PT93532A - Processo para a preparacao de tienilpiperazinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

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Descríçlo da patente de Inven- çSQ de CÃSSSLLA AKTIENGESBLIS-CHAFF, alemS, industrial e comercial, com. seio em Hanauer Lands- trasse 526, D-6000 Frankfort am

Mala 61, Republica Federal Alo-ml (inventores: or* Ksrl Schonaflnger, Dr* Riidi Beyerl,

Dr* ursula Schíndler e Dr.

Berad Joblonka, residentes na Alemanha Ocidental e Dr* Jeffrey Trotee, residente na Inglaterra) para ^processo para a PRSPAEAcfk? de rj?:r.EMiLPiPSRAZims is m gom- .......................................... IJI, .—iiw·. ............. — »»i 'fi U.|.íjÍjiTiWpi»».r ι i .......

POSICSES FAPmCEUI-ICAS QUE AS - ?ti—r-r—τίιι·Γ~π—fminin—n—r~—ίτπ~Γ~Τ" nr~—rr·—nTiir mr ~rr» ·· mn.i i mm'—oiirir—irir COKPSM”

Descricio GSP .

A presente invencio refere-se a tienil-piperazlnas de formula geral Ϊ 1

de preferencia ο I podera ser preparados por eielizacSo do composto de formule XX

*s

na qual RJ representa alquilo com 1 a é átomos de carbono# ou ainda por clclização do composto de formula IIX

O 3 # na qual R e definido como acima# e evsnfcualmente eta seguida a transformação destes compostos num seu sal farmaceuticamen-te aceitável* A cielisaçã© dos compostos de formulas II e III ê realizada de preferência de forma conhecida# por aquecimento sus dissolvente apropriado», ou pela acç3© catalítica de ácidos ou bases. mente

Os d issolventes apropriados silo especial-álcoois» tais como por exemplo metanol# etanol# - 3 - ieopropanol, bntanol glicol, eteres, e&m por exemplo dime-toxietana ou dietoxietano, bem como tolueno e xileno*

Pre£erivelmente aquece-se a temperaturas desde 4Q°C ate ao ponto de ebulição do dissolvente*'

Os ácidos ou bases apropriados para a ei d izagSo sto éspecáaimente os loidos clorídrico,; trlJOLonga» cófcico, toluenos, sulfónicos* acetato· de sedio, carbonato de sódio, hidroxid© de sódio, hidreto de sódio e araida de sódio*

Os produtos de partida para a prepara» çSo dos compostos de formula XI slo os tienilglicinafcos de fórmula geral XV

íxv)

O

na qual R e definido como anteriormsnfce* Estes sSo transformados de forma conhecida por si, nos compostos de fórmula IX por reacçao com o anidrido misto de fórmula V

e em seguida hidrólise* A acilaçlo eom^os anidrido s mistos e realizada de preferencia num dissolvente, e especialraente de

3 -A preferência em dimetilfmamida ou Itere»* As temperaturas situam*»» de preferencia entre o. e a*-» muito partieuLarmente de preferencia a temperaturas desde -2Q ó- ate â temperatura ambiente* & hidrólise ê realizada preferiíst mente em meio acido, e espeeialmsnte de preferência cora elo*

C

reto de hidrogénio ou acido trifluoracêtico. As temperaturas da reacgSo situam-se neste-caso*· de preferencia* aô até 50°C

Numa forma de realização preferida o produto da reacçãó entre o composto de formula geral IV e o anidrido misto de formula geral V é transformado directamente, isto é* sem isolamento do composto de férmula geral II, no composto de formula geral Ia de acordo com a invenção.

Ô produto de partida para a preparação dos compostos de formula II é tienilglicinamida de formula VI

gue por raacção com halogenoacetatos de formula geral VII 0 u

HalGH2-C-0R3 (VII) na qual Hal representa .halogênio, de preferência bromo* .» 3 # R e definido como anteriormente, conduz directamente, de forma conhecida por si, aos produtos pretendidos* Com temperaturas de reaccão de preferivelmente* O a 1G0°C, são neste caso utilizados de prefôr$asia dissolventes inertes* e espe- - 4w* 'Γ

Giaimeate de preferência eter# ca dme* Ós compostos de formulas XV e VX São preparados por exemplo s partir do produto comercial ácido 2-bienilçXioxilico, por esteri £icação ou amidação# ou a partir dos seus ésteres como por exemplo a partir do 2« -tienilglioxilato de etilo* por fcrsnsesfcerfficaçSo ou amonl-lise com amoníaco, e em seguida reaeção com hidroxilamiiia, para obtenção da correspondente oxima* e redução da oxima* Como alternativa a esta via os compostos de formulas XV e VX também podem ser preparados por esterificação ou amida-ção do produto comercial 2-tienilglicína,

As esterificaçSes, transester1ficaçdes, amidaçdes, araonolise, formação de oxima, bem como a sua redação, são sistemas reaetivos que são perfe itamsnte conhecidos dos especialistas na matéria e estão ampiamente tratados em todos os manuais comuns de química orgânica# por exemplo era Houben-Weyl, “Methoden der Orgaaischen £5iemie,,% O composto de formula V e conhecido e á vantajosamente preparado in sátu a partir de H-t^butoxicarbo-nilglicina e cloreto de trimetilacetilo,

Sempre que os compostos de formula geral X de acordo com a invenção contenham radicais básicos, formam com ácidos orgânicos ou inorgânicos sais de adição de acido» Para a formação destes sais de adição de acido são apropriados ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os ácidos apropriados sSo por exemploi ácidos clorídrico,· broraídrico, naftalino-dissulfonico, especialmente 0 ácido naffcalino-1,5~disulfónico, ácidos fosfóricos, azótico, sulfárico, oxâlico, láctico, tartárico* acético, salicílieo, bensoico, forraico, propi-ónico, piválico, dietilacátiço, malónico, suceínico, pimeli-co, furaarico, raaleico, raâlico, sulfaraínieo, renilpropiónico, glueónico, ascórbico, nicotínico, isonicotinico, raetanossul-fónico, p-toluenosulfósico, cítrico ou adípico, Os sais de «* 5 —

mtçto de ácido farmacologieamente aceitáveis sSo os preferidos. Os sais de adição de acido sã© preparados de forma convencionai, por reunião dos eamponefates, convenientemente num dissolvente ou diiuente apropriado, 1% síntese dos compostos de formula geral I podem formar-se primeiro ©s sais de adição de ácido no decurso d© tratamento pos-reactivo * A '' partir destes sais de adição de icido podem ser obtidos os compostos de formula geral I na forma livre* eventualmente de forma conhecida por si* por exemplo por dissolução ou suspensão em agua ou soluçSes alcalinas, por exemplo com soda cáustica, © em seguida isolamento*

Sempre que os compostos de formula geral I de acordo com a invenção contenham grupos ácidos, podem também ocorrer na forma de sal* São preferi ívsis os sais de sódio# potássio e amónio* que podem ser preparados por reacção da forma ácida com as bases correspondentes,

OsKeompostos de fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus sais fareaceuticamente aceitáveis possuem importantes propriedades farmacológicas* São eficazes sobre o sistema nervoso central, por exemplo manifestam acçães encsfalotrópicas e nootrópieas e servem para o tratamento de doenças das funções cerebrais* tais como insuficiência cerebral, processos de envelhecimento cerebral, podem de memorização reduzida, que surgem também na doença de Alzheimer ou na demência multi-enfarte, ou no caso de um poder de aprendizagem diminuídos* Surpreendentemente, ultrapassam acentuadamente os compostos conhecidos ate ao presente com o mesmo objectivo de acção. Evidenciara uma excelente eficácia em testes de diversas naturezas, como por exemplo no prolongamento do tempo de sobrevivência mediante hipoxia por nitrito de sódio, de acordo com Gibsen e Bless (J*

Neurochemistry 27 (1976) ), no melhoramento da tolerância à hipoxia induzida por azoto, no qual animais de ensaio, após medicação previa com os preparados em ensaio, sl© ©brigados a respirar azoto puro, e mede-se o prolongamento do intervalo 6 ** de tempo entre a indução da respiração e a neutralidade ellctrica do eXeeferoencefalograma, bem como a letalidade*

Os produtos da invenção stt© também bastante eficazes em testes que se apoiam directamante sobre a determinação da capacidade de aprendizagem e meporização*. como por exemplo o conhecido teste de "avoidance1** o ensaio nos referidos testes* bem como numa serie de outros testes* prova gue os compostos de acordo com a intenção em doses reduzidas* com menor toxicidade, possuem surpreendentemente um perfil de acção especialmente favorável que não existe em composições eonbeeidás nesta forma* Este facto será demonstrado com base nos quadros se- 1> Ãmnesia induzida oor esooolamlna ao rateu A injecção de uma dose de escopolamina de 3 mg/kg i.p* conduz a uma amnésia no ensaio de aprendizagem Jtpassive~ -avoidancew» O tratamento prévio perorai cora os compostos de formula geral 1 pode* como prova o quadro adiante* antagonizai?’ significativamente a amnésia induzida expa: iraentalmente* A substância conhecida piracetame, utilizada como comparação, e eficaz apenas 'marginalmente*

Composto de formula dose mg/kg po amnésia de escopola-mina % de regressão da amnésia Ia 30 53 1b 30 5® Piracetame 30 18 1Φ m 2) Amnésia induzida oor IsouêmÍa no Gerbil monaollco

Uftia isquemia cerebral bilateral de certa duração (3-5 minutos) conclua no Gerbil a «ma perturbação d® aprendizagem persistente da aprendizagem de "passive avoidance'% Se os animais* imédiatamente depois do termo da isguemia* forem tratados por via intraperitoneal com os compostos de formula geral I* pode ser antagonisada e perturbação da aprendizagem* Ko quadro adiante índicam-se as doses que antagonisam apro&imadamente metade do máximo (cerca de 50%) da perturbação de aprendizagem* Os compostos de acordo com a invenção manifestam uma excelente superioridade 30bre os compostos do estado da técnica*

Composto de fórmula dose perturbação da aprendizagem induzida por % de regressão da de ia 1,00 46 Ib 3*00 46 Aniracetama 30,00 45 (comparação) Oxiracetame 100*000 46 (comparação) õs compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser pois aplicados ao homem como medicamentos, por exemplo para o combate ou tratamento de doenças que são causadas por uma limitação da função cerebral* e tem também aplicação no tratamento e cura de processos de envelhecimento

Os compostos de fórmula geral 1 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos por si sós* isoladamente, em misturas entaee si ou na forma de composições farmacêuticas, que alo apropria» das para uma administração enterica ou parenterica e que contem como componente activo uma dose eficaz de pelo menos um composto de formula geral I ou de um seu sal, alem das substâncias veiculares e aditivos farraaceufcieamente inócuos correntes, As composições contem normalmente cerca dê 0,5 a 90% em peso do composto terapeuticamente eficaz*

Os medicamentos podem seraâministrados oralmente* por exemplo na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, granulados, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, xaropes, emulsões ou suspensões, ou miáturas de aerosol* A administração também pode ser efectuada por via rectal, por exemplo na forma de supositórios, ou por via parenterica, por exeraplo na forma de soluções in jactáveis, ou por via percatânea, por exemplo na for— ma de pomadas ou tinturas* A preparação das composições farmacêuticas ê realizada de forma conhecida por si, utilizando-se substâncias veiculares orgânicas ou inorgânicas farmacêutica-mente inertes* Para a preparação d® pílulas, comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura podem-se utilizar, por exemplo, lactose, fécula de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais* As substâncias veiculares para capsulas de gelatina mole e supositórios são por exemplo gorduras# ceras, polióis pastosos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc* Como substâncias veiculares para a preparação de soluções e xaropes prestam-se por exemplo agua, sacarose, açúcar invertido, glucose, polióis, efcc* Como substâncias veiculares para a preparação de soluções injectáveis prestam*se por exemplo água, álcoois, glicerina, polióis, óleos vegetais, etc* 9 —

As eomposiçSes farmaceufeicas* alem das substâncias activas e substâncias veiculares* podem conter ainda aditivos como por exemplo cargas* dlluentes, dis-persantes, aglutinantes, lubrificantes, humectantes, esta-bilisadores, emulsionantes, conservantes, edul corantes, corantes, apalatantes ou aromatizantes, espessantes, dlluentes* substâncias tampão, e ainda dissolventes ou auxiliares de dissolução, ou agentes para produção de um efeito de deposito* assim como sais para melhoramento da pressão osmática* meios de revestimento ou antioxidantes*' Podem também conter 2 ou mais compostos de formula geral I, ou os seus sais de âdiçlo de acido farmacologicamenie aceitáveis, e ainda uma ou mais de outras substâncias terapeuticamente eficazes»

Estas outras substâncias terapeut icámen-te eficazes silo por exemplo agentes promotores de irrigação sanguínea, tais com© dihidroergocristina, nicergolina, bufe-nina* ácido nicotínico e os seus esteres# piridilcarfeinol* benciclana, ciaarizina# naftidrofurilo, raafoasina e vinca-mina; compostos inotropicos positivos, tais como dígoxina, acetildigoxina, mstildigoxina e glicosidos de lanato; dilatadores das coronárias# como por exemplo carbocromeno, dipiri* damol# nifedipina e perhexilina, compostos anti-angínieos tais como dinitrato de isosorbite, mononitrato de isosor-bite, nitrato de glicerol, molsidomina e verapamil, bloguea-dores β como por exemplo propranolol* oxaprenolol, atenolol* metoproloi e penbutolol* Allm disso também se podem combinar compostos com outras substâncias eficazes nootropicamente, como por exemplo piracetame, ou substâncias activas . sobre o sistema nervoso central* tais como pirlindol* sulpirida, etc. Â dosagem pode variar dentro de um amplo intervalo e deve adaptar-se* em cada caso particular* âs earacterísticas individuais* Sm geral para uma administração oral esta indicada ama dose diaria de cerca de 0*1 a 1 mgAg* de preferência 0,3 a 0*5 rag/feS de peso corporal* para produ- — 10 —*

ção de resultados eficazes, e para uma aplicação intra-venosa a dose diária ascende em geral a cerca de 0,01 ata 0, 3 mg/kg, de preferencia 0,03 até 0,1 tng/feg de peso corporal* A dose diária e normalmente repartida por virias administrações par» ciais, especialmente ao caso da aplicação de grandes quantida-des, por exemplo em 2, 3 ou 4 administrações parciais* Bven» tualraente pode ser neeessário, consoante o comportamento indi* vidual, desviar-se das doses diárias indicadas# tanto para mais como para menos» As composições farmacêuticas contém normalmente 0,1 a 5© mg, de preferência 0,5 a lo mg da substância aetíva de formula geral X ou de um seu sai farmaceuti-camente aceitável por dose*

Os exemplos Seguintes X © 2 referem-se à preparação dos compostos de formula geral I, os exemplos A até H referem-se 4 preparação de composições dos compostos de formula geral 1. 3-(tieno-2-il)-pjporazino-2»5-diona a) Cloridrato de fcieno—2~il~aminoacetato , de mefcilo

Ha solução de 6,8 g de acido tieno-2~il-aminoâcetico em 70 ml de metanol fas-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso e a mistura ê depois aquecida 6 horas a 50 C* 0 excesso de metanol e de acido clorídrico são extraídos em vácuo e o resíduo sólido é lavado com metanol e e seco em vlcuo*

Rendimento i $,9 g Pf: 179°C b) Tjeno—2~il~H»>t—butoxicarbonilaminoacstil-amlnoacetato de metilo 11 %

(4* 3 g} e 2*5 g de trie- tilamina ata dissolvidas em 340 ml de tetrahidrofura-no e arrefecidos a - ao°c, Seguidamente adicionara-se gota a-gota 2*9 g de cloreto de trimetilaeetiio e agitasse repetidamenfee durante 30 mi», a -2Q°C* A esta mistura adicionasse depois* gota a gota* a sele* çto de 5,6 g do composto do exemplo 1 a? e 2*3 g de trietilamina em 20 ml de <3 imeti 1 formamida, O banho de arrefecimento é retirado e a mistura I agitada 2 h â temperatura ambiente* o sedimento e removido poar filtração e o filtrado é concentrado* 0 resíduo oleoso ê tomado em acetato de etilo* é lavado 2 vezes com loo ml de água de cada vez* uma vez com 100 ml de solução a 5 % de bicarbonato de sodio e 1 vez com lOO ml de ácido cítrico IN* e seca com sulfato de magnésio* Depois da eliminação do dissolvente fica como resíduo um produto oleoso*

Rendimento? 6*4 g oleo c) 3-(tieno-2-il)-pjperazino-2,5-diona h uma mistura de 6*4 g de tieno-2-il-M-- (t-butoxicar-bo ni 1 amíno-ace t i 1 )-*amino-acet ato de metilo e 200 ml de ácido fórmico ê Agitada 15 h â temperatura ambiente* Ag fracções voláteis são extraídas em vácuo e o resíduo á aquecido ate â ebulição sob refluxo numa miii-tura de 80 ml de tolueno e 300 ml de butanol* durante 3 h* Seguidamente os dissolventes sSo eliminados em evaporador rotativo e o resíduo e recri stalis ado em metanol.

Rendimento ? 1*5 g

ponto de fusSo t 220 a 222°C

Exemplo 2 3- (tieno-2-.il. }~oiperas ino-2f, 6-diona

tienQ-2-il-olioxll-ami(Sa

Na soluçto de 73*6 ç de tieno-2-Íl-glioxilato deetilo . fazem-se passar* mediante arrefecimento* 13* 6 g de amoníaco gasoso m a mistura assim obtida e agitada -2 horas à temperatura ambiente* 8 dissolvente e extraído'‘em vácuo e o resíduo 4 recrisfealizado em águasetanol (80$20)*

Rendimento s 40,3 g posto de fuslo $ 86-88°Ç b) tieno-*2-il-bidroxiimino-agetilamida A mistura de 15*5 g de tieno-2-il-glloxilaraida* 75 ml de água* 75 ml de etanol* 10*4 g de cloridrato de bidro^ilamina e 24,6 g de acetato de sodio I agitada 5 horas a 40°c, as fraeçSes ‘ voláteis slo extraídas em vácuo e o resíduo ê tomada em água* O produto ê extraído com acetato de etilo, a fase orga~ nica ê seca e concentrada* O resíduo e reeristalizado num pouco de acetato de etilo*

Rendimento s 5,2 g ponto de fusio $ 146-I49°c c) tieno-2-il-aminoacefeilamiaa

A mistura de 5,1 g de tieno-2-il-hidroxiiminoaceti-lamida e 180 ml de metanol e hidrogenada na presença de Raney-níguel a 100 C/50 bar* Depois do termo da absorçio de hidrogénio filtra-se para remover o catalisador de Raney-niquel, o filtrado ê concentrado e o resíduo I reeristalizado em eter dietílico* Rendimento ; 2,6 g ponto de fusio % 82-84 C - 13 -

í*Mae*íftS5:

4o m 90 mg 90 mg 34 mg 3 mg 3 mg 4 mg 270 mg lactose fécula de milho fosfato acido de cálc amido solúvel estearato de magnésio sílica coloidal

Exemplo Ψ

Drageias contendo uma substância activa de acordo cora a ia* vençâo e uma ou outra substancia terapeufcieamente eficaz? substância activa 5 mg pirindol 5 mg lactose 60 mg fécula de milho 90 mg fosfato Icido de cSlcio 30 mg amido solével 3 mg estearato de magnésio 3 mg sílica coloidal 4 mg 200 mg

Exemplo <3 Cápsulas contendo uma substância activa de acordo com a invenção e uma outra substância terapeutieamente eficaz? substância activa 5 mg nicergolina 5 mg fécula de milho 185 mo 19 5 mg - 16 -

Claims (1)

1. Exemplo Η SotuçSes injectáveis com 1 mg de substância aetiva por m1 podem ser preparadas de acordo eom a seguinte formulaçãos substância aetiva 1*0 mg polietilenoglicol 400 0,3 mg cloreto <3e sódio 2*7 mg água para injecçSes ate 1 ral lâ «*· Processo para a preparação de tienilpipe** rabinas com a fórmula geral 1

   ligado através de uma dupla ligação,· mas não possuindo R é simultaneamente o mesmo significado* assim como dos seus sais fisiologioamente aceitáveis. 1?

   R3

   ou um composto de formula III

   3 1 na qual R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono1 e por eventualmente se transformar num sal farmaceutí camente aceitável1 • 18 1 2« - Processo de acordo com a reivindicaçSo 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto 3-ttieno1· ~2~il)~piperasin0~215~âáona1 assim como sais farmaceuticament«í aceitáveis do mesmo». > ‘t ' - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterízado por se obter nomesdamente o composto 3- (tieno-~2-il)~piperazino~2,6-diora* assim como sais farmaceutleamente aceitáveis do mesmo* *«r Processo para a preparação de composiçdes farmacêuticas caraetérizado por se incorporar como ingrediente activo uma ou mais derivados de fcienilpiperazina de férmula I* guando preparados por um processo de acordo com as reivindá-caç3es anteriores* ou um seu sai farmaceuti camsnte aceitável* em combinação com substâncias veiculares e aditivos farmaceu-ticamente aceitáveis# e eventualmente ainda uma ou mais de outras substâncias activas farmacêuticas* e se conferir â mistura uma forma apropriada para administração* A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 22 de Março de 1989» sob o Nfi Ρ 3909 379*4* Lisboa* 21 de Março de 1990 .0 AftEITE OEICIAIL DA PKOPEIEDABE IIDUSTEIAD

   ·*' 19 ·»