g do eloridrato do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-etil-l-piperazinil)-5~oxo--5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilico preparado de acordo com o Exemplo 19 e aquece-se a mistura â temperatura de 75°C para dissolver o composto. Em seguida, adiciona-se uma solução de 2,5 g de £-tolueno-sulfonato de sódio em 10 ml de água e deixa-se a mistura em repouso â temperatura ambiente. Separa-se por filtra ção os cristais formados e lava-se com água para se obter 4,2 g do composto em título sob a forma de cristais de cor amarelo pálido; p.f. cerca de 295°C (decomposição). RMN (DMSO-dg) ò í 1,3 (3H, t, J=7Hz), 2,3 (3H, s), 2,8 (3H, s), 3,1 - 3,9 (8H, m), 4,5 (2H, s), 7,1 (2H, d, J=8Hz), 7,5 (2H, d, J=8Hz), 7,6 (1H, s), 7,7 (1H, d, J=12,5Hz), 9,3-9,5 (lH,bs), 15,8 (1H, s) IV (KBr) \> * cm"1: 1689, 1612, 1583, 1520, 1501, ΙΏοΛ 1465, 1451, 1221
Análise elementar para C27H29N4°6®2F*5H20í Cale. (%): C,54,67,* H,5,oi; N,9,45
Encontrado (?á): C,54,64; H,4,99» N,9,39
Exemplo 24
Preparação do ácido 9»l-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(3,4-dimetil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina -4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 3,4-dimetil-l-piperazinilo):
Prepara-se o composto em título pelos procedimentos (i) e (ii) seguintes* (i) Preparação do cloridrato do ácido 9»l-(metilimino)-meta-ηο-7-fluoro-8-(3-metil-l-piperazinil)-5-0X0-5H-tiazolo[3,2-a]qui nolina-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 3-metil-l-piperazinilo):
Durante 4 horas agita-se, com aquecimento, à temperatu ra de 80°C uma mistura de 7,0 g de diacetoxi-^9,1- (metilimino)--metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a ]quinolina-4-carboxij --borano (ver Exemplo 16-(i))> 8 ml de dimetilsulfóxido e 3,7 g de 2-metilpiperazina. Separa-se por filtração os cristais formados e lava-se com acetonitrilo. Adiciona-se os cristais a 100 g de gelo/água, junta-se 8 ml de ácido cloridrico concentrado e agita-se a mistura á temperatura ambiente durante 1,5 horas, depois do que se filtra os cristais. Junta-se os cristais a 50 ml de água, aquece-se a mistura à temperatura de 70°C para dissolver - 60 - os cristais e filtra-se, em seguida. Junta-se 1 ml de ácido cloridrico concentrado ao filtrado e deixa-se a mistura em repouso à temperatura ambiente. Separa-se por filtração os cristais‘formados e lava-se com água arrefecida para se obter 4,3 g do composto em título sob a forma de cristais de cor ama relo pálido; p.f. cerca de 284°C (decomposição). RMN (D^O) ó : 1,4 (3H, d, J=6Hz), 2,7 (3H, s), 3,2 - 3,8 (?H, m), 4,3 (2H, s), 6,6 (1H, d, J»12Hz), 7,3 (1H, s) 17 (KBr) \? máx cm"1: 1690, 1615, 1462 Análise elementar para C^oN^SFCi:
Calo. (*): C,51,99i H,4,59! N,12,76
Encontrado (%): 0,51,95» H,4,59» N,12,68 (ii) Preparação do ácido 9,l-(metilimino)-metano-7-fluoro--8- (3»4-dimetil-l-piperazinil )-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-ajquinolina -4-carboxilieo:
Durante 14 horas agita-se, com aquecimento, à tempera tura de 80°C, uma mistura de 3,0 g do cloridrato do ácido 9,1--(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(3-metil-l-piperazinil)-5-oxo--5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilico preparado pelo procedi mento (i) anterior, 0,93 g de formato de sódio, 15 ml de ácido fórmico e 15 ml de formalina. Adiciona-se a mistura reaccional a gelo/água e ajusta-se 0 pH da mistura para 9,0 Gom hidróxido de sódio aquoso. Separa-se por filtração os cristais formados e dissolve-se em uma mistura dissolvente de clorofórmio/metanol a 4:1 e lava-se a solução com água, depois do que se elimina o dissolvente por destilação. Recristaliza-se 0 resíduo obtido em etanol para se obter 0,92 g do composto em título sob a forma de cristais de cor amarelo pálido; p.f. cerca de 244°C (decomposição). RMN (DMSO-dg) é : 1,0 (3H, d, J=6Hz), 2,1 - 2,4 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,7 (3H, s), 2,7 - 3,0 (2H, m), 3,2 - 3,5 (3H, m), 4,5 (2H, s), 7,5 (1H, s), 7,6 ’(1H, d, J=12,5Hz), 15,9 (lH, s) IV (KBr) V ' em'1: 1692, 1613. l49°’ 1450 ' ' max
Análise elementar para
Cale. (%)i C,57,68; H,5,08j N,13,45
Encontrado (%)t 0,57,58} H,5>06; Ν,13,3β
Exemplo 25
Preparação do ácido 9,1”(metilimino)-metano-7-fluoro- -8-(3»4,5-trimetil-l-piperazinil)-5“OXO-5H-tiazolo [3,2-a]quino~ lina-4-carboxilico (composto de fórmula geral X ua qual 2 repre senta um grupo 3,4,5”trimetil-l-piperazinilo):
Prepara-se o composto em título pelos procedimentos (i) e (ii) seguintes. (i) Preparação do cloridrato do ácido 9»l-(ffle^ilimino)-meta no-7-fluoro-8-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]quinolina-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 3>5”dimetil-l-piperazinilo)í
Durante 4 horas agita-se, com aquecimento, a temperatura de 80°C uma mistura de 7,0 g de diacetoxi-{9»l-(metilimino)--metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxi}--borano (ver Exemplo 16-(i)), 8 ml de dimetilsulfóxido e 3,9 g de 2,6-dimetilpiperazina, Separa-se por filtração os cristais for mados e lava-se com acetona. Adiciona-se os cristais a 100 g de gelo/água, junta-se 7 ml de ácido cloridrico concentrado e agita--se a mistura ã temperatura ambiente durante 1 hora, depois do que se filtra ôs cristais. Junta-se os cristais a 950 ml de água, aquece-se a mistura á temperatura de 90°C para dissolver os cris tais e, em seguida, filtra-se a solução. Junta-se ao filtrado 2 ml de ácido cloridrico concentrado e deixa-se a mistura em repouso â temperatura ambiente. Separa-se por filtração .os cristais formados e lava-se com água arrefecida para se obter 4,4 g do composto em título sob a forma de cristais de cor amarelo páli do; p.f. cerca de 295°C (decomposição). RMN (D2°) * X»4 (6H, d, J=6Hz), 2,8 (3H, s), 3,2 - 3,4 (2H, m), 3,6 - 3,8 (4H, m), 4,4 (2H, s), 6,8 (1H, d, J=12Hz), 7,4 (1H, s) ) - 62 - IV (KBr) 0 , cm"1: 1690, 1615, 1463
iltOA
Análise elementar para C20H22H4°3SFCl!
Calo. (.%): C,53.04j H.4,90! N.12,37
Encontrado (%): C,53>04; H,4,89; N,12,36 (ii) Preparação do ácido 9>l-(metÍlimino)-metano-7-fluoro--8- (3»4,5 -trimet il-l-p ip eraz inil) -5-oxo-5H-tiazolo [3»2-a ]quino lina-4-carboxilico:
Mediante aquecimento dissolve-se em cerca de 500 ml de água 2,5 g do eloridrato do ácido 9,l-(metilimino)-metamo--7-fluoro-8-(3>5“dimetil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]-quinolina-4-carboxilico preparado pelo procedimento (i) anterior. Ajusta-se o pH da solução para 9»0 com hidróxido de sódio aquoso. Separa-se por filtração os cristais formados e lava-se com água para se obter 2,1 g do ácido 9»l-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(3>5-dimetil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina--4-carboxilico (o mesmo composto que se preparou no Exemplo 10). A 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida adiciona-se 0,5 g do composto preparado, 0,43 g de iodeto de metilo e 0,5 g de carbonato de po tássio e agita-se a mistura á temperatura ambiente durante 23 ho ras. Adiciona-se a mistura rèaceional a água e ajusta-se o pH da mistura para 9,5 com ácido cloridrico diluído, seguido de extrae ção com uma mistura dissolvente de clorofórmio/metanol a 10:1. Lava-se o extracto com água e concentra-se sob pressão reduzida até à secura. Adiciona-se ao resíduo 6 ml de solução aquosa de hidróxido de potássio a 5%, 18 ml de água e 12 ml de etanol e submete-se a mistura a refluxo durante 15 minutos. Junta-se a mistura reaccional a água e ajusta-se o pH da solução para 9,5 com ácido cloridrico diluído, seguido de extracção com uma mistura dissolvente de clorofórmio/metanol a 4:1. Lava-se o extracto com água, concentra-se sob pressão reduzida até à secura e re-cristaliza-se o resíduo em uma mistura dissolvente de acetonitri lo/etanol para se obter 0,08 g do composto em título sob a forma de cristais de cor amarelo pálidoj p.f. cerca de 250°C (decomposição). RMN (DMSO-d6) ό : 1,0 (6H, d, J=6Hz), 2,2 (3H, s), 2,2 - 2,4 (2H, m), 2,7 (3H, s), 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,4 - 3,5 (2H, m), 4,5’ (2H, s), 7,5 (1H, s), 7,6 (1H, d, J=12,5Hz), 15,9 (1H, s) IV (KBr) v cm"1: 1688, 1612, 1502, 1463 ΙΟαΧ
Análise elementar para c2lH23H403SFi Calo. (%): c,58,59i H,5,39í N,13,01 Encontrado (%): C,58,60; H,5,39; N,12,96
Exemplo 26
Preparação de comprimidos:
Preparam-se do modo seguinte comprimidos que contêm, cada um, 100 mg de ácido 9>l-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-- (4-met il-l-piperazinil )-5-oxo-5H-t iazolo [3,2-a ]quinolina-4--carboxilico (composto preparado no Exemplo 7~(a)): (Fórmula):
Partes em peso 100 46 98 2 4
Ingredientes
Ingrediente aetivo (Composto preparado no Exemplo 7-(a))
Amido de milho
Celulose mierocristalina
Hidroxipropilcelulose
Estearato de magnésio (Procedimento): A uma mistura do ingrediente aetivo, amido de milho e celulose mierocristalina, junta-se uma solução de hidroxipropil celulose em água (50 partes em peso) e amassa-se bem a mistura. Passa-se a mistura amassada através de uma malha para se obter grânulos. Após secagem dos grânulos, mistura-se com estes estea rato de magnésio e comprime-se a mistura por um método convencional para obter comprimidos (250 mg cada um). "* 6Z). “> "* 6Z). “> Exemplo 27 o
Preparação de grânulosí
Prepara-se grânulos contendo 200 mg do acido 9»l-(me t ilimino )-metano-7-f luoro-8- (4-met il-l-p iPeraZ -oxo“5H- -tiazolo[3»2-a]quinolina-4-carboxilica (composto preparado no Exemplo 7-(a)), por cada 500 mg de grânulos do modo seguinte: (Fórmula):
Ingredientes Partes em peso 200 185 109 6
Ingrediente activo (Composto preparado no Exemplo 7-(a))
Lactose
Amido de milho
Hidroxipropilcelulose (Procedimento): A uma mistura do ingrediente activo, lactose e amido de milho, ^unta-se uma solução de hidroxipropilcelulose em água (120 partes em peso) e amassá-se bem a mistura. Passa-se a mistura amassada através de um peneiro de malha nS. 20 para se obter grânulos. Seca-se os grânulos e passa-se através de um pe. neiro com a dimensão pretendida para se obter os grânulos.
Exemplo 28
Preparação de cápsulas:
Prepara-se cápsulas contendo cada uma 100 mg do ácido 9,l-(metilimino)-metano-7-fluoro-8- (4-metil-l-piperazinil)-5“ -oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilico (composto preparado no Exemplo 7-(a)), do modo seguinte: - 65 - (Fórmula):
Partes em peso 100 35 60 5
Ingredientes
Ingrediente activo (Composto pre parado no Exemplo 7-(a))
Lactose
Amido de milho Estearato de magnésio (Procedimento)í
Mistura-se intimamente todos estes ingredientes e embala-se em cápsulas de gelatina a mistura pulverulenta resultan te para se obter cápsulas de 200 mg cada uma.
Exemplos 29-31 Preparação de comprimidos:
Prepara-se comprimidos contendo cada um 100 mg de cio ridrato do ácido 9,1“(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-metil-l--piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3» 2-a]quinolina-4-earboxilico (composto preparado no Exemplo 7-(b)), ácido 9»l-(metilimino)--metano-7"fluoro-8-(4-etil-l-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] quinolina-4-carboxilico (composto preparado no Exemplo 15) ou cio ridrato do ácido 9»l“(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-etil-l-pi-perazinil)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]quinolina-4-carboxilico (compos, to preparado no Exemplo 19), pelo procedimento descrito no Exemplo 26, com a excepção de se utilizar como ingrediente activo o composto do Exemplo 7-(b), 15 ou 19 em vez do composto preparado no Exemplo 7“(a).
Exemplos 32-33
Prepara-se grânulos contendo cada um cloridrato do áci do 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-metil-l-piperazinil)-5--oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilico (composto preparado no Exemplo 7-(b)) ou cloridrato do ácido 9,1-(metilimino)-me-tano-7-fluo ro-8-(4-et il-l-p iperaz inil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] quinolina-4-carboxilico (composto preparado no Exemplo 19), pelo procedimento descrito no Exemplo 27, com a excepção de se utilizar como ingrediente activo o composto do Exemplo 7“(b) ou 19 em vez do composto preparado no Exemplo 7-(a).
Exemplos 54-35
Prepara-se cápsulas contendo cada uma 100 mg de clo-ridrato do ácido 9»l-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-metil-l--piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3»2-a1quinolina-4-carboxilico (composto preparado no Exemplo 7-(b)), ou ácido 9fl~(metilimino)--metano-7“fluoro-8-(4-et il-1-p ip eraz inil)-5-oxo-5H-t iazolo[3,2-a] quinolina-4-carboxilico (composto preparado no Exemplo 15) pelo procedimento descrito no Exemplo 28, com a excepção de se utilizar como ingrediente activo o composto do Exemplo 7”(b) ou 15 em vez do composto preparado no Exemplo 7-(a).
Claims (6)
- - 67 - JLOJLOJLÍJL4_2_SJfJL is. - Processo para a preparação de derivados do ácido qui-nolinocarboxilico de fórmula geral 0na qual Z representa um grupo de fórmula geralou -N ,r4 ou um grupo em que R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidro xi ou alquilo inferior e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, amino, aminome tilo, alquil(inferior)-aminometilo ou dialquil(in ferior)-aminometilo, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca- racterizado pelo facto de: A) se fazer reagir o composto de fórmula O- 68 - com uma amina cíclica de fórmula geral ZH» na qual Z tem o significado definido antes, ou um seu sal de adição de ácido ou B) se fazer reagir um composto de fórmula geral 0 IIna qual R^ representa um grupo alquilo inferior, com uma amina ciclica de fórmula geral ZH, na qual Z tem o significado definido antes, ou um seu sal de adição de ácido, pa ra se obter um composto de fórmula geral(III) na qual Rg e Z têm o significado definido antes, e se iiidrolisar o composto de fórmula geral (III) ou C) se fazer reagir um composto de fórmula geral (II-2) com um trialquil(inferior)-carboxi-borano de fórmula ge* ral B(OOCRg)^ na qual Rg representa um grupo alquilo inferior, para se obter um composto de fórmula geral o ^^^COOB (OOCRg) I 1 1 1 (IV)na qual Rg tem o significado definido antes, se fazer reagir o composto de fórmula geral (IV) com uma aminaciclica de fórmula geral ZH» na qual Z tem o significado definido antes, ou um seu sal de adiçao de acido, para se obter um composto de fórmula geral 0II ^^N/^coobíoocr^(V) na qual Rg e Z tem o significado definido antes, e se hidrolisar o composto de fórmula geral (V).
- 22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (I), na qual Z representa um grupo de fórmula geral -N N-Rri(na qual e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C·^ - C2 e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alquilo - C2), um grupo de fórmula geral -N vJ [na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, amino, alquil(C^ - C2)-aminometilo ou dialquil (Ci - C2)-aminometilo] ou um grupo ^_ -N O. v_y caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. R -N N-R* W 3~* - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (I), na qual Z representa um grupo de fórmula geral - 70 - (na qual e R£ representam, cada um, um atorao de hidrogénio ou um grupo metilo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, metilo ou etilo), um grupo de formula geral R, -N (na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, amino, metilaminometilo ou etilaminometilo) ou um grupo 'q » caracterizado pelo facto de se W utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 42. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (I), na qual Z representa um grupo 1-piperazinilo, 4-metil-l-piperazinilo, 4-etil-l--piperazinilo, 3>5-dimetil~l-piperazinilo, 3-metil-l-piperazi-nilo, 3>4-dimetil-1-piperazinilo, 3,4,5-trimetil- 1-piperazinilo, 4-hidroxi-l-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 3~hidroxi-l-pir rolidinilo, 3-amino-l-pirrolidinilo, 3**aroinometil-l-pirrolidi~ nilo, 3-metilarninometil-l-pirrolidinilo, 3-dimetilaminometil-l--pirrolidinilo, 3-etilaminometil-l-pirrolidinilo ou morfolino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 52. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de: ácido 9,l-(metilimino)-metano-7-fluorp-8-(4-raetil-l-pipe-razinil)-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fÍuoro~8-”(X-piperazinil)--5-oxo-5H“tiazol[3»2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ác ido 9>1-(met ilimino)-metano-7-fluoro-8-(3-metil-l-p ip e-razinil)-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ácido 9»l“(metilimino)-metano-7“fluoro-8-(3,5~dimetil-l- -piperazinil)-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal farmaceutioamente aceitável; ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(l-pirrolidi-nil)-5-oxo-5H-tiazol[3»2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ác ido 9» 1“ (met ilimino )-metano-7-fluoro-8- (3-hidroxi-l--pirrolidinil)-5-oxo-5H-tiazol [3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ácido 9»1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(3-amino-l-pir-rolidinil)-5-oxo-5H“tiazol[3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ácido 9,l-(rae1:ilimino)-metano-7-fluorQ“8-morfolino-5-oxo--5H-tiazol[3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal farmaceu ticamente aceitável; ácido 9» 1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-etil-l-pipera zinil)-5-oxo-5H-tiazol[3#2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ácido 9»1"(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-iiidroxi-l-pi-perazinil)-5-oxo~5H-tiazol[3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ácido 9»1-(metilimino)-metano-7~fluoro-8-(3-etilaminome-til-l-pirrolidinil)-5-oxo-5H"tiazol[3»2-a]quinolina“4-carboxili co ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ácido 9»1"(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(3-metilaminome-t il-l-p irrolidinil)-5-oxo-5H-t iazol[3 $2-ajquinolina-4-carboxil1 co ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ác ido 9»1“(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(3,4-dimetil-1--piperazinil)-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ácido 9>1-(metilimino)-metano-7“fluoro-8-(3»4,5-trimetil--1-piperazinil)-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais cor-respondentemente substituídos.
- 62· - Processo para a preparação de compostos intermédios, derivados do ácido quinolinocarboxilico, de fórmula geral - 72 - ο(II) na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, caracterizado pelo facto de: a) para a preparação de compostos de fórmula geral (II) na qual R^ representa um grupo alquilo inferior, se fazer reagir um composto de fórmula geral OHF na qual representa um grupo alquilo inferior com 1,3-dicloroacetona, no seio de um dissolvente orgânico ha-logenado, na presença de uma amina terciária, seguido de uma sequência reaccional que compreende: 1) reacção com ácido sulfúrico; 2) reacção com metilamina, no seio de um dissolvente orgânico; b) para a preparação do composto de fórmula geral (II) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, hidrolisar-se median te aquecimento no seio de ácido sulfúrico concentrado, o compo_s to obtido em a).
- 72· - Processo para a preparação de composições antibacteria-nas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efi~ caz de um derivado do ácido quinolinocarboxilico, de fórmula geral * * - 73 - »* * » % % οna qual Z representa um grupo de fórmula geralou R 4 / \ ou um grupo “N O w em que R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R^ repre senta um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alquilo inferior e R^ representa um átomo de hl drogénio ou um grupo hidroxi, amino, aminometilo, alquil(inferior)-aminometilo ou dialquil(inferior)--aminometilo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, preparado por um processo de acordo com uma qualquer das reivin dicaçoes 1 a 5, com um veículo ou diluente convencional, aceita vel sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 13 de Março de 1990gieae eoben marqqis granja âisai· ·$ε'·5 ái Prapjie&de fisufasítísl
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6461789 | 1989-03-15 | ||
| JP29040689 | 1989-11-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT93420A true PT93420A (pt) | 1990-11-07 |
Family
ID=26405706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT93420A PT93420A (pt) | 1989-03-15 | 1990-03-13 | Processo para a preparacao de derivados de acido quinolinocarboxilico e de composicoes antibacterianas que os contem |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4971967A (pt) |
| EP (1) | EP0387877A1 (pt) |
| KR (1) | KR900014407A (pt) |
| CA (1) | CA2012063A1 (pt) |
| PT (1) | PT93420A (pt) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166203A (en) * | 1990-08-30 | 1992-11-24 | Kanebo, Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivatives, antibacterial agent containing the same |
| TW252107B (pt) * | 1993-08-27 | 1995-07-21 | Hokuriku Pharmacetical Co Ltd | |
| DE4418510A1 (de) * | 1994-05-27 | 1995-11-30 | Bayer Ag | 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate |
| WO2008059512A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Hetero Drugs Limited | Process for preparation of prulifloxacin using novel intermediates |
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01199979A (ja) * | 1987-04-07 | 1989-08-11 | Kanebo Ltd | 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤 |
-
1990
- 1990-03-13 PT PT93420A patent/PT93420A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-13 CA CA002012063A patent/CA2012063A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-14 US US07/493,455 patent/US4971967A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-15 KR KR1019900003502A patent/KR900014407A/ko not_active Withdrawn
- 1990-03-15 EP EP90104925A patent/EP0387877A1/en not_active Ceased
- 1990-08-31 US US07/575,633 patent/US5008389A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4971967A (en) | 1990-11-20 |
| US5008389A (en) | 1991-04-16 |
| CA2012063A1 (en) | 1990-09-15 |
| EP0387877A1 (en) | 1990-09-19 |
| KR900014407A (ko) | 1990-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2460572C (en) | Dual action antibiotics | |
| DE69322033T2 (de) | Kondensierte Pyridin Derivate als Hemmer von Effekten freier Radikaler | |
| CN116568302B (zh) | 杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物、其制备方法、中间体及应用 | |
| KR20220130697A (ko) | 새로운 화합물 및 그 용도 | |
| JP5143000B2 (ja) | 抗感染症薬としての８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンおよび関連化合物 | |
| JP2010095550A (ja) | キノリン誘導体 | |
| GB2190376A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| RU2161154C2 (ru) | Новые производные пиридоновых карбоновых кислот, способ и промежуточные для их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения инфекционных заболеваний | |
| JPH02247176A (ja) | ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物 | |
| WO2016007837A1 (en) | Carbonyl linked bicyclic heteroaryl antibiotic tolerance inhibitors | |
| HUT73436A (en) | Quinoxaline-2,3-dions pericondensed with heterocycles containing oxygen or sulphur atomes, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| EP0286089B1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives, a composition comprising the same, process for preparing the same, and the use of the same for the manufacture of medicaments | |
| KR20230067637A (ko) | 근이영양증을 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
| KR100324621B1 (ko) | 퀴놀론이 치환된 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조 방법과 항균제로서의 용도 | |
| PT97775A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de acido quinolino-carboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US5008389A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| WO2011085606A1 (zh) | 用于抗感染的普卢利沙星的光学活性化合物和制备方法 | |
| JPH037674B2 (pt) | ||
| EP0339406A1 (en) | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same | |
| CA3194682C (en) | HETEROCYCLIC SUBSTITUTED FUSED .gamma.-CARBOLINE DERIVATIVE, PREPARATIONMETHOD THEREFOR, INTERMEDIATE THEREOF AND USE THEREOF | |
| JPH05117280A (ja) | アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| CN100482660C (zh) | 氟喹诺酮-噁唑烷酮衍生物及其组合物、制备方法和应用 | |
| Thakur et al. | Synthesis and evaluation of some new quinoline and pyrido [2, 3-b] indole derivatives | |
| JP2008519842A5 (pt) | ||
| JP2008519842A (ja) | 抗感染剤としての８ａ，９−ジヒドロ−４ａ−ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンおよび関連化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19951020 |