PT93523B - Processo para a preparacao de novos derivados 4-fluoro-benzoicos - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 93.523
REQUERENTE: ADIR ET COMPAGNIE, francesa, com sede em 22, rue Garnier, 92200 Neuilly-sur-Seine, França,
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de novos derivados 4-fluoro-benzoicos
INVENTORES: Gilbert La Vielle, Francis Colpaert, Michel Laubie,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
França, 21.03.1989, sob o NQ 89.03653,
INP1, MOO. 113 RF 10732 /
ADIR ET COMPAGNIE
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS 4-FLUORO-BENZOICOS
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação dos novos derivados 4-fluoro-benzoicos.
Numerosos compostos 4-fluoro-benzoicos, derivados da piperidina ou da pirrolidina, possuem propriedades farmacológicas interessantes e estão descritos na literatura. Com efeito, 4-( 4-fluoro-benzoíl) -1-alquil-piperidinas que são derivados da benzimidazolona, da quinazolina, da pirido /1,2-^7 pirimidinona, da tiadiazol /3,2-a/ pirimidinona e da pirimido /2,l-b7 /1,37 tiazinona são conhecidos como sendo antagonistas da serotonina (patente de invenção norte-americana N2 4254127, pedidos de patente de invenção europeia Nss 013 612, 037 265, 070 053, 184 258). Estes compostos encontram as suas aplicações em terapêutica como agentes antivasoaspásticos e antiagregantes ou como psicotrópicos. Derivados da /4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidino7-alquil-teofilina, possuindo propriedades anti-serotónicas, anti-histaminicas e beta-estimulantes, estão descritos na literatura. (Pedido de patente de invenção europeia N2 071 738). 4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidino-alquil-indois possuindo propriedades anti-hipertensivas, analgésicas e
/ * tranquilizantes (patente de invenção norte-americana NQ 4 110 459 e pedidos de patente de invenção europeia NQs 045 024 e 046 179) e derivados da polialcoxifenil-pirrolidona substituídos por um grupo 4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina e possuindo propriedades vasodilatadoras e hipotensivas, são igualmente conhecidos (pedido de patente de invenção europeia NQ 008 645). Algumas imidas, derivadas da 4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina ou derivados do 2-/4-(4-fluoro -benzoíl)-piperidino7-benzodioxano são agentes neurolépticos (pedidos de patente de invenção europeia NQ 261 688 e patente de invenção norte-americana NQ 4 129 655). Outros derivados da /4-( 4-f luoro-benzoíl) -piperidino./ -piperidina, utilizáveis para o tratamento da demência e das sequelas das doenças cerebrovasculares, estão descritos no pedido de patente de invenção europeia NQ 229 391.
Derivados do hidroxipropoxi-tiazol ou do hidroxipropoxi-fenilo assim como derivados da pirimidina substituídos por um grupo 4-fluoro-benzóico são dotados de propriedades antagonistas oc -^-adrenérgicas e/ou anti-hipertensivas. (Patentes de invenção norte-americanas NQs. 4 6l6 017, 4 539 318 e pedido de patente de invenção alemã NQ 3601731). Alguns derivados da 4-fluoro-fenacil-pirrolidina estão igualmente descritos como sendo activos ao nível do sistema nervoso central. /Chem. Pharm. Buli. (1977), 25(8), p. 1911/.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção distinguem-se dos outros derivados 4-fluoro-benzoicos descritos na literatura pelas suas estruturas originais e pelas suas propriedades farmacológicas novas.
Os compostos preparados pelo processo de acor do com a presente invenção aliam potentes propriedades õ-HTg antagonistas âs propriedades -antagonistas o que os torna particularmente úteis no tratamento da hipertensão ou das afecções secundárias â hipertenção, assegurando ao mesmo tempo a protecção da parede vascular. Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção são capazes de antagonizar especificamente sintomas complexos induzidos no animal pela injecção de 5-hidroxi-triptofano o que deixa prever que estes novos compostos são igualmente antagonistas da serotonina ao nível dos receptores do tipo 5-HTj. Podem, por conseguinte, ser úteis no tratamento da ansiedade. Os compostos de acordo com a presente invenção possuem igualmente propriedades anti-histamínicas e encontram igualmente aplicação como agentes antialérgicos.
A presente invenção diz mais particularmente respeito a um processo para a preparação de compostos 4-fluo ro-benzoicos de fórmula geral (CH
(I) na qual:
- m representa um número inteiro de 2 a 4,
- n e p iguais ou diferentes representam, cada um, um número inteiro de 1 a 3,
- 4 - q representa o número 0 ou 1,
R representa:
. ou um grupo de fórmula geral
R-, -(CH?) -N N_ (A) 1 \_z/ na qual s representa um número inteiro de 0 a 4»
Z representa um radical metileno ou um radical carbonilo e R^ representa ou um radical fenilo (eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, por um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 átomos de carbono ou por um radical alcoxi inferior comportando 1 a 5 átomos de carbono), ou um radical difenilmetileno (eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, por um radical alquilo inferior ou alcoxi inferior), quer um ciclo insaturado com cinco ou seis anéis comportando um ou dois átomos de azoto, . ou um radical de fórmula geral
na qual R£ representa um radical carbamoilo, ciano, carboxi ou alcoxicarbonilo comportando 2 a 7 átomos
- 5 de carbono, . ou um radical 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolinilo com a condição contudo de, neste caso, os símbolos n e p não representarem simultaneamente o número 2, . ou um radical 1-oxo-ftalazinilo, . ou um radical 5-oxo-tiazol /~3,2-a7 pirimidinilo (eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, por um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 átomos de carbono ou um radical alcoxi inferior, comportando 1 a 5 átomos de carbono), . ou um grupo benzidriloxi (em que os radicais fenilo estão eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogéneo, por um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 átomos de carbono ou alcoxi comportando 1 a 5 átomos de carbono), . ou um grupo de fórmula geral
CHgNH(C) na qual Rg, R^ e Rg iguais ou diferentes represen tam, cada um, um átomo de halogéneo, um radical alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono,
- 6 dos seus estereoisómeros possíveis e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de:
quer se condensar quer um composto de fórmula geral
(II) na qual Rem têm os significados definidos antes e X representa um grupo eliminável tal como um átomo de halogéneo ou um radical mesilo ou tosilo, com uma amina de fórmula geral
na qual η, p e q tem os significados definidos antes, quer se condensar um composto de fórmula geral
RH (IV) na qual R tem o significado definido antes, /
- 7 k.
com um composto de fórmula geral >(C^q-C0-/H (V) na qual m, η, p e q tem os significados definidos antes e X representa um grupo eliminável definido antes, para se obter compostos de fórmula geral I, quer:
se ciclizar um derivado do 4-amino-imidazol com um composto de fórmula geral
CH-j-CO 3 \ ;ch-(ch9) -N C2H5-O-CC)/ '^^CH2-)p ^(CH2)q-CO
(VI)
X(GH2>n na qual m, η, p e q têm os significados definidos antes e R representa um radical de fórmula geral B os quais, em seguida se separam, eventualmente, nos seus estereoisómeros possíveis e/ou se salificam com um ácido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para se obter os sais de adição correspontentes.
Os compostos de fórmula geral IV, quando o símbolo R representa um grupo de fórmula geral A, são quer compostos comerciais, quer de preparação já conhecida. (Pe8 elido de patente de invenção europeia N2 262 993).
Os compostos de fórmula geral II, quando o símbolo R representa um grupo de fórmula geral A, preparam-se mediante tratamento dos compostos de fórmula geral IV correspondentes, quer com um bromocloroalcano de fórmula geral
Br(CH2)mCl (VII) na qual m tem o significado definido antes, quer com uma halogenidrina de fórmula geral
Hal(CH2)mOH (VIII) na qual m tem o significado definido antes e Hal representa um átomo de halogêneo.
Os álcoois assim obtidos são, em seguida, transformados em derivados de fórmula geral II de acordo com métodos clássicos.
Os compostos de fórmula geral II, quando o símbolo R representa um grupo de fórmula geral B e o símbolo m representa o número 2, preparam-se de acordo com o método descrito em J. Heterocycl. Chem., 1974, 11, p. 873, mediante condensação do 4-amino-5-carbamoí1-imidazol com a 3-acetil-di-hidro-3H-furanona-2. 0 álcool resultante desta reacção, transforma-se, em seguida, no derivado clorado mediante reacção com oxicloreto de fósforo. Este tratamento transforma igualmente o radical carbamoílo (R2) em nitrilo.
A 3-(2-cloro-etil)-1,2,3,4-tetΓa-hidro-quinazolino-2, 4-diona é um composto comercial (Jansseií^).
- 9 Quando o símbolo R representa um grupo benzidriloxi, os compostos de fórmula geral II preparam-se de acordo com o processo de síntese descrito em Organic Synthesis Collect., Vol. IV, Wiley Ed., N.Y., 1963, p. 72 ou de acordo com o método descrito em J. Med. Chem., 1980, 22, p. 149.
Os compostos de fórmula geral II, quando o símbolo R representa um grupo de fórmula geral C, preparam-se de acordo com o método descrito em J. Med. Chem.,
1965, 8, p. 446.
Certas aminas de fórmula geral III estão já descritas na literatura (patente de invenção europeia N2 13612 e Chem. Pharm. Buli., 1977, 2£, p. 1911).
A amina de fórmula geral III, quando o símbolo n representa o número 3, o símbolo p representa o número 1 e o símbolo q representa o número 1, pode preparar-se igualmente a partir da 3-clorometil-l-metil-piperidina e do 4-fluoro-benzonitrilo. 0 composto resultante desta reacção submete-se, em seguida, a uma desmetilação de acordo com processos conhecidos para se obter a amina secundária pretendida.
A amina de fórmula geral III, quando o símbolo n representa o número 3, o símbolo p representa o número 2 e o símbolo q representa o número zero, ê preparada a partir do N,N-dimetil-4-amino-butironitrilo. Condensa-se este composto com o 3-cloro-l-iodo-propano para se ohter o
2-(N,N-dimetil-2-amino-etil)-5-cloro-pentanonitrilo que, após ciclização, proporciona a 4-ciano-l-metil-per-hidroazepina. A partir deste composto e utilizando técnicas clássicas
obtém-se a amina pretendida.
composto de fórmula geral III, quando os símbolos n e p representam, cada um, o número 1 e o símbolo q representa o número 1 prepara-se a partir do cianoacetato de etilo e da 2-cloro-4-fluoro-acetofenona. Faz-se, em seguida, reagir o 2-(4-fluoro-fenacil)-cianoacetato de etilo assim obtido com etilenoglicol anidro para se obter o 2-/2-( 2-ciano-etoxicarbonil)-etil7-2-(4-fluoro-fenil)-1,3-dioxolano. A hidrogenação deste último composto conduz à 2-/2-( 2-aminometil-etoxi-carbonil)-eti17-2-(4-fluoro-fenil)-1,3-dioxolano, que se faz reagir com iodeto de metilmagnésio para se obter o 2-(4-fluoro-fenil)-2-/(2-oxo-3-azetidinil)-metil7-dioxolano. Submete-se este composto à acção do uidreto de lítio e de alumínio para se obter o composto pretendido.
Os compostos de fórmula geral V preparam-se mediante tratamento das aminas de fórmula geral III quer com um bromocloroalcano de fórmula geral VII, quer com uma halogenidrina de fórmula geral VIII. Neste último caso, transforma-se os álcoois obtidos em derivados de fórmula geral V mediante métodos clássicos.
Os compostos de fórmula geral VI preparam-se mediante condensação dos compostos de fórmula geral V com acetoacetato de etilo /'Ann. Rep. Sankyo Res. lab., (1977), 22, p. 75 - 907.
À condensação dos compostos de fórmula geral III ou IV com os compostos de fórmula geral II ou V efectua-se no seio de um dissolvente orgânico polar na presença de sais minerais tais como o carbonato de sódio e o iodeto de sódio a uma temperatura compreendida entre 40°C e 120°C.
A ciclizaçao dos derivados do 4-amino-imidazol com os compostos de fórmula geral VI efectua-se a quente e na presença de ácido fosfórico.
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação dos sais de adição dos compostos de fórmula geral I, podem-se citar os ácidos clorídrico, fosfórico, fumárico,cítrico, oxálico, sulfúrico, ascórbico, tartárico, maleico, mandélico, metano-sulfónico, etc..
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuempOpriedades farmacológicas muito interessantes. Ensaios farmacológicos demonstraram as suas actividades antagonistas ao nível dos receptores
5-HT2 θ Certos compostos tendo potentes propriedades anti-serotonina, e em particular a cetanserina, possuem actividades antiagregante plaquetária, antivasoespástica e vasoprotectora do maior interesse. Contudo, estes compostos são desprovidos de actividade <x^-antagonista. As propriedades 5-HT2 aliadas às propriedades °<^-antagonistas, tornam os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção particularmente úteis no tratamento da hipertensão ou das afecções secundárias à hipertensão assegu rando ao mesmo tempo a protecção da parede vascular.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção inibem igualmente de uma maneira potente os sintomas complexos e características induzidos no animal pela injecção de 5-hidroxi-triptofano. Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são por conseguinte igualmente antagonistas da serotonina ao nível dos receptores do tipo 5-íiT^ /*'J. FR. Ex. Ther. (1984), 228. N2 1, p. 133 - 1327· Graças ás suas propriedades antagonistas dos receptores à serotonina ao nível central e muito particularmente dos receptores 5-HT2 e 5-HT^, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para lutar contra certos efeitos indesejáveis destes mediadores. Encontram, por conseguinte, as suas aplicações mais especialmente na ansiedade e na distimia (Ceulemans D.L.S., Hoppenbrouwers M.L., Gelders Y.G., Reyntjens A.K.M., Pharmacopsychiat.'.’, (1985) 18, p. 303 -305 Le Bars, Neuronal Serotonin Eds Osbome. N.N e Hamon
M., John Wiley e Sons Ltd, N.Y., (1988), p. 171 - 229), na depressão no stress /Anisman H. e Zacharko R.M., ”Behav. Brain. Scienc., (1982), 5., p. 89 - 137 Blier P., de Montigny C. e Chaput Y., J. Clin. Psychopharmacol., (1987), X, p. 245 - 3357, no tratamento da dor (Jacobs B.L. e Trulson
M.E., TINS, (1979), Novem., p. 276 - 280), nos desturbios da memória /Markianos M., Hadjikonstantinou e Bistolaki E., Acta Neurol. Scand., (1982), 66, p. 267 - 2757, na doença de Parkinson (Le Bars, Neuronal Serotonin Eds. Osborne NN e Hamon M, John Wiley e Sons Ltd N.Y., (1988), p. 171 - 229), na esquizofrenia /Borison R.L., Havdala H.S. e Diamond B.I., Comms. Psychopharmacol., (1978), 2, p. 209 - 214 e Iversen
S.D., Neuropharmacol., (1984), 23, p. 1553 - 15607.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem igualmente propriedades anti-histamínicas. Podem, por conseguinte, ser utili-
zados como agentes antialêrgicos, antipiuriginosos para o tratamento das vias respiratórias tais como rinites, asma dos fenos, para o tratamento da asma e do edema de Quincke.
A presente invenção diz igualmente respeito às composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a presente invenção ou um dos seus sais com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou vários excipientes inertes e apropriados.
As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se, com vantagem, sob diversas formas tais como por exemplo comprimidos, drageias, gélulas, supositórios, soluções injectáveis ou bebíveis.
A posologia pode variar largamente em função da idade, do peso do paciente, da natureza e da gravidade da afecção assim como da via de administração. De uma maneira geral, a posologia unitária está compreendida entre 0,5 e 100 mg e a posologia diária, utilizável em terapêutica humana, entre 0,5 mg e 300 mg.
A via de administração preferida ê a via oral ou parenteral.
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram o processo de acordo com a presente invenção.
Os pontos de fusão foram medidos de acordo com a técnica Micro-Kbfler.
Os espectros de ressonância magnética nuclear do protão (RMN-^H) ou do carbono (RMN-^^C) dos compostos de fórmula geral I foram registados de acordo com o caso a 60, 200 e 400 MHz e estão indicados no Quadro I.
EXEMPLO 1
Cloridrato da 8-ciano-3-{ 2-/5-( 4-f luoro-benzoil) -piperidino/T-etil^-4-hidroxi-2-metil-imidazo /l,5-a7 pirimidina.
ESTÁDIO A
8-carbamoíl-4-hidroxi-3-( 2-hidroxi-etil)-2-metil-imidazo /1,5-3/ pirimidina.
Em um balão de três tubuladuras, introduzem-se sucessivamente 3 g de cloridrato de 4-amino-5-carbamoíl-imidazol, 1,51 g de acetato de sódio, 1,69 g de etanol, g de 3-acetil-2-tetra-hidrofurano e 45 ml de tolueno. Aque ce-se durante 90 horas a refluxo. Após arrefecimento, retoma-se o precipitado formado com etanol fervente. Piltra-se e retoma-se o resíduo em água fervente, filtra-se, lava-se o resíduo com etanol e, em seguida, seca-se.
Rendimento: 62%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (400 MHz, dissolvente DMSO-dç): 2,5 ppm, s,3H; 2,6 ρριη,£,2Η; 4,6 ppm,t,lH; 7,1-7,4 ppm,m,2H; 8,1 ppm,s,lH;
11,4 ppm,m,lH
SSIÁDIQ £,
3-( 2-cloro-etil) -8-ciano-4-hidroxi-2-metil-imidazo /l,5-h7 pirimidina.
Aquece-se a 85°C, durante uma hora e 30 minutos, 0,17 mole do composto obtido no estádio A em solução em 200 ml de oxicloreto de fósforo. Elimina-se, em seguida, este último mediante evaporação sob vazio. Adicionam-se 100 ml de água e ajusta-se o pH a 7 com hidrogenocarbonato de sódio para cristalizar o composto pretendido. Filtra-se. Rendimento: 88%
Ponto de fusão: 225°C.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (60 MHz, dissolvente DMSO-dç): 2,45 ppm,si, 3H; 2,9 ppm,_t,2H; 3,7 ppm,t^,2H; 8,15 ppm,£3,lH; 13,0-13,4 ppm,lH permutável
ESTÁDIO C
Leva-se a refluxo 9,7 g do composto obtido no estádio anterior, 9,5 g de 4-(4-fluoro-benzoí1)-piperidina, 23 g de carbonato de sódio, 0,5 g de iodeto de potássio e 800 ml de 4-metil-2-pentanona. Deixa-se reagir durante cerca de 15 horas e hidrolisa-se, depois, a quente com 200 ml de água durante 3 horas. Filtra-se a quente e lava-se o precipitado com acetona e depois com etanol.
Purifica-se sobre coluna cromatográfica contendo 300 g de sílica 70-230 malhas e utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e etanol (90:10 v/v). Cris- 16 taliza-se o composto purificado em uma mistura de diclorometano e de metanol (99:1 v/v).
Forma-se, em seguida, o cloridrato da 8-ciano -3- {2-/4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidino7-etilj- -4-hidroxi-2-metil-imidazo /7L,5-a7 pirimidina com a ajuda de etanol clorídrico.
Rendimento: 35%
Ponto de fusão: > 26O°C.
EXEMPLO 2
Cloridrato de 1-f 3-/4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidino7-propil?-4-(2-fluoro-benzil)-piperazina-2,6-diona.
Leva-se a refluxo durante 5 horas uma mistura de 8 g de l-( 3-cloro-propil)-4-( 2-fluoro-benzil)-piperazina-2,6-diona, 6,1 g de 4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina, 15 g de carbonato de sódio?0,l g de iodeto de potássio e 250 ml de 4-metil-2-pentanona.
Após concentração, retoma-se o resíduo com água e extrai-se com benzeno. Purifica-se o óleo assim obtido mediante cromatografia de coluna sobre 350 g de sílica 70-230 malhas, utilizando como eluente o diclorometano e depois um gradiente 1-5% de metanol. Forma-se, em seguida, o cloridrato de 1-£ 3-/4-( 4-f luoro-benzoíl)-piperidino/-propilj-4-(2-fluoro-benzil)-piperazina-2,6-diona mediante salificação da base obtida com etanol clorídrico.
Rendimento: 42%
Ponto de fusão: 238°C.
EXEMPLO 3
Cloridrato de 1—Í3-Z4-(4-fluoro-benzoil)-piperidino7-propil?-4-(2-piridil-metil)-piperazina-2,6-diona.
ESTÃDIO A
1—( 3-cloro-propil)-4-( 4-fluoro-benzoll)-piperidina.
A uma mistura de 5 g de 4-( 4-fluoro-benzoíl)-piperidina e 3,95 ml de trietilamina em 60 ml de dimetilformamida anidra, adicionam-se, a 20°C, gota a gota, 2,7 ml de l-cloro-3-iodo-propano em solução em 10 ml de dimetilformamida0 Mantém-se a agitação durante 20 horas a 20°C e concentra-se depois sob vazio. Retoma-se o resíduo com água alcalinizada (pH=9-10) e extrai-se com diclorometano. Purifica-se o óleo obtido, após evaporação do dissolvente orgânico, em coluna de silica (100 g; 70-230 malhas) utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e de metanol (99:1 v/v).
Rendimento: 60%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (60 MHz, dissolvente CDCl-^): 1,6-3,4 ppm,m,13H; 3,6 ppm,t,2H; 7,1 ppm,t,2H; 7,8-8,1 ppm,dd,2H.
ESTÃDIO B>
A uma suspensão de 0,36 g de hidreto de sódio, adiciona-se, a 20°C, uma solução de 1,86 g 4-(2-piridil-metil) -piperazina-2,6-diona em 30 ml de dimetilformamida. Le. / i ” va-se a 60°C durante 30 minutos e adiciona-se, depois, de novo a 20°G, uma solução de 2,7 g de l-( 3-cloro-propil)-4-( 4-fluoro-benzoíl)-piperidina em 30 ml de dimetilformamida. Mantém-se a agitação a 20°C durante cerca de 15 horas e completa-se a reacção levando-a durante 2 horas a 70°C. Apôs concentração, retoma-se o resíduo com água e extrai-se com benzeno. Purifica-se o óleo obtido mediante cromatografia sob pressão em 280 g de sílica 230-400 malhas eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol (93»5:6,5 v/v). Transforma-se a base obtida em cloridrato com etanol. Em seguida, filtra-se o precipitado assim obtido.
Rendimento:35%
Ponto de fusão: 192°C.
EXEMPLO 4
Cloridrato de 1-{ 4-/4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidino7-butilj-4-(2-fluoro-benzil)-piperazina-2,6-diona.
Adiciona-se, gota a gota, a 20°C, uma solução de 2,61 g de 4-(2-fluoro-benzil)-l-( 4-bromo-butil)-piperazina-2,6-diona em 40 ml de dimetilformamida, a uma mistura de 1,4 g de 4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina e de 0,84 g de trietilamina em 50 ml de dimetilformamida. Depois de 15 horas de agitação a 20°C, concentra-se o dissolvente sob vazio. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se com diclorometano. Purifica-se o óleo obtido mediante cromatografia sobre 210 g de 230-400 malhas eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (99:5 v/v).
Salifica-se, em seguida, a base assim obtida com etanol clorídrico em uma mistura de etanol e de éter etílico.
Rendimento: 40%
Ponto de fusão: 198°C.
EXEMPLO 5
Tartarato de 4-(2-fluoro-benzil)-1-^3-/3-(4-fluoro-fenacil)-l-pirrolidinil7-propil[-piperazina-2,6-diona.
Aquece-se durante 3 horas a 120 °C uma mistura de 2,5 g de 3-(4-fluoro-fenacil)-pirrolidina, 4 g de l-(3-cloro-propil)-4-(2-fluoro-benzil)-piperazina-2,6-diona,
1,3 g de carbonato de sódio, 0,1 g de iodeto de potássio e 70 ml de 4-metil-2-pentanona.
Concentra-se, retoma-se com água, extrai-se com diclorometano, seca-se depois a fase orgânica e concentra-se .
Purifica-se o óleo obtido mediante cromatografia em 300 g de sílica 60 (70-230 malhas) utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e metanol (98:2 v/v).
Obtêm-se deste modo 2 g de um óleo. Para se obter o monotartarato, salifica-se em uma mistura de etanol e éter etílico.
Rendimento: 45%
Ponto de fusão: - 65°C.
ί
EXEMPLO 6
Ditartarato de 4-( 2-f luoro-benzil)-1-3-/3-( 4-fluoro-fenacil)-piperidino7-propilJ -piperazina-2,6-diona.
ESTÁDIO A
3-( 4-fluoro-fenacil)-l-metil-piperidina.
Á 5,55 g de magnésio em suspensão em 25 ml de tetra-hidrofurano, adiciona-se, sob atmosfera de azoto, uma solução de 33,7 g de 3-clorometil-N-metil-piperidina em 80 ml de tetra-hidrofurano. Leva-se a mistura reaccional durante 2 horas a refluxo, arrefece-se, depois, até 10°C e adiciona-se uma solução contendo 30,5 g de 4-fluoro-benzonitrilo dissolvidos em 100 ml de tetrahidrofurano. Leva-se durante 3 horas a 40°C e hidrolisa-se, depois, com uma solução de 68 ml de ácido clorídrico (d=l,18) em 42 ml de água. Aque ce-se durante 1 hora a refluxo, arrefece-se e extrai-se com éter etílico. Apôs eliminação da fase orgânica, alcaliniza-se a fase aquosa (pH=9) com hidróxido de sódio, filtra-se sobre celite, extrai-se a fase orgânica com diclorometano, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se para se obter um óleo.
Rendimento: 85% /
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (60 MHz, dissolvente CDCl/: 1,3-2,5 ppm, m, 7H; 2,25 ppm,s,3H; 2,75 ppm,m,2H; 2,90.ppm,d,2H; 7,15 ppm,m,2H; 8,0 ppm,m,2H.
ESTÁDIO B l-Etoxicarbonil-3-(4-fluoro-fenacil)-piperidina.
Leva-se durante 5 horas a refluxo uma mistura de 44,5 g do óleo obtido no estádio A, 82 g (0,755 mole) de cloroformiato de etilo, 20 g de carbonato de sódio, 1 g de iodeto de potássio e 400 ml de tolueno. Arrefece-se em seguida a mistura reaccional, adicionam-se 200 ml de ácido clorídrico IN e decanta-se a fase orgânica. Lava-se a fase orgânica com água e seca-se, depois, esta fase sobre sulfato de sódio anidro. Concentra-se. 0 óleo obtido utiliza-se na etapa seguinte.
Rendimento: 85%
ESTÁDIO C
3-( 4-fluoro-fenacil)-piperidina
Leva-se durante 2 horas e 30 minutos a refluxo todo o óleo obtido na etapa B com 250 ml de ácido bromídrico a 48% (d=l,48). Concentra-se em seguida sob vazio, leva-se o resíduo a pH 10-11 com hidróxido de sódio, extrâi-se com diclorometano, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se.
Rendimento: 85%·
ESTÁDIO D
Leva-se durante 4 horas a 120°C uma mistura de 2 g de 3-(4-fluoro-fenacil)-piperidina, 2,7 g de l-( 3-cloro-propil) -4-( 2-fluoro-benzil) -piperidina-2,6-diona, g de carbonato de sódio, 0,1 g de iodeto de potássio e 30 ml de 4-metil-2-pentanona.
Concentra-se em seguida o conjunto, retoma-se o resíduo em 50 ml de água, extrai-se com diclorometano e concentra-se.
Submete-se o óleo obtido a uma purificação em coluna cromatográfica contendo 250 g de sílica 60 (70-230 malhas) utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e de metanol. (98:2 v/v).
Salifica-se a 4-( 2-fluoro-benzil) -1- -^3-/3-(4-fluoro-fenacil)-piperidino7-propilj -piperazina-2,6-diona obtida mediante adição de dois equivalentes de ácido tartárico a uma solução etanólica do composto. Concentra-se e retoma-se o precipitado com éter etílico.
Rendimento: 45%
Ponto de fusão: 75°C.
EXEMPLO 7
Dicloridrato de 1-(3-/4-(4-fluoro-benzoll)-piperidino/-propil?-4-( 2-pirimidinil)-piperazina.
Agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente uma mistura de 5 g de l-(3-cloro-propil)-4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina e 3,2 g de 4-(2-pirimidinil)-piperazina na presença de um excesso de carbonato de sódio em 70 ml de
dimetilformamida.
Elimina-se o precipitado formado. Concentra-se a solução e retoma-se o resíduo com 100 ml de água. Extrai-se esta fase aquosa três vezes com 100 ml de diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se, em seguida, para se obter um resíduo oleoso que cristaliza em éter isopropílico. Rendimento: 25% dicloridrato de l-[3-/4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidino/-propilJ-4-(2-pirimidinil)-piperazina prepara-se mediante adição de uma quantidade adequada de etanol clorídrico.
Ponto de fusão: 260°C.
EXEMPLO 8
Cloridrato de 8-carbamoil-3-f2-/4-(4-fluoro-benzoil)-piperidinQ7-etilJ-4-hidroxi-2-metil-imidazo /1,5-a7 pirimidina.
ESTÁDIO A
1—( 2-cloro-etil)-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidina.
Adiciona-se, a -10°C, 9,56 g de óxido de etileno a uma solução de 45 g de 4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina em 500 ml de metanol anidro. Após 15 horas de agitação a 20°C e mais 5 horas a 50°C, a reacção está praticamente terminada. Concentra-se sob vazio. Purifica-se o resíduo obtido em coluna de cromatografia contendo 100 g de sílica 70-230 malhas utilizando o diclorometano como eluente.
Dissolve-se o óleo obtido em 800 ml de benzeno anidro. A esta solução adicionam-se, a 5 C, gota a gota, 10,4 ml de cloreto de tionilo. Leva-se em seguida durante 2 horas e 30 minutos a refluxo. Após arrefecimento, filtra-se o precipitado. Retoma-se este com água alcalinizada e extrai-se com benzeno. Após evaporação, purifica-se o resíduo obtido mediante passagem sobre 100 g de sílica 70-230 malhas, utilizando como eluente o diclorometano. Rendimento: 41%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (60 MHz, dissolvente CDCl^): 1,6-3,5 ppm,m,11H;
3,65 ppm,t,2H; 7-7,5 ppm,m,2H; 7,8-8,3 ppm,m,2H.
ESTÁDIO B
2-Acetil-4-/4-( 4-fluoro-benzoíl)-piperidinfl7-hutirato de etilo.
A uma suspensão de 1,68 g de hidreto de sódio a 60% em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro, adiciona-se, a 0°C, uma solução de 5,45 g de acetoacetato de etilo em 20 ml de tetra-hidrofurano. Mantêm-se o meio reaccional a 20°C durante 1 hora e 30 minutos. Adicionam-se 6,3 g de iodeto de sódio e adicionam-se, depois, a 0°C, 11,3 g de 1-(2-cloro-etil)-4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina em 100 ml de tetra-hidrofurano. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 15 horas. Goncentra-se sob vazio. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se com diclorometano.
Após evaporação, purifica-se o óleo sobre
300 g de sílica 70-230 malhas utilizando como eluente uma
mistura de diclorometano e de metanol (99:1 v/v).
Rendimento: 48%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHz, dissolvente CDC1-J: 1,3 ppm,£,3H; 1,5-2,5 ppm,t+s+m,2H+3H+9H; 2,8-3,0 ppm,jt,lH; 4,1-4,3 ppm,£,2H;
7-7,2 ppm,t.,2H; 7,9-8 ppm,dd,2H.
ESTÁDIO C
A 20°C, prepara-se uma mistura homogénea contendo 2,5 g de cloridrato de 4-amino-5-carbamoíl-imidazol, 6,15 g do composto obtido no estádio anterior e 15 g de ácido fosfórico. Leva-se esta mistura reaccional a 80°C durante cerca de 30 minutos e hidrolisa-se, depois, com gelo. Filtra-se o precipitado obtido. Salifica-se com um excesso de etanol clorídrico levando a refluxo em uma mistura hidroalcóolica (Etanol 800 ml+Água 60 ml). Filtra-se apôs arrefecimento.
Rendimento: 72%
Ponto de fusão: >300°C.
EXEMPLO 9
Cloridrato de 8-carbamoíl-3-Í2-/3-(4-fluoro-fenacil)-l-pirrolidinil/-etilj-4-hidroxi-2-metil-imidazo pirimidina.
ESTÁDIO A
3-(4-fluoro-fenacil)-l-( 2-hidroxi-etil)-pirrolidina.
Aquece-se durante 6 horas a refluxo uma mis- 26 tura de 30,5 g de 3-(4-fluoro-fenacil)-pirrolidina /Chem. Pharm. Buli., 1977, 25(8), p. 1911 - 19227, 19,4 g de 2-bromo-etanol, 15,6 g de carbonato de sódio e 400 ml de acetonitrilo. Concentra-se o conjunto, retoma-se o resíduo com 150 ml de água salgada, extrai-se 5 vezes com 150 ml de diclorometano, seca-se esta fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se. Purifica-se, o óleo assim obtido, mediante cromatografia sobre 650 g de sílica (70-230 malhas) utilizando como eluente uma mistura de diclorometano, metanol e amoníaco (96:4:0,4 v/v). Obtêm-se deste modo um óleo incolor.
Rendimento: 50%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (60 MHz, dissolvente CDCl^): 1,8-2,5 ppm,m,2H; 2,9-4,0 ppm,m,llH; 7,2 ppm,X,2H; 8 ppm,dd,2H.
ESTÁDIO B
2-Acetil-4-/~3-( 4-fluoro-fenacil) -pirrolidinil7-butirato de etilo.
A uma suspensão de 8,5 g do composto obtido no estádio A em 100 ml de tetra-hidrofurano, adiciona-se a 0°C uma solução de 3,88 g de cloreto de ácido metano-sulfónico. Deixa-se reagir durante 3 horas a 15°C e adiciona-se, depois, esta suspensão a uma solução arrefecida a 0°C de 4,4 g de acetoacetato de etilo contendo 1,63 g de hidreto de sódio em 100 ml de tetra-hidrofurano. Leva-se, em seguida durante 12 horas a refluxo, hidrolisa-se com 5 ml de água, concentra-se o conjunto e retoma-se o resíduo com 150 ml de
diclorometano. Lava-se a fase orgânica com 50 ml de água, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se. Purifica-se o óleo assim obtido mediante cromatografia em 600 g de sílica 70-230 malhas utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e metanol (99:1 v/v).
Rendimento: 50%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (60 MHz, dissolvente CDCl^): 1,1-1,4 p pm, t_, 3H;
1,4-3,2 ppm,m,llH; 2,25 ppm,s,3H; 3,15 ppm,d,2H; 3,65 ppm, t,lH; 4,1-4,3 ppm,£,2H; 7,0-7,2 ppm,t,2H; 7,9-8,0 ppm,dd,2H.
ESTÁDIO C
Misturam-se 7 g do composto obtido no estádio anterior, 3,13 g de cloridrato de 4-amino-carbaraoíl-imidazol e 60 g de ácido fosfórico. Aquece-se esta mistura reaccional durante 1 hora a 85°C e hidrolisa-se, depois, a 5°C, com 100 g de gelo e 100 ml de água. Leva-se o conjunto a pH 12 com hidróxido de sódio e extrai-se 4 vezes com diclorometano. Concentra-se a fase orgânica. Dissolve-se o precipitado formado e o concentrado da fase orgânica em 150 ml de água a pH 12 e extrai-se a solução obtida em perfurador de Jalade com diclorometano, durante 24 horas. Obtém-se deste modo na fase orgânica, um precipitado branco, que se filtra.
Dissolve-se o precipitado em 180 ml de etanol a 60°C e adicionam-se dois equivalentes de etanol clorídrico, filtra-se depois de 12 horas o precipitado formado para se obter o cloridrato de 8-carbamoíl-3-(2-/3-(4-fluoro-fenacil)-l-pirrolidinil7-etilJ-4-hidroxi-2-metil-imidazo /1,5-g/ pirimidina.
Rendimento: 30%
Ponto de fusão: > 270°C.
EXEMPLO 10
Cloridrato de 2,4-dioxo-3-í2-/3-(4-fluoro-fenacil)-l-pirrolidinií7-etil?-1,2,3.4-tetra-hidro-quinazolinao
Aquece-se a refluxo durante 12 horas uma mistura de 5,5 g de 3-(2-cloro-etil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolina, 4,2 g de 3-(4-fluoro-fenacil)-pirrolidina, 5,1 g de hidrogenocarbonato de sódio e 100 ml de tolueno. Lava-se, em seguida, a fase orgânica com água e concentra-se o tolueno sob vazio. Purifica-se em seguida o óleo obtido mediante cromatografia sobre 300 g de sílica 70-230 malhas utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e metanol (97:3 v/v).
cloridrato correspondente obtem-se em uma mistura de éter e acetona.
Rendimento: 35%
Ponto de fusão: 145°C.
EXEMPLO 11
Maleato de 1.l-bis-(4-fluoro-fenil)-4-/4-(flu oro-benzoil)-piperidino7-2-oxi-butano.
ESTÁDIO A l,l-Bis-( 4-fluoro-fenil)-4-cloro-2-oxi-butano
Aquece-se a refluxo uma mistura de 0,3ó2 mole de 4,4* -difluoro-benzidrol, 0,77 mole de 2-cloro-e.tanol e 0,257 mole de ácido para-tolueno-sulfónico em 500 ml de tolueno anidro. Elimina-se a água que se forma com um aparelho de Dean-Stark. Arrefece-se. Lava-se a fase orgânica com água, depois com água carbonatada e depois de novo com água.
Após concentração, obtém-se um óleo. Rendimento: 99%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (60 MHz, dissolvente CDC1-,): 3,7 ppm,s,4H; 5,4 ppm,_s,lH; 6,9-7,6 ppm,m,8H.
ESTÁDIO B
Aquece-se a refluxo durante 4 dias uma mistura de 2,47 g do composto obtido no estádio anterior, 2,07 g de 4-( 4-fluoro-benzoí1)-piperidina, 10,6 g de carbonato de sódio e 100 ml de 4-metil-2-pentanona. Após concentração, retoma-se o resíduo com diclorometano e lava-se com água. Purifica-se o óleo obtido sobre 150 g de sílica (230-400 malhas) com uma mistura de diclorometano e etanol (99:1 v/v).
Transforma-se a base assim obtida em maleato em uma mistura de éter etílico e acetona e recristaliza-se o sal assim obtido na mesma mistura.
Rendimento: 35%
Ponto de fusão: 124°C.
EXEMPLO 12
Dicloridrato de 2-aza-l-(1,4-benzodioxano-2-il) -5-/4-( 4-fluoro-benzoll) -piperidino/-pentano.
Aquece-se a refluxo uma mistura de 8,7 g de amino-2-metil-l,4-benzodioxano /preparado de acordo com o processo descrito em J* Med. Chem. (1965), 8, p. 4467# 5 g de l-( 3-cloro-propil)-4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina, 1,86 de carbonato de sódio, 50 ml de acetonitrilo e 60 ml de metil-etil-cetona durante 48 horas.
Concentra-se em seguida o conjunto e adicionam-se 150 ml de água, extrai-se com diclorometano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se. Purifica-se as 12 g do óleo assim obtido mediante cro<6) matografia sobre 400 g de sílica 60 Merck (70-230 malhas) utilizando como eluente uma mistura de diclorometano, metanol e amoníaco (98:2:0,2 v/v).
Obtêm-se deste modo 4 g de um óleo a partir do qual se obtém o dicloridrato em acetona.
Rendimento: 50%
Ponto de fusão: 238°C.
EXEMPLO 13
Cloridrato de 8-carbamoíl-3-Í2-/3-(4-fluoro-fenacil)-piperidino7-etil?-4-hidroxi-2-metil-imidazo /1,5-a7 pirimidina.
ESTÃDIO A
3-(4-fluoro-fenacil)-l-(2-hidroxi-etil)-piperidina.
Aquece-se a refluxo durante 12 horas uma mistura de 28,5 g de 3-( 4-fluoro-fenacil)-piperidina obtida no Estádio C do Exemplo 6, 17,7 g de 2-bromo-etanol, 13,7 g de carbonato de sódio e 250 ml de acetonitrilo. Concentra-se em seguida o conjunto, retoma-se o resíduo com 100 ml de água e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica e concentra-se.
Rendimento: 85%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHz, dissolvente CDC1·,): 0,9-2,5 ppm,m,7H;
2.5 ppm,t,2H; 2,7-2,9 ppm,m,2H; 2,8-2,9 ppm,d,2H; 3,5-3,6 ppm,1:,2H; 7,0-7,2 ppm,t_,2H; 8,0 ppm, dd, 2H.
ESTÁDIO B
1—( 2-cloro-etil)-3-( 4-fluoro-fenacil)-piperidina.
Adiciona-se a 5°C uma solução de 15,1 g de cloreto de tionilo em 20 ml de benzeno a uma solução de
30.5 g do composto obtido no estádio anterior dissolvidos em 200 ml de benzeno anidro. Aquece-se em seguida durante horas a refluxo, concentra-se depois o conjunto, retoma-se o resíduo com 100 ml de água, extrai-se com benzeno, seca-se a fase orgânica e concentra-se. Purifica-se o óleo assim obtido mediante filtração sobre 250 g de sílica (70-230 malhas) utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e de metanol (98:2 v/v).
Rendimento: 75%.
ESTÁDIO C
2-Acetil—4-/3-(4-fluoro-fenacil)-piperidinç/-butlrato de etilo.
Adiciona-se a 0°C uma solução de 6,2 g de acetoacetato de etilo a uma suspensão de 1,13 g de hidreto de sódio em 150 ml de tetra-hidrofurano. Depois de 15 minutos a esta temperatura, adicionam-se 7,1 g de iodeto de sódio anidro e depois, a 0°C, 13,5 g do composto obtido no Estádio B. Aquece-se em seguida a mistura reaccional a refluxo durante 12 horas, concentra-se depois o conjunto, retoma-se o resíduo com água e extrai-se com diclorometano. Purifica-se as 16,9 g do óleo assim obtido mediante cromatografia sobre 900 g de sílica (70-230 malhas) utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e de metanol (98:2 v/v).
Rendimento: 45%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHz, dissolvente CDCl-^): 1,3-2,5 ppm,m+£+m+m+m, 2H+3H+2H+IH+6H; 2,6-3,0 ppm,m, 4H; 3,5 ppm,t., ÍH; 4,15 ppm,£,2H; 7,15 ppm,t,2H; 8,0 ppm,dd,2H.
- 33 ESTÁDIO D
Em um balão equipado com um refrigerante, aquece-se durante 60 horas a refluxo uma mistura de 5 g do composto obtido no estádio anterior, 1,72 g de cloridrato de 5-amino-4-carhamoíl-imidazol, 0,87 g de acetato de sódio anidro e 200 ml de etanol. Filtra-se em seguida o precipitado formado.
Salifica-se esta base mediante dissolução em etanol a quente e adicionam-se dois equivalentes de ácido clorídrico etanólico. Arrefece-se e filtra-se o precipitado obtido para isolar o cloridrato.
Rendimento: 55%
Ponto de fusão:- 270°C.
EXEMPLO 14
Cloridrato de 1-^4- Ç4 -fluoro-benzoíl)-piperidino?-propil^-4-(2-metil-benzil)-piperazina-2,6-diona.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 3 utilizando no estádio B a 4-(2-metil-benzil)-piperazina-2,6-diona em vez da 4-(2-piridil-metil)-piperazina-2,6-diona.
Rendimento: 30%
Ponto de fusão: 249°C.
EXEMPLO 15
Cloridrato de 1-(3-/4-(4-fluoro-benzoil)-piridino7-propil}-4-(3-metil-benzil)-piperazina-2,6-diona.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 3 utilizando no Estádio B a 4—(3—
- 34 -metil-benzil)-piperazina-2,6-diona em vez da 4-( 2-piridil-metil)-piperazina-2,6-diona.
Rendimento: 40%
Ponto de fusão: 231°C.
EXEMPLO 16
Cloridrato de 4-(4-cloro-benzil)-1-f3-/4-( 4-fluoro-benzoíl)-piperidino7-propil^-piperazina-2,6-diona.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 3 utilizando no Estádio B a 4-(4-cloro-benzil)-piperazina-2,6-diona em vez da 4-(2-piridil-metil)-piperazina-2,6-diona.
Rendimento: 30%
Ponto de fusão: 239°C.
EXEMPLO 17
Cloridrato de 1- f 2-/3-( 4 -fluoro-benzoíl)-piperidina? -etill^-C 2-f luoro-benzil) -piperazina-2,6-diona.
Prepara-se este composto a partir da l-(2-cloro-etil)-4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina e da 4-(2-fluoro-benzil)-piperazina-2,6-diona de acordo com o processo descrito no exemplo 3, Estádio B.
Rendimento: 31%
Ponto de fusão: 197°C.
- 35 EXEMPLO 18
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 3 utilizando no Estádio B a 4-(3-metoxi-benzil)-piperazina-2,6-diona em vez da 4-(2-piridil-metil)-piperazina-2,6-diona.
Rendimento: 45%
Ponto de fusão: 202°C.
EXEMPLO 19
-2,6-diona.
Prepara-se este composto a partir da l-(2-cloro-etil)-4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina e da 4-/Ϊ4-fluoro-fenil)-fenil-metil7-piperazina-2,6-diona de acordo com o processo descrito no exemplo 3, Estádio B.
Rendimento: 55%;
Ponto de fusão: 180°C.
EXEMPLO 20
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 5 utilizando a l-(3-cloro-propil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina em vez da l-( 3-cloro-propil)- 36 Ζ- ζ
-4-( 2-fluoro-benzil)-piperazina-2,6-diona.
Rendimento: 45%
EXEMPLO 21
Dicloridrato de 4-^2-/Λ-(4-fluoro-benzoíl)piperidino7-etil?-l-(2-pirimidinil)-piperazina.
Rrepara-ae este composto a partir da l-(2-pirimidinil) -piperazina de acordo com o processo descrito no exemplo 3, Estádio B.
Rendimento: 30%
Ponto de fusão: >26O°C.
EXEMPLO 22
Cloridrato de 8-carbamoll-3-Í3-/4-(4-fluoro-benzoll)-piperidino7-propil^-4-hidroxi-2-metil-imidazo
Ζ~ϊ.5-%7 pirimidina.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 8 mas utilizando no Estádio B, a 1—( 3-cloro-propil)-4-( 4-fluoro-benzoíl)-piperidina em vez da 1-( 2-cloro-etil) -4-( 4-fluoro-benzoí 1) -piperidina. Rendimento: 60%
Ponto de fusão: >260°C.
EXEMPLO 23
Maleato de 4-/4-( 4-fluoro-benzoil)-piperidino7—1—77 4-fluoro-fenil7-3-oxa-butano.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 11 utilizando no Estádio A o 4-fluoro-benzidrol em vez do 4,4 -difluoro-benzidrol.
Rendimento: 38%
Ponto de fusão: 136°C.
EXEMPLO 24
Tricloridrato de 1-^2-/4-(4-fluoro-benzoll)-piperidino7-etil}-4-(2-piridil-metil)-piperazina-2,6-diona.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 3 Estádio B mas utilizando a l-( 2-cloro-etil)-4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina em vez da 1—( 3-cloro-propil)-4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina. Rendimento: 79%
Ponto de fusão: l60°C.
EXEMPLO 25
Maleato de 4-/4-(4-fluoro-benzoll)-piperidirtçj-1-/7 2-fluoro-fenil)-fenil7-2-oxo-butano.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 11 utilizando no Estádio A o
2-fluoro-benzidrol em vez do 4,4' -difluoro-benzidrol. Rendimento: 35%
Ponto de fusão: 132°C.
EXEMPLO 26
Maleato de 4-/4-(4-fluoro-benzoll)-piperidino7-1-/X 4-metoxi-fenil)-fenil7-2-oxo-butano.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito antes, utilizando o 4-metoxi-benzidrol.
(
Rendimento: 35%
Ponto de fusão: 132°C.
EXEMPLO 27
Cloridrato de 8-ciano-34P*~/4-( 4-f luoro-benzoíl) -l-per-hidroazepinil7-etil}-4-hidroxi-2-metil-imidazo
Zl,5-a7 pirimidina.
ESTÁDIO A
N,N-dimetil-4-amino-butironitrilo.
A uma solução aquecida a 80°C de 400 g de 4-cloro-butironitrilo em 1200 ml de etanol puro, adicionam-se 420 g de dimetilamina. Depois de 12 horas a refluxo, concentra-se o dissolvente, adiciona-se, em seguida, 3 litros de éter etílico e elimina-se o precipitado que se forma. Concentra-se o filtrado e destila-se sob 12 mm Hg.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHz, dissolvente CDCl^): 1,75 ppm, _q, 2H; 2,25 ppm,_s,6H; 2,3-2,5 ppm,t+t_,2H+2H.
ESTÁDIO B
2-/2-/N.N-dimetilamino)-etij/-5-cloro-pentanonitrilo.
Adiciona-se uma solução de 0,800 mole do composto obtido no Estádio anterior a uma solução arrefecida a -85°C de 0,800 mole de diisopropilamideto de lítio em 600 ml de tetra-hidrofurano. Deixa-se durante 20 minutos a -85°C e adiciona-se, depois, 0,800 mole de 3-cloro-l-iodo-propano puro no decurso de 5 minutos. Agita-se durante uma hora e hidrolisa-se, depois, a -80°C com 500 ml de ácido acético a 3%. Concentra-se sob vazio, retoma-se com 250 ml de água, extrai-se com diclorometano e concentra-se este extracto.
Rendimento: 90%
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHz, dissolvente CDCl^): 1,6-2,1 ppm,m,6H;
2,2 ppm,_s,6H; 2,3-2,6 ppm,m,2H; 2,75 ppm,m,lH; 3,6 ppm,-t,2H.
ESTÁDIO C
4-ciano-l-metil-per-hidroazepina.
Aquece-se durante 12 horas a 120°C uma mistura de 140 g do composto anterior e de 850 ml de nitrohenzeno, arrefece-se depois a 15°C e adicionam-se 2 litros de éter etílico. Filtra-se o precipitado obtido e lava-se com éter. Mistura-se, em seguida, o composto obtido com um litro de decanol e aquece-se o conjunto a refluxo durante duas horas. Arrefece-se em seguida, extrai-se quatro vezes com 500 ml de ácido clorídrico IR, neutraliza-se este extracto com hidróxido de sódio e extrai-se com diclorometano. Destila-se o óleo sob vazio.
Rendimento: 70%
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHz, dissolvente CDC1 -J: 1,5-2,2 p pm, m, 6H; 2,35 ppm,s,3H; 2,5-3,0 ppm,m+m,lH+4H.
ESTÁDIO D
4-(4-fluoro-benzoíl)-1-metil-per-hidroazepina
A uma solução de 0,143 mole de brometo de
4-fluoro-fenil-magnésio em 150 ml de éter etílico, adiciona-se a 20°C uma solução de 0,0725 mole da amina obtida no Estádio C. Aquece-se durante 5 horas a refluxo, deixa-se em seguida o meio reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente e hidrolisa-se depois com 40 ml de ácido clorídrico concentrado e 25 ml de água.
Aquece-se durante 1 hora e 30 minutos a refluxo, arrefece-se, decanta-se o éter, alcaliniza-se a fase aquosa e extrai-se com diclorometano. Purifica-se o óleo obtido, mediante cristalização do oxalato correspondente. Rendimento: 60%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHZ, dissolvente CDC1-,): 1,65-2,20 ppm,m,6H;
2,5-2,8 ppm,m,4H; 3,4 ppm,s,3H; 3,6 ppm,m,lH; 7,1 ppm,t,2H; 7,95 ppm,dd.2H.
ESTÁDIO E
4-( 4-fluoro-benzoil)-1-etoxicarbonil-per-hidroazepina.
A carbamoilação da amina obtida no Estádio C realiza-se de acordo com o processo descrito na etapa B do exemplo 6. Purifica-se em seguida o composto assim obtido mediante cromatografia de coluna.
Rendimento: 65%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHz, dissolvente CDC1-J: 1,25 p pm, t, 3H; 1,5-2,2 ppm,m,6H; 3,05-3,9 ppm,m,5H; 4,15 ppm,^,2H; 7,1 ppm,t, 2H; 7,9-8,1 ppm,dd,2H.
ESTÁDIO F
4-(4-fluoro-benzoíl)-per-hidroazepina.
Prepara-se este composto a partir da 4-(4-fluoro-benzoíl)-etoxi-l-carbonil-per-hidroazepina com ácido bromídrico de acordo com o processo descrito no Estádio C do exemplo 6. A amina assim obtida utiliza-se no Estádio G sem purificação.
ESTÁDIO G
Aquece-se a refluxo o composto obtido no Estádio F, 9,7 g de 3-(2-cloro-etil)-8-ciano-4-hidroxi-2-metil-imidazo /l,5-a7 pirimidina, 23 g de carbonato de sódio, 0,5 g de potássio e 800 ml de 4-metil-2-pentanona. Procede-se em seguida de acordo com o método descrito no exemplo 1 Estádio C, para se obter o cloridrato pretendido. Rendimento: 35%
Ponto de fusão: > 260°C
EXEMPLO 28
Cloridrato de 8-ciano-3-Í2-/3-(4-fluoro-fenacil) -1-ρΐΓΓθϋάίηΐΐ7-6ϋ1^-4-.1ι1άΓοχ1-2-πΐ6ϋ1-ίΓη1άηζο /1, 5-a/ pirimidina.
Aquece-se durante 3 horas a 85°C uma mistura de 3,2 g de 8-carbamoil-3-(.2-/'3-( 4-f luoro-fenacil) -1-pirroli-
cLinil7“e'tilJ~4-hid.roxi-2-metil-iniid.azo /1,5-s7 pirimidina e 20 ml de oxicloreto de fósforo. Concentra-se em seguida sob vazio, retoma-se o resíduo com água, neutraliza-se com uma solução de carbonato de sódio e extrai-se cinco vezes com clorofórmio. Purifica-se o produto sólido obtido mediante cromatografia sobre sílica 70-230 malhas utilizando como eluente uma mistura contendo diclorometano, metanol e amoníaco (95:5:0,5 v/v/v).
cloridrato correspondente obtém-se em uma mistura de éter/etanol.
Rendimento: 20%
Ponto de fusão: 170°C.
EXEMPLO 29
Cloridrato de 2,4-dioxo-3-)2-/4-(4-fluoro-benzoil)-l-per-hidroazepinil7-etil?-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolina.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 10 utilizando a 4-( 4-fluoro-benzoíl)-per-hidroazepina em vez da 3-(4-fluoro-fenacil)-pirrolidina.
Rendimento: 60%
Ponto de fusão: 238°C.
- 43 EXEMPLO 30
Cloridrato de 8-carbamoil-3-f2-/4-(4-fluoro-benzoil)-i-per-hidroazepinil7-etil|-4-hidroxi-2-metil-imidazo /l,5-a7 pirimidina.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 9 utilizando a 4-(4-fluoro-benzoíl) -per-hidroazepina em vez da 3-( 4-fluoro-fehacil)-pirrolidina, no Estádio A.
Rendimento: 25%
Ponto de fusão: > 26O°C.
EXEMPLO 31
Cloridrato de 2—f2-/3-(4-fluoro-fenacil)-l-ρΐΓΓθϋάίηϋ7-6ΐϋ}··-1-οχο-ί talazina.
ESTÁDIO A
2-f 2-/2-tetra-hidropiranil)-oxi/-etilj-l-oxo-ftalazina.
Adiciona-se à temperatura ambiente uma solução de 41,5 g de hidróxido de potássio em 53 ml de água a uma solução de 61 g de 1-oxo-ftalazina em 430 ml de dimetilsulf óxido. Depois de 30 minutos, adicionam-se à suspensão obtida 130 g de 2-tetra-hidropiranil-2-bromo-etil-éter. Deixa-se sob agitação durante 30 horas à temperatura ambiente, concentra-se o conjunto, retoma-se 0 resíduo em 400 ml de água e extrai-se com diclorometano. Concentra-se.
Rendimento: 80%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (400 MHz, dissolvente CDC1.J: 1,3 a 2 ppm,m,6H;
3.3 a 4,8 ppm,m+m, 1H+6H; 7,6 a 7,9 ppm,m,3H; 8,15 ppm,_s,lH;
8.4 ppm,m,llí.
ESTÁDIO B
2-(2-hidroxi-etil)-l-oxo-2H-ftalazina.
Aquece-se durante 15 horas a 55°C sob agitação uma mistura de 91 g do composto obtido no Estádio A,
500 ml de ácido acético, 250 ml de tetra-hidrofurano e 150 ml de água. Concentra-se o conjunto sob 1 mm de Hg e purifica-se o óleo assim obtido mediante cromatografia sobre sílica 70-230 malhas utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (99:1:0,1 v/v/v).
Rendimento: 75%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (2Q0 MHz, dissolvente CDCln): 4,0 ppm,£,2H; 4,9 ppm,ΐ+£,1Η+3Η; 7,75 ppm,m,3H; 8,2 ppm,s_,lH; 8,35 ppm,d,lH.
ESTÁDIO C
2-(2-cloro-etil)-l-oxo-2H-ftalazina.
Aquece-se durante 3 horas a refluxo uma mistura de 45 g do composto obtido no Estádio B, 31 g de cloreto de tionilo e 350 ml de clorofórmio. Concentra-se o conjunto, retoma-se o resíduo com éter etílico e filtra-se o composto sólido assim obtido.
Rendimento: 70%.
- 45 Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200MHz, dissolvente CDC1,): 3,95 ppm,t,2H; 4,6 ppm,t,2H; 7,15 a 7,9 ppm,m,3H; 8,2 ppm,s,lH; 8,4 ppm,m,lH.
ESTÁDIO D
Aquece-se durante 30 horas a refluxo uma mistura de 8 g do composto obtido no Estádio C, 10 g de 3-(4-fluoro-fenacil)-pirrolidina, 8,8 g de hidrogenocarbonato de sódio e 200 ml de metilbenzeno. Filtra-se depois e concentra-se o conjunto. Purifica-se o óleo obtido mediante cromatografia sobre sílica 70-230 malhas utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (98,5:1,5:0,15 v/v/v).
Salifica-se as 9,3 g de base assim obtida em acetona com ácido clorídrico etanólico.
Rendimento: 60%
Ponto de fusão: 182°C.
EXEMPLO 32
Cloridrato de 2,4-dioxo-3-^2-Z~3-( 4-fluoro-fenacil)-l-azetidinil7-etilj-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolina,
ESTÁDIO A
2-(4-fluoro-fenacil)-cianoacetato de etilo.
Adiciona-se a 15°C, uma solução de 86,7 g de sódio em 4500 ml de etanol anidro, a uma solução de 528 g de cianoacetato· de etilo em 500 ml de etanol anidro. Depois de uma hora, arrefece-se até 0°C e adiciona-se à solução obtida
uma solução de 620 g de 2-cloro-4-fluoro-acetofenona em um litro de etanol. Deixa-se a mistura reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente, hidrolisa-se depois com 200 ml de água e concentra-se. Retoma-se o resíduo com um litro de água, neutraliza-se até pH 7, extrai-se esta fase aquosa com diclorometano e concentra-se depois.
Destila-se o óleo assim obtido sob 0,06 mmHg.
Rendimento: 88%
Ponto de fusão: 160 - 180°C.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHz, dissolvente DMSO-d^): 1,0-1,3 ppm,t_,3H; 3,8 ppm,d,2H; 4-4,3 ppm,£,2H; 4,55 ppm,t,lH; 7,4 ppm,t,2H; 8,1 ppm.dd,2H.
ESTÁDIO B
2-/2-(2-ciano-etoxicarbonil)-etil7-2-(4-fluoro-fenil)-1,3-dioxolano.
Aquece-se a 95°C uma mistura de 906 g de 2(4-fluoro-fenacil)-cianoacetato de etilo, 2700 ml de etilenoglicol anidro, 1300 ml de ortoformato de etilo e 20 g de ácido metanosulfónico. Destila-se o etanol e o formato de etilo que se formam. Depois de 72 horas, despeja-se a mistura reaccional sobre 10 litros de uma solução com 200g/litro de carbonato de sódio e extrai-se com éter etílico. Purifica-se o óleo obtido mediante cromatografia sobre sílica 70-230 malhas utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexano/éter etílico (85:15 v/v).
Rendimento: 75%· ___·>· /
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (20Q MHz, dissolvente CDCl^); 1,2-1,4 ppm,t_, 3H;
2,4-2,7 ppm,m,2H; 3,7-3,9 ppm,m,3H; 4,0-4,2 ppm,m,2H;
4,2-4,4 ppm,£,2H; 7^-7,15 ppm,t,2H; 7,4-7,5 ppm,dd,2H.
ESTÁDIO C
2-/2-(2-aminometil-etoxicarbonil)-etil/-2-(4-fluoro-fenil)-1,3-dioxolano.
Em um aparelho de Parr introduzem-se 450 g do composto obtido no Estádio B, 900 ml de ácido acético,
3000 ml de etanol anidro e 20 g de óxido de platina. Submete-se a mistura reaccional a uma hidrogenação sob 5 bars a 45°C. Uma vez absorvido o volume teórico, filtra-se o catalisador e evapora-se o dissolvente sob vazio. Retoma-se o resíduo com um litro de água, neutraliza-se com hidróxido de sódio e extrai-se com diclorometano. Purifica-se o óleo assim obtido mediante cromatografia sobre sílica 70-230 malhas utilizando como eluente uma mistura de diclorometano, metanol e amoníaco (95:5:0,5 v/v/v).
Rendimento: 60%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHz, dissolvente CDC1-,): 2 ppm,dd,ÍH; 2,35 ppm, dd,ÍH; 2,6 ppm,m,lH; 2,8 ppm,m,2H; 3,7 ppm,m,2H; 4 ppm,m,2H;
4,1 ppm,£,2H; 7 ppm,m,2H; 7,4 ppm,m,2H.
- 48 / c_
ESTÁDIO D
2-( 4-f luoro-f enil) -2-// 2-oxo-3-azetidinil) -metil/-dioxolano.
Adiciona-se a 0°C uma solução de 150 g do composto obtido no Estádio C em 150 ml de etoxietano a uma solução de 2 moles de iodeto de metil-magnêsio em 650 ml de etoxietano. Depois de 4 horas a esta temperatura, hidrolisa-se a mistura reaccional com 250 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Decanta-se e concentra-se a fase orgânica. Purifica-se o óleo obtido mediante cromatografia sobre sílica 70-230 malhas. Elui-se com diclorometano/metanol/amoníaco (98:2:0,2 v/v/v).
Rendimento: 12%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHz, dissolvente CDG1 £: 2,1 ppm,dd,ÍH; 2,5 ppm,dd,ÍH; 3,05 ppm,m,lH; 3,35 ppm,m,2H; 3,75 ppm,m,2H;
4,0 ppm,m,2H; 5,75 ppm,m,lH; 7,0 ppm,t_,2H; 7,4 ppm, dd, 2H.
ESTÁDIO E
2-(4-fluoro-fenil)-2-(3-azetidinil-metil)-dioxolano.
A uma suspensão de 4,6 g de hidreto de lítio e alumínio em 150 ml de etoxi-etano anidro, adiciona-se a -20°C uma solução de 15 g do composto obtido no Estádio D em 150 ml de tetra-hidrofurano. Leva-se, em seguida, durante 12 horas a refluxo e hidrolisa-se depois com 80 ml de água e 10 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10%. Purifica-se o óleo assim obtido mediante cromatografia sobre /
sílica 70-230 malhas utilizando como eluente uma mistura de diclorometano, metanol e amoníaco (90:10:1 v/v/v). Rendimento: 78%.
Espectro de ressonância magnética nuclear do (400 MHz, dissolvente DMSO-dç): 30,1 ppm; 44,2 ppm;
52,4 ppm; 64,02 ppm; 108,9 ppm; 114,7 ppm; 127,4 ppm;
138.5 ppm; 161,4 ppm.
ESTÁDIO F
2,4-dioxo-3-f 2-/3-/2-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1,3-dioxolano7-l-azetidinil7-etilj-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolina.
Aquece-se durante 15 horas a refluxo uma mistura de 11 g do composto obtido no Estádio E, 10,5 g de 3-( 2-cloro-etil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolina,
6.5 g de carbonato de sódio e 150 ml de tolueno. Filtra-se, lava-se o precipitado com diclorometano e concentra-se. Retoma-se o resíduo sólido obtido com uma mistura de etoxietano/acetato de etilo e filtra-se o precipitado.
Rendimento: 70%
Ponto de fusão: 185°C.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHz, dissolvente DMSO-d^): 2,0 ppm,d,2H; 2,35 ppm,m,lH; 2,4-2,65 ppm,m+m,2H+2H; 3,3 ppm,m,2H; 3,65 ppm,m, 2H; 3,80 ppm,m,2H; 3,95 ppm,m,2H; 7,05-7,25 ppm,dd+td+t,1H+ 1H+2H; 7,35 ppm,dd,2H; 7,65 ppm,m,lH; 7,9 ppm,dd,IH.
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ESTÁDIO G
Aquece-se a refluxo durante 30 minutos uma mistura de 10 g do composto obtido no Estádio anterior, 150 ml de tetra-hidrofurano e 150 ml de ácido clorídrico 2N. Concentra-se o tetrahidrofurano sob vazio e filtra-se para se obter o cloridrato de 2,4-dioxo-3-£ 2-/f3-( 4-fluoro-fenacil)-1-azetidinil/-etilj -1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolina. Lava-se este precipitado com acetona e seca-se sob vazio. Rendimento: 80%
Ponto de fusão: 220°C (decomposição).
EXEMPLO 33
Dicloridrato de 6-{2-/~3-( 4-f luoro-fenacil) -l-pirrolidinll7-etill-7-metil-5-oxo-5H-tiazol £3,2-a7 pirimidina.
Aquece-se a refluxo 9,8 g de 3-(4-fluoro-fenacil) -pirrolidina, 10,31 g de 6-( 2-cloro-etil)-7-metil-5-oxo-5H-tiazol Z3,2-a7 pirimidina, 10 g de hidrogenocarbonato de sódio e 150 ml de tolueno durante 50 horas. Piltra-se e concentra-se o tolueno sob vazio. Purifica-se em seguida o óleo obtido mediante duas cromatografias sobre coluna de gel de sílica 70-230 malhas utilizando como eluente, de início uma mistura de diclorometano, metanol e amoníaco (93/7/0,7 v/v/v), e depois uma mistura de éter, hexano e metanol (60/30/10 v/v/v).
Obtém-se o dicloridrato correspondente em etanol.
Rendimento: 24%
Ponto de fusão: 162-164°C.
EXEMPLO 34
Cloridrato de (-) 2,4-dioxo-3-^2-/.3-( 4-fluoro-fenacil)-l-pirrolidinil7-etil}-l,2,3.4-tetra-hidro-quinazolina.
Aquece-se uma mistura de 25,04 g de 3-(4-fluoro-fenacil) -pirrolidina e 42 g de ácido (. -) di-paratoluoíltartárico em 600 ml de etanol durante 3 minutos a 55°C. Evapora-se o dissolvente para se obter um composto que se recristaliza 3 vezes em uma mistura de acetona e de metanol para se obter 15 g de um composto sólido branco.
A amina obtém-se com uma solução de hidróxido de potássio.
Prepara-se, em seguida, o composto final de acordo com o processo descrito no exemplo 10.
Rendimento: 16%
Ponto de fusão: 170 - 171°C
Pureza enantiomérica: > 99% (medida mediante HPLC)
Poder rotatório C = 1% em CHCly
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EXEMPLO 35
Cloridrato de (+) 2.4-dioxo-3 -/~2-Z>( 4-Jluoro-fenacil)-l-pirrolidinil7-etil]—1,2,3.4-tetra-hidro-quinazolina.
Reúnem-se os filtrados das três recristalizações do exemplo 34 e evapora-se, depois, o dissolvente.
A amina obtém-se com uma solução de hidróxido de potássio.
Salifica-se a base assim obtida com ácido (+) di-paratoluoíltartárico em etanol a 55°CO 0 cloridrato da (+) 2,4-dioxo -3-{2-/3-(4-fluoro-fenacil)-l-pirrolidinil7-etilj -1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolina prepara-se, em seguida, de acordo com o processo descrito, no exemplo 34.
Rendimento: 16%
Ponto de fusão: 15L°C
Pureza enantiomérica:>99% (medida mediante HPLC)
Poder rotatório C: 1% em CHCl^:
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Compostos de fórmula geral
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QUADRO I (Continuação I)
755 (Continuação II)
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ESTUDO FARMACOLÓGICO
EXEMPLO 36
Antagonismo à histamina.
Cobaias albinas machos (350.-400 g), submetidas a uma dieta hídrica durante 18 horas antes do ensaio, são anestesiadas com carbamato de etilo na dose de 1,25 g/kg por via intraperitoneal. Introduz-se um cateter em uma artéria carótida para medir a pressão arterial por meio de uma célula de pressão P231D ligada a um registador Gould 240Ó®. Intróduz-se um outro cateter em uma veia jugular para injectar os compostos a ensaiar-. Introduz-se uma cânula na traqueia e coloca-se a cobaia em respiração assistida com a ajuda de um respirador Havard para pequenos animais.
Mantêm-se a temperatura da cobaia a cerca de 37°C com a ajuda de uma lâmpada de aquecimento. Liga-se uma agulha introduzida na cânula traqueal a uma célula de pressão P50 para registar a pressão traqueal.
As cobais são pré-tratadas com d-Tubocurarina (1 mg/kg por via intravenosa). Injecta-se, em seguida, a histamina na dose de 10 ug/kg por via venosa. Esta dose provoca uma broncoconstrição e leva a um aumento da pressão tranqueal. Repete-se as injecções de histamina várias vezes com 10 minutos de intervalo até à estabilização da resposta. Injectam-se em seguida os compostos de acordo ccm a presente invenção por via intravenosa em doses cumulativas e pesquisa-se a dose que inibe de 100% o aumento da pressão traqueal causada pela injecção de histamina (DI-^θθ). A
- 69 dos compostos preparados pelo processo de presente invenção está compreendida entre acordo com a 10 e 250 ^ug/kg.
EXEMPLO 37
Antagonismo 5-HTg
Anestesiam-se ratos Sprague-Dawley machos ( 35O-4OOg) com pentobarbital por via intraperitoneal (45 mg/kg). Introduz-se uma cânula na traqueia e colocam-se os animais sob respiração artificial. Seccionam-se os nervos vagos. Coloca-se um cateter em uma artéria carótida para registar a pressão arterial. Coloca-se um segundo cateter na veia do pénis para as injecções. Toma-se a temperatura dos animais e mantem-se a 37°C. Os ratos são pré-tratados com d-Tubocurarina (1 mg/kg por via intravenosa) e com prazosina (1 mg/kg por via intravenosa). Injecta-se a 5-hidroxitriptamina na dose de 100 pg/kg por via intravenosa duas vezes com 10 minutos de intervalo de modo a determinar a elevação da pressão arterial sistólica de cada rato. Dez minutos depois, injectam-se os compostos de acordo com a presente invenção na dose mais fraca e repete-se a injecção de 5-hidroxitriptamina 10 minutos depois. Testam-se 3 ou 4 doses cumulativas dos compostos de acordo com a presente invenção, da mesma maneira. Calculam-se as percentagens da resposta hipertensiva, obtidas para as diferentes doses para determinar a LI^q, dose que inibe 50% da resposta hipertensiva. Os resultados deste estudo estão indicados no Quadro II.
- 70 /
QUADRO II
COMPOSTO DI^q (jig/kg i.v.)
EXEMPLO 1 4,5
EXEMPLO 2 14,0
EXEMPLO 6 3,7
EXEMPLO 8 18,0
EXEMPLO 9 10,0
EXEMPLO 10 5,4
EXEMPLO 38
Antagonismo
Ratos Sprague-Dawley do sexo masculino (300-400 g) que foram submetidos a uma dieta hídrica, são anestesiados com éter etílico. Coloca-se uma cânula na traqueia. Destroi-se a espinal-medula com uma haste de aço e começa-se imediatamente a respiração artificial. Seccionam-se os nervos vagoa Ligam-se as artérias carótidas e coloca-se um cateter em uma delas para registar a pressão arterial. Coloca-se um segundo cateter na veia do pénis para as injecções. Toma-se a temperatura dos animais e mantém-se a 36°C. Os ratos são pré-tratados com um -bloqueador (Tertatolol 100 jig/kg por via introvenosa). Injecta-se a fenileprina na dose de 4 pg/kg por via intraperitoneal. Dá- 71
-se duas injecções iguais com 10 minutos de intervalo. Injectam-se os compostos de acordo com a presente invenção na dose mais fraca e refaz-se a injecção de fenilefrina 10 minutos depois. Ensaiam-se 3 ou 4 doses cumulativas dos compostos de acordo com a presente invenção e ensaia-se a Ketanserina da mesma maneira. Calcula-se as percentagens de inibição da resposta hipertensiva, obtidas para as diferentes doses para determinar a DI^q.
Os resultados deste estudo são dados no Quadro II. Como o demonstram os resultados deste quadro, os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são cX ^-antagonistas muito mais potentes que a Ketanserina.
QUADRO III
COMPOSTO DI5q (;ig/kg i.v.)
EXEMPLO 2 376
EXEMPLO 4 369
EXEMPLO 5 494
EXEMPLO 8 240
EXEMPLO 9 26
EXEMPLO 10 18
EXEMPLO 13 147
KETANSERINA 3.600
s
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EXEMPLO 39
Antagonismo 5-ΗΤΡ
Utilizam-se 4 ratos Wistar fêmeas (270 - 30g) em jejum de cerca de 24 horas. No início do ensaio administra-se a solução testemunha ou as soluções de 5-hidroxitriptofano na dose de 320 mg/kg. Colocam-se em seguida os animais em observação em gaiolas transparentes. Durante o estudo determinam-se três parâmetros: o forqaw treading, o flat hody posture e o head-twiches. 0 forqaw treading corresponde a uma pedalagem dos membros anteriores. Determina-se este parâmetro 80 minutos depois da administração do ],5-hidroxitriptofano e durante um período de obser vação de dez minutos. Este tempo divide-se em períodos de 5 segundos e se se observar um movimento nesse período anota-se a pontuação de 1, sendo a pontuação máxima de 30 para os dez minutos de observação para cada animal. 0 parâmetro head-twiches diz respeito ao número de sacudidelas da cabeça dos animais observadas durante 10 minutos. Determina-se este parâmetro 9θ minutos depois da administração do
1,5-hidroxitriptofano e durante um período de 10 minutos.
flat-hody posture corresponde a um relaxamento do corpo que dure mais de 10 minutos. Determina-se este parâmetro durante todo o tempo de observação dos animais.
Os resultados destes estudos que estão indicados nos Quadros IV e V demonstram que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são antagonistas potentes do 5-HTE. Os resultados apresentados no Quadro V demonstram, igualmente, que os compostos de /
- 73 / acordo com a presente invenção são bem absorvidos por via oral, o que constituí uma vantagem muito importante em te rapêutica.
QUADRO IV
Antagonismo 5-HTP Compostos ensaiados por via sub-cutânea
COMPOSTO DE5q (mg/kg)
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EXEMPLO 1 >40 0,04 >40
EXEMPLO 2 10 0,31 5
EXEMPLO 3 1,25 0,31 5
EXEMPLO 4 5 10 10
EXEMPLO 5 10 0,31 >10
EXEMPLO 6 2,5 1,25 1,25
EXEMPLO 7 1,25 1,25 >10
EXEMPLO 10 0,31 0,16 2,5
EXEMPLO 15 10 2,5 5
EXEMPLO 18 5 2,5 5
EXEMPLO 21 2,5 0,63 1,25
- 74 QUADRO V
COMPOSTO DE50 (mg/kg)
FPT 36 FBP **
EXEMPLO 8 10 0,63 10
FPT * = : forepaw treading
PBP ** = flat body posture
= head-twiches
EXEMPLO 40
Comprimidos doseadog com 10 mg de cloridrato de 2.4-dioxo-342-Z3-(4-fluoro-fenacil)-l-pirrodinil/-etil^-1.2,3« 4-tetra-h.idro-quinazolina (DFPPETQ)
DFPPETQ .............................................
Amido de trigo ......................................
Amido de milho ......................................
Estearato de magnésio ...............................
Talco ...............................................
para 1000 comprimidos com 10 mg de ingrediente activo.
100 g
g g
g g

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral £·> »-H2 )n ^><CH2)vC0 \:h2)p/ (D na qual m representa um número inteiro compreendido entre 2 e 4 , η e p iguais ou diferentes, representam, cada um, um número inteiro compreendido entre 1 e 3, q representa o número 0 ou 1,
    R representa:
    ou um grupo de fórmula geral
    -76'/ (Α) na qual s representa um número inteiro compreendido entre 0 e 4, Z representa um radical metileno ou carbonilo e representa ou um radical fenilo (eventualmente substituído por um ou vãrios ãtomos de halogéneo, por um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 ãtomos de carbono ou um radical alcoxi inferior comportando 1 a 5 ãtomos de carbono) ou um radical difenilmetileno (eventualmente substituído por um ou vários ãtomos de halogéneo, por um radical alquilo inferior ou um radical alcoxi inferior), ou um ciclo insaturado com cinco ou seis anéis comportando um ou dois ãtomos de anoto, ou um radical de fórmula geral
    OH na qual R^ representa um radical carbamoilo, ciano, carboxi ou alcoxicarbonilo comportando 2 a 7 ãtomos de carbono, ou um radical 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolinilo com condição, contudo, de, neste caso, n e p não representarem simultaneamente o número 2,
    -ΊΊ ou um radical 1-oxo—ftalazinilo, . ou um radical 5-oxo-tiazolo/” 3,2-a J7pirimidinilo (eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogêneo, por um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 átomos de carbono ou um radical alcoxi inferior, comportando 1 a 5 átomos de carbono), ou um grupo benzidriloxi (em que os radicais fenilo estão eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogéneo, por um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 átomos de carbono ou um radical alcoxi comportando 1 a 5 átomos de carbono), ou um grupo de fórmula geral na qual , R^ e R^ iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de halogêneo, um radical alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 átomos de carbono, dos seus estereoisómeros possíveis e dos seus sais de adição com um ãcido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:
    quer
    -78de se condensar ou um composto de fórmula geral
    R-(CII-) -X (II) z m na qual R e m têm os significados definidos antes e X representa um grupo eliminável tal como um átomo de halogéneo, um radical mesilo ou um radical tosilo, com uma amina de fórmula geral
    HN <CH2)n '(CH2)p >-(CH2)q-C0-7/ \Υ_=(III) na qual η, p e q têm os significados definidos antes, ou então de se condensar um composto de fórmula geral
    RH (IV) na qual R tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral >CH2)n /Τ-λ
    X-(CK2)n-H^ ) ^>-(CH2)q-CO—(/ \\— F (V) na qual m, η, p e q têm os significados definidos antes e X representa um grupo eliminável definido antes, para se obter os compostos de fórmula geral I, quer de se ciclizar um derivado do 4-amino-imidazol com um composto de fõrmula geral
    CH3-C0.
    C2H5-0-CO· 'CK-(CH2)c*N (CH2)n // .
    ^>(CK2)q-CO—{' \>—1 (CH2)p-^ \-/ (VI) na qual m, η, p e q têm os significados definidos antes, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um radical de fórmula geral B e os símbolos m, n, p e q têm os significados definidos antes, os quais, em seguida:
    se separam, eventualmente, nos seus estereoisõmeros possíveis ou/e se salificam com um ácido orgânico ou inorgânico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para se obter os sais de adição correspondentes.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 8-ciano-3-^ 2-/_ 4-(4-fluoro-benzoíl)-piperidino _7~
    -etil_J-4-hidroxi-2-metil-imidazo/~ 1,5-a _7pirimidina, dos seus isómeros õpticos e dos seus sais de adição com um ãcido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2,4-dioxo-3-2-/” 3-(4-fluoro-fenacil)-1-pirrolidinil _J-etil r-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolina, dos seus isómeros ópticos e dos seus sais de adição com um ãcido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração da 8-carbamoí1-3-2-E 3-(4-fluoro-fenacil)-1-pirrolidinil _/-etilJ-4-hidroxi-2-metil-imidazo/ 1,5-a ^/pirimidina, dos seus isômeros õpticos e dos seus sais de adição com um ãcido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração da 1-3-Z 4-(4-fluoro-benzoí 1) -piperidino _7~propilJ-4-(2-fluoro-benzil)-piperazino-2,6-diona, dos seus isômeros õpticos e dos seus sais de adição com um ãcido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondente mente substituídos.
  6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração da 1-j 3-/ 4-(4-fluoro-benzoí1)-piperidino _7~propil-4-(2-pirimidinil)-piperazina, dos seus isômeros õpticos e dos seus sais de adição com um ãcido inorgânico ou orgânico aceitá-f
    1vel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos,
    Lisboa, 20 de Março de 1990 O Ags ?)e Oíiciai da Prcpi zaode Industrial
    -82/
    RESUMO
    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS
    4-FLUORO-3ENZOICOS
    Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral // \\ .
    r-(chj)=-< ^(cs-.^-ca— U Q—t \—/ dos seus estereoisómeros possíveis e dos seus sais de adição com um ãcido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de, por exemplo, se condensar um composto de fórmula geral
    R-(CH2)m-X (II) com uma amina de fórmula geral (CH2)n (III)
    Os compostos de fórmula geral I preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são úteis como medicamentos.
    Lisboa, 20 de Março de 1990
    O Agente Oficial da Prcpr.cdcde industriei
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