PT93722A - Processo para a preparacao de 2-amino-5-ariloximetil oxazolinas e seus sais - Google Patents
Processo para a preparacao de 2-amino-5-ariloximetil oxazolinas e seus sais Download PDFInfo
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Description
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0 presente inventa dis Kimstilp DKosalinas 335X(B C C aos seus sais com áciods fan ógicaraents cornpativ a X S- x
Os CDfBpOSXOS- do invento B. To?~uiU. 1Θ. Qfi{ ~B.Í 0:5t t_UUÉ|JLJS í-OS OO XDVButO ir-Bipi £\J-3.crídw“:z:- L/Lí!'~
dos 1-arilοχ!-2,3~εροκί propanos ds estrutura II
Ar-
II D \ <1 ~= £= Q?_= a i Ar teus u~- Bítííasos vs 1 d r* crs t|iAsí c4nx&r*x ormente COs» Hiijno c lana fflida . de sódio num solente orgãnico 00i úve1 em água tal como Q;:> al coói s inferiores de Cj a Câ como 0 metanol « stanal = ISO pro-- panol ou butanol? ou teirshid rofurano ou dxinot xIformam ida a uma tempo ratu ra compreendida entre 0O 0 0 0 J-3 „
na quai. ftr ou “tτ en x j. ο t 0η i. 1 o« í n. in
Os compostos da estrutura II são conhecidas» s as suas preparações slo descritas na patente US 2Ϊ81Θ85 da Qom Chemical Company» A requerente já descreveu nas patentes FR 2533922 e FR 2546167 as 2-amino-5-aíninoffletilo okgzsI inas dAERY et coll descreveram no Buli» Rhamu BordsauK, Í98íç 12Θ5 153-162 as 5~ariÍo>;ímetil~2~amina axaKsalinas de estrutura IIIs
III onde o grupo R é um grupo metiIo e«n 4» cloro em 4= metOKi em 4S um grupo aceiamido em 4,, ou por alilo em 4 s metOKi em 2 ? o grupo R é um grupo CH^CH-CtNCH em 233 e constitui com o ciclo heneênico um grupo l~nsítilo» Estes compostos possuem propriedades anti— nipertensívas interessantes»
A DOW CHEMICAL COMPAMY descreveu na patente OS 3637726 as 5-(3:!4“dialo~fenDKi l-meti 1-2-amino DKoaalinas de estrutura IV ϊ ϊ
onde X representa usn átomo de halogánio cloro5 bromo. Estes compostos possuem interessantes propriedades antimicrohianas. 0 invento vai ser descrita de uma maneira mais precisa nas exemplos seguintes sem todavia ser por eles 1 imitada *
Os pontos de fusão são tomadas na do banco Kofler,, as deslocamentos químicos sao exprimidas em ppffl relativamsnte ao TrlS utilizado como padrão interno. EXEMPLO i 2~aminc3“-5-í2~fenil~fenoKiififfiti 1 )-oxozalina ou Cuk3264s produto de estrutura i cosi Ar= 2-fenil fsnilo.
SÍNTESE
Num balão de 5@Θ cm'"L munida de um agitador e ds um refrigerante introduz—se 34q ds 1-C2—fenil—fenDxi>-2s3—spoxi propano? 15Φ ml de metanol anidro e 11 g de monocianamida ds sódio. Agita—se a mistura rsaccional durante 16 horas ã temperatura ambiente. Filtra-se sobre Célits 535 os sais minerais. D filtrado é evaporado no vácuo. 0 resíduo é recuperado com 25Θ ml de clorofórmio. A solução de clorofórmio é lavada cosi duas vezes 2Θ ml de âçma., seca sobre sulfata de sódio e evaporada sob vácuo,, 0 produto obtido é reeristalisado em hepfcano, Obtém-se Í3g de C0R3264 sab a forma de um sólido branca, Rendimento=31%? massa moIar=268,32,,
PROPRIEDADES FISICOQUÍMICAS
Ponto de fusão 124°
Espectro de EMN em CDCl^. 352-4,,2 ρpm5 4 protões? siássico complexo, 2 CHU;; 4,5—5?Θ ppm, 3 protões,, mássico complexo, 1 CHO da oxcsalina ·*· NH^ permutável com 0.-,0¾ ó58-7,7 ppm, 9 protões, mássico complexo, protões aromáticos. EXEMPLO 2 2-âminQ-5“(fenilD-fenoximetilJoxoMsalina ou COR440B, produto de estrutura 1 com Ar= 4-feniI fenilo»
SiMTESE
Num balão da 1500 cni”, munido de um agitador s de um refrigerante introduz-se 55g de Í-í4-fenil~fenoKÍ)-2,3-epOKi propano, dissolvido em ml de uma mistura de tstrahidrofursno metanol 50/50 depois junta—se 32q de monocianamida de sódio. Agita—se a mistura reaccional durante 48 horas à temperatura ambiente,, Filtra—se sobre Célite 535 os sais minerais» 0 filtrado evapora-se no vácuo» 0 resíduo é recuperado com 25Θ ml de áter etílico, o sólido que precipitou é filtrado depois lavado com 2ΘΘ ml de água» 0 sólido obtido é recristalizado numa mistura de
tolueno metanol s seco no vácuo. Obténs—se 3ô , 5g de CQK440S sob a forma tíe um sólido branco» Rendimento=4715 massa molar=:268532»
PROPRIEDADES FíSICOQUfMICAS
Ponto de fusSo 2Θ1®
Espectro de RMN em DMSO 3,1---4,3 ppm, 4 protões» raâssico complexor, 2 CH-j 4,5-5,® ppffi, 1. prctlo, muitiplsto, 1 CHu de oxosalina? 5,8 ppm, pico largo, 2 protões, MHoS permutável com D,n0ss 6,9-7,7 ρριτ«, 9 protões, mássíco * *ú‘. ‘ complexo, protões aromáticos» EXEMPLO 3 2-amxnD"-5'-<3~-fenil~fenoKÍmetil/oxoxsalina ou C0R4463, produto de estrutura 1 com fir~ 3-fenii fenilo
SÍNTESE
Num balão de 5&0 cm'-’, munido de um agitador e de um refrisgrante introduz-se 18g ds mono cianamitia de sódio em 15Θ ml de metanol anidro depois junta-se gota a gota 28ç? ds 1-Í3—fenil™ -fenoxi>---2,3“epoxi propano dissolvido em 5®ml de metanol de anidro, Agita-se a mistura reaccional durante 16 horas â temperatura ambiente» Filtra—se sobre Cálite 535 os sais minerais» 0 filtrado é eveporada no vácuo» 0 resíduo é recuperado em 25® ml de dicloromeiano» A solução ê lavada com duas vssss 2® ml de água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada no vácuo» 0 produto obtido é recristalizado em heptano» Obtém-se 15 g tís C0R4463 soba forma de um sólido branco» R©ndirnenta=43%, massa molar=26S ,32»
PROPRIEDADES FISICOQUíMICAS
Ponto tís fusão Í24°
Espectro de RnN em QDCXT 3,3--4,3 ppm5 4 protões, màssico complexo, 2 Cf-Ln 4,6--5,3 ppm, 3
Jl. protões, mássica compIs>;Q? í CHO da oxosalina h- NhL, permutável com 0,.,05 6,7--7,7 ppm, 9 protões, niássico complexo, protões aromáticos =.
PROPRIEDADES TOXICOLóGICAS A toxicidade aguda das C0R3264, COR4408 e C0Fí4463 é determinada no rato depois da administração por via oral= As DL5® para estes tris compostos são dados seguidsmenies 1. GQR3264 DL5@* 273 mg/Kg 2= COR4408 DL50= 8ΘΘ mg/Kg 3„ C0R4463 DL5£= 389 mg/Kg
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Os compostos do invento foram testados num quadro tarmacológico» Os diferentes testes ufcíliçados são enumerados seguidamente» » Medida da actividade motrlc era actimetro de Boissier* » Antagonismo face -à hipatermia provocada por injscção suts cutânea de 2,5 mg/Kg de reserpina»
„ Antagonismo face à hipotermia provocada por injecçlo sub cutãnea ds 16 mg/Kg de apomoríina» =, Potenciação da toxicidade pela ioimbina» „ TST, teste de suspensão pela cauda,
Todos os produtos foram administrados por via oral:.
No teste em sctimetro, d COR3-264 não apresenta nenhuma actividade até à dose de 64 mg/Kg e condas a uma diminuição da actividade motriz espontânea à dose ds 256 mg/Kg5 o C0R4463 â sedativo a partir da dose 16 mg/Kg„ A actividade face à hipotermia induzida pela ressrpina foi determinada no rato, tendo o C0R3264 não apresentado nenhuma actividade até à dose 128 mg/Kg, o C0R44Ô8 teclo uma DE50 ds 4Θ mg/Kg, o C0R4463 sendo inactivo até à dose 128 mg/Kg A actividade face à hipotsrmia induzida pela injecçSo de 16 mg/Kg de apomorfina foi determinada no rato, não apresentando o C0R3264 nenhuma actividade até à dose de 128 mg/Kg, o COR4408 apresentando uma DE50 de 73 mg/Kg, o C0E4463 sendo inactivo até à dose de 128 mg/Kg
No teste de suspensão pela cauda uma tiose eficaz 25, DE25, foi determinada para as tr's's substâncias, sendo para o C0R3264 de 16 mg/Kg, para o C0R44@8 de 13Θ mg/Kg e para o C0R4463 de 9Θ mg/Kg, A potenciação da toxicidade pela ioimbína foi determinada, Os DL.50 depois da administração de 3Θ mg/Kg de ioimbina por
X
via sub cutânsa são para o uOK32ó4 de 7ô mg/Ky para COR4408 de ié mg/kg e para o CQR4463 de 37 mg/Kg,
Os resultados farmacológicos., descritos anieriormentes sSo prsdictiveis de uma actividade antidepressiva para os compostos do invento»
Tendo em conta as suas actividatíss toxicofarmacológicas os produtos que constituem o objectivo do presente invento sSo portanto úteis, sós ou associados a outros princípios activos3 no tratamento dos estados depressivos»
As doses e os esquemas terapêuticos se-rSo função do sujeito e da afseção a tratarOs produtos poderão ser administrados por via oral (por exemplo sob a forma de cápsulas, comprimidos s xarope? gotas bebiveis)5 por via injectável (solução mjectável para a via intra.muscu.lar ou a via intravenosa, solução para a perfusão intravenosa), por via rectal (supositórios), por via local (cremes, pomadas, geles). Seguindo as indicações a dose quotidiana variará de 1Θ até 2ΘΘ® mg por dia dividida de uma a quatro vezes»
Claims (1)
- REívINDICAçSES iê - Processo para a preparação de um composto de fórmula geralβπι que Ar é igual a 2-fenil~fenilos 3-fenil—fenilo ou 4—fenil-fs-nilo, caracterizatío por se condensar nuas solvente orgânico solúvel em água tal como os aleoéís inferiores» tetrabidrofurano» dimetilformamida e a uma temperatura compreendida entre 0es 8Θ°C , o derivado mono sódico da cianamida sobre um l-ariloKi~2P3-epoKÍ-“ -propano de fórmula IJV em que Ar é igual a 2~f eni l-~f enilo5 3-fenil— fenilo ou 4-fsnil-fe-nilo» 2ã - Processo para a preparação de um medicamento du composição farmacêutica caracterisado por o principio sctivo ser constituído pelo menos por um dos compostos preparados de acordo com a reivindicação i em mistura com um excipiente apropriado» V 3§ - Processo de acordo com a reivindicação 2 para a preparação de um medicamento caractsrisâda por o principio activo ser constituído por 2“aminoHS~<2~fsni i-fsnoxiifieiil l-oxasolins ou C0R3264. 4ã - Processo de acordo com a reivindicação 2 para a preparação da um medicamento caractsrisadc· par o principio activo ser constituído por 2~amina~5-"(4~-feniI~fsnoxímstil t-oxasolina ou COR44Θ8 5S - Processo de acordo com a reivindicação 2 para a preparação de um medicamento caractsrizado par o principio activo ser constituído por 2~-aminQ-~5--<3--tersir~fenoKimetii }-OKazoIina ou C0R4463. ési ~ Método de tratamento de estados depressivos caractsricado por se administrar um medicamento cuja dose tsra-p@ut.ica varia entre 10 a ΪΘ0& mg por dia repartidas por uma a quatro veaes* Lisboa, 11 ds Abril de Iw©J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial Ca Prcprisásàe loáustriai RUA VIOTOfi CO?!D®N, 10-A, 1/ 1200 LISBQ&
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