ES2510546T3 - Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos TAAR1 para trastornos del SNC - Google Patents

Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos TAAR1 para trastornos del SNC Download PDF

Info

Publication number
ES2510546T3
ES2510546T3 ES08701646.5T ES08701646T ES2510546T3 ES 2510546 T3 ES2510546 T3 ES 2510546T3 ES 08701646 T ES08701646 T ES 08701646T ES 2510546 T3 ES2510546 T3 ES 2510546T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dihydro
oxazol
ylamine
phenyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08701646.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Guido Galley
Katrin Groebke Zbinden
Roger Norcross
Henri Stalder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2510546T3 publication Critical patent/ES2510546T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

El uso de un compuesto de la fórmula **fórmula** en la que R1 es hidrógeno, deuterio, tritio, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es feniloxi, bencilo, benciloxi, -COOalquilo C1-7, -O-(CH2)o-O-alquilo C1-7, NH-cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 o tetrahidropiran-4-iloxi, dichos sustituyentes para n>1 pueden ser iguales o diferentes; X es un enlace, -CHR-, -CHRCHR'-, -OCH2-, -CH2OCHR-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-, -CH2SCH2-, - CH2N(R)CH2-, -cicloalquilo C3-6-CH2- o SiRR'-CH2-; R/R' con independencia entre sí pueden ser hidrógeno, alquilo C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo C1-7; Y es fenilo, naftilo, tiofenilo, piridinilo, cicloalquilo C3-6, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]- dioxin-6-ilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo; n es el número 0, 1, 2 ó 3; o es el número 2 ó 3; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la función biológica de los receptores asociados con aminas trazas, dichas enfermedades son las enfermedades neurológicas, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la dislipidemia y los trastornos de consumo y asimilación de energía.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos TAAR1 para trastornos del SNC
La invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula 5
I XONR2NH2(R1)nY
en la que
R1 es hidrógeno, deuterio, tritio, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es feniloxi, bencilo, benciloxi, -COO-alquilo inferior, -O-(CH2)o-O-alquilo inferior, NH-cicloalquilo, cicloalquilo o tetrahidropiran-4-10 iloxi, dichos sustituyentes para n>1 pueden ser iguales o diferentes;
X es un enlace, -CHR-, –CHRCHR’-, -OCH2-, -CH2OCHR-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-,
-CH2SCH2-, -CH2N(R)CH2-, -cicloalquil-CH2- o SiRR’-CH2-;
R/R’ con independencia entre sí pueden ser hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno;
R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior; 15
Y es fenilo, naftilo, tiofenilo, piridinilo, cicloalquilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo;
n es el número 0, 1, 2 ó 3;
o es el número 2 ó 3;
o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable para la fabricación de medicamentos destinados al 20 tratamiento de enfermedades relacionadas con la función biológica de los receptores asociados con aminas trazas, dichas enfermedades son enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la dislipidemia Y los trastornos de consumo y asimilación de energía.
25
La invención incluye todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos.
La presente invención abarca además a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.
Las 2-aminooxazolinas se describen en la bibliografía técnica como agentes hipertensivos, de buena afinidad con el 30 receptor adrenérgico o como compuestos intermedios en procesos de obtención de agentes activos farmacéuticos, por ejemplo en: EP 0 167 459, US 4,311,840, DE 2,253,555, Tetrahedron 57(1), 195–200, 2001; o en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14(2), 313-316, 2004.
En Journ. Of Med. Chem, 4(5), 787-805, 2005 se describen antidepresivos potenciales con propiedades 35 combinadas de antagonista alfa 2-adrenoceptor y de inhibición de absorción de monoamina.
La US 3.577.428 describe 2-amino-4-ariloxialquil-4-alquil-2-oxazolinas, que son útiles como estimulantes del SNC y agentes de hipertensión.
40
La WO2007/085556 describe derivados de 4-imidazol para el tratamiento de enfermedades del SNC. Esta solicitud no hace referencia alguna sobre derivados de oxazol.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen una buena afinidad con los receptores asociados con las aminas trazas (TAAR), en especial con el TAAR1. 45
Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de las enfermedades neurológicas, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, los trastornos metabólicos, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la temperatura corporal, la homeostasis y los trastornos cardiovasculares. 50
Algunos de los efectos fisiológicos (es decir, efectos cardiovasculares, hipotensión, inducción de la sedación), que se han publicado de los compuestos que pueden fijarse sobre receptores adrenérgicos (WO 02/076950, WO 97/12874 o EP 0717 037), pueden considerarse como efectos secundarios indeseables en el caso de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, ya mencionadas antes. Es deseable, por 55 tanto, obtener medicamentos que tengan selectividad para el receptor TAAR1 frente a receptores adrenérgicos. Los objetos de la presente invención presentan selectividad para el receptor TAAR1 sobre los receptores adrenérgicos, en particular una buena selectividad con respecto a los receptores adrenérgicos alfa1 y alfa2 humanos y murinos.
Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan papeles 60 importantes como neurotransmisores del sistema nervioso central y periférico [1]. Su síntesis y almacenaje así como
su degradación o su reabsorción después de la liberación son procesos estrechamente regulados. Se sabe que el desequilibrio del nivel de las aminas biogénicas provoca alteraciones de la función cerebral en muchos estados patológicos [2-5]. Un segundo grupo de compuestos amina endógena, también llamados aminas trazas (TA) se solapa significativamente con las aminas biogénicas clásicas en lo tocante a la estructura, el metabolismo y la localización subcelular. Las TA incluyen a la p-tiramina, β-feniletilamina, triptamina y octopamina, y están presentes 5 en el sistema nervioso de los mamíferos en niveles por general inferiores a los niveles de las aminas biogénicas clásicas [6].
Su desregulación se ha asociado con varias enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la depresión [7] y con otros estados patológicos, por ejemplo el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el dolor de 10 cabeza de tipo migraña, la enfermedad de Parkinson, el abuso de sustancias y los trastornos de ingestión de comida [8,9].
A largo plazo, se ha lanzado solamente la hipótesis de que existen los receptores específicos de las TA sobre la base de los sitios de fijación de las TA de alta afinidad y anatómicamente discretos en el SNC de los humanos y de 15 otros mamíferos [10,11]. Por consiguiente, se cree que los efectos farmacológicos de las TA está mediados por el mecanismo bien conocido de las aminas biogénicas clásicas, ya sea disparando su liberación, ya sea inhibiendo su reabsorción, ya sea reaccionando de forma cruzadas con sus sistemas receptores [9,12,13]. Este punto de vista ha cambiado significativamente a raíz de la reciente identificación de diversos miembros de un nuevo grupo de GPCR, los receptores asociados a las aminas trazas (TAAR) [7,14]. Existen 9 genes de TAAR en los humanos (incluidos 3 20 pseudogenes) y 16 genes en los ratones (incluido 1 pseudogén). Los genes TAAR no contienen intrones (con una sola excepción, el TAAR2 contiene 1 intrón) y están localizados uno junto al otro en el mismo segmento cromosómico. La relación filogénica de los genes de receptor, con arreglo a la comparación de similaridad de farmacóforo GPCR en profundidad, y los datos farmacológicos sugieren que estos receptores forman tres subgrupos distintos [7,14]. El TAAR1 pertenece a un primer subgrupo de cuatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre 25 humanos y roedores. Las TA activan al TAAR1 a través del Gαs. Se ha constatado que la desregulación de las TA contribuye a la etiología de varias enfermedades, por ejemplo la depresión, la psicosis, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el abuso de sustancias, la enfermedad de Parkinson, el dolor de cabeza de tipo migraña, los trastornos de ingestión de comida, los trastornos metabólicos y por ello los ligandos TAAR1 tienen un alto potencial para el tratamiento de estas enfermedades. 30
Existe, pues, un amplio interés en incrementar los conocimientos sobre los receptores asociados con las aminas trazas.
Referencias empleadas: 35
1 Deutch, A.Y. y Roth, R.H., Neurotransmitters, en: Fundamental Neuroscience (2a ed.) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L. y Squire, L.R., coord.), pp. 193-234, Academic Press, 1999;
2 Wong, M.L. y Licinio, J., Research and treatment approaches to depression; Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351, 2001;
3 Carlsson, A. y col., Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizofrenia: new evidence; 40 Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260, 2001;
4 Tuite, P. y Riss, J., Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson’s disease; Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 2003;
5 Castellanos, F.X. y Tannock, R., Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endo-phenotypes; Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628, 2002; 45
6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; coordinadores: Psychopharmacology Series, vol. 1: Trace Amines and the Brain [actas de un grupo de estudio del 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
7 Lindemann, L. y Hoener, M., A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family; Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281, 2005; 50
8 Branchek, T.A. y Blackburn, T.P., Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and facts; Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97, 2003;
9 Premont, T.AMB. y col., Following the trace of elusive amines; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 9474-9475, 2001;
10 Mousseau, D.D. y Butterworth, R.F., A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain; Prog. Brain 55 Res. 106, 285-291, 1995;
11 McCormack, J.K. y col., Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system; J. Neurosci. 6, 94-101, 1986;
12 Dyck, L.E., Release de some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor; Life Sci. 44, 1149-1156, 1989; 60
13 Parker, E.M. y Cubeddu, L.X., Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindole binding; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210, 1988;
14 Lindemann, L. y col., Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors; Genomics 85, 372-385, 2005.
65
Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I, su obtención, a medicamentos basados en un compuesto según la invención y a su fabricación así como al uso de los compuestos de la fórmula I para el control o la prevención de enfermedades tales como las enfermedades neurológicas, los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la dislipidemia y los trastornos de consumo y asimilación de energía. 5
Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior” indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 - 4 átomos de carbono.
10
Tal como se emplea aquí, el término “alcoxi inferior” indica un grupo, en el que el resto alquilo tiene el significado definido anteriormente y que está unido mediante un átomo de oxígeno.
Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior sustituido por halógeno” indica un grupo alquilo ya definido, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un átomo de halógeno, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, 15 CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 y similares.
El término “halógeno” indica cloro, yodo, flúor o bromo.
El término “cicloalquilo” indica un anillo alquileno que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. 20
El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. 25
Los compuestos mencionados a continuación son compuestos específicos nuevos y preferidos para los usos indi-cados anteriormente.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que X es un enlace. 30
Los compuestos preferidos de este grupo de la fórmula I son aquellos, en los que Y es fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno:
I-A ONNH2R2(R1)n
R1 es halógeno; para el caso n> 1, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes; 35
R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior;
n es el número 1, 2 ó 3;
con la excepción de
4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y
4-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-2-oxazolamina 40
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo
(S)-4-(2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(2,3-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
(RS)-4-(3,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 50
(RS)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(3-bromo-2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 55
(S)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 60
(S)-4-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(3,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(2,3-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
(S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(3,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(2-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
(RS)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(3-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(3,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
(+)-(S)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(3-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
(+)-(S)-4-(3,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-metil-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(4-bromo-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
(S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(2-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-metil-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
(+)-(S)-4-(2-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-metil-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-metil-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
(RS)-4-metil-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
(-)-(R)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (+)-(S)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
(S)-4-metil-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(4-cloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(-)-(R)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 50
(RS)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 55
(RS)-4-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
(S)-4-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
Otros compuestos preferidos de este grupo son aquellos, en los que Y es fenilo sustituido por CH3, CF3, OCH3, OCF3 o OCH2-fenilo, 60
I-B
R1 es CH3, CF3, OCH3, OCF3 o OCH2-fenilo;
R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior;
n es el número 1, 2 ó 3;
con la excepción de 5
4-(-4-trifluorometil-fenil)4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina,
4-(4-metoxi-fenil)4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y
4-(3,4-dimetoxi-fenil)4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo los compuestos siguientes:
(RS)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
(RS)-4-o-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(4-trifluormetoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-o-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(4-benciloxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
(S)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-metil-4-p-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
(S)-4-metil-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
Otros compuestos preferidos de este grupo son aquellos, en los que Y es fenilo sustituido por fenilo, que está opcio-25 nalmente sustituido por halógeno:
I-C ONNH2R2hal
R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo los compuestos siguientes:
(RS)-4-bifenil-4-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
(S)-4-bifenil-4-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
(RS)-4-(4’-cloro-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
Otros compuestos preferidos de este grupo son aquellos, en los que Y es fenilo sustituido por halógeno y CF3, haló-geno y CH3, halógeno y cicloalquilo o por halógeno y OCH3 35
I-D
R1 es halógeno y CF3, o es halógeno y CH3, o es halógeno y cicloalquilo, o es halógeno y OCH3;
R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior;
n es el número 1, 2 ó 3;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo los compuestos siguientes: 40
(RS)-4-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
(RS)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (-)-(R)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
(RS)-4-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(5-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(5-cloro-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
(RS)-4-(4-cloro-2-fluor-5-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(4-cloro-2-fluor-5-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(5-cloro-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
(RS)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(+)-(S)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
(RS)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(4-cloro-2-ciclopropil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(3-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(4-cloro-2-ciclopropil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
(RS)-4-(3-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
(S)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
Son también compuestos preferidos de la fórmula I aquellos, en los que X es CHR.
30
Los compuestos preferidos de este grupo son aquellos, en los que Y es fenilo:
I-E ONNH2R2R(R1)n
R1 es halógeno, CF3 o CH3,
R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior;
R con independencia entre sí pueden ser hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; 35
n es el número 1 ó 2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Son también compuestos preferidos de la fórmula I aquellos, en los que X es CHRCHR’
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo los compuestos siguientes: 40
(S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
((S)-4-[2-(2,4-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3,4-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
(S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(2-o-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(2-m-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 50
(S)-4-(2-p-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(R)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 55
(S)-4-[2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3,5-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-{2-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(2-fluor-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3-bromo-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
(S)-4-[2-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3-fluor-4-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(4-fluor-3-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(2,3-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
(S)-4-[2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(1-metil-2-fenil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(2,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
(S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-(2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
(S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3,4-difluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
(S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
(S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
(S)-4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-((S)-2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-((R)-2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
(S)-4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(2-bromo-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(2,5-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3-cloro-2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
(S)-4-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3-cloro-5-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
(S)-4-[2-(5-cloro-2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
Son también compuestos preferidos de la fórmula I aquellos, en los que X es –(CH2)3-. 50
Los compuestos preferidos de este grupo son aquellos, en los que Y es fenilo, por ejemplo los compuestos siguien-tes:
(S)-4-(3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
(R)-4-(3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
55
Son también compuestos preferidos de la fórmula I aquellos, en los que X es -SCH2-, -S(O)2CH2- o -CH2SCH2-.
Los compuestos preferidos de este grupo son aquellos, en los que Y es fenilo, por ejemplo los compuestos siguien-tes:
(R)-4-fenilsulfanilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 60
(R)-4-bencenosulfonilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(R)-4-bencilsulfanilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
(R)-4-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
Son también compuestos preferidos de la fórmula I aquellos, en los que X es -CH2N(R)CH2-, cicloalquil-CH2- o 65 SiRR’-CH2-.
Los compuestos preferidos de este grupo son aquellos, en los que Y es fenilo, por ejemplo los compuestos siguien-tes:
(S)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropilmetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutilmetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
(S)-4-(1-fenil-ciclopropilmetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[(bencil-etil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
(R)-4-[(dimetil-fenil-silanil)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
Son también compuestos preferidos de la fórmula I aquellos, en los que X tiene el significado definido anteriormente 10 e Y es naftilo, piridilo, ciclohexilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina o 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
(RS)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-naftalen-1-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(R)-4-naftalen-1-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
(S)-4-naftalen-1-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-naftalen-2-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(RS)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(3-fluor-piridin-4-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
(S)-4-[2-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(2-metil-piridin-4-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
(S)-4-(2-ciclohexil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por 25 métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, dichos procesos consisten en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II NH2XR2OH(R1)nY
con bromuro de cianógeno 30
para obtener un compuesto de la fórmula
I XONR2NH2(R1)nY
en la que los restos tienen los significados definidos anteriormente y, si se desea,
convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. 35
La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por métodos de síntesis secuenciales o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención se representan en los siguientes esquemas 1-9. Los expertos en química orgánica ya conocen las condiciones requeridas para efectuar la reacción y purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes e índice empleados en la siguiente descripción tienen los 40 significados que se han definido anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a las métodos que se describen a continuación, los métodos que se describen en los ejemplos o métodos similares. Las condiciones apropiadas para los pasos individuales de reacción ya son conocidas de los expertos en química orgánica. Las secuencias de 45 reacción no se limitan a las representadas en los esquemas de 1 a 9, sin embargo, en función de los materiales de partida y de su reactividad respectiva, los pasos de la secuencia de reacciones podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los que se indica a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica. 50
Procedimiento general Esquema 1
O O R ' N H 2 X R 2 O H N H 2 X R 2 O N N H 2 X R 2 ( R 1 ) n ( R 1 ) n ( R 1 ) n A reducción del ácido (R' = H) o ester (R' = metilo o etilo) B reacción con bromuro de cianógeno III II I Y Y Y
5
Paso A: la reducción de un grupo ácido (R’ = H) puede efectuarse por tratamiento con LiAlH4, BH3-THF, complejo de BH3-Me2S en presencia de BF3-eterato o Red-Al en un disolvente del tipo 1,2-dimetoxietano, THF, éter de dietilo o tolueno a t.amb.  reflujo durante 1 – 24 h. Como alternativa, la reducción de un grupo ácido (R’ = H) puede efectuarse por tratamiento con LiBH4 en presencia de Me3SiCl en un disolvente del tipo metanol a 0°C  t.amb. durante 1 – 24 h. 10
La reducción de un grupo éster (R’ = metilo o etilo) puede efectuarse por tratamiento con LiAlH4, LiBH4, NaBH4 o Red-Al en un disolvente adecuado del tipo 1,2-dimetoxietano, THF, éter de dietilo, tolueno, MeOH o EtOH a -78°C  reflujo durante 1 – 24 h.
15
Las condiciones preferidas para los ácidos o ésteres son LiAlH4 en THF a t.amb. durante una noche, o LiBH4/Me3SiCl en metanol a 0°C  t.amb. durante una noche.
Paso B: la ciclación del aminoalcohol en la correspondiente 2-aminooxazolina puede efectuarse por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base, a t.amb. durante una noche, o por tratamiento 20 con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base entre 0°C y t.amb. durante una noche.
Esquema 2
N O O O R N O O O R N O O O O H P R O O O R N H 2 O H N O R N H 2 ( R 1 ) n ( R 1 ) n ( R 1 ) n ( R 1 ) n ( R 1 ) n D Reaccion con bromuro de cianógeno + A reacción de Wittig B Hidrogenación del doble enlace C Eliminación de grupos protectores aldehído de Garner IV V VI VII II-1 I-1 Y Y Y Y Y
Paso A: la reacción de Wittig entre el aldehído de Garner IV y un bencil-fosfonato de dietilo V puede efectuarse empleando una base del tipo NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA en un 5 disolvente del tipo THF, dioxano, acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano, DMF, benceno, tolueno o mezclas de los mismos a temperaturas entre -78°C y 80°C durante 15 min – 8 h y, si procede, la adición opcional de un éter corona para la generación de la ilida y después condensando la ilida con el compuesto carbonilo en el mismo disolvente a una temperatura entre 0 y 80°C durante 1 – 24 h. Como alternativa pueden añadirse la base, el compuesto carbonilo, la base y el éter corona opcional a la mezcla reaccionante al mismo tiempo, sin formar previamente la ilida, a 10 temperaturas entre -78°C y 80°C.
Las condiciones preferidas son: formación de la ilida a 0°C empleando una solución de n-butil-litio en hexano como base y 1,2-dimetoxietano como disolvente, haciendo reaccionar el éster fosfonato a 0ºC durante 5 min y después condensándola con el componente carbonilo a reflujo durante una noche. 15
Paso B: la reducción del alqueno puede efectuarse por hidrogenación con hidrógeno a presión normal o elevada o por hidrogenación de transferencia empleando formiato amónico o ciclohexadieno como fuente de hidrógeno con un catalizador del tipo PtO2, Pd-C o níquel Raney en disolventes tales como MeOH, EtOH, H2O, dioxano, THF, HOAc, EtOAc CH2Cl2, CHCl3, DMF o mezclas de los mismos. Como alternativa, la reducción del alqueno puede efectuarse 20 con Mg en MeOH o con LiAlH4 en THF o éter de dietilo.
Las condiciones preferidas son: hidrogenación en presencia de Pd/C como catalizador con EtOH como disolvente.
Paso C: la eliminación simultánea de los grupos protectores del amino-alcohol puede efectuarse con un ácido inor-25 gánico, por ejemplo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico, por ejemplo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O de 0 a 60°C.
Las condiciones preferidas son: HCl 2N en EtOH a reflujo durante 1-3 h o HCl 4N en dioxano a t.amb. durante una noche. 30
Paso D: la ciclación del amino-alcohol en la correspondiente 2-aminooxazolina puede efectuarse por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base entre 0°C y t.amb. durante una noche. 35
Esquema 3
N O O O R N O O O O H R N H 2 O H N O R N H 2 N O O O S S N O O ( R 1 ) n ( R 1 ) n ( R 1 ) n D Reaccion con bromuro de cianógeno A síntesis del reactivo de Julia B reacción con el aldehído Y o la cetona Y C eliminación de grupos protectores ' alcohol de Garner ' VIII IX VII II-1 I-1 Y Y Y
Paso A: la síntesis del reactivo de Julia (derivado benzotiazol-2-sulfonilo) IX a partir del ‘alcohol de Garner’ VIII se efectúa del modo descrito en la bibliografía técnica (Dandanpani, S. y col., Journal of Organic Chemistry 70(23), 5 9447, 2005).
Paso B: la reacción de Julia entre un aldehído o cetona Y y el compuesto benzotiazol-sulfonilo puede efectuarse utili-zando una base del tipo LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, KOtBu, DBU en un disolvente del tipo THF, éter de dietilo, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, DMF o mezclas de los mismos a temperaturas entre -100°C y t.amb. 10 durante 15 min – 8 h para la generación del anión y después condensando la ilida con el compuesto carbonilo en el mismo disolvente a temperaturas entre -100°C y t.amb. durante 1 – 24 h.
Las condiciones preferidas son: generación del anión con LiHMDS a -78°C en THF y posterior condensación con el componente carbonilo en las mismas condiciones. 15
Paso C: la eliminación simultánea de los grupos protectores del amino-alcohol puede efectuarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O entre 0 y 60°C.
20
Las condiciones preferidas son: HCl 2N en EtOH a reflujo durante 1-3 h o HCl 4N en dioxano a t.amb. durante una noche.
Paso D: la ciclación del amino-alcohol en la correspondiente 2-aminooxazolina puede efectuarse por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o por tratamiento 25 con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base entre 0°C y t.amb. durante una noche.
Esquema 4
N O O O O H R 2 Q N H 2 O H R 2 Q N O N H 2 R 2 ( R 1 ) n ( R 1 ) n Q R 2 N O O O ( R 1 ) n ( R 1 ) n Q H C Reactción con bromuro de cianógeno A reacción de Mitsunobu B Eliminación de grupos protectores ' alcohol de Garner ' VIII II-2 I-2 Y Y XI Y Y X Q = O o S
Paso A: la reacción de Mitsunobu del ‘alcohol de Garner’ VIII con derivados fenólicos X o derivados tiofenólicos X puede efectuarse empleando una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina y un reactivo azodicarboxilato por ejemplo 5 azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de di-tert-butilo, en un disolvente del tipo THF, a temperaturas entre 50°C y 70°C durante 1 – 18 h.
Las condiciones preferidas son: trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-tert-butilo en THF a 60°C durante 16 h.
10
Paso B: la eliminación simultánea de los grupos protectores de amino-alcohol puede efectuarse con un ácido inorgá-nico por ejemplo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O entre 0 y 60°C.
Las condiciones preferidas son: HCl 2N en EtOH a reflujo durante 1-3 h o HCl 4N en dioxano a t.amb. durante una 15 noche.
Paso C: la ciclación del amino-alcohol en la correspondiente 2-aminooxazolina puede efectuarse por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base de 0°C a t.amb. durante una 20 noche.
Esquema 5
N O O O R N O O O R N O O O O H R N H 2 O H N O R N H 2 ( R 1 ) n ( R 1 ) n ( R 1 ) n ( R 1 ) n N O O O Br Br B O H O H ( R 1 ) n Zn R R N O O O Br ( R 1 ) n F reacción con bromuro de cianógeno C reacción de Negishi D hidrogenación de doble enlace E eliminación de grupos protectores aldehído de Garner IV XIV XVI XVII II-1 I-1 Y Y Y Y A XII B reacción de Suzuki XIII Y XV Y E después D
Paso A: la conversión del aldehído de Garner IV en el derivado dibromo-alqueno XII puede efectuarse utilizando un agente bromante, por ejemplo tetrabromuro de carbono en presencia de una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina, en un 5 disolvente clorado, por ejemplo diclorometano, a temperaturas entre 0°C y temperatura ambiente.
Paso B: la reacción de Suzuki del derivado dibromo-alqueno XII con un ácido arilborónico XIII puede efectuarse empleando un catalizador de paladio, por ejemplo tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) en presencia de una fosfina, por ejemplo tris(2-furil)fosfina, y una base, por ejemplo carbonato sódico acuoso, en un disolvente del tipo 10 THF, dioxano, 1,2-dimetoxietano, DMF, benceno, tolueno o mezclas de los mismos, a temperaturas entre 50°C y 100°C durante 1 – 18 h.
Paso C: la reacción de Negishi del derivado bromo-alqueno XIV con un reactivo de dialquil-cinc XV puede efectuarse utilizando un catalizador de paladio, por ejemplo bis(tri-tert-butilfosfina)dipaladio (0), en un disolvente del tipo THF, 15 dioxano, 1,2-dimetoxietano, DMF, benceno, tolueno o mezclas de los mismos, a temperaturas entre 20°C y 100°C, durante 1 – 18 h. Las condiciones preferidas son: una mezcla de THF-tolueno a temperatura ambiente.
Paso D: la reducción del alqueno puede efectuarse por hidrogenación con hidrógeno a presión normal o elevada o por hidrogenación de transferencia empleando formiato amónico o ciclohexadieno como fuente de hidrógeno, con un 20 catalizador del tipo PtO2, Pd-C o níquel Raney, en disolventes, por ejemplo MeOH, EtOH, H2O, dioxano, THF, HOAc, EtOAc CH2Cl2, CHCl3, DMF o mezclas de los mismos. Como alternativa, la reducción del alqueno puede efectuarse con Mg en MeOH o con LiAlH4 en THF o éter de dietilo.
Las condiciones preferidas, en el caso de ser R1 ≠ cloro, son hidrogenación en presencia de Pd/C como catalizador, con EtOH como disolvente. 25
Las condiciones preferidas para el caso de ser R1 = cloro son hidrogenación en presencia de Pt/C como catalizador con EtOH como disolvente.
Paso E: la eliminación simultánea de los grupos protectores de amino-alcohol puede efectuarse con un ácido inorgánico por ejemplo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico, por ejemplo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o 5 ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O, de 0 a 60°C.
Las condiciones preferidas son: HCl 2N en EtOH a reflujo durante 1-3 h o HCl 4N en dioxano a t.amb. durante una noche.
10
Los pasos D y E pueden efectuarse en orden inverso, en tal caso la preferencia estereoquímica del paso de la hidro-genación es típico que se invierta.
Paso F: la ciclación del amino-alcohol en la correspondiente 2-aminooxazolina puede efectuarse por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o por tratamiento 15 con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base a 0°C a t.amb. durante una noche.
Esquema 6
20 NOOONOOONOOOhalNH2OHNONH2(R1)n(R1)n(R1)n(R1)n(R1)nDReactionwith BrCN+APd catalyzedcouplingBHydrogenation oftriple bondCCleavage ofprotecting groupsXVIIIXIXXXVII-1II-3I-3YYYYYhal = Br, IReaccióncon adición catalizadacon Pd hidrogenación del triple enlace eliminación degrupos protectores
Paso A: la adición del 4-etinil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato XVIII (Dickson, H.D. y col., Tetrahedron Lett. 45 (29), 5597-5599, 2004; Pietruszka, J. y col., Eur. J. Org. Chem. 3219-3229, 2003) puede efectuarse con un bromuro o yoduro de arilo o heteroarilo XIX en presencia de un catalizador de paladio y una sal de cobre (I), en un disolvente del tipo dioxano, tetrahidrofurano, benceno, trietilamina o similares. 25
Las condiciones preferidas son: el uso del yoduro de cobre (I) y el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) con trietilamina como disolvente, a temperatura ambiente.
Paso B: la reducción del alquino XX puede efectuarse por hidrogenación con hidrógeno a presión normal o elevada 30 o por hidrogenación de transferencia empleando como fuente de hidrógeno el formiato amónico o ciclohexadieno, con un catalizador del tipo PtO2, Pd-C o níquel Raney, en disolventes por ejemplo MeOH, EtOH, H2O, dioxano, THF, HOAc, EtOAc CH2Cl2, CHCl3, DMF o mezclas de los mismos. Como alternativa, la reducción del alquino puede efectuarse con Mg en MeOH o con LiAlH4 en THF o éter de dietilo.
Las condiciones preferidas son: hidrogenación de transferencia empleando formiato amónico en presencia de Pd/C 35 como catalizador, con MeOH como disolvente.
Paso C: la eliminación simultánea de los grupos protectores de amino-alcohol puede efectuarse con un ácido inorgá-nico, por ejemplo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico, por ejemplo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O de 0 a 60°C. 40
Las condiciones preferidas son: HCl 2N en EtOH a reflujo durante 1 -3 h o HCl 4N en dioxano a t.amb. durante una noche.
Paso D: la ciclación del amino-alcohol en la correspondiente 2-aminooxazolina puede efectuarse por tratamiento con 5 bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base a 0°C a t.amb. durante una noche.
Esquema 7 10
X'NNR2OMeMeOX'NH2OOR2X'NH2OHR2X'NONH2R2(R1)n(R1)n(R1)n(R1)n(R1)nOMeNNMeOR2X'halDReactionwith BrCN+BCleavage of bis-lactimetherCReduction ofesterXXIXXIIXXIIIXXIVII-4I-4YYYYYhal = I, Br, Cl AalkylationR2 = H, Mewhere X' = -CH2-, -CHRCH2-, -CH2CH2CH2-, -SiRR'-CH2-alquilaciónen la que eliminación del éter de bislactimareducción del reacción con
Paso A: la desprotonación de éter de bis-lactima XXI (también llamado “auxiliar quiral de Schöllkopf”) con una base adecuada, por ejemplo n-butil-litio o tert-butil-litio en un disolvente orgánico apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperatura baja, posterior adición del haluro orgánico XXII y reacción durante varias conduce al compuesto XXIII 15 (Vassiliou, S. y col., Synlett 2398-2400, 2003; Schöllkopf, U., Topics Curr. Chem. 109, 65, 1983).
Las condiciones preferidas son: uso del tert-butil-litio y un yoduro orgánico en tetrahidrofurano a -78°C y dejar que la mezcla se caliente a temperatura ambiente durante una noche.
20
Paso B: la descomposición del producto éter de bis-lactima XXIII en condiciones ácidas empleando un ácido inorgá-nico, por ejemplo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico, por ejemplo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente del tipo acetonitrilo, CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O, de 0 a 60°C.
Las condiciones preferidas son: ácido trifluoracético al 10 % en una mezcla de agua y acetonitrilo (1:3) a 40°C 25 durante una noche.
Paso C: la reducción del éster XXIV puede efectuarse por tratamiento con LiAlH4, LiBH4, NaBH4 o Red-Al en un disolvente adecuado del tipo 1,2-dimetoxietano, THF, éter de dietilo, tolueno, MeOH o EtOH, de -78°C  reflujo durante 1 – 24 h. 30
Las condiciones preferidas para los ácidos y ésteres son: LiAlH4 en THF a t.amb. durante una noche.
Paso D: la ciclación del amino-alcohol II-4 en la correspondiente 2-aminooxazolina I-4 puede efectuarse por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base a 0°C a t.amb. 35 durante una noche.
Esquema 8
NNR2OMeMeORNH2OOR2RhalRNH2OHR2RNONH2R2R(R1)n(R1)n(R1)n(R1)n(R1)nOMeNNMeOR2OHR(R1)nXCRO(R1)nXCO(R1)nOHO(R1)nEReactionwith BrCNCCleavage of bis-lactimetherDReduction ofesterXXIXXIXXXXXXXIII-5I-5YYYYYhal = I BalkylationR2 = H, Me****** = homochiral stereogenic center, R or SXXVIIIY*Y*XXVIIe.g.ref [1] or [2]e.g.ref [1] or [2]YYXXVXXVIXc = chiral auxiliarye.g.ref [1] or [2]i. baseii. R-IreducingagentAconversionof alcoholto halide auxiliar quiral p.ej. o agente reductor op. ej.conversión de alcohol en haluro alquilación centro quiral estereogénico , R o S eliminación del éter de bislactimaReacción con Reducción del
Los alcoholes homoquirales de la fórmula XXVIII pueden obtenerse por un gran número de métodos que se han 5 publicado en la bibliografía técnica química, por ejemplo a partir de ácidos carboxílicos de la fórmula XXV y aplicando las metodologías de Evans y col. (ref. [1]) o de Meyers y col. (ref. [2]). Según estos procedimientos, la introducción de un auxiliar quiral, por ejemplo el auxiliar oxazolidinona de Evans (ref. [1]) o el auxiliar derivado de pseudoefedrina de Meyers (ref. [2]) permite obtener un compuesto acilo homoquiral de la fórmula XXVI. La enolación del compuesto acilo XX con una base apropiada y posterior tratamiento con un haluro de alquilo permite obtener los 10 compuestos de la fórmula XXVII. La eliminación reductora del auxiliar quiral permite obtener los alcoholes homoquirales de la fórmula XXVIII.
[1] Evans, D. A. y col., J. Am. Chem. Soc. 104, 1737-1739, 1982.
[2] Meyers, A. G. y col., J. Am. Chem. Soc. 119, 6496-5611, 1997.
15
Paso A: Se puede convertir el alcohol homoquiral XXVIII en el correspondiente yoduro de alquilo XXIX empleando un sistema de reactivos que consta de un imidazol, trifenilfosfina e yodo en diclorometano (Müller, P. & Boléa, C.,
Helv. Chim. Acta 85, 483-494, 2002) o por tratamiento sucesivo con cloruro de p-toluenosulfonilo/piridina e yoduro sódico en acetona (Taber, D. F. y col., J. Am. Chem. Soc. 107, 196-199, 1985).
Las condiciones preferidas son: uso de imidazol, trifenilfosfina e yodo en diclorometano.
5
Paso B: la desprotonación del éter de bis-lactima XXI (también llamado “auxiliar quiral de Schöllkopf”) con una base adecuada, por ejemplo n-butil-litio o tert-butil-litio, en un disolvente orgánico apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano a temperatura baja y posterior adición del yoduro de alquilo homoquiral XXIX y reacción durante varias horas conduce al producto XXX (Vassiliou, S. y col., Synlett 2398-2400, 2003; Schöllkopf, U., Topics Curr. Chem. 109, 65, 1983). 10
Las condiciones preferidas son: uso del n-butil-litio a -78°C y dejar que la mezcla se caliente a temperatura ambiente durante una noche.
Paso C: descomposición del producto éter de bis-lactima XXX en condiciones ácidas, empleando un ácido 15 inorgánico por ejemplo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico por ejemplo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente del tipo acetonitrilo, CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O, de 0 a 60°C.
Las condiciones preferidas son: ácido trifluoracético al 10 % en una mezcla de agua y acetonitrilo (1:3) a tempera-20 tura ambiente durante una noche.
Paso D: la reducción del éster XXXI puede efectuarse por tratamiento con LiAlH4, LiBH4, NaBH4 o Red-Al en un disolvente adecuado del tipo 1,2-dimetoxietano, THF, éter de dietilo, tolueno, MeOH o EtOH, a -78°C  reflujo durante 1 – 24 h. 25
Las condiciones preferidas para ácidos y ésteres son: LiAlH4 en THF a t.amb. durante una noche.
Paso E: la ciclación del amino-alcohol II-5 en la correspondiente 2-aminooxazolina I-5 puede efectuarse por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o 30 por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base, de 0°C a t.amb. durante una noche.
Esquema 9
NOOOHOR2NH2R3NOOONHR3R2NOOONR3RR2NOOOHOR2NHR3RNH2OHNR3RR2NONR3RR2NH2(R1)nCH2optically active Garner's aldehydefrom L-or D-serine+Areductive aminationBreductive aminationRCHO+reductive aminationCXXXIII-2XXXIII-1IVIVXXXII-2XXXII-1EReactionwith cyanogen bromideDCleavage of protecting groupsII-6I-6R3 = Ywhereaminación reductora aminación reductora aminación reductora aldehído de Garner ópticamente activo de laL- o D-serinaeliminación de grupos protectores Reacción con bromuro de cianógeno en las que
Paso A: la aminación reductora del aldehído de Garner ópticamente activo (R2 = H; de L- o D-serina; Garner, P.; Park, J.M.; Org. Synth. IX, 300, 1998) o aldehído de Garner α-metil-sustituido (R2 = metilo; de la L- o D-α-metilserina; 5 Avenoza, A. y col., Tetrahedron Asymm. 12, 949, 2001) con un compuesto amina primaria de la fórmula XXXII-1, puede efectuarse con un agente reductor, por ejemplo NaBH4, LiBH4, NaBH(OAc)3 o Na(CN)BH3 en un disolvente del tipo MeOH, EtOH, diclorometano, 1,2-dicloroetano, THF, dioxano o mezclas de los mismos, en presencia de un ácido prótico activador, por ejemplo HCl, o un ácido carboxílico o un ácido activador de Lewis, por ejemplo ZnCl2 o Ti(OiPr)4, a una temperatura de -10 a 60°C durante 1 - 40 h. 10
Las condiciones preferidas son: calentamiento del compuesto XXXII-1 y compuesto IV en MeOH a 60°C durante una noche y posterior tratamiento con NaBH4 en MeOH a temperatura ambiente.
Paso B: la alquilación del compuesto de la fórmula XXXIII-1 en el compuesto de la fórmula XXXIII-2 puede llevarse a 15 cabo por tratamiento con un aldehído RCHO adecuado en presencia de un agente reductor, por ejemplo NaBH4, LiBH4, NaBH(OAc)3 o Na(CN)BH3, en un disolvente del tipo MeOH, EtOH, diclorometano, 1,2-dicloroetano, THF,
dioxano o mezclas de los mismos, en presencia de un ácido prótico activador, por ejemplo HCl o un ácido carboxílico o un ácido activador de Lewis, por ejemplo ZnCl2 o Ti(OiPr)4, a una temperatura de -10 a 60°C durante 1-40 h.
Paso C: como alternativa, la obtención del compuesto de la fórmula XXXIII-2 puede conseguirse por aminación 5 reductora de un compuesto amina secundaria de la fórmula XXXIII-2 y un aldehído de Garner (de la L- o D-serina; Garner, P.; Park, J.M., Org. Synth. IX, 300, 1998) en presencia de un agente reductor, por ejemplo NaBH4, LiBH4, NaBH(OAc)3 o Na(CN)BH3 en un disolvente del tipo MeOH, EtOH, diclorometano, 1,2-dicloroetano, THF, dioxano o mezclas de los mismos, en presencia de un ácido prótico activador, por ejemplo HCl, o un ácido carboxílico o un ácido activador de Lewis, por ejemplo ZnCl2 o Ti(OiPr)4, a una temperatura de -10 a 60°C durante 1-40 h. 10
Las condiciones preferidas son: NaBH3CN y ZnCl2 en MeOH de t.amb. a 40°C durante una noche.
Paso D: la eliminación simultánea de los grupos protectores de amino-alcohol del compuesto de la fórmula XXXIII-2 puede efectuarse con un ácido inorgánico, por ejemplo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, 15 CHCl2COOH, HOAc o ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O, de 0 a 60°C.
Las condiciones preferidas son: HCl 2N en EtOH a reflujo durante 1-3 h o HCl 4N en dioxano a t.amb. durante una noche. 20
Paso E: la ciclación del amino-alcohol II-6 en la correspondiente 2-aminooxazolina I-6 puede efectuarse por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base de 0°C a t.amb. durante una noche. 25
Aislamiento y purificación de los compuestos
El aislamiento y purificación de los compuestos y compuestos intermedios aquí descritos puede efectuarse, si se desea, mediante el oportuno procedimiento de separación o purificación por ejemplo, filtración, extracción, cristali-zación, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de 30 líquidos de baja o de alta presión o una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los procedimientos idóneos de separación y aislamiento podrán deducirse tomando como referencia las obtenciones y ejemplos que se describen a continuación. Sin embargo, es obvio que puede aplicarse cualquier otro procedimiento adecuado de separación o aislamiento. Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la fórmula I pueden separarse aplicando una HPLC quiral. 35
Sales de compuestos de la fórmula I
Los compuestos de la fórmula I son básicos y pueden convertirse en las correspondientes sales de adición de ácido. La conversión se lleva a cabo por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares, 40 o con ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido oxálico, el ácido málico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido cinámico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico y similares. La base libre se disuelve por ejemplo en un disolvente orgánico inerte, tal como el éter de dietilo, el acetato de etilo, el cloroformo, el etanol o el metanol y 45 similares, y se añade el ácido disuelto en un disolvente similar. Se mantiene la temperatura entre 0 °C y 50 °C. La sal resultante precipita espontáneamente o puede sacarse de la solución empleando un disolvente menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base apropiada, por ejemplo el 50 hidróxido sódico o potásico, el carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco o similares.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicamente valiosas. Se ha encontrado en concreto que los compuestos de la presente invención tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas trazas (TAAR), en especial con el TAAR1. 55
Los compuestos se investigan con arreglo a los procedimientos de ensayo que se indican a continuación.
Materiales y métodos Construcción de plásmidos de expresión de los TAAR y líneas celulares transfectadas de modo estable 60
Para la construcción de los plásmidos de expresión se amplifican las secuencias que codifican al TAAR1 humano, de rata y de ratón, a partir de un DNA genómico esencialmente del modo descrito por Lindemann y col. [14]. Se emplea el sistema PCR llamado Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics) con 1,5 mM Mg2+ y se clonan los productos purificados de la PCR en un vector de clonación pCR2.1-TOPO (Invitrogen) con arreglo a las instrucciones de uso del fabricante. Se subclonan los productos de la PCR en el vector pIRESneo2 (BD Clontech, 65
Palo Alto, California) y se verifica la secuencia de los vectores de expresión antes de su introducción en las líneas celulares.
Se cultivan células HEK293 (ATCC nº CRL-1573) esencialmente del modo descrito por Lindemann y col. (2005). Para la generación de líneas celulares transfectadas de modo estable se transfectan las células HEK293 con los 5 plásmidos de expresión pIRESneo2 que contienen las secuencias de clonación del TAAR (descritas antes) con lipofectamina 2000 (Invitrogen) con arreglo a las instrucciones de uso del fabricante y 24 h después de la transfección se suplementa el medio de cultivo con 1 mg/ml de G418 (Sigma, Buchs, Suiza). Después de un período de cultivo de unos 10 d se aíslan los clones, se expanden y se ensaya su capacidad de respuesta a las aminas trazas (todos los compuestos se adquieren a Sigma) con el sistema llamado cAMP Biotrak Enzyme immunoassay 10 (EIA) System (Amersham) al que sigue un procedimiento EIA de no acetilación proporcionado por el fabricante. Las líneas celulares monoclonales, que poseen una EC50 estable durante un período de ensayo de 15 pasajes, se emplean en los estudios posteriores.
Preparación de membrana y fijación de radioligando 15
Las células en confluencia se enjuagan con solución salina tamponada con fosfato, enfriada con hielo, sin Ca2+ ni Mg2+, que contiene 10 mM EDTA y se centrifugan a 4ºC y 1000 rpm durante 5 min. A continuación se lava el culote dos veces con solución salina tamponada con fosfato, enfriada con hielo, se congela inmediatamente el culote celular por inmersión en nitrógeno líquido y se almacena a -80ºC hasta el momento de su utilización. Luego se suspende el culote celular en 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4, que contiene 10 mM EDTA, y se 20 homogeneíza en un Polytron (PT 3000, Kinematica) a 10.000 rpm durante 10 s. Se centrifuga el material homogeneizado a 48,000×g a 4 °C durante 30 min y se suspende de nuevo el culote en 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4 que contiene 0,1 mM EDTA (tampón A), y se homogeneíza en un Polytron a 10,000 rpm durante 10 s. Se centrifuga el material homogeneizado a 48.000×g a 4 °C durante 30 min, se suspende de nuevo el culote en 20 ml de tampón A, y se homogeneíza en un Polytron a 10.000 rpm durante 10 s. Se determina la concentración de 25 proteínas por el método de Pierce (Rockford, IL). Después se centrifuga el material homogeneizado a 48.000×g a 4 °C durante 10 min, se suspende de nuevo en HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,0, que incluye MgCl2 (10 mM) y CaCl2 g de proteína por ml de y (2 mM) (tampón B) a 200 homogeneizado en un Polytron a 10.000 rpm durante 10 s.
El ensayo de fijación se realiza a 4 °C en un volumen final de 1 ml de y con un período de incubación de 30 min. Se 30 emplea el radioligando [H3]-rac-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolina en una concentración igual al valor calcu-lado de Kd de 60 nM para obtener una unión del orden del 0,1 % de la concentración total de radioligando añadido, y una fijación específica que representa del 70 al 80 % de la fijación total. La fijación no específica se define como la cantidad de la [H3]-rac-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolina fijada en presencia del ligando apropiado sin marcar (10 µM). Se ensayan los ligandos competidores en un amplio intervalo de concentraciones (10 pM – 30 µM). 35 La concentración final de sulfóxido de dimetilo concentración en el ensayo es del 2% y no afecta la fijación del radioligando. Cada ensayo se realiza por duplicado. Todas las incubaciones se terminan por filtración rápida a través de placas UniFilter-96 (Packard Instrument Company) y placas de vidrio GF/C, preimpregnadas por lo menos durante 2 h en polietilenimina del 0,3% y empleando un colector de células del tipo Filtermate 96 Cell Harvester (Packard Instrument Company). Después se lavan los tubos y los filtros 3 veces con 1 ml de partes alícuotas del 40 tampón B frío. No se secan los filtros, se impregnan en de Ultima gold (45 µl/hoyo, Packard Instrument Company) y se determina la radiactividad fijada en un contador de centelleo del tipo TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company).
Los compuestos preferidos presentan un valor Ki (µM) en ratón sobre el TAAR1 situados en el intervalo de 0,01 µM 45 tal como se indica en la tabla siguiente.
Ejemplo
Ki (µM) ratón/rata Ejemplo Ki (µM) ratón/rata Ejemplo Ki (µM) ratón/rata
4
0,0012 147 0,0041 255 0,0074
5
0,0021 149 0,0019 256 0,0006
6
0,0038 150 0,0009 257 0,0074
7
0,0083 151 0,001 259 0,0088
8
0,0058 153 0,0083 260 0,0013
9
0,0034 154 0,0034 263 0,0023
10
0,0025 156 0,0064 265 0,0009
12
0,008 158 0,0068 266 0,0016
14
0,0005 159 0,001 267 0,0011
16
0,0048 160 0,0028 269 0,0083
17
0,0057 161 0,0062 270 0,0016
18
0,0022 162 0,0025 271 0,0013
19
0,0018 163 0,0037 272 0,0013
20
0,0009 165 0,0012 273 0,0095
21 (S)
0,0008 166 0,0047 274 0,0011
22
0,0011 168 0,0006 277 0,0016
29 (S)
0,0054 169 0,0014 281 0,0019 rata
31
0,0022 170 0,0011 284 0,0028 rata
32
0,0029 172 0,0019 285 0,0045 rata
33
0,0007 174 0,0006 287 0,0027 rata
34
0,0011 176 0,002 289 0,0017
35
0,0033 178 0,0004 291 0,0008
36
0,0034 180 0,0088 292 0,0035
37b (S)
0,0087 184 0,0063 293 0,0062
39a (S)
0,0025 185 0,005 294 0,0038
48
0,0002 186 0,0045 295 0,0082
49
0,0054 187 0,0021 296 0,0004
60
0,0047 188 0,0038 298 0,0004
63
0,0086 189 0,0008 299 0,0042
73
0,0089 190 0,0008 301 0,0023
78
0,0064 192 0,0019 302 0,0017
80 (S)
0,0008 193 0,0043 303 0,0011
80 (R)
0,0083 194 0,0073 304 0,0033
81 (S)
0,0064 195 0,0018 306 0,0027
82 (S,S)
0,0080 196 0,0066 308 0,0009
82 (S,R)
0,0016 198 0,002 310 0,009 rata
84
0,0017 199 0,0093 311 0,0042 rata
85
0,0011 201 0,0002 313 0,005 rata
86
0,0008 202 0,0017 314 0,003 rata
88
0,001 203 0,0039 315 0,0016 rata
89
0,0013 206 0,0032 316 0,0003 rata
91
0,0006 210 0,0014 318 0,002 rata
101
0,0034 211 0,0024 321 0,0014 rata
103
0,0004 212 0,0068 322 0,002 rata
105
0,0007 213 0,003 326 0,001
107
0,004 215 0,0024 328 0,0052
109
0,0014 216 0,002 330 0,0008
110
0,0018 217 0,0015 332 0,0061
111
0,0011 219 0,0009 333 0,0021
112
0,0012 220 0,0084 337 0,0034
113
0,0016 221 0,0022 338 0,0031
114
0,0021 222 0,0048 340 0,002
115
0,001 223 0,0059 341 0,0046
116
0,0012 224 0,0063 342 0,0045
118
0,003 225 0,0062 343 0,0028
119
0,0026 226 0,0054 344 0,0025
120
0,0014 227 0,0081 348 0,0036
122
0,0034 228 0,004 349 0,0023
124
0,0044 229 0-003 350 0,0064
127
0,0003 231 0,0025 351 0,0024
129
0,0029 232 0,0006 353 0,0014
131
0,0024 234 0,0093 354 0,0003
132
0,0007 235 0,001 355 0,0043
133
0,0022 236 0,002 356 0,0043
135
0,0009 237 0,0025 357 0,0068
136
0,0038 238 0,003 358 0,0084
137
0,0025 240 0,0032 359 0,0021
138
0,0012 242 0,0072 364 0,0020
139
0,0019 243 0,0094 365 0,0029
140
0,001 244 0,0057 367 0,001
141
0,0027 246 0,0055 369 0,0009
142
0,0018 248 0,0029 370 0,0037
143
0,0007 249 0,0075 371 0,0096
144
0,0012 250 0,0022 374 0,0006
145
0,0026 251 0,0086 D 0,001
146
0,0041 252 0,0008
147
0,0041 255 0,0074
149
0,0009 256 0,0006
150
0,001 257 0,0074
151
0,001 259 0,0088
153
0,0083 260 0,0013
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables. 5
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de las preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse como vehículos la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina 10 blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo, normalmente no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales y similares. Los vehículos apropiados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles similíquidos o líquidos y 15 similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente 20 valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como un proceso para su fabricación, dicho proceso consiste en incorporar uno o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales de adición de 25 ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales, a una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son las que incluyen a los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, 30 la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y tendrá que ajustarse, como es obvio, a los requisitos indi-viduales de cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar entre 0,01 mg y 1000 mg al día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal 35 farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis individual o dividirse en subdosis y, además, el límite superior podrá rebasarse si se considera indicado.
Formulación de tabletas (granulación húmeda)
Elem. Ingrediente mg/tableta 40
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. celulosa microcristalina 30 30 30 150 45 5. estearato magnésico 1 1 1 1 total 167 167 167 831
Procedimiento de fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 50
2. Se secan los gránulos a 50°C.
3. Se pasan los gránulos por un molino apropiado.
4. Se añade el elemento 5 y se mezclan durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
Formulación de cápsulas
Elem. Ingrediente mg/cápsula 55
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. lactosa hidratada 159 123 148 --- 3. almidón de maíz 25 35 40 70 4. talco 10 15 10 25 60
5. estearato magnésico 1 2 2 5 total 200 200 300 600
Procedimiento de fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 5
2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3. Se envasa en cápsulas adecuadas.
Parte experimental
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero con ellos no se pretende limitar su alcance. 10
Ejemplo 1
(RS)-4-metil-4-fenil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
a) (RS)-2-amino-2-fenil-propan-1-ol 15
A una suspensión agitada y enfriada del ácido 2-amino-2-fenil-propiónico (488 mg) se le añade en porciones a t.amb. en THF (10 ml) y en atmósfera de argón el LiAlH4 (244 mg). Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación a t.amb. durante 20 h. Se enfría la mezcla en un baño de hielo, se diluye con 5 ml de THF y se le añaden sucesivamente y con cuidado H2O (0,23 ml), NaOH 4 N (0,23 ml) y H2O (0,92 ml). Después de agitar durante 30 min a t.amb. se filtra la mezcla y se lava la torta con THF. Se concentra el líquido filtrado. Se purifica el producto en bruto 20 por cromatografía de columna (gel de sílice; gradiente: CH2Cl2  CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose el 2-amino-2-fenil-propan-1-ol (266 mg) en forma de aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 152,3 ([M+H]+).
b) (RS)-4-metil-4-fenil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
A una mezcla agitada y enfriada (0ºC) del 2-amino-2-fenil-propan-1-ol (266 mg) y K2CO3 (292 mg) en THF (5 ml) en 25 atmósfera de argón se le añade una solución de bromuro de cianógeno (292 mg) en THF (5 ml). Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación a t.amb. durante 18 h. Se recoge la mezcla (suspensión blanca) en EtOAc/H2O 1:1. Se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice; gradiente: CH2Cl2  CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose la 4-metil-4-fenil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (204 mg) en 30 forma de sólido blanco. EM (ISP) = 177,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 1 y partiendo del correspondiente aminoácido o derivado de aminoácido se obtienen:
Ejemplo 2 (no abarcado por el presente invento) 35
(S)-4-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOFFFNH2
A partir de la L-4-(trifluormetil)fenilglicina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 231,3 ([M+H]+).
40
Ejemplo 3
(S)-4-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
A partir de la L-4-fluorfenilglicina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 180,9 ([M+H]+).
Ejemplo 4
(S)-4-(2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
5 NONH2Cl
A partir de la L-2-clorofenilglicina. Sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 197,3 ([M+H]+). Ejemplo 5
(RS)-4-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
NONH2Cl
A partir de la DL-4-clorofenilglicina. Sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 197,1 ([M+H]+). Ejemplo 6 15
(RS)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOFFFNH2
A partir de la DL-2-(trifluormetil)fenilglicina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 231,3 ([M+H]+). 20 Ejemplo 7
(RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FF
A partir de la DL-2,4-difluorfenilglicina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 198,9 ([M+H]+). 25 Ejemplo 8
(RS)-4-o-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir del ácido (RS)-α-amino-(2-metilfenil)acético. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 177,3 ([M+H]+). Ejemplo 9 5
(S)-4-(2,3-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FF
A partir de la L-2,3-difluorfenilglicina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 199,3 ([M+H]+). 10 Ejemplo 10
(RS)-4-bifenil-4-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir del ácido (RS)-amino-bifenil-4-il-acético. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 239,1 ([M+H]+). 15 Ejemplo 11
(RS)-4-(2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
A partir de la DL-2-fluorfenilglicina. Sólido blanco mate. 20
EM (ISP) = 180,9 ([M+H]+). Ejemplo 12
(RS)-4-(4-trifluormetoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
25 NONH2OFFF
A partir de la DL-4-(trifluormetoxi)fenilglicina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 247,3 ([M+H]+). Ejemplo 13
(RS)-4-(3-trifluormetoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
NONH2OFFF
A partir de la DL-3-(trifluormetoxi)fenilglicina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 247,3 ([M+H]+). Ejemplo 14 5
(RS)-4-(3,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
A partir de la DL-3,4-diclorofenilglicina. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 231,1 ([M+H]+). Ejemplo 15 10
(RS)-4-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2O
A partir de la DL-2-metoxifenilglicina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 193,4 ([M+H]+). 15 Ejemplo 16
(RS)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FF
A partir de la DL-2,5-difluorfenilglicina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 199,1 ([M+H]+). 20 Ejemplo 17
(RS)-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
A partir de la DL-2,3,4-trifluorfenilglicina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 217,3 ([M+H]+). 25 Ejemplo 18
(RS)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FCl
A partir de la DL-3-cloro-2-fluorfenilglicina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 215,1 ([M+H]+). 5 Ejemplo 19
(RS)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FCl
A partir de la DL-5-cloro-2-fluorfenilglicina. Sólido blanco mate. 10
EM (ISP) = 215,1 ([M+H]+). Ejemplo 20 (no abarcado por el presente invento)
(RS)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15 NONH2Br
A partir de la DL-4-bromofenilglicina. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 243,1 ([M+H]+). Ejemplo 21
(S)-4-bifenil-4-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y (R)-4-bifenil-4-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-bifenil-4-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 10) por HPLC quiral (Chiralpak AD, 20 EtOH/heptano = 15:85), obteniéndose la (S)-4-bifenil-4-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco mate; EM (ISP) = 239,3 ([M+H]+)) y la (R)-4-bifenil-4-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco mate; EM (ISP) = 239,3 ([M+H]+)).
De modo similar al ejemplo 1 y partiendo del correspondiente aminoácido o derivado de aminoácido se obtienen:
25 Ejemplo 22
(RS)-4-(4-benciloxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2O
A partir del (RS)-amino-(4-benciloxi-fenil)-acetato de metilo. Sólido blanco.
EM (ISP) = 269,4 ([M+H]+). 30 Ejemplo 23
(RS)-4-(4-fenoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2O
A partir del (RS)-amino-(4-fenoxi-fenil)-acetato de metilo. Sólido blanco.
EM (ISP) = 255,4 ([M+H]+). Ejemplo 24 5
(RS)-4-(3-benciloxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2O
A partir del (RS)-amino-(3-benciloxi-fenil)-acetato de metilo. Sólido blanco.
EM (ISP) = 269,3 ([M+H]+). 10 Ejemplo 25
(RS)-4-(3-fenoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOONH2
A partir del (RS)-amino-(3-fenoxi-fenil)-acetato de metilo. Sólido blanco.
EM (ISP) = 255,4 ([M+H]+). 15 Ejemplo 26
(S)-4-metil-4-fenil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y (R)-4-metil-4-fenil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-metil-4-fenil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 1) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 15:85), obteniéndose la (S)-4-metil-4-fenil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco mate; EM 20 (ISP) = 177,3 ([M+H]+)) y la (R)-4-metil-4-fenil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco mate; EM (ISP) = 177,4 ([M+H]+)).
De modo similar al ejemplo 1 y partiendo del correspondiente aminoácido o derivado de aminoácido se obtienen:
25 Ejemplo 27
(RS)-4-bifenil-3-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir del ácido (RS)-amino-bifenil-3-il-acético. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 239,1 ([M+H]+). Ejemplo 28
(RS)-4-etil-4-fenil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
NONH2
A partir del ácido (RS)-2-amino-2-fenilbutírico. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 191,3 ([M+H]+). Ejemplo 29 10
(S)-4-(3-bromo-2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y (R)-4-(3-bromo-2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15
imagen1
20
a) (RS)-4-(3-bromo-2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se enfría a -55ºC una solución de la diisopropilamida de litio en THF (2 M, 5,05 ml) y se trata con la (RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (667 mg, ejemplo 7) en THF (6 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -55°C durante 2 h, se después se trata por goteo con 1,2-dibromoetano (0,58 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 25 t.amb. y se agita a t.amb. durante una noche. Se interrumpe la reacción con H2O y se extrae la mezcla con EtOAc. Se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: CH2Cl2  CH2Cl2/MeOH 95:5), obteniéndose la (RS)-4-(3-bromo-2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (61 mg) en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 279,1 ([M+H]+). 30
b) (S)-4-(3-bromo-2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y (R)-4-(3-bromo-2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(3-bromo-2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/ heptano = 10:90), obteniéndose la (S)-4-(3-bromo-2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco mate; 35 EM (ISP) = 279,1 ([M+H]+)) y la (R)-4-(3-bromo-2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco mate; EM (ISP) = 279,1 ([M+H]+)).
Ejemplo 30
(RS)-4-(4’-fluor-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
NONH2F
A una solución agitada de (RS)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (80 mg; ejemplo 20) se le añade a t.amb. en 1,2-dimetoxietano (4 ml) en atmósfera de argón el PdCl2(dppf) (24 mg), una solución acuosa de Na2CO3 al 10 % (1 ml) y el ácido 4-fluorfenilborónico (186 mg). Se calienta la mezcla a 85°C y se continúa la agitación a esta 45 temperatura durante 18 h. Se enfría la mezcla de color marrón oscuro a t.amb., se diluye con EtOAc y se lava con H2O. Se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H2O y salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: CH2Cl2  CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose la (RS)-4-(4’-fluor-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (46 mg) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) = 257,0 ([M+H]+). 50
Ejemplo 31
(RS)-4-(4’-cloro-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
De modo similar al ejemplo 30 se hace reaccionar la (RS)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina con el ácido 4-clorofenilborónico, obteniéndose la (RS)-4-(4’-cloro-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 273,1 ([M+H]+). 5
De modo similar al ejemplo 1 y partiendo del correspondiente aminoácido o derivado de aminoácido se obtienen:
Ejemplo 32
(RS)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
10 NOOONH2
A partir del ácido (RS)-amino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 221,1 ([M+H]+). Ejemplo 33 15
(RS)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir del ácido (RS)-amino-naftalen-2-il-acético. Sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 213,1 ([M+H]+). 20 Ejemplo 34
(RS)-4-naftalen-1-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir del ácido (RS)-amino-naftalen-1-il-acético. Sólido ligeramente amarillo. 25
EM (ISP) = 213,1 ([M+H]+). Ejemplo 35
(RS)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2O
A partir del ácido (RS)-amino-(4-metoxi-3-metilfenil)-acético. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 207,1 ([M+H]+). Ejemplo 36 5
(RS)-4-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2OCl
A partir del ácido (RS)-amino-(3-cloro-4-metoxifenil) acético. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 227,3 ([M+H]+). 10 Ejemplo 37
(S)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y (R)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15
imagen2
20
Se separa la (RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 7) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 10:90), obteniéndose la (S)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido ligeramente 25 amarillo; EM (ISP) = 199,1 ([M+H]+)) y la (R)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco mate; EM (ISP) = 199,1 ([M+H]+)).
Ejemplo 38
(S)-4-(2,4-difluor-3-[3H]-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
NONH2FTF
Se trata una solución de la (S)-4-(3-bromo-2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (3,5 mg; ejemplo 29.b) en EtOAc (1 ml) con 1,2 mg de paladio al 10 % sobre carbón (1,2 mg) y trietilamina (20 µl) y se agita a temperatura ambiente en atmósfera de tritio gaseoso durante 1 h. Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se añaden a la mezcla reaccionante 5 ml de etanol/agua 9:1 en tres porciones. Después de una agitación breve se eliminan los 35 componentes volátiles con vacío. Se retira el reactor del aparato de tritiación y se suspende el residuo en etanol. Se filtra la suspensión a través de un cartucho de PTFE de 0,45 µm ( = 13 mm) y se enjuaga el filtro 5x con etanol, se concentra el líquido filtrado hasta 0,5 ml de y se reparte entre diclorometano y agua más un 10% carbonato sódico. Se extrae la fase orgánica por segunda vez con diclorometano y se seca con carbonato potásico. Por filtración, concentración, disolución en tolueno y evaporación para eliminar la trietilamina residual se obtiene el producto en 40 bruto, que se disuelve en 50 ml de etanol. La actividad total es de 229 mCi. Se purifica la mitad el producto en bruto por HPLC (columna: XTerra RP-18 5µm 10 x 150 mm; fase móvil: A/B = 65 : 35; A: 100 mM carbonato amónico de pH = 10 + acetonitrilo del 5 %; B: acetonitrilo; caudal: 5 ml/min; UV: 220 nm). Se concentra por evaporación el líquido eluido de la HPLC hasta la mitad de su volumen y se reparte entre diclorometano y agua más carbonato
sódico del 10 % del modo descrito antes. Finalmente se disuelve el producto purificado en 25 ml de etanol. La actividad total es de 98,29 mCi y la pureza radioquímica es del 100 % y 98 % según la radio-HPLC y la radio-CCF, respectivamente. La actividad específica es de 17,5 Ci/mol según la espectrometría de masas. La pureza enantiomérica es superior al 99 % según la HPLC (columna: Chiralpak AD 10 µm 4,6 x 250 mm; fase móvil: etanol al 10 % en n-heptano; caudal: 1 ml/min; UV: 220 nm). 5
Ejemplo 39
(S)-4-o-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y (R)-4-o-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
10
imagen3
imagen4
15
Se separa la (RS)-4-o-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 8) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 20 10:90), obteniéndose la (S)-4-o-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido ligeramente amarillo; EM (ISP) = 177,1 ([M+H]+)) y la (R)-4-o-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido ligeramente amarillo; EM (ISP) = 177,1 ([M+H]+)).
De modo similar al ejemplo 1 y partiendo del correspondiente aminoácido o derivado de aminoácido se obtienen:
25 Ejemplo 40
(RS)-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
A partir de la 2,4,5-trifluor-DL-fenilglicina. Sólido blanco.
EM (ISP) = 217,3 ([M+H]+). 30 Ejemplo 41
(RS)-4-(2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-benzoato de metilo
NOONH2O
A partir del (RS)-4-(amino-metoxicarbonil-metil)-benzoato de metilo. Sólido blanco. EM (ISP) = 221,13 ([M+H]+). 35
Ejemplo 42
(RS)-4-tiofen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOSNH2
40
A partir del clorhidrato del DL-α-aminotiofeno-2-acetato de metilo. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 169,1 ([M+H]+).
Ejemplo 43
(RS)-(4-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
45 NSONH2Cl
A partir del clorhidrato del (RS)-amino-(5-cloro-tiofen-2-il)-acetato de metilo. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 203,3 ([M+H]+).
Ejemplo 44
(RS)-4-piridin-3-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
NONNH2
A partir del clorhidrato del ácido (RS)-3-piridil-aminoacético. Sólido ligeramente amarillo.
De modo similar al ejemplo 1 y partiendo del correspondiente aminoácido o derivado de aminoácido se obtienen: 10
Ejemplo 45
(R)-4-naftalen-2-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir del ácido (R)-2-amino-3-naftalen-2-il-propiónico. Aceite viscoso ligeramente amarillo. 15
EM (ISP) = 227,4 ([M+H]+). Ejemplo 46
(R)-4-naftalen-1-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
20 NONH2Chiral
A partir del ácido (R)-2-amino-3-naftalen-1-il-propiónico. Aceite viscoso ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 227,4 ([M+H]+). Ejemplo 47 25
(R)-4-bencil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir de la D-fenilalanina. Sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 177,1 ([M+H]+). 30 Ejemplo 48
(S)-4-naftalen-1-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir del ácido (S)-2-amino-3-naftalen-1-il-propiónico. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 227,4 ([M+H]+). 5 Ejemplo 49
(S)-4-naftalen-2-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir del ácido (S)-2-amino-3-naftalen-2-il-propiónico. Sólido amorfo ligeramente amarillo. 10
EM (ISP) = 227,1 ([M+H]+). Ejemplo 50
(RS)-4-bencil-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15 NONH2
A partir de la α-metil-DL-fenilalanina. Aceite viscoso incoloro.
EM (ISP) = 191,1 ([M+H]+). Ejemplo 51
(S)-4-(4-cloro-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
NONH2Cl
A partir de la L-4-clorofenilalanina. Aceite viscoso ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 211,1 ([M+H]+). Ejemplo 52 25
(S)-4-(4-metoxi-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2O
A partir de la L-4-metoxifenilalanina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 207,1 ([M+H]+). Ejemplo 53 5
(S)-4-(4-benciloxi-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2O
A partir de la L-4-benciloxifenilalanina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 283,3 ([M+H]+). 10 Ejemplo 54
(S)-4-(3-fluor-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
A partir de la L-3-fluorfenilalanina. Sólido amorfo ligeramente amarillo. 15
EM (ISP) = 195,1 ([M+H]+). Ejemplo 55
(S)-4-(2-fluor-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
20 NONH2F
A partir de la L-2-fluorfenilalanina. Sólido amorfo ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 195,1 ([M+H]+). Ejemplo 56 25
(S)-4-(2-trifluormetil-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
A partir de la L-2-trifluormetilfenilalanina. Sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 245,1 ([M+H]+). Ejemplo 57 5
(S)-4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOOONH2
A partir del ácido (S)-2-amino-3-benzo[1,3]dioxol-5-il-propiónico. Sólido amorfo ligeramente amarillo. EM (ISP) = 221,3 ([M+H]+).
10 Ejemplo 58
(S)-4-(3-metil-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir de la L-3-metilfenilalanina. Sólido amorfo amarillo.
EM (ISP) = 191,4 ([M+H]+). 15 Ejemplo 59
(S)-4-(4-metil-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir de la L-4-metilfenilalanina. Sólido ligeramente amarillo. 20
EM (ISP) = 191,4 ([M+H]+). Ejemplo 60
(S)-4-(2-cloro-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
25 NONH2Cl
A partir de la L-2-clorofenilalanina. Aceite ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 211,1 ([M+H]+). Ejemplo 61
(S)-4-(3-cloro-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
A partir de la L-3-clorofenilalanina. Aceite ligeramente amarillo. 5
EM (ISP) = 210,9 ([M+H]+). Ejemplo 62
(S)-4-(2-metil-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
10 NONH2
A partir de la L-2-metilfenilalanina. Aceite amarillo.
EM (ISP) = 191,4 ([M+H]+). Ejemplo 63
(S)-4-(3-trifluormetil-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
NONH2FFF
A partir de la L-3-trifluormetilfenilalanina. Aceite amarillo.
EM (ISP) = 245,3 ([M+H]+). Ejemplo 64 20
(S)-4-(4-trifluormetil-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
A partir de la L-4-trifluormetilfenilalanina. Aceite amarillo.
EM (ISP) = 245,3 ([M+H]+). 25 Ejemplo 65
(S)-4-(4-fluor-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
A partir de la L-4-fluorfenilalanina. Aceite amarillo. EM (ISP) = 195,1 ([M+H]+). Ejemplo 66
(RS)-4-(2,6-dimetil-bencil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
NONH2
A partir del clorhidrato del ácido (RS)-2-amino-3-(2,6-dimetil-fenil)-2-metil-propiónico. Sólido blanco.
EM (ISP) = 219,4 ([M+H]+). Ejemplo 67 10
(S)-4-(4-tert-butoxi-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOONH2
A partir de la L-4-tert-butoxifenilalanina. Sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 249,4 ([M+H]+). 15 Ejemplo 68
4-(1-fenil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir del clorhidrato del ácido 2-amino-3-fenilbutanoico. Sólido blanco mate. 20
EM (ISP) = 191,4 ([M+H]+). Ejemplo 69
(RS)-4-(2-cloro-6-fluor-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
25 NONH2ClF
A partir de la DL-2-cloro-6-fluorfenilalanina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 229,4 ([M+H]+). Ejemplo 70
(S)-4-(3,4-difluor-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
NONH2FF
A partir de la L-3,4-difluorfenilalanina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 213,1 ([M+H]+). Ejemplo 71 5
(S)-4-(3,4-dimetoxi-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2OO
A partir de la L-3,4-dimetoxifenilalanina. Goma ligeramente amarilla.
EM (ISP) = 237,1 ([M+H]+). 10 Ejemplo 72
(RS)-4-(2-fenoxi-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOONH2
A partir de la DL-2-fenoxifenilalanina. Aceite incoloro. 15
EM (ISP) = 269,4 ([M+H]+). Ejemplo 73
(RS)-4-(2-fluor-5-metil-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
20 NONH2F
A partir de la DL-2-fluor-5-metilfenilalanina. Aceite viscoso ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 209,1 ([M+H]+). Ejemplo 74
(RS)-4-(2,6-difluor-3-metil-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
NONH2FF
A partir de la DL-2,6-difluor-3-metilfenilalanina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 227,1 ([M+H]+). 30 Ejemplo 75
(RS)-4-(2-fluor-6-trifluormetil-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFFF
A partir de la DL-2-fluor-6-trifluormetilfenilalanina. Aceite viscoso ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 263,0 ([M+H]+). Ejemplo 76 5
(RS)-4-(2,6-dimetil-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir de la DL-2,6-dimetilfenilalanina. Sólido blanco.
EM (ISP) = 205,1 ([M+H]+). 10 Ejemplo 77
(RS)-4-(2,6-dietil-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir de la DL-2,6-dietilfenilalanina. Sólido blanco mate amorfo.
EM (ISP) = 233,3 ([M+H]+). 15
De modo similar al ejemplo 1 y partiendo del correspondiente aminoácido o derivado de aminoácido se obtienen:
Ejemplo 78 (no abarcado por el presente invento)
(RS)-4-metil-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
NONH2
A partir del ácido (RS)-2-amino-2-metil-4-fenil-butírico. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 205,1 ([M+H]+). Ejemplo 79 25
(S)-4-(2-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
a) (S)-2,2-dimetil-4-((E)-2-fenil-propenil)-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
En atmósfera de argón se enfría a 0°C una solución de 1-feniletil-fosfonato de dietilo (2,35 ml) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) y se trata por goteo con una solución de n-butil-litio (5,9 ml; 1,6 M en hexano). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 5 min, después se trata por goteo con una solución del (R)-4-formil-2,2-dimetil-5 oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (1,5 g) en 1,2-dimetoxietano (15 ml). Se calienta la solución a t.amb., después se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla a t.amb., se interrumpe la reacción con agua y se extrae la mezcla con EtOAc. Se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y se concentra. Se aísla el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: ciclohexano  ciclohexano/EtOAc 1:1), obteniéndose el (S)-2,2-dimetil-4-((E)-2-fenil-propenil)-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (720 mg) en forma de 10 aceite viscoso ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 318,3 ([M+H]+).
b) (S)-2-amino-4-fenil-pentan-1-ol
Se trata una solución del (S)-2,2-dimetil-4-((E)-2-fenil-propenil)-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (700 mg) en 15 EtOH (30 ml) y CHCl3 (15 ml) con Pd al 10 % sobre C (200 mg) y se hidrogena en un balón durante una noche. Se separa el catalizador por filtración, se lava con EtOH y se concentra. Se disuelve el residuo en EtOH (10 ml) y se trata con HCl 2N (15 ml). Se calienta la mezcla a 100°C durante 90 min y se concentra. Se recoge el residuo en NaOH 1N y se extrae con CH2Cl2/MeOH 4:1. Se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: CH2Cl2  CH2Cl2/MeOH 9:1), 20 obteniéndose el (S)-2-amino-4-fenil-pentan-1-ol (342 mg) en forma de sólido ceroso blanco mate.
EM (ISP) = 180,3 ([M+H]+).
c) (S)-4-(2-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1b se hace reaccionar el (S)-2-amino-4-fenil-pentan-1-ol con bromuro de cianógeno, 25 obteniéndose la (S)-4-(2-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Sólido ceroso blanco mate.
EM (ISP) = 205,1 ([M+H]+). Ejemplo 80 (no abarcado por el presente invento)
(S)-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y (R)-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
imagen5
35
imagen6
Se separa la (RS)-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 15:85), 40 obteniéndose la (S)-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco mate; EM (ISP) = 191,3 ([M+H]+)) y la (R)-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco mate; EM (ISP) = 191,3 ([M+H]+).
Ejemplo 81 (no abarcado por el presente invento)
(S)-4-metil-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y (R)-4-metil-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
imagen7
imagen8
50
Se separa la (RS)-4-metil-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 75) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/ heptano = 10:90), obteniéndose la (S)-4-metil-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco mate; EM (ISP) = 205,3 ([M+H]+)) y la (R)-4-metil-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco mate; EM (ISP) = 205,1 ([M+H]+).
5 Ejemplo 82
(S)-4-((R)-2-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y (S)-4-((S)-2-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
10
imagen9
15
Se separa la (S)-4-(2-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 79.c) por HPLC quiral (Chiralpak AD, 20 EtOH/heptano = 15:85), obteniéndose la (S)-4-((R)-2-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco mate; EM (ISP) = 205,1 ([M+H]+)) y la (R)-4-((S)-2-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco mate; EM (ISP) = 205,3 ([M+H]+).
Ejemplo 83 25
(R)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
a) (S)-4-(benzotiazol-2-ilsulfanil-metil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución agitada y enfriada (0ºC) del (R)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (1,36 g; CAS 108149-65-1), 2-mercaptobenzotiazol (1,48 g) y trifenilfosfina (2,32 g) en THF (80 ml) se le añade en 30 atmósfera de argón el azodicarboxilato de dietilo (4,1 ml; solución al 40% en tolueno). Se agita la mezcla (que pronto se convierte en una suspensión amarilla, que se calienta lentamente a t.amb.) durante 18 h (una noche), después se diluye con EtOAc y se lava con una solución acuosa sat. de Na2CO3. Se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: ciclohexano  ciclohexano/EtOAc 85:15), 35 obteniéndose el (S)-4-(benzotiazol-2-ilsulfanil-metil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (2,0 g) en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo.
b) (S)-4-(benzotiazol-2-sulfonilmetil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución agitada del (S)-4-(benzotiazol-2-ilsulfanil-metil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (2,0 40 g) en diclorometano (80 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de argón el ácido 3-cloroperbenzoico (2,29 g) en una porción. Se agita la mezcla (que se calienta lentamente a t.amb.) durante una noche. Se lava la mezcla con una solución acuosa de bisulfito sódico al 10 % (80 ml), una solución acuosa sat. de Na2CO3 y salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. Se aísla el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: ciclohexano  ciclohexano/EtOAc 3:2), obteniéndose el (S)-4-(benzotiazol-2-sulfonilmetil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-45 carboxilato de tert-butilo (1,64 g) en forma de sólido blanco. EM (ISP) = 413,3 ([M+H]+).
c) ((R)-4-[(E)-2-(4-fluor-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución agitada y enfriada (-78ºC) del (S)-4-(benzotiazol-2-sulfonilmetil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (0,484 mg) en THF (12 ml) se le añade lentamente en atmósfera de argón una solución de LiHMDS 1 M 50 en THF (1,1 ml). Se calienta la mezcla a -40°C y se continúa la agitación a esta temperatura durante 30 min. Se enfría de nuevo la mezcla a -78°C y con una jeringuilla se le añade lentamente una solución de 4-fluorbenzaldehído (0,112 g) en THF (3 ml). Se continúa la agitación a -78°C durante 2 h y se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a 0°C. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa sat. de NH4Cl (15 ml) y H2O (15
ml) y se extrae la mezcla con EtOAc. Se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: ciclohexano  ciclohexano/EtOAc 85:15), obteniéndose el (R)-4-[(E)-2-(4-fluor-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (0,201 g) en forma de aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 322,4 ([M+H]+). 5
d) (R)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución agitada del (R)-4-[(E)-2-(4-fluor-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (0,205 g) en etanol (5 ml) se le añade a t.amb. y en atmósfera de argón el Pd al 10 % sobre C (20 mg). Se agita la mezcla a t.amb. en atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido 10 filtrado, obteniéndose el (R)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (0,195 g) en forma de aceite viscoso de color ligeramente amarillo. EM (ISP) = 324,5 ([M+H]+).
e) (R)-2-amino-4-(4-fluor-fenil)-butan-1-ol
A una solución agitada del (R)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (190 mg) en 15 dioxano (3,5 ml) se le añade a t.amb. en atmósfera de argón una solución 4 M de HCl en dioxano (1,47 ml). Se agita la mezcla durante 16 h. Se concentra la mezcla. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: CH2Cl2  CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose el (R)-2-amino-4-(4-fluor-fenil)-butan-1-ol (78 mg) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) = 184,1 ([M+H]+).
20
f) (R)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1b se hace reaccionar el (R)-2-amino-4-(4-fluor-fenil)-butan-1-ol con bromuro de cia-nógeno, obteniéndose la (R)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Sólido blanco. EM (ISP) = 209,3 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 1 y partiendo del correspondiente aminoácido o derivado de aminoácido se obtiene: 25
Ejemplo 84
(RS)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir del ácido (RS)-amino-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-acético. Sólido blanco mate. 30
EM (ISP) = 217,3 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 83, a partir del (S)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo y empleando el correspondiente benzaldehído se obtienen:
35 Ejemplo 85
(S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
A partir del 4-fluorbenzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 209,3 ([M+H]+). 40 Ejemplo 86
(S)-4-[2-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FO
A partir del 4-fluor-3-metoxibenzaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 239,3 ([M+H]+). Ejemplo 87
(R)-4-fenoximetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
NONH2O
a) (R)-2,2-dimetil-4-fenoximetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución agitada de (R)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo (400 mg; CAS 108149-63-9) en THF (20 ml) se le añaden el fenol (197 mg), trifenilfosfina (573 mg) y el azodicarboxilato de di-tert-butilo (488 mg). Se agita la solución amarilla resultante a 70°C durante 18 h (una noche), después se concentra con 10 vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: heptano/EtOAc 100:0  70:30), obteniéndose el (R)-2,2-dimetil-4-fenoximetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (336 mg, 63%) en forma de aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 308,3 ([M+H]+).
b) (S)-2-amino-3-fenoxi-propan-1-ol 15
A una solución agitada del (R)-2,2-dimetil-4-fenoximetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (300 mg) en dioxano (5 ml) se le añade a t.amb. en atmósfera de argón una solución 4 M de HCl en dioxano (2,44 ml). Se agita la mezcla durante 16 h. Se concentra la mezcla. Se suspende de nuevo el residuo en una solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2; 20 gradiente: CH2Cl2  CH2Cl2/ MeOH 9:1), obteniéndose el (S)-2-amino-3-fenoxi-propan-1-ol (108 mg, 66%) en forma de sólido blanco. EM (ISP) = 168,3 ([M+H]+).
c) (R)-4-fenoximetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1b se hace reaccionar el (S)-2-amino-3-fenoxi-propan-1-ol con bromuro de cianógeno, 25 obteniéndose la (R)-4-fenoximetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Goma incolora. EM (ISP) = 193,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 83, a partir del (S)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo y empleando el benzaldehído correspondiente se obtienen:
30 Ejemplo 88
((S)-4-[2-(2,4-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FF
A partir del 2,4-difluor-benzaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 227,1 ([M+H]+). Ejemplo 89
(S)-4-[2-(3,4-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FF
A partir del 3,4-difluor-benzaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 227,1 ([M+H]+). 5 Ejemplo 90
(R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
Se separa la (RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 14) por HPLC quiral (Chiralpak AD, 10 EtOH/heptano = 20:80), obteniéndose la (R)-4-(3,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco mate. EM (ISP) = 231,1 ([M+H]+).
Ejemplo 91
(S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
NONH2ClCl
Se separa la (RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 14) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 20:80), obteniéndose la (S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate. EM (ISP) = 231,1 ([M+H]+).
20 Ejemplo 92
(RS)-4-(3-ciclohexilamino-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONHNH2
a) (RS)-tert-butoxicarbonilamino-(3-ciclohexilamino-fenil)-acetato de metilo
En atmósfera de argón se trata una solución del (3-amino-fenil)-tert-butoxicarbonilamino-acetato de metilo (165 mg, 25 CAS 180081-34-9) en MeOH (5 ml) con ciclohexanona (0,07 ml), cloruro de cinc (321 mg) y NaBH3CN (111 mg) y se
agita a 40ºC durante una noche. Se elimina el MeOH por destilación. Se recoge el residuo en EtOAc y H2O. Se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice; gradiente: ciclohexano  ciclohexano/EtOAc 14:1), obteniéndose el (RS)-tert-butoxicarbonilamino-(3-ciclohexilamino-fenil)-acetato de metilo (200 mg, 94%) en forma de aceite viscoso incoloro. 5
EM (ISP) = 363,4 ([M+H]+).
b) (RS)-amino-(3-ciclohexilamino-fenil)-acetato de metilo
Se trata una solución del (RS)-tert-butoxicarbonilamino-(3-ciclohexilamino-fenil)-acetato de metilo (200 mg) en dioxano (5 ml) con HCl 4M en dioxano (2,76 ml) y se agita a t.amb. durante una noche, después se concentra. Se 10 purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice; gradiente: CH2Cl2  CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose el (RS)-amino-(3-ciclohexilamino-fenil)-acetato de metilo (126 mg, 87%) en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 263,0 ([M+H]+).
15
c) (RS)-2-amino-2-(3-ciclohexilamino-fenil)-etanol
Se trata una solución de (RS)-amino-(3-ciclohexilamino-fenil)-acetato de metilo (120 mg) en THF (1 ml) en atmósfera de argón con cloruro de litio (78 mg), borhidruro sódico (68 mg) y EtOH (1,8 ml) y se agita a t.amb. durante una noche. Se filtra la mezcla. Se lava el residuo con EtOH. Se concentra el líquido filtrado. Se recoge el residuo en CH2Cl2. Se separan los sólidos por filtración. Se concentra el líquido filtrado. Se aísla el producto en bruto por 20 cromatografía de columna (gel de sílice; gradiente: CH2Cl2  CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose (RS)-2-amino-2-(3-ciclohexilamino-fenil)-etanol (87 mg, 65%) en forma de aceite viscoso incoloro.
EM (ISP) = 235,3 ([M+H]+).
d) (RS)-4-(3-ciclohexilamino-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
De modo similar al ejemplo 1.b se convierte el (RS)-2-amino-2-(3-ciclohexilamino-fenil)-etanol en el compuesto epi-grafiado. Aceite viscoso incoloro.
EM (ISP) = 235,3 ([M+H]+). Ejemplo 93 30
(R)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FF
De modo similar al ejemplo 83 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-oxa-zolidina-3-carboxilato de tert-butilo y 3,5-difluorbenzaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 227,4 ([M+H]+).
35 Ejemplo 94
(RS)-4-[3-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOONH2O
a) (RS)-(tert-butoxicarbonilamino-[3-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acetato de metilo
En atmósfera de argón se trata una solución del (RS)-tert-butoxicarbonilamino-(3-hidroxi-fenil)-acetato de metilo 40 (CAS 526217-60-7) en THF (10 ml) con tetrahidro-piran-4-ol (0,24 ml), trifenilfosfina (649 mg) y azodicarboxilato de di-tert-butilo (570 mg) y se agita a t.amb. durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice; gradiente: ciclohexano  ciclohexano/EtOAc 1:1), obteniéndose el (RS)-tert-butoxicarbonilamino-[3-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acetato de metilo (884 mg, 82%) en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. 45
EM (ISP) = 366,3 ([M+H]+).
b) (RS)-4-[3-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar a los ejemplos 92.b, 1.a y 92.d se convierte el (RS)-tert-butoxicarbonilamino-[3-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acetato de metilo en el compuesto epigrafiado. Sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 263,0 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 87 se obtienen: 5
Ejemplo 95
(R)-4-(4-cloro-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2OCl
A partir del (R)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 4-clorofenol. Sólido blanco. 10
EM (ISP) = 229,2 ([{Cl37}M+H]+), 227,2 ([{Cl35}M+H]+).
Ejemplo 96
(R)-4-(4-trifluormetil-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15 NONH2OFFF
A partir del (R)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 4-(trifluormetil)-fenol. Sólido blanco.
EM (ISP) = 261,0 ([M+H]+). Ejemplo 97 20
(R)-4-(4-fluor-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2OF
A partir del (R)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 4-fluorfenol. Sólido blanco.
EM (ISP) = 211,1 ([M+H]+). 25 Ejemplo 98
(R)-4-(4-bromo-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2OBr
A partir del (R)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 4-bromofenol. Sólido blanco.
EM (ISP) = 273,0 ([{Br81}M+H]+), 271,0 ([{Br79}M+H]+).
Ejemplo 99 5
(RS)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2OO
a) (RS)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo
En atmósfera de argón se trata una solución del (RS)-tert-butoxicarbonilamino-(4-hidroxi-fenil)-acetato de metilo (500 mg, CAS 143323-49-3) en DMF (4 ml) con éter de metilo y 2-bromoetilo (0,34 ml), carbonato de cesio (695 mg) e 10 yoduro de tetrabutilamonio (66 mg) y se agita a t.amb. durante una noche. Se interrumpe la reacción con H2O y se extrae la mezcla con EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice; gradiente: ciclohexano  ciclohexano/EtOAc 4:1), obteniéndose el (RS)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo (434 mg, 72%) en forma de aceite viscoso incoloro. 15
EM (ISP) = 340,4 ([M+H]+).
b) (RS)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar a los ejemplos 92.b, 1.a y 92.d se convierte el (RS)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo en el compuesto epigrafiado. Sólido blanco. 20
EM (ISP) = 237,1 ([M+H]+). Ejemplo 100
(R)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
25 NONH2FF
Se separa la (RS)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 16) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 15:85), obteniéndose la (R)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 199,1 ([M+H]+). 30 Ejemplo 101
(S)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FF
Se separa la (RS)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 16) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 15:85), obteniéndose la (S)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 199,1 ([M+H]+). 5 Ejemplo 102
(R)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
Se separa la (RS)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 33) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/ 10 heptano = 20:80), obteniéndose la (R)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate. EM (ISP) = 213,3 ([M+H]+).
Ejemplo 103
(S)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
NONH2
Se separa la (RS)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 33) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/ heptano = 20:80), obteniéndose la (S)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco mate. EM (ISP) = 213,3 ([M+H]+).
20 Ejemplo 104
(R)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Br
Se separa la (RS)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 20) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 20:80), obteniéndose la (R)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido 25 blanco mate. EM (ISP) = 241,1 ([M+H]+).
Ejemplo 105
(S)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Br
Se separa la (RS)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 20) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 20:80), obteniéndose la (S)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 241,1 ([M+H]+). 5 Ejemplo 106
(R)-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
a) (RS)-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
De modo similar al ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2,4,5-trifluor-DL-fenilglicina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 217,1 ([M+H]+).
b) ((R)-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
Se separa la (RS)-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 20) por HPLC quiral (Chiralpak AD, isopropanol/heptano = 10:90), obteniéndose la (R)-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco.
EM (ISP) = 217,1 ([M+H]+). 20 Ejemplo 107
(S)-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
Se separa la (RS)-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 106) por HPLC quiral (Chiralpak AD, isopropanol/heptano = 10:90), obteniéndose la (S)-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero 25 (+). Sólido blanco.
EM (ISP) = 217,4 ([M+H]+). Ejemplo 108
(R)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
NONH2FCl
Se separa la (RS)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 18) por HPLC quiral (Chiralpak AD, isopropanol/heptano = 1:9), obteniéndose la (R)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 215,3 ([M+H]+). 5 Ejemplo 109
(S)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FCl
Se separa la (RS)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 18) por HPLC quiral (Chiralpak AD, 10 isopropanol/heptano = 1:9), obteniéndose la (S)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 215,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 83, a partir del (S)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo y empleando el benzaldehído correspondiente se obtienen: 15
Ejemplo 110
(S)-4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
A partir del 2-trifluormetilbenzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 259,0 ([M+H]+). 20 Ejemplo 111
(S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
A partir del 2-fluorbenzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 209,3 ([M+H]+). 25 Ejemplo 112
(S)-4-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
A partir del 3-fluorbenzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 209,1 ([M+H]+). Ejemplo 113
(S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
NONH2FF
A partir del 3,5-difluorbenzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 227,1 ([M+H]+). Ejemplo 114
(S)-4-(2-o-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
10 NONH2
A partir del o-tolilaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 205,3 ([M+H]+). Ejemplo 115
(S)-4-(2-m-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15 NONH2
A partir del m-tolilaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 205,3 ([M+H]+). Ejemplo 116
(S)-4-(2-p-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir del p-tolilaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 205,3 ([M+H]+). Ejemplo 117
(R)-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
NONH2FFF
Se separa la (RS)-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 40) por HPLC quiral (Chiralpak AD, isopropanol/heptano = 10:90), obteniéndose (R)-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 217,4 ([M+H]+). 10 Ejemplo 118
(S)-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
Se separa la (RS)-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 40) por HPLC quiral (Chiralpak AD, 15 isopropanol/heptano = 10:90), obteniéndose la (S)-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 217,4 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 83, a partir del (S)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo y empleando el benzaldehído correspondiente se obtienen: 20
Ejemplo 119
(S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
A partir del 4-trifluormetilbenzaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 259,1 ([M+H]+). 25 Ejemplo 120
(S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
A partir del 3-trifluormetilbenzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 259,1 ([M+H]+). Ejemplo 121 5
(R)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
Se separa la (RS)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 40) por HPLC quiral (Chiralpak AD, isopropanol/heptano = 5:95), obteniéndose la (R)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco mate. 10
EM (ISP) = 231,4 ([M+H]+). Ejemplo 122
(S)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15 NONH2FFF
Se separa la (RS)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 40) por HPLC quiral (Chiralpak AD, isopropanol/heptano = 5:95), obteniéndose la (S)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 231,4 ([M+H]+).
20
De modo similar al ejemplo 87 se obtiene:
Ejemplo 123
(R)-4-p-toliloximetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
25 NONH2O
A partir del (R)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 4-metilfenol. Sólido blanco.
EM (ISP) = 207,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 83, a partir del benzaldehído correspondiente se obtiene:
Ejemplo 124
(R)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
A partir del 3,4-diclorobenzaldehído. Goma incolora. EM (ISP) = 259,0 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 1 y partiendo del correspondiente aminoácido se obtienen: 5
Ejemplo 125
(S)-4-bifenil-4-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir del ácido (S)-2-amino-3-fenil-propiónico. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 253,1 ([M+H]+). 10 Ejemplo 126
(S)-4-(4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
a) ((RS)-4-(4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
De modo similar al ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2-(4-fluorfenil)alanina. Sólido blanco.
EM (ISP) = 195,3 ([M+H]+).
b) (S)-4-(4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 20 2:8), obteniéndose la (S)-4-(4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 195,3 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 83 y partiendo del (S)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo y el benzaldehído correspondiente se obtiene: 25
Ejemplo 127
(S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
A partir del 3,4-diclorobenzaldehído. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 259,0 ([M+H]+). Ejemplo 128
(R)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
NONH2O
Se separa la (RS)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 35) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 20:80), obteniéndose la (R)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 206,9 ([M+H]+). 10 Ejemplo 129
(S)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2O
Se separa la (RS)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 35) por HPLC quiral (Chiralpak AD, 15 EtOH/heptano = 20:80), obteniéndose la (S)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 207,1 ([M+H]+). Ejemplo 130 20
(R)-4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClO
Se separa la (RS)-4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 36) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 20:80), obteniéndose la (R)-4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco mate. 25
EM (ISP) = 227,1 ([M+H]+). Ejemplo 131
(S)-4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClO
Se separa la (RS)-4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 36) por HPLC quiral (Chiralpak AD, 5 EtOH/heptano = 20:80), obteniéndose la (S)-4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 227,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 83, a partir del (S)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo y empleando el benzaldehído correspondiente se obtienen: 10
Ejemplo 132
(S)-4-[2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClF
A partir del 4-cloro-2-fluorbenzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 243,3 ([M+H]+). 15 Ejemplo 133
(S)-4-[2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFFF
A partir del 4-fluor-3-trifluormetil-benzaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 277,0 ([M+H]+). 20
Ejemplo 134
(R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
a) clorhidrato del ácido (RS)-2-amino-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico 25
Se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche una solución de 5-(3,4-dicloro-fenil)-5-metil-imidazolidina-2,4-diona (3,0 g; CAS 52715-57-8) en NaOH 3N (30 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a 0°, después se ajusta a pH
1 mediante adición por goteo de HCl concentrado. Se filtra la suspensión blanca resultante. Se lava el sólido con H2O abundante, se seca con vacío, se suspende de nuevo en EtOH (25 ml), se recoge por filtración, se lava con EtOH y éter de dietilo y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato del ácido (RS)-2-amino-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (1,35 g, 27%) en forma de sólido blanco mate.
EM (ISP) = 266,9 ([M+Na]+) 5
b) (RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1 se convierte el clorhidrato del ácido (RS)-2-amino-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico en el compuesto epigrafiado. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 244,9 ([M+H]+). 10
c) (R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la ((RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 15:85), obteniéndose la (R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco mate. 15
EM (ISP) = 245,3 ([M+H]+). Ejemplo 135
(S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
20 NONH2ClCl
Se separa la ((RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 15:85), obteniéndose la (S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 245,3 ([M+H]+). 25 Ejemplo 136
(S)-4-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
De modo similar al ejemplo 126 se convierte el ácido (RS)-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-propiónico en la (RS)-4-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina que se separa a continuación por HPLC quiral (Chiralpak AD, 30 EtOH/heptano 15:85), obteniéndose la (S)-4-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 211,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 83, a partir del (S)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo y empleando el benzaldehído correspondiente se obtienen: 35
Ejemplo 137
(S)-4-[2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFFF
A partir del 3-fluor-4-trifluormetil-benzaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 277,0 ([M+H]+). 40
Ejemplo 138
(S)-4-[2-(3,5-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
A partir del 3,5-dicloro-benzaldehído. Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 259,0 ([M+H]+). 5 Ejemplo 139
(S)-4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FCl
A partir del 2-cloro-4-fluor-benzaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 243,3 ([M+H]+). 10 Ejemplo 140
(S)-4-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
A partir del 4-fluor-3-metil-benzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 223,3 ([M+H]+). 15 Ejemplo 141
(S)-4-{2-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2OFFFF
A partir del 3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-benzaldehído. Aceite incoloro. EM (ISP) = 307,0 ([M+H]+).
20 Ejemplo 142
(S)-4-[2-(2-fluor-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFFF
A partir del 2-fluor-3-trifluormetil-benzaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 277,0 ([M+H]+).
5 Ejemplo 143
(S)-4-[2-(3-bromo-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Br
A partir del 3-bromo-benzaldehído. Sólido ceroso blanco mate. EM (ISP) = 269,0 ([M+H]+). 10 Ejemplo 144
(S)-4-[2-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClFFF
A partir del 4-cloro-3-trifluormetil-benzaldehído. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 293,0 ([M+H]+).
15 Ejemplo 145
(S)-4-[2-(3-fluor-4-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FOFFF
A partir del 3-fluor-4-trifluormetoxi-benzaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 293,0 ([M+H]+).
Ejemplo 146
(S)-4-[2-(4-fluor-3-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
5 NONH2OFFFF
A partir del 4-fluor-3-trifluormetoxi-benzaldehído. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 293,0 ([M+H]+).
Ejemplo 147
(S)-4-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
10 NONH2FFF
a) (RS)-(5-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-imidazolidina-2,4-diona
En atmósfera de argón se trata una solución de 2-(trifluormetil)acetofenona (4,0 g) en EtOH/H2O 1:1 (60 ml) con carbonato amónico (10,21 g) y NaCN (1,25 g). Se calienta la mezcla reaccionante a 60° C y se agita durante 3 horas. Se enfría a 0° C y se ajusta la solución a pH ácido añadiendo por goteo HCl 3N (aprox. 80 ml). Después se hace burbujear N2 a través de la solución durante 90 minutos para eliminar el HCN restante. 15
Se eliminan por destilación el EtOH y una parte del agua. Se extrae la solución acuosa restante con EtOAc. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice; gradiente: ciclohexano  ciclohexano/EtOAc 3:7), obteniéndose la 5-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-imidazolidina-2,4-diona (3,14 g, 57%) en forma de sólido blanco mate. 20
EM (ISP) = 276,3 ([M+H]+).
b) ácido (RS)-2-amino-2-(4-trifluormetil-fenil)-propiónico
De modo similar al ejemplo 134.a se convierte la 5-metil-5-(4-tri-fluormetil-fenil)-imidazolidina-2,4-diona en el ácido (RS)-2-amino-2-(4-trifluormetil-fenil)-propiónico. 25
EM (ISP) = 234,1 ([M+H]+).
c) (RS)-4-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1 se convierte el ácido (RS)-2-amino-2-(4-trifluormetil-fenil)-propiónico en el compuesto epigrafiado. Sólido blanco mate. 30
EM (ISP) = 245,3 ([M+H]+).
c) (S)-4-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 10:90), obteniéndose la (S)-4-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero 35 (-). Sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 245,3 ([M+H]+). Ejemplo 148
(R)-4-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
NONH2FFF
Se separa la (RS)-4-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 147) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 10:90), obteniéndose la (R)-4-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 245,3 ([M+H]+). 5
De modo similar al ejemplo 83, a partir del (S)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo y empleando el benzaldehído correspondiente se obtienen:
Ejemplo 149 10
(S)-4-[2-(2,3-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
A partir del 2,3-dicloro-benzaldehído. Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 259,0 ([M+H]+). Ejemplo 150 15
(S)-4-[2-(3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClOFFF
A partir del 3-cloro-4-trifluormetoxi-benzaldehído. Aceite viscoso ligeramente amarillo. EM (ISP) = 309,3 ([M+H]+).
Ejemplo 151 20
(S)-4-[2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClFFF
A partir del 2-cloro-3-trifluormetil-benzaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 293,1 ([M+H]+).
Ejemplo 152
(R)-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
a) (RS)-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
De modo similar al ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2-(3-trifluormetil-fenil)-DL-glicina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 231,3 ([M+H]+).
b) (R)-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
Se separa la (RS)-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 15:85), obteniéndose la (R)-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 231,4 ([M+H]+). Ejemplo 153 15
(S)-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
Se separa la ((RS)-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/ heptano 15:85), obteniéndose la (S)-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 231,1 ([M+H]+). 20 Ejemplo 154
(S)-4-(1-metil-2-fenil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2H
a) (R)-4-(1-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo 25
En atmósfera de argón se enfría a 0°C una solución del (R)-4-acetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (2,80 g, CAS 167102-63-8) en THF (40 ml) y se trata por goteo con una solución de cloruro de bencil-magnesio (1M en éter de dietilo, 34,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, después se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml) y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con H2O y salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por 30 cromatografía de columna (gel de sílice; gradiente: ciclohexano  ciclohexano/EtOAc 3:1), obteniéndose el (R)-4-(1-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (3,45 g, 89%) en forma de sólido ceroso blanco mate.
EM (ISP) = 336,4 ([M+H]+).
35
b) (S)-2-amino-3-metil-4-fenil-butan-1-ol
En atmósfera de argón se enfría a -78°C una solución agitada del (R)-4-(1-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (0,50 g) en THF (25 ml) y se trata por goteo con la bis-(trimetilsilil)amida de
litio 1M en THF (1,79 ml). Se deja calentar la solución a t.amb., después se le añade el clorotionoformiato de fenilo (0,3 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h, se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con MgSO4 y concentra, obteniéndose el (R)-2,2-dimetil-4-(1-metil-1-fenoxitiocarboniloxi-2-fenil-etil)-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo en bruto, en forma de aceite amarillo pálido, que se emplea en el siguiente paso de reacción sin más 5 purificación.
En atmósfera de argón se trata una solución del (R)-2,2-dimetil-4-(1-metil-1-fenoxitiocarboniloxi-2-fenil-etil)-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo en bruto (700 mg) en tolueno (5 ml) con 2,2’-azobis(2-metilpropionitrilo) (122 mg) e hidruro de tri-N-butil-estaño (0,79 ml). Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 30 10 min, después se enfría a t.amb. y se purifica directamente por cromatografía de columna (gel de sílice, gradiente: ciclohexano  ciclohexano/EtOAc 10:1), obteniéndose el (S)-2,2-dimetil-4-(1-metil-2-fenil-vinil)-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (279 mg, 59%) en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo. EM (ISP) = 318,3 ([M+H]+).
Se agita a t.amb. durante una noche una solución del (S)-2,2-dimetil-4-(1-metil-2-fenil-vinil)-oxazolidina-3-carboxilato 15 de tert-butilo (250 mg) en HCl 4M en dioxano (2 ml). Se concentra la mezcla reaccionante. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice; gradiente: CH2Cl2  CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose el (S)-2-amino-3-metil-4-fenil-but-3-en-1-ol (122 mg, 87%) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ISP) = 177,9 ([M+H]+).
20
Se hidrogena a presión normal (balón) una solución del (S)-2-amino-3-metil-4-fenil-but-3-en-1-ol (115 mg) en EtOH (5 ml) durante una noche en presencia de Pd al 10 % sobre C (10 mg). Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice; gradiente: CH2Cl2  CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose el (S)-2-amino-3-metil-4-fenil-butan-1-ol (57 mg, 49%) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ISP) = 180,3 ([M+H]+). 25
c) (S)-4-(1-metil-2-fenil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1b se hace reaccionar el (S)-2-amino-3-metil-4-fenil-butan-1-ol con el bromuro de cianógeno, obteniéndose la (S)-4-(1-metil-2-fenil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Sólido blanco mate amorfo.
EM (ISP) = 205,1 ([M+H]+). 30
De modo similar al ejemplo 83, a partir del (S)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo y empleando el benzaldehído correspondiente se obtienen:
Ejemplo 155
(S)-4-[2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
NONH2FFFFFF
A partir del 3,5-bis-trifluormetil-benzaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 327,3 ([M+H]+). Ejemplo 156
(S)-4-[2-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
NONH2FFFF
A partir del 2-fluor-5-trifluormetil-benzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 277,0 ([M+H]+). Ejemplo 157
(S)-4-[2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
5 NNOFFFNH2
A partir del 6-(trifluormetil)piridina-3-carboxaldehído. Goma incolora. EM (ISP) = 260,3 ([M+H]+).
Ejemplo 158
(S)-4-[2-(3-fluor-piridin-4-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
10 NONNH2F
A partir del 3-fluor-isonicotinaldehído. Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 210,1 ([M+H]+). Ejemplo 159
(S)-4-[2-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15 NOFFFNH2F
A partir del 3-fluor-5-trifluormetil-benzaldehído. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 277,1 ([M+H]+).
Ejemplo 160
(S)-4-[2-(2,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOFFFNH2FFF
A partir del 2,5-bis-trifluormetil-benzaldehído. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 327,1 ([M+H]+).
Ejemplo 161
(S)-4-metil-4-p-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
NONH2
a) (RS)-4-metil-4-p-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la DL-2-(4-metilfenil)alanina. Sólido blanco.
EM (ISP) = 191,3 ([M+H]+). 10
b) (S)-4-metil-4-p-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-metil-4-p-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 15:85), obteniéndose la (S)-4-metil-4-p-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 191,3 ([M+H]+). 15 Ejemplo 162
(S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
a) (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo 20
A una solución agitada y enfriada (0ºC) del (R)-4-formil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (4,30 g; CAS 95715-87-0) y trifenilfosfina (9,15 g) en diclorometano (100 ml) se le añade en porciones el tetrabromuro de carbono (6,94 g). Se agita la mezcla a 0°C durante 20 min y después a t.amb. durante 2 h. Se concentra la mezcla con vacío a aprox. 20 ml, se diluye con hexano (100 ml) y se concentra con vacío hasta un volumen mitad. Se agita el residuo a 0°C durante 15 min, se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el (S)-4-25 (2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (6,18 g, 92%) en forma de aceite incoloro. EM (EI) = 330,9 ([{Br81}M-C4H8]+), 328,9 ([{Br81Br79}M-C4H8]+), 326,9 ([{Br79}M-C4H8]+).
b) (S)-4-[(Z)-2-bromo-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución agitada del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (3,6 g) en 30 dioxano (48 ml) se le añade el ácido 4-clorofenilborónico (1,75 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (290 mg), tris(2-furil)fosfina (326 mg) y una solución acuosa de carbonato sódico acuoso (18,7 ml, solución 1 M). Se agita la mezcla a 50°C durante 90 min. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con una solución saturada de salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: heptano/EtOAc), obteniéndose el (S)-4-(benzotiazol-2-sulfonilmetil)-2,2-dimetil-35
oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (1,77 g, 45%) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ISP) = 420,0 ([{Cl37Br81}M+H]+), 418,0 ([{Cl37Br79, Cl35Br81}M+H]+), 416,0 ([{Cl35Br79}M+H]+).
c) (S)-4-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-but-1-enil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución agitada del (S)-4-[(Z)-2-bromo-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo 5 (1,04 g) en THF (8 ml) se le añade bis(tri-tert-butilfosfina)dipaladio (0) (64 mg) y dietil-cinc (4,99 ml, solución 1,1 M en tolueno). Se agita la mezcla a t.amb. durante 90 min, después se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución saturada de salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: heptano/EtOAc), obteniéndose el (S)-4-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-but-1-enil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (824 mg, 90%) en forma de aceite incoloro. EM (ISP) = 368,5 10 ([{Cl37}M+H]+), 366,5 ([{Cl35}M+H]+).
d) (E)-(S)-2-amino-4-(4-cloro-fenil)-hex-3-en-1-ol
A una solución agitada del (S)-4-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-but-1-enil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (820 mg) en dioxano (8 ml) se le añade a t.amb. una solución 4 M de HCl en dioxano (11,2 ml). Se agita la mezcla a 15 35°C durante 3,5 h. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se basifica por adición de una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con una solución saturada de salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose el (E)-(S)-2-amino-4-(4-cloro-fenil)-hex-3-en-1-ol (524 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite amarillo. EM (ISP) = 228,2 ([{Cl37}M+H]+), 226,2 ([{Cl35}M+H]+).
20
e) (S)-2-amino-4-(4-cloro-fenil)-hexan-1-ol
A una solución agitada de (E)-(S)-2-amino-4-(4-cloro-fenil)-hex-3-en-1-ol (0,52 g) en etanol (30 ml) se le añade a t.amb. en atmósfera de argón Pd al 5 % sobre C (180 mg). Se agita la mezcla a t.amb. en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: heptano/EtOAc), obteniéndose el (S)-2-amino-4-(4-cloro-fenil)-25 hexan-1-ol (principalmente un epímero) (0,157 g, 30%) en forma de aceite incoloro. EM (ISP) = 230,3 ([{Cl37}M+H]+), 228,2 ([{Cl35}M+H]+).
f) (S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1b se hace reaccionar el (S)-2-amino-4-(4-cloro-fenil)-hexan-1-ol con bromuro de 30 cianógeno, obteniéndose la (S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (principalmente un epímero). Aceite incoloro. EM (ISP) = 255,2 ([{Cl37}M+H]+), 253,2 ([{Cl35}M+H]+).
Ejemplo 163
(S)-4-(2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
NONH2
a) (S)-4-((Z)-2-bromo-2-fenil-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
De modo similar al ejemplo 162b se hace reaccionar el (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo con el ácido fenilborónico, obteniéndose el (S)-4-((Z)-2-bromo-2-fenil-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido cristalino ligeramente amarillo. 40
b) (S)-2,2-dimetil-4-((E)-2-fenil-but-1-enil)-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
De modo similar al ejemplo 162c se hace reaccionar el (S)-4-((Z)-2-bromo-2-fenil-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo con dietil-cinc, obteniéndose el (S)-2,2-dimetil-4-((E)-2-fenil-but-1-enil)-oxazolidina-3-car-boxilato de tert-butilo. Aceite incoloro. EM (ISP) = 332,3 ([M+H]+). 45
c) (E)-(S)-2-amino-4-fenil-hex-3-en-1-ol
De modo similar al ejemplo 162d se hace reaccionar el (S)-2,2-dimetil-4-((E)-2-fenil-but-1-enil)-oxazolidina-3-car-boxilato de tert-butilo con cloruro de hidrógeno, obteniéndose el (E)-(S)-2-amino-4-fenil-hex-3-en-1-ol. Sólido cristalino amarillo. 50
d) (S)-2-amino-4-fenil-hexan-1-ol
A una solución agitada de (E)-(S)-2-amino-4-fenil-hex-3-en-1-ol (1,0 g) en metanol (50 ml) se le añade a t.amb. en atmósfera de argón Pd al 10 % sobre C (278 mg). Se agita la mezcla a t.amb. en atmósfera de hidrógeno durante 30 min. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por 55 cromatografía de columna (SiO2; gradiente: diclorometano/metanol), obteniéndose el (S)-2-amino-4-fenil-hexan-1-ol (principalmente un epímero) (0,81 g, 80%) en forma de aceite incoloro. EM (ISP) = 194,4 ([M+H]+).
e) (S)-4-(2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1b se hace reaccionar el (S)-2-amino-4-fenil-hexan-1-ol con bromuro de cianógeno, ob-teniéndose la (S)-4-(2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (principalmente un epímero). Sólido cristalino blanco. EM (ISP) = 219,4 ([M+H]+). 5
De modo similar al ejemplo 163 se obtienen:
Ejemplo 164
(R)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
NOFFFNH2
A partir del (R)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con ácido 4-(trifluormetil)fenil-borónico y dimetil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 273,3 ([M+H]+).
15 Ejemplo 165
(S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOFFFNH2
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con ácido 4-(trifluormetil)fenil-borónico y dimetil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 273,3 20 ([M+H]+).
Ejemplo 166
(S)-4-(3,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
25 NONH2FF
a) (RS)-4-(3,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la DL-3,4-difluorfenilglicina. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 199,3 ([M+H]+).
30
b) (S)-4-(3,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(3,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 15:85), obteniéndose la (S)-4-(3,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 199,1 ([M+H]+). 35 Ejemplo 167
(R)-4-(2,3-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
a) (RS)-4-(2,3-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del ácido DL-amino-(2,3-dicloro-fenil)-5 acético. Sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 231,1 ([M+H]+).
b) (R)-4-(2,3-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(2,3-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 10 1:9), obteniéndose la (R)-4-(2,3-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco.
EM (ISP) = 231,1 ([M+H]+). Ejemplo 168
(S)-4-(2,3-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
NONH2ClCl
Se separa la (RS)-4-(2,3-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 1:9), obteniéndose la (S)-4-(2,3-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco.
EM (ISP) = 231,3 ([M+H]+). 20 Ejemplo 169
(S)-4-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
De modo similar al ejemplo 1, se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (S)-4-clorofenilo glicina. Sólido ligeramente amarillo. 25
EM (ISP) = 197,3 ([M+H]+). Ejemplo 170
(S)-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
a) (RS)-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 3,4,5-trifluor-DL-fenilglicina. Sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 217,4 ([M+H]+). 5
b) (S)-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 15:85), obteniéndose la (S)-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Aceite viscoso incoloro. 10
EM (ISP) = 217,3 ([M+H]+). Ejemplo 171
(R)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15 NONH2FCl
a) (RS)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 3-cloro-4-fluor-DL-fenilglicina. Sólido ceroso ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 215,1 ([M+H]+). 20
b) (R)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 15:85), obteniéndose la (R)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco.
EM (ISP) = 215,4 ([M+H]+). 25 Ejemplo 172
(R)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FCl
Se separa la (RS)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 30 15:85), obteniéndose la (S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco.
EM (ISP) = 215,1 ([M+H]+). Ejemplo 173
(R)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClF
a) (RS)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 4-cloro-3-fluor-DL-fenilglicina. Sólido ceroso amarillo.
EM (ISP) = 215,1 ([M+H]+). 5
b) (R)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 15:85), obteniéndose la (R)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 215,1 ([M+H]+). 10 Ejemplo 174
(S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClF
Se separa la (RS)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 15 15:85), obteniéndose la (S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 215,3 ([M+H]+). Ejemplo 175 20
(R)-4-(3,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FF
a) ((RS)-4-(3,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 3,5-difluor-DL-fenilglicina. Sólido amarillo. 25
EM (ISP) = 199,1 ([M+H]+).
b) (R)-4-(3,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(3,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 15:85), obteniéndose la (R)-4-(3,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido ligeramente 30 amarillo.
EM (ISP) = 199,1 ([M+H]+). Ejemplo 176
(S)-4-(3,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
NONH2FF
Se separa la (RS)-4-(3,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 15:85), obteniéndose la (S)-4-(3,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco.
EM (ISP) = 199,3 ([M+H]+). 5 Ejemplo 177
(R)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FCl
a) (RS)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 3-cloro-5-fluor-DL-fenilglicina. Sólido 10 ceroso amarillo.
EM (ISP) = 215,3 ([M+H]+).
b) (R)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 15 15:85), obteniéndose la (R)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 215,3 ([M+H]+). Ejemplo 178 20
(S)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FCl
Se separa la (RS)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 15:85), obteniéndose la (S)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido ligeramente amarillo. 25
EM (ISP) = 215,1 ([M+H]+). Ejemplo 179
(R)-4-(2-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
30 NONH2Cl
a) (RS)-4-(2-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 147 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2’-cloro-acetofenona. Sólido blanco.
EM (ISP) = 211,1 ([M+H]+).
35
b) (R)-4-(2-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(2-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 1:9), obteniéndose la (R)-4-(2-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco.
EM (ISP) = 211,1 ([M+H]+). Ejemplo 180 5
(S)-4-(2-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
Se separa la (RS)-4-(2-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 1:9), obteniéndose la (S)-4-(2-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco.
EM (ISP) = 211,1 ([M+H]+). 10
De modo similar al ejemplo 165, excepto que se invierten los pasos de la hidrogenación y desprotección, se obtiene:
Ejemplo 181
(S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
NOFFFNH2
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con ácido 4-(trifluormetil)fenil-borónico y dimetil-cinc. Principalmente un epímero, que es diferente del epímero principal obtenido en el ejemplo 165. Sólido amorfo incoloro. EM (ISP) = 273,4 ([M+H]+).
20
De modo similar al ejemplo 164, excepto que se invierten los pasos de la hidrogenación y desprotección, se obtiene:
Ejemplo 182
(R)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
25 NOFFFNH2
A partir del (R)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con ácido 4-(trifluormetil)fenil-borónico y dimetil-cinc. Principalmente un epímero, que es diferente del epímero principal obtenido en el ejemplo 164. Aceite incoloro. EM (ISP) = 273,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 184, excepto que se invierten los pasos de la hidrogenación y desprotección, se obtiene: 30
Ejemplo 183
(S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOFFFNH2
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con ácido 4-(trifluormetil)fenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero, que es diferente del epímero principal obtenido en el ejemplo 184. Aceite incoloro. EM (ISP) = 287,1 ([M+H]+).
5
De modo similar al ejemplo 163 se obtiene:
Ejemplo 184
(S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
10 NOFFFNH2
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con ácido 4-(trifluormetil)fenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 287,1 ([M+H]+).
Ejemplo 185 15
(RS)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
a) (RS)-2-amino-2-(3-cloro-fenil)-etanol
A una solución agitada de borhidruro de litio en THF (10,5 ml, solución 2 M) en atmósfera de argón se le añade por goteo el clorotrimetilsilano (5,34 ml). Se enfría la suspensión resultante a 0°C y se le añade en porciones el ácido 20 amino-(3-clorofenil)-acético (2,0 g). Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación a t.amb. durante 16 h. Se interrumpe la reacción mediante la adición por goteo de metanol (15 ml) y después se concentra con vacío. Se suspende el residuo en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa 2 N de NaOH. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el (RS)-2-amino-2-(3-cloro-fenil)-etanol (1,84 g, rendimiento cuantitativo) en 25 forma de aceite viscoso amarillo. EM (ISP) = 174,2 ([{Cl37}M+H]+), 172,2 ([{Cl35}M+H]+).
b) (RS)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1.b se convierte el (RS)-2-amino-2-(3-cloro-fenil)-etanol en la (RS)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por tratamiento con bromuro de cianógeno y carbonato potásico. Sólido blanco. EM (ISP) = 30 199,0 ([{Cl37}M+H]+), 197,0 ([{Cl35}M+H]+).
De modo similar al ejemplo 185 y partiendo del correspondiente aminoácido o derivado de aminoácido se obtiene:
Ejemplo 186 35
(RS)-4-(3-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Br
A partir del ácido (RS)-2-amino-2-(3-bromofenil)-acético. Sólido blanco.
EM (ISP) = 243,2 ([{Br81}M+H]+), 241,1 ([{Br79}M+H]+).
Ejemplo 187 5
(S)-4-(2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FF
a) (RS)-4-(2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 147, se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2’,3’,6’-trifluoracetofenona (uno de los átomos de flúor de la posición orto se pierde durante la reducción con hidruro de litio y aluminio). Sólido blanco. 10
EM (ISP) = 213,3 ([M+H]+).
b) (S)-4-(2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/ heptano 1:9), obteniéndose la (S)-4-(2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido 15 blanco.
EM (ISP) = 213,3 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 186 y partiendo del correspondiente aminoácido o derivado de aminoácido se obtienen:
Ejemplo 188 20
(RS)-4-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
A partir del ácido (RS)-2-amino-2-(3-fluorfenil)-acético. Sólido blanco.
EM (ISP) = 181,1 ([M+H]+). 25 Ejemplo 189
(RS)-4-(3,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
A partir del ácido (RS)-2-amino-2-(3,5-diclorofenil)-acético. Sólido blanco.
EM (ISP) = 235,1([{Cl37}M+H]+), 233,1([{Cl37Cl35}M+H]+), 231,2 ([{Cl35}M+H]+). 30
Ejemplo 190
(+)-(S)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FCl
Se separa la (RS)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 19) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 10:90), obteniéndose la (+)-(S)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 217,1 ([{Cl37}M+H]+), 215,1 ([{Cl35}M+H]+)).
5 Ejemplos 191 & 192
(-)-(R)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen10
10
15
Se separa la (RS)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 185) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 15:85), obteniéndose la (-)-(R)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido ligeramente 20 amarillo; EM (ISP) = 199,0 ([{Cl37}M+H]+), 197,0 ([{Cl35}M+H]+)) y la (+)-(S)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido ligeramente amarillo; EM (ISP) = 199,0 ([{Cl37}M+H]+), 197,0 ([{Cl35}M+H]+)).
De modo similar al ejemplo 163 se obtienen:
25 Ejemplo 193
(S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
30
imagen11
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con el ácido 3-(trifluormetil)fenil-borónico y dimetil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 273,3 ([M+H]+).
Ejemplo 194 35
(S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOFFFNH2
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con el ácido 3-(trifluormetil)fenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 287,1 ([M+H]+). 40
Ejemplo 195
(R)-4-fenilsulfanilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOSNH2
a) clorhidrato del (R)-2-amino-3-fenilsulfanil-propionato de metilo
A una solución de S-fenil-L-cisteína (5,0 g, 25,4 mmoles) en metanol (50 ml) se le añade el cloruro de acetilo (2,7 ml, 5 38 mmoles) y se mantiene la mezcla en reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente y se recristaliza el residuo en acetato de etilo / metanol (3:1), obteniéndose un sólido blanco (3,81 g, 61%). EM (ISP) = 211,9 ([M+H]+).
b) (R)-2-amino-3-fenilsulfanil-propan-1-ol
A una suspensión agitada del clorhidrato del (R)-2-amino-3-fenilsulfanil-propionato de metilo (0,50 g, 2,0 mmoles) en 10 tetrahidrofurano (10 ml) se le añade lentamente en atmósfera de argón el hidruro de litio y aluminio (0,153 g, 4,0 mmoles) y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Durante la purificación se añaden agua (1,5 ml) y una solución 2N de hidróxido sódico (0,5 ml) y se agita la mezcla durante 30 min. Después de filtrar se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: heptano/EtOAc = 1:1, obteniéndose un aceite ligeramente amarillo, (0,095 g, 26 %); EM (ISP) = 15 183,9 ((M+H)+.).
c) (R)-4-fenilsulfanilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
A una mezcla agitada del (R)-2-amino-3-fenilsulfanil-propan-1-ol (0,09 g, 0,49 mmoles) y K2CO3 (0,081 g, 0,59 mmoles) en THF (3 ml) se le añade en atmósfera de argón una solución de bromuro de cianógeno (0,062 g, 0,59 20 mmoles) en THF (1 ml). Se agita la mezcla durante una noche, después se le añaden acetato de etilo y agua. Se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: EtOAc/MeOH = 95:5), obteniéndose un sólido ligeramente amarillo, (0,026 g, 26 %); EM (ISP) = 209,1 ((M+H)+.). 25
Ejemplo 196
(R)-4-(2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
30
a) (RS)-4-(2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 147 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2’-fluor-acetofenona. Aceite viscoso incoloro.
EM (ISP) = 195,1 ([M+H]+).
35
b) (R)-4-(2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 1:9), obteniéndose la (R)-4-(2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco.
EM (ISP) = 195,1 ([M+H]+). 40 Ejemplo 197
(S)-4-(2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
Se separa la (RS)-4-(2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 1:9), obteniéndose la (S)-4-(2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 195,1 ([M+H]+). 5 Ejemplo 198
(+)-(S)-4-(3-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Br
Se separa la (RS)-4-(3-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 186) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 15:85), obteniéndose la (+)-(S)-4-(3-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM 10 (ISP) = 243,2 ([{Br81}M+H]+), 241,1 ([{Br79}M+H]+)).
Ejemplo 199
(+)-(S)-4-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15 NONH2F
Se separa la (RS)-4-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 188) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/ heptano = 15:85), obteniéndose la (+)-(S)-4-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 181,1 ([M+H]+).
Ejemplos 200 & 201 20
(-)-(R)-4-(3,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(3,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen12
25
30
imagen13
Se separa la (RS)-4-(3,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 189) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 15:85), obteniéndose la (-)-(R)-4-(3,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM 35
(ISP) = 235,1([{Cl37}M+H]+), 233,1([{Cl37Cl35}M+H]+), 231,2 ([{Cl35}M+H]+)) y la (+)-(S)-4-(3,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 235,1 ([{Cl37}M+H]+), 233,1([{Cl37Cl35}M+H]+), 231,2 ([{Cl35}M+H]+)).
De modo similar al ejemplo 163 se obtienen:
5 Ejemplo 202
(S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
FNONH2F
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con el ácido 3,5-difluorfenil-borónico y dimetil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 241,4 10 ([M+H]+).
Ejemplo 203
(S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15 FNONH2F
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con el ácido 3,5-difluorfenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 255,3 ([M+H]+).
Ejemplo 204
(S)-4-(2,6-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
NONH2FF
a) (RS)-4-(2,6-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 147 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2’,6’-difluoracetofenona. Sólido blanco.
EM (ISP) = 213,3 ([M+H]+). 25
b) (S)-4-(2,6-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(2,6-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/ heptano 1:9), obteniéndose (S)-4-(2,6-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco. 30
EM (ISP) = 213,3 ([M+H]+). Ejemplo 205
(R)-4-(2,6-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
35 NONH2FF
Se separa la (RS)-4-(2,6-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/ heptano 1:9), obteniéndose (R)-4-(2,6-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco.
EM (ISP) = 213,3 ([M+H]+). 5 Ejemplo 206
(S)-4-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FF
a) clorhidrato del ácido (RS)-(2-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-propiónico
De modo similar al ejemplo 147.a y 147.b se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2’,4’-difluoracetofenona. 10 Sólido blanco.
EM
b) (RS)-2-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-propan-1-ol
A una solución agitada 2 M de LiBH4 (16,22 ml) en THF se le añade a t.amb. en atmósfera de argón el clorotri-15 metilsilano (5,47 ml) durante 2 min. Se enfría la suspensión blanca a 0°C y se le añade en porciones durante 5 min el clorhidrato del ácido (RS)-(2-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-propiónico (2,57g). Se retira el baño de hielo y se agita la suspensión de color blanco mate compacto a t.amb. durante 20 h. Se enfría de nuevo la mezcla a 0°C y se trata cuidadosamente con metanol (15 ml). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min, se filtra y se lava la torta con MeOH. Se concentra el líquido filtrado. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice; 20 gradiente: CH2Cl2  CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose el (RS)-2-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-propan-1-ol (1,47 g, 73%) en forma de aceite viscoso incoloro.
EM (ISP) = 188,3 ([M+H]+).
c) (RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
De modo similar al ejemplo 1.b se convierte el (RS)-2-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-propan-1-ol en el compuesto epi-grafiado. Sólido blanco.
EM (ISP) = 213,3 ([M+H]+).
d) (S)-4-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
Se separa la (RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/ heptano 1:9), obteniéndose (S)-4-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco.
EM (ISP) = 213,1 ([M+H]+). 35 Ejemplo 207
(R)-4-bencenosulfonilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
SNOOONH2
a) (R)-3-bencenosulfonil-2-tert-butoxicarbonilamino-propionato de metilo
A una suspensión agitada del clorhidrato del (R)-2-amino-3-fenilsulfanil-propionato de metilo (1,0 g, 4,0 mmoles, 40 ejemplo 195a) en una solución 1 M de bicarbonato (10 ml) se le añade una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (0,969 g, 4,4 mmoles) en dioxano (10 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan los disolventes y se reparte el residuo entre agua y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4), se filtran y se enfrían a 0°C. Se añade lentamente a 0ºC el ácido meta-cloroperbenzoico (1,38 g, 10 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas más. Para la purificación se añaden una 45 solución saturada de sulfito sódico (6 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (6 ml). Se agita la mezcla
durante 30 min más y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, heptano/EtOAc= 1:1), obteniéndose un sólido blanco, (1,068 g, 78 %); EM (ISP) = 344,0 ((M+H)+.); 244,0 ((M+H-BOC)+.).
b) ((R)-2-bencenosulfonil-1-hidroximetil-etil)-carbamato de tert-butilo 5
A una solución de borhidruro de litio en tetrahidrofurano (2M, 1,14 ml, 2,28 mmoles) se le añade lentamente a 0°C una solución del (R)-3-bencenosulfonil-2-tert-butoxicarbonilamino-propionato de metilo (0,52 g, 1,51 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas y se añade metanol (0,5 ml). Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución saturada de cloruro amónico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, 10 heptano/EtOAc= 1:1, obteniéndose a sólido blanco, (0,292 g, 61 %); EM (ISP) = 316,0 ((M+H)+.); 216,1 ((M+H-BOC)+.).
c) (R)-4-bencenosulfonilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se disuelve el ((R)-2-bencenosulfonil-1-hidroximetil-etil)-carbamato de tert-butilo (0,29 g, 0,92 mmoles) en etanol (2 15 ml), se le añade ácido clorhídrico en etanol (5M, 5 ml) y se agita la mezcla a 60°C durante 3 horas. Se evapora el disolvente y se recoge el residuo en tetrahidrofurano (5 ml). Se añaden el K2CO3 (0,326 g, 2,36 mmoles) y bromuro de cianógeno (0,136 g, 1,29 mmoles). Se agita la mezcla durante una noche y después se reparte entre acetato de etilo y agua. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/MeOH = 95:5, obteniéndose a sólido blanco, (0,062 g, 28 %); EM (ISP) = 20 241,1 ((M+H)+.).
De modo similar al ejemplo 163 se obtienen:
Ejemplo 208
(S)-4-[3-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
NOFFFNH2
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con el ácido 3-(trifluormetil)fenil-borónico y diisopropil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 301,5 ([M+H]+).
30 Ejemplo 209
(S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-3-metil-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
FNONH2F
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con el ácido 3,5-difluorfenil-borónico y diisopropil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 269,5 35 ([M+H]+).
Ejemplo 210
(S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con el ácido 4-fluorfenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 237,1 ([M+H]+).
Ejemplo 211 5
(S)-4-[2-(3,4-difluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FF
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con el ácido 3,4-difluorfenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 255,4 ([M+H]+).
10 Ejemplo 212
(S)-4-[2-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NNOFFFNH2
a) (S)-2,2-dimetil-4-(6-trifluormetil-piridin-2-iletinil)-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución del (4S)-4-etinil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (0,9 g, 4,0 mmoles) en 15 trietilamina (8 ml) se le añaden la 2-bromo-6-trifluormetil)piridina (0,9 g, 4,0 mmoles), el yoduro de cobre (I) (0,076 g, 0,4 mmoles) y el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,281 g, 0,4 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evapora el disolvente, se añade éter y se filtra la suspensión marrón a través de Celite. Se concentra el líquido filtrado y se purifica por cromatografía de columna (SiO2, heptano/EtOAc= 1:1, obteniéndose un sólido anaranjado, (1,0 g, 67,5 %); EM (ISP) = 371,4 ((M+H)+.). 20
b) (S)-2,2-dimetil-4-[2-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-etil]-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución de (S)-2,2-dimetil-4-(6-trifluormetil-piridin-2-iletinil)-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (0,58 g, 1,56 mmoles) en metanol (8 ml) se le añade formiato amónico (0,983 g, 15,6 mmoles) y paladio al 10 % sobre carbón (Pd 10%, 0,58 g). Se mantiene la mezcla en reflujo durante 1 hora. Se enfría, se separan los sólidos por 25 filtración, se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, heptano/EtOAc = 7:3, obteniéndose un líquido ligeramente incoloro, (0,538 g, 92 %); EM (ISP) = 375,5 ((M+H)+.).
c) (S)-2-amino-4-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-butan-1-ol
Se disuelve el (S)-2,2-dimetil-4-[2-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-etil]-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (0,522 g, 1,39 30 mmoles) en etanol (2,5 ml), se le añade ácido clorhídrico en etanol (5N, 2,5 ml) y se agita la mezcla a 60°C durante 2 horas. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en diclorometano. Se añade una solución de amoníaco en metanol (2N, 2 ml), se concentra la mezcla y se filtra a través de gel de sílice en una columna del tipo Isolute® Flash-NH2. Por cromatografía (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: acetato de etilo/MeOH = 90:10) se obtiene un líquido incoloro, (0,237 g, 73 %); EM (ISP) = 235,1 ((M+H)+.). 35
d) (S)-4-[2-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
A una mezcla agitada de (S)-2-amino-4-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-butan-1-ol (0,224 g, 0,96 mmoles) y K2CO3 (0,198 g, 1,43 mmoles) en THF (7 ml) se le añade en atmósfera de argón una solución de bromuro de cianógeno (0,152 g, 1,05 mmoles) en THF (1 ml). Se agita la mezcla durante 18 horas, después se le añaden agua y acetato de etilo. Se 5 lava la fase orgánica con agua, se seca con MgSO4 y se concentra a través de gel de sílice Isolute® Flash-NH2. Por cromatografía (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: acetato de etilo/MeOH = 90:10) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, (0,096 g, 39 %); EM (ISP) = 260,0 ((M+H)+.).
De modo similar al ejemplo 87 se obtiene:
10 Ejemplo 213
(S)-4-(4-fluor-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2OF
A partir del (S)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 4-fluorfenol. Aceite viscoso incoloro. 15
EM (ISP) = 211,1 ([M+H]+). Ejemplo 214
(R)-4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
20 NONH2FFFF
a) (RS)-4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 206 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2’-fluor-4’-(trifluormetil)aceto-fenona. Sólido blanco.
EM (ISP) = 263,3 ([M+H]+).
25
b) (R)-4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 5:95), obteniéndose la (R)-4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Aceite viscoso incoloro.
EM (ISP) = 263,0 ([M+H]+). 30 Ejemplo 215
(S)-4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFFF
Se separa la (RS)-4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 5:95), obteniéndose la (S)-4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enan-tiómero (+). Aceite viscoso incoloro.
EM (ISP) = 263,0 ([M+H]+). 5
De modo similar al ejemplo 87 se obtiene:
Ejemplo 216
(S)-4-(4-cloro-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
NONH2OCl
A partir del (S)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 4-clorofenol. Sólido blanco.
EM (ISP) = 229,3 ([{Cl37}M+H]+), 227,1 ([{Cl35}M+H]+).
De modo similar al ejemplo 163 se obtiene: 15
Ejemplo 217
(S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con 20 el ácido 2-fluorfenil-borónico y dimetil-cinc. Principalmente un epímero. Sólido cristalino blanco. EM (ISP) = 223,3 ([M+H]+).
Ejemplo 218
(R)-4-metil-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
NONH2FFF
a) ((RS)-4-metil-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 206 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2’-fluor-4’-(trifluormetil)aceto-fenona. Aceite viscoso incoloro.
EM (ISP) = 245,1 ([M+H]+).
b) (R)-4-metil-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-metil-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 5:95), obteniéndose la (R)-4-metil-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). 5 Aceite viscoso incoloro.
EM (ISP) = 245,1 ([M+H]+). Ejemplo 219
(S)-4-metil-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
NONH2FFF
Se separa la (RS)-4-metil-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 5:95), obteniéndose la (S)-4-metil-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Aceite viscoso incoloro.
EM (ISP) = 245,1 ([M+H]+). 15 Ejemplo 220
(S)-4-[2-(2-metil-piridin-4-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONNH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 206,1 ((M+H)+.) en un rendimiento comparable de manera similar al 20 procedimiento descrito en el ejemplo 212 empleando la 4-bromo-2-metilpiridina en lugar de la 2-bromo-6-trifluormetil)piridina en el paso a).
Ejemplo 221
(S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
NONH2ClCl
a) (E)-(S)-2-amino-4-fenil-hex-3-en-1-ol
De modo similar al ejemplo 162a-d se trata sucesivamente el (R)-4-formil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo con trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono, ácido 3,4-diclorofenilborónico, dimetil-cinc y cloruro de hidrógeno, obteniéndose el (E)-(S)-2-amino-4-fenil-hex-3-en-1-ol. Aceite amarillo. 30
b) (S)-2-amino-4-(3,4-dicloro-fenil)-pentan-1-ol
A una solución agitada del (E)-(S)-2-amino-4-fenil-hex-3-en-1-ol (390 mg) en THF (50 ml) se le añaden a t.amb. en atmósfera de argón Pd al 10 % sobre C (280 mg) y bromuro de cinc (36 mg). Se agita la mezcla a t.amb. en atmósfera de hidrógeno durante 16. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. 35 Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: diclorometano/metanol), obteniéndose el (S)-2-amino-4-(3,4-dicloro-fenil)-pentan-1-ol (principalmente un epímero) (69 mg, 18%) en forma de aceite incoloro. EM (ISP) = 252,2 ([{Cl37}M+H]+), 250,2 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 248,1 ([{Cl35}M+H]+).
c) (S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1b se hace reaccionar el (S)-2-amino-4-(3,4-dicloro-fenil)-pentan-1-ol con bromuro de cianógeno, obteniéndose la (S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (principalmente un epí-mero). Aceite incoloro. EM (ISP) = 277,1 ([{Cl37}M+H]+), 275,0 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 273,1 ([{Cl35}M+H]+). 5
De modo similar al ejemplo 221 se obtiene:
Ejemplo 222
(S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
NONH2ClCl
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con el ácido 3,4-diclorofenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 291,1 ([{Cl37}M+H]+), 289,0 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 287,1 ([{Cl35}M+H]+).
De modo similar al ejemplo 163 se obtiene: 15
Ejemplo 223
(S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con 20 el ácido 2-fluorfenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 237,1 ([M+H]+).
Ejemplo 224
(RS)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
25 NOFFFNH2F
a) (RS)-amino-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-acetonitrilo
A una solución agitada del 4-fluor-2-(trifluormetil)benzaldehído (5,0 g) en metanol (20 ml) se le añaden sucesivamente una solución de amoníaco (28,9 ml, solución 7 M en metanol) y ortotitanato de tetraisopropilo (9,0 ml) y se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 1 h. Después se le añade por goteo el cianuro de trimetilsililo (3,3 ml) y se continúa la agitación a t.amb. durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo (400 30 ml) y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el (RS)-amino-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-acetonitrilo (4,48 g, 81%) en forma de aceite viscoso anaranjado. EM (ISP) = 219,1 ([M+H]+).
b) clorhidrato de la (RS)-2-amino-2-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-acetamida 35
Se agita a temperatura ambiente durante 90 min una solución del (RS)-amino-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-acetonitrilo (4,47 g) en ácido fórmico (15 ml) saturado con cloruro de hidrógeno. Se concentra la mezcla con vacío y se suspende de nuevo el residuo en acetona, con lo cual se forman cristales blancos. Se recogen los cristales por fil-tración, se lavan con acetona y se secan con vacío, obteniéndose el clorhidrato de la (RS)-2-amino-2-(4-fluor-2-tri-fluormetil-fenil)-acetamida (1,40 g, 25%) en forma de sólido blanco. EM (ISP) = 273,1 ([M+H]+). 40
c) ácido (RS)-amino-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-acético
Se suspende el clorhidrato de la 2-amino-2-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-acetamida (1,39 g) en ácido clorhídrico acuoso 5 N (15 ml) y se calienta la mezcla a reflujo durante 3 h. Se concentra la mezcla con vacío, se suspende de nuevo el residuo en isopropanol y se concentra de nuevo con vacío. Se recoge el residuo en agua y se neutraliza mediante la adición por goteo de una NaOH acuoso 1 N, con lo cual se forman lentamente cristales blancos. Se 5 recogen los cristales por filtración y se secan con vacío a 50°C, obteniéndose el ácido (RS)-amino-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-acético (0,75 g, 62%) en forma de sólido blanco. EM (ISP) = 237,9 ([M+H]+).
d) (RS)-2-amino-2-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-etanol
De modo similar al ejemplo 185.a se convierte el ácido (RS)-amino-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-acético en el (RS)-2-10 amino-2-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-etanol por tratamiento con borhidruro de litio y clorotrimetilsilano. Aceite ligeramente amarillo. EM (ISP) = 224,3 ([M+H]+).
e) (RS)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1.b se convierte el (RS)-2-amino-2-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-etanol en la (RS)-4-(4-15 fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por tratamiento con bromuro de cianógeno y carbonato potá-sico. Sólido blanco. EM (ISP) = 249,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 224 y partiendo del correspondiente aldehído se obtienen:
20 Ejemplo 225
(RS)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOFFFNH2Cl
A partir del 5-cloro-2-(trifluormetil)benzaldehído. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 267,1 ([{Cl37}M+H]+), 265,0 ([{Cl35}M+H]+). 25
Ejemplo 226
(RS)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOFFFNH2Cl
A partir del 4-cloro-2-(trifluormetil)benzaldehído. Sólido blanco. 30
EM (ISP) = 267,1 ([{Cl37}M+H]+), 265,0 ([{Cl35}M+H]+).
Ejemplo 227
(RS)-4-metil-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
35 NONH2FFF
De modo similar al ejemplo 206 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2,3,5-trifluoracetofenona. Sólido blanco.
EM (ISP) = 231,1 ([M+H]+). 40 Ejemplo 228
(S)-4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
a) (2S,5R)-2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-isopropil-3,6-dimetoxi-2-metil-2,5-dihidro-pirazina
Se enfría a -70°C una solución de la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-metilpirazina (1,0 g, 5,0 mmoles) en tetrahidrofurano (23 ml), después se le añade el tert-butil-litio (1,7 M en pentano, 3,26 ml, 5,55 mmoles) y se agita 5 la mezcla durante 1 hora. Se añade lentamente una solución de 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno (1,44 g, 6,56 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y se agita la mezcla durante una noche a -70°C. Se añade a temperatura ambiente una solución saturada de cloruro amónico y se extrae la mezcla tres veces con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, heptano/EtOAc = 1:1, obteniéndose un sólido anaranjado, (1,22 g, 72 %); EM (ISP) = 337,1; 339,1 ((M+H)+.). 10
b) (S)-2-amino-4-(2-cloro-fenil)-2-metil-butirato de metilo
A una solución de la (2S,5R)-2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-isopropil-3,6-dimetoxi-2-metil-2,5-dihidro-pirazina (1,22 g, 3,62 mmoles) en acetonitrilo (12 ml) se le añaden agua (4 ml) y ácido trifluoracético (2 ml). Se agita la mezcla a 40°C durante una noche. Se añade una solución saturada de cloruro amónico y se extrae la mezcla con diclorometano 15 tres veces. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/MeOH = 95:5, obteniéndose un aceite incoloro, (0,46 g, 52 %); EM (ISP) = 242,1; 244,1 ((M+H)+.).
c) (S)-2-amino-4-(2-cloro-fenil)-2-metil-butan-1-ol 20
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,072 g, 1,9 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añade una solución de (S)-2-amino-4-(2-cloro-fenil)-2-metil-butirato de metilo (0,23 g, 0,95 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y se agita la mezcla durante 2 horas. Se añade una solución de sulfato sódico (2M, 0,3 ml) y se filtra la mezcla a través de Celite. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: acetato de etilo/MeOH = 95:5), obteniéndose un aceite incoloro, (0,190 g, 93 %); EM (ISP) = 25 214,0; 216,0 ((M+H)+.).
d) (S)-4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
A una mezcla agitada del (S)-2-amino-4-(2-cloro-fenil)-2-metil-butan-1-ol (0,190 g, 0,89 mmoles) y K2CO3 (0,155 g, 1,12 mmoles) en THF (10 ml) se le añade en atmósfera de argón una solución de bromuro de cianógeno (0,119 g, 30 1,12 mmoles) en THF (1 ml). Se agita la mezcla durante 18 horas, después se le añaden agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con MgSO4 y se concentra a través de Isolute® Flash-NH2 gel de sílice. Por cromatografía (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: acetato de etilo/ MeOH = 90:10) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, (0,070 g, 33 %); EM (ISP) = 239,2; 241,2 ((M+H)+.).
35
De modo similar al ejemplo 224 y partiendo del correspondiente aldehído se obtiene:
Ejemplo 229
(RS)-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
40 NOFFFNH2O
A partir del 4-metoxi-2-(trifluormetil)benzaldehído. Sólido blanco.
EM (ISP) = 261,1 ([M+H]+). Ejemplo 230
(R)-4-(4-bromo-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
NONH2Br
a) (RS)-4-(4-bromo-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 147 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 4-bromoacetofenona. Sólido blanco.
EM (ISP) = 255,1 ([M+H]+). 5
b) (R)-4-(4-bromo-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(4-bromo-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/hep-tano 20:80), obteniéndose la (R)-4-(4-bromo-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco. 10
EM (ISP) = 255,1 ([M+H]+). Ejemplo 231
(S)-4-(4-bromo-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15 NONH2Br
Se separa la (RS)-4-(4-bromo-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/hep-tano 20:80), obteniéndose la (S)-4-(4-bromo-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco.
EM (ISP) = 255,2 ([M+H]+). 20 Ejemplo 232
(S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
a) (R)-4-(benzotiazol-2-ilsulfanil-metil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
De modo similar al ejemplo 83a. a partir del (R)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. 25 Aceite viscoso amarillo.
b) (R)-4-(benzotiazol-2-sulfonilmetil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
De modo similar al ejemplo 83b. a partir del (R)-4-(benzotiazol-2-ilsulfanil-metil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 413,3 ([M+H]+)). 30
c) (S)-4-[(E)-2-(3-cloro-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
De modo similar al ejemplo 83c. a partir del (R)-4-(benzotiazol-2-sulfonilmetil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo y 3-cloro-benzaldehído. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 340,2 ([{Cl37}M+H]+), 338,2 ([{Cl35}M+H]+).
35
d) (E)-(S)-2-amino-4-(3-cloro-fenil)-but-3-en-1-ol
De modo similar al ejemplo 83e. a partir del (S)-4-[(E)-2-(3-cloro-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco mate.
e) (S)-2-amino-4-(3-cloro-fenil)-butan-1-ol 40
A una solución agitada del (E)-(S)-2-amino-4-(3-cloro-fenil)-but-3-en-1-ol (155 mg) en etanol (5 ml) se le añade a t.amb. en atmósfera de argón Pd al 5 % sobre C (16 mg). Se agita la mezcla a t.amb. en atmósfera de hidrógeno durante 20 h. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el (S)-2-amino-4-(3-cloro-fenil)-butan-1-ol (102 mg, 65%) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ISP) = 202,2 ([{Cl37}M+H]+), 200,2 ([{Cl35}M+H]+). 5
f) (S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 1b se hace reaccionar (S)-2-amino-4-(3-cloro-fenil)-butan-1-ol con bromuro de cianógeno, obteniéndose la (S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Aceite viscoso ligeramente amarillo. EM (ISP) = 227,2 ([{Cl37}M+H]+), 225,1 ([{Cl35}M+H]+). 10
De modo similar al ejemplo 224 y partiendo del correspondiente aldehído se obtienen:
Ejemplo 233
(RS)-4-(3-cloro-2-fluor-6-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
NOFFFNH2FCl
A partir del 3-cloro-2-fluor-6-(trifluormetil)benzaldehído. Sólido blanco.
EM (ISP) = 284,9 ([{Cl37}M+H]+), 283,1 ([{Cl35}M+H]+).
Ejemplo 234 20
(RS)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOFFFNH2ClCl
A partir del 4,5-dicloro-2-(trifluormetil)benzaldehído. Sólido anaranjado.
EM (ISP) = 303,0 ([{Cl37}M+H]+), 301,0 ([{Cl37Cl35}-M+H]+), 299,0 ([{Cl35}M+H]+).
25
De modo similar al ejemplo 185 y partiendo del correspondiente aminoácido o derivado de aminoácido se obtiene:
Ejemplo 235
(RS)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
30 NClONH2Cl
A partir del ácido amino-(2,4-dicloro-fenil)-acético. Sólido blanco.
EM (ISP) = 235,1 ([{Cl37}M+H]+), 233,1 ([{Cl37Cl35}-M+H]+), 231,2 ([{Cl35}M+H]+).
Ejemplo 236
(S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
NONH2ClF
a) (RS)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 206 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 4-bromoacetofenona. Sólido blanco.
EM (ISP) = 229,4 ([M+H]+). 5
b) (S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 5:95), obteniéndose la (S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate. 10
EM (ISP) = 229,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 185 y partiendo del correspondiente aminoácido o derivado de aminoácido se obtiene:
Ejemplo 237 15
(RS)-4-(2-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NBrONH2
A partir del ácido amino-(2-bromo-fenil)-acético. Sólido blanco.
EM (ISP) = 243,1 ([{Br81}M+H]+), 241,1 ([{Br79}M+H]+).
20 Ejemplos 238 & 239
(+)-(S)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (-)-(R)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen14
imagen15
25
30
Se separa la (RS)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 226) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose la (+)-(S)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-35 ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 267,1 ([{Cl37}M+H]+), 265,0 ([{Cl35}M+H]+)) y la (-)-(R)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 267,1 ([{Cl37}M+H]+), 265,0 ([{Cl35}M+H]+)).
Ejemplos 240 & 241
(+)-(S)-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (-)-(R)-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenil)-4,5-40 dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen16
5
10
Se separa la (RS)-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 229) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose la (+)-(S)-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-il-amina (goma incolora; EM (ISP) = 261,1 ([M+H]+)) y la (-)-(R)-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (goma incolora; EM (ISP) = 261,1 ([M+H]+)). 15
Ejemplos 242 & 243
(+)-(S)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (-)-(R)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
20
imagen17
25
Se separa la (RS)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 234) por HPLC quiral 30 (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose la (+)-(S)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 303,0 ([{Cl37}-M+H]+), 301,0 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 299,0 ([{Cl35}M+H]+)) y la (-)-(R)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 303,0 ([{Cl37}M+H]+), 301,0 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 299,0 ([{Cl35}M+H]+)).
35 Ejemplo 244
(S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
40
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 239,1; 241,2 ((M+H)+.) en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando 1-(2-bromo-etil)-4-clorobenceno en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a).
45 Ejemplo 245
(S)-4-metil-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOFFFNH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 273,0 ((M+H)+.) en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando el 1-(2-yodo-etil)-3-trifluormetil-benceno en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a).
Ejemplo 246 5
(S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
Se obtiene compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 239,1; 241,2 ((M+H)+.) en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando el 1-(2-bromo-etil)-3-clorobenceno en lugar del 1-(2-10 bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a).
Ejemplos 247 & 248
(-)-(R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
imagen18
20
25
Se separa la (RS)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 224) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose la (-)-(R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (aceite incoloro; EM (ISP) = 249,1 ([M+H]+) y la (+)-(S)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (aceite incoloro; EM (ISP) = 249,1 ([M+H]+)).
De modo similar al ejemplo 224 y partiendo del correspondiente aldehído se obtienen: 30
Ejemplo 249
(RS)-4-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOFFFNH2F
A partir del 5-fluor-2-(trifluormetil)benzaldehído. Sólido ligeramente amarillo. 35
EM (ISP) = 249,1 ([M+H]+). Ejemplo 250
(RS)-4-(5-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
40 NONH2F
A partir del 5-fluor-2-metil-benzaldehído. Sólido blanco.
EM (ISP) = 195,1 ([M+H]+). Ejemplo 251
(RS)-4-metil-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
NONH2FFF
De modo similar al ejemplo 206 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2,4,5-trifluoracetofenona. Aceite viscoso incoloro.
EM (ISP) = 231,3 ([M+H]+). 5 Ejemplo 252
(RS)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FBr
a) (RS)-2-amino-2-(4-bromo-3-fluor-fenil)-etanol
De modo similar al ejemplo 224a-d se trata sucesivamente el 4-bromo-3-fluorbenzaldehído con amoníaco/ortotita-10 nato de tetraisopropilo/cianuro de trimetilsililo, cloruro de hidrógeno en ácido fórmico, ácido clorhídrico, y borhidruro de litio/clorotrimetilsilano, obteniéndose el (RS)-2-amino-2-(4-bromo-3-fluor-fenil)-etanol. Aceite viscoso amarillo. EM (ISP) = 236,1 ([{Br81}M+H]+), 234,1 ([{Br79}M+H]+).
b) (RS)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
A una solución agitada y enfriada (0ºC) del (RS)-2-amino-2-(4-bromo-3-fluor-fenil)-etanol (3,26 g) y acetato sódico (2,22 g) en metanol (25 ml) se le añade por goteo una solución de bromuro de cianógeno (1,52 g) en metanol (10 ml) durante 10 min. Se deja calentar la mezcla a t.amb. y se continúa la agitación durante 16 h. Se concentra la mezcla con vacío, se suspende de nuevo el residuo en agua y se basifica por adición de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. Se extrae la mezcla dos veces con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se secan con 20 sulfato sódico y se concentran con vacío. Se tritura el residuo en diclorometano y se lavan los cristales resultantes con éter, obteniéndose la (RS)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (1,09 g, 30%) en forma de sólido blanco. EM (ISP) = 261,0 ([{Br81}M+H]+), 258,9 ([{Br79}M+H]+).
Ejemplo 253 25
(-)-(S)-4-(3-cloro-2-fluor-6-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOFFFNFCl
Se separa la (RS)-4-(3-cloro-2-fluor-6-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 233) por HPLC quiral (Chiralpak AD, iPrOH/heptano = 5:95), obteniéndose la (-)-(S)-4-(3-cloro-2-fluor-6-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 284,9 ([{Cl37}M+H]+), 283,1 ([{Cl35}M+H]+). 30
Ejemplo 254
(S)-4-metil-4-(4-trifluormetoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2OFFF
a) (RS)-4-metil-4-(4-trifluormetoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 147 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 4’-(trifluormetoxi)acetofenona. Aceite viscoso incoloro.
EM (ISP) = 261,0 ([M+H]+).
5
b) (S)-4-metil-4-(4-trifluormetoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la ((RS)-4-metil-4-(4-trifluormetoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 10:90), obteniéndose la (S)-4-metil-4-(4-trifluormetoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Aceite viscoso incoloro.
EM (ISP) = 261,0 ([M+H]+). 10 Ejemplo 255
(S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
Se obtiene compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 223,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de manera similar al 15 procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando el 1-(2-bromo-etil)-4-fluorbenceno en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a).
Ejemplo 256
(S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
NONH2Cl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 225,3; 227,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-pirazina en lugar de la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-metilpirazina y el 1-(2-bromo-etil)-4-cloro-benceno en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a). 25
Ejemplo 257
(S)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropilmetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
a) 1-cloro-4-(1-yodometil-ciclopropil)-benceno 30
A una solución agitada de trifenilfosfina (3,45 g, 13 mmoles) e imidazol (0,90 g, 13 mmoles) en diclorometano (25 ml) se le añade lentamente en atmósfera de argón el yodo (3,33 g, 13 mmoles) y el [1-(4-clorofenil)-ciclopropil]-metanol (2,00 g, 11 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añade el diclorometano (75 ml) y se extrae la mezcla con una solución saturada de tiosulfato sódico (100 ml) y ácido clorhídrico (1N, 50 ml). Se seca la fase orgánica con MgSO4 y se concentra. Se suspende el residuo en éter y se 35 filtra para separar el óxido de trifenilfosfina insoluble. Se evapora el éter y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, heptano/EtOAc = 9:1), obteniéndose un aceite ligeramente amarillo, (2,30 g, 72 %); EM (EI) = 292,0 (M+.).
b) (S)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropilmetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 251,1; 253,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-pirazina en lugar de la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-metilpirazina y el 1-cloro-4-(1-yodometil-ciclopropil)-benceno en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a). 5
Ejemplo 258
(S)-4-[2-(3,4-difluor-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 241,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de manera similar 10 al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando el 1-(2-yodo-etil)-3,4-difluorbenceno en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a).
Ejemplo 259
(+)-(S)-4-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
NOFFFNF
Se separa la (RS)-(S)-4-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 249) por HPLC quiral (Chiralpak AD, iPrOH/heptano = 5:95), obteniéndose la (+)-(S)-4-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 249,1 ([M+H]+). 20
De modo similar al ejemplo 252 y partiendo del correspondiente aldehído se obtiene:
Ejemplo 260
(RS)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
NONH2ClCl
A partir del 2,5-diclorobenzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 235,0 ([{Cl37}M+H]+), 233,0 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 231,1 ([{Cl35}M+H]+).
Ejemplo 261 30
(RS)-4-(2-cloro-4,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClFF
De modo similar al ejemplo 206, se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2-cloro-4,5-difluoracetofenona. Sólido blanco.
EM (ISP) = 247,1 ([M+H]+). Ejemplo 262
(RS)-4-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
5 NONH2FF
De modo similar al ejemplo 206, se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 3,4-difluoracetofenona. Sólido blanco.
EM (ISP) = 213,3 ([M+H]+). Ejemplo 263 10
(RS)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
De modo similar al ejemplo 206, se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 4-cloro-3-metilacetofenona. Sólido blanco.
EM (ISP) = 225,1 ([M+H]+). 15 Ejemplos 264 & 265
(-)-(R)-4-(2-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(2-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(2-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 237) por HPLC quiral (Chiralpak AD, iPrOH/heptano = 5:95), obteniéndose la (-)-(R)-4-(2-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM 20 (ISP) = 243,1 ([{Br81}M+H]+), 241,1 ([{Br79}M+H]+) y la (+)-(S)-4-(2-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 243,1 ([{Br81}M+H]+), 241,1 ([{Br79}M+H]+).
Ejemplo 266
(S)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
NONH2FCl
a) (RS)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 206 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 3’-cloro-5’-fluoracetofenona. Só-lido blanco.
EM (ISP) = 229,1 ([M+H]+). 30
b) (S)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 15:850), obteniéndose la (S)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco. 35
EM (ISP) = 229,1 ([M+H]+). Ejemplo 267
(S)-4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 225,1; 227,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-pirazina en lugar de la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-metilpirazina y el 1-(2-bromo-etil)-2-cloro-benceno en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a). 5
Ejemplo 268
(RS)-4-(4-cloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
a) (RS)-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-butironitrilo 10
Se trata una solución de 4’-cloropropiofenona (5 g) en MeOH (20 ml) en atmósfera de argón y a t.amb. con NH3 7M en MeOH (33,9 ml). Después se le añade por goteo el ortotitanato de tetraisopropilo (10,54 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h. Se le añade el cianuro de trimetilsililo (3,72 ml) y se continúa la agitación a t.amb. durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y se concentra. Se utiliza el (RS)-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-butironitrilo (4,95 g) en bruto para el 15 siguiente paso de reacción sin más purificación.
b) clorhidrato del ácido (RS)-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-butírico
Se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche una solución de (RS)-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-butironitrilo (4,9 g) en HCl 5N (30 ml), después se enfría a t.amb. y se lava con EtOAc. Se concentra la fase acuosa. Se utiliza el 20 clorhidrato del ácido (RS)-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-butírico (3,0 g) para el siguiente paso de reacción sin más purifi-cación.
c) (RS)-4-(4-cloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 206.b y c se convierte el clorhidrato del ácido (RS)-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-butírico en el 25 compuesto epigrafiado. Sólido blanco.
EM (ISP) = 225,1 ([M+H]+). Ejemplo 269
(RS)-4-metil-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
NONH2FFF
De modo similar al ejemplo 206 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2,3,4-trifluoracetofenona. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 231,1 ([M+H]+). 35 Ejemplo 270
(S)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClF
a) (S)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 206 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 5’-cloro-2’-fluoracetofenona. Só-lido blanco.
EM (ISP) = 229,3 ([M+H]+). 5
b) (RS)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 5:95), obteniéndose la (S)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco. 10
EM (ISP) = 229,1 ([M+H]+). Ejemplo 271
(RS)-4-metil-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15 NONH2FFCl
a) (RS)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 147.a, pero agitando la mezcla reaccionante durante una noche en lugar de 3 h, se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 4-cloro-2,5–difluor-acetofenona. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 247,1 ([M+H]+).
20
b) (RS)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 206.b y 206.c. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 247,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 252 y partiendo del correspondiente aldehído se obtiene: 25
Ejemplo 272
(RS)-4-(5-cloro-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
A partir del 5-cloro-2-metilbenzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 213,1 ([{Cl37}M+H]+), 211,1 ([{Cl35}M+H]+)). 30
Ejemplo 273
(RS)-4-metil-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 268 a partir de la 3’,4’,5’-trifluor-acetofenona. Sólido 35 blanco.
EM (ISP) = 231,3 ([M+H]+). Ejemplo 274
(RS)-4-(4-cloro-2-fluor-5-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
NONH2ClF
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 268 a partir de la 4-cloro-2-fluor-5-metil-acetofe-nona. Sólido blanco.
EM (ISP) = 2434,1 ([M+H]+). 5 Ejemplo 275
(S)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutilmetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
a) 1-cloro-4-(1-yodometil-ciclobutil)-benceno
A una solución agitada de trifenilfosfina (4,91 g, 18,7 mmoles) e imidazol (1,28 g, 18,7 mmoles) en diclorometano (40 10 ml) se le añade lentamente en atmósfera de argón el yodo (4,75 g, 18,7 mmoles) y [1-(4-clorofenil)-ciclopropil]-meta-nol (3,07 g, 15,6 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, después se le añade el diclorometano (100 ml) y se extrae la mezcla con una solución saturada de tiosulfato sódico (100 ml) y ácido clorhídrico (1 N, 50 ml). Se seca la fase orgánica con MgSO4 y se concentra. Se suspende el residuo en éter y se filtra para separar el óxido de trifenilfosfina insoluble. Se evapora el éter y se purifica el residuo por cromatografía de 15 columna (SiO2, heptano/ EtOAc= 9:1), obteniéndose un aceite incoloro, (2,50 g, 52 %); EM (EI) = 306,0 (M+.); 179,0 ((M-I)+.).
b) (S)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutilmetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 265,0; 267,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de manera 20 similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-pirazina en lugar de la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-metilpirazina y el 1-cloro-4-(1-yodometil-ciclobutil)-benceno en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a).
Ejemplo 276 25
(R)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FCl
a) (R)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 206 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 3-cloro-4-fluor-acetofenona. Aceite viscoso incoloro. 30
EM (ISP) = 229,4 ([M+H]+).
b) ((R)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 1:9), obteniéndose la (R)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (-). 35 Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 229,1 ([M+H]+). Ejemplo 277
(R)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
NONH2FCl
Se separa la (RS)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 1:9), obteniéndose la (S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 229,1 ([M+H]+). 5 Ejemplos 278 & 279
(-)-(R)-4-(5-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(5-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
10
imagen19
Se separa la (RS)-4-(5-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 250) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 10:90), obteniéndose (-)-(R)-4-(5-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 195,1 ([M+H]+)) y (+)-(S)-4-(5-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 195,1 ([M+H]+)).
15 Ejemplo 280
(R)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
Se separa la (RS)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 263) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 1:9), obteniéndose la (R)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-20 ilamina. Enantiómero (-). Sólido blanco.
EM (ISP) = 225,1 ([M+H]+). Ejemplo 281
(S)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
NONH2Cl
Se separa la (RS)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 263) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 1:9), obteniéndose la (S)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco.
EM (ISP) = 225,3 ([M+H]+). 30 Ejemplo 282
(R)-4-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FF
Se separa la (RS)-4-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 262) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 1:9), obteniéndose la (R)-4-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero 5 (-). Sólido blanco.
EM (ISP) = 213,1 ([M+H]+). Ejemplo 283
(S)-4-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
NONH2FF
Se separa la (RS)-4-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 262) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 1:9), obteniéndose la (S)-4-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Enantiómero (+). Sólido blanco.
EM (ISP) = 213,3 ([M+H]+). 15
De modo similar al ejemplo 87 se obtienen:
Ejemplo 284
(S)-4-(3,4-dicloro-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
20 NONH2OClCl
A partir del (S)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 3,4-diclorofenol. Sólido blanco. EM (ISP) = 265,0 ([{Cl37}M+H]+), 263,0 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 261,0 ([{Cl35}M+H]+)).
Ejemplo 285
(S)-4-(3,5-dicloro-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
NONH2OClCl
A partir del (S)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 3,5-diclorofenol. Aceite incoloro. EM (ISP) = 265,1 ([{Cl37}M+H]+), 263,1 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 261,1 ([{Cl35}M+H]+)).
Ejemplo 286 30
(S)-4-(3-trifluormetil-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOFFFNO
A partir del (S)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 3-(trifluormetil)fenol. Aceite incoloro. EM (ISP) = 261,0 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 162 se obtiene: 5
Ejemplo 287
(S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con 5 ácido 3-clorofenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 255,3 ([{Cl37}M+H]+), 253,3 ([{Cl35}M+H]+)).
Ejemplo 288
(S)-4-(3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
NONH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 205,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-pirazina en lugar de la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-metilpirazina y el (3-bromo-propil)-benceno en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a). 15
Ejemplo 289
(S)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFCl
Se separa la (RS)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 271) por HPLC quiral 20 (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose el compuesto epigrafiado. Enantiómero (+). Sólido blanco.
EM (ISP) = 247,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 252 y partiendo del correspondiente aldehído se obtienen:
Ejemplo 290 25
(RS)-4-(2-fluor-6-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOFFFNH2F
A partir del 2-fluor-6-trifluormetil-benzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 248,9 ([M+H]+). Ejemplo 291 30
(RS)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClBr
A partir del 4-bromo-2-cloro-benzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 278,9 ([{Br81Cl37}M+H]+), 276,9 ([{Br81Cl35 o Br79Cl37}M+H]+), 274,9 ([{Br79Cl35}M+H]+).
Ejemplo 292 5
(S)-4-((S)-2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
a) ((R)-1-yodometil-propil)-benceno
A una solución de trifenilfosfina (15,4 g, 59 mmoles) e imidazol (3,99 g, 59 mmoles) en diclorometano (150 ml) se le añade en porciones a temperatura ambiente el yodo (14,9 g, 50 mmoles) a una velocidad tal, que la temperatura de 10 la mezcla reaccionante no rebase 30°C. Después se añade a esta mezcla una solución del (R)-2-fenil-butan-1-ol (7,34 g, 41 mmoles, CAS 16460-75-6) en diclorometano (50 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla con vacío, se suspende de nuevo el residuo en éter y se recogen los cristales resultantes por filtración. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se tritura el residuo en heptano. Se separan los cristales resultantes por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía 15 de columna (SiO2, heptano/EtOAc), obteniéndose un aceite incoloro, (6,38 g, 60 %).
b) (2R,5S)-2-isopropil-3,6-dimetoxi-5-((S)-2-fenil-butil)-2,5-dihidro-pirazina
Se enfría a -78°C una solución de la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-metilpirazina (4,25 g, 23,1 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml), después se le añade el n-butil-litio (1,6 M en hexano, 15,1 ml, 24,2 mmoles) y se agita la 20 mezcla durante 1 hora. Se añade por goteo durante 30 min una solución de ((R)-1-yodometil-propil)-benceno (6,30 g, 24,2 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y se agita la mezcla durante una noche, en este tiempo se deja calentar lentamente de -70°C a temperatura ambiente. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae la mezcla con éter. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución saturada de salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de 25 columna (SiO2, heptano/EtOAc), obteniéndose un aceite ligeramente amarillo (4,69 g, 64%); EM (ISP) = 317,0 ([M+H]+).
c) (2S,4S)-2-amino-4-fenil-hexanoato de metilo
A una solución de ácido trifluoracético (3,4 ml) en agua (440 ml) se le añade por goteo durante 15 min una solución 30 de (2R,5S)-2-isopropil-3,6-dimetoxi-5-((S)-2-fenil-butil)-2,5-dihidro-pirazina (4,69 g, 14,8 mmoles) en acetonitrilo (75 ml). Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, se basifica por adición de una solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separan las fases, se lava sucesivamente la fase orgánica con agua y con una solución saturada de salmuera, se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/heptano), obteniéndose 35 un aceite amarillo (2,78 g, 85 %); EM (ISP) = 222,1 ([M+H]+).
d) (2S,4S)-2-amino-4-fenil-hexan-1-ol
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (121 mg, 3,18 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml) se le añade una solución de (2S,4S)-2-amino-4-fenil-hexanoato de metilo (320 mg, 1,45 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y se 40 agita la mezcla durante 16 horas. Se interrumpe la reacción mediante la adición por goteo de acetato de etilo, se acidifica la mezcla a pH 5 por adición de ácido clorhídrico y se basifica por adición de con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se recoge la mezcla en acetato de etilo/tetrahidrofurano (1:1), se separan las fases y se lava sucesivamente la fase orgánica con agua y con una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía (columna: Isolute® Flash-45 NH2 de Separtis; eluyente: diclorometano/MeOH), obteniéndose un aceite amarillo, (116 mg, 42 %); EM (ISP) = 194,4 ([M+H]+).
e) (S)-4-((S)-2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
A una solución agitada y enfriada (0ºC) de (2S,4S)-2-amino-4-fenil-hexan-1-ol (270 mg, 1,40 mmoles) y acetato sódico (229 mg, 2,70 mmoles) en metanol (20 ml) se le añade por goteo durante 10 min una solución de bromuro de cianógeno (180 mg, 1,68 mmoles) en metanol (2 ml). Se deja calentar la mezcla a t.amb. y se continúa la agitación durante 16 h. Se concentra la mezcla con vacío, se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con una solución saturada de salmuera. Se seca la fase 5 orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: heptano/EtOAc/MeOH), obteniéndose a sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 219,3 ([M+H]+).
Ejemplo 293 10
(S)-4-((R)-2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 219,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 292 a partir del (S)-2-fenil-butan-1-ol (CAS 33442-47-6). Aceite incoloro. EM (ISP) = 219,4 ([M+H]+). 15
Ejemplo 294
(RS)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 268 a partir de la 2’,4’-dicloro-acetofenona. Aceite 20 viscoso blanco mate.
EM (ISP) = 245,3 ([M+H]+). Ejemplos 295 & 296
(-)-(R)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
imagen20
30
35
Se separa la (RS)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 235) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose la (-)-(R)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 235,0 ([{Cl37}M+H]+), 233,0 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 231,1 ([{Cl35}M+H]+)) y la (+)-(S)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihi-dro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 235,0 ([{Cl37}M+H]+), 233,0 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 231,1 ([{Cl35}M+H]+)). 40
Ejemplos 297 & 298
(-)-(R)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen21
45
50
Se separa la (RS)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 260) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose la (-)-(R)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 235,0 ([{Cl37}M+H]+), 233,0 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 231,1 ([{Cl35}M+H]+)) y la (+)-(S)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihi-dro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 235,0 ([{Cl37}M+H]+), 233,0 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 231,1 ([{Cl35}M+H]+)). 5
Ejemplo 299
(RS)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 271 a partir de la 2’,5’-dicloro-acetofenona. Aceite 10 viscoso blanco mate.
EM (ISP) = 245,3 ([M+H]+). Ejemplos 300 & 301
(-)-(R)-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
imagen22
Se separa la (RS)-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 17) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose la (-)-(R)-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 217,3 ([M+H]+)) y la (+)-(S)-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 217,3 ([M+H]+)). 20
De modo similar al ejemplo 252 y partiendo del correspondiente aldehído se obtiene:
Ejemplo 302
(RS)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
25 NOFFFNH2Br
A partir del 4-bromo-2-trifluormetil-benzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 311,0 ([{Br81}M+H]+), 309,1 ([{Br79}-M+H]+).
Ejemplo 303
(S)-4-[2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
NONH2FCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 243,0; 245,1 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-pirazina en lugar de la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-metilpirazina y el 2-cloro-6-fluor-1-(2-yodo-etil)-benceno en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a). 35
Ejemplo 304
(S)-4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 273,1; 275,0 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando el 2,4-dicloro-1-(2-yodo-etil)-benceno en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a).
5 Ejemplo 305
(R)-4-metil-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
Se separa la (RS)-4-metil-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 273) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 1:9), obteniéndose el compuesto epigrafiado. Enantiómero (-). Sólido blanco. 10
EM (ISP) = 231,1 ([M+H]+). Ejemplo 306
(S)-4-metil-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15 NONH2FFF
Se separa la (RS)-4-metil-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 273) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 1:9), obteniéndose el compuesto epigrafiado. Enantiómero (+). Sólido blanco.
EM (ISP) = 231,1 ([M+H]+). Ejemplo 307 20
(R)-4-(4-cloro-2-fluor-5-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClF
Se separa la (RS)-4-(4-cloro-2-fluor-5-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 274) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose el compuesto epigrafiado. Enantiómero (-). Sólido ceroso blanco. 25
EM (ISP) = 243,3 ([M+H]+). Ejemplo 308
(S)-4-(4-cloro-2-fluor-5-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
30 NONH2ClF
Se separa la (RS)-4-(4-cloro-2-fluor-5-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 274) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose el compuesto epigrafiado. Enantiómero (+). Sólido ceroso blanco.
EM (ISP) = 243,3 ([M+H]+). Ejemplo 309
(RS)-4-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
5 NONH2O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 271 a partir de la 4-metoxi-acetofenona. Sólido blanco.
EM (ISP) = 206,9 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 87 se obtiene: 10
Ejemplo 310
(S)-4-(4-bromo-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2OBr
A partir del (S)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 4-bromofenol. Sólido blanco. EM 15 (ISP) = 273,1 ([{Cl37}M+H]+), 271,1 ([{Cl35}M+H]+)).
Ejemplo 311
(RS)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
20 NONH2FCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 268 a partir de la 3-cloro-2-fluor-acetofenona. Sólido blanco.
EM (ISP) = 229,1 ([M+H]+). Ejemplo 312 25
(R)-4-(4-cloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
Se separa la (RS)-4-(4-cloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 268) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose el compuesto epigrafiado. Enantiómero (-). Sólido blanco.
EM (ISP) = 225,1 ([M+H]+). 30 Ejemplo 313
(S)-4-(4-cloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
Se separa la (RS)-4-(4-cloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 268) por HPLC quiral (Chiralpak AD, 35 EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose el compuesto epigrafiado. Enantiómero (+). Sólido blanco.
EM (ISP) = 225,1 ([M+H]+). Ejemplo 314
(+)-(S)-4-(5-cloro-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
5 NONH2Cl
Se separa la (RS)-4-(5-cloro-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 272) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose la (+)-(S)-4-(5-cloro-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 213,1 ([{Cl37}M+H]+), 211,1 ([{Cl35}M+H]+)).
Ejemplos 315 & 316 10
(-)-(R)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
15
imagen23
20
Se separa la (RS)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 291) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose (-)-(R)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; 25 EM (ISP) = 278,9 ([{Br81Cl37}M+H]+), 276,9 ([{Br81Cl35 o Br79Cl37}M+H]+), 274,9 ([{Br79Cl35}M+H]+)) y (+)-(S)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 278,9 ([{Br81Cl37}M+H]+), 276,9 ([{Br81Cl35 o Br79Cl37}M+H]+), 274,9 ([{Br79Cl35}M+H]+)).
Ejemplo 317 30
(-)-(S)-4-(2-fluor-6-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFFF
Se separa la (RS)-4-(2-fluor-6-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 290) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 5:95), obteniéndose la (-)-(S)-4-(2-fluor-6-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 248,9 ([M+H]+). 35
Ejemplo 318
(RS)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClF
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 206 a partir de la 2-cloro-4-fluor-acetofenona. Sólido 40 blanco mate.
EM (ISP) = 229,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 87 se obtiene:
45 Ejemplo 319
(S)-4-p-toliloximetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2O
A partir del (S)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 4-metil-fenol. Sólido blanco. EM (ISP) = 207,3 ([M+H]+).
Ejemplos 320 & 321 5
(-)-(R)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
10
imagen24
15
Se separa la (RS)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 252) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 20:80), obteniéndose (-)-(R)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido 20 blanco; EM (ISP) = 261,0 ([{Br81}M+H]+), 258,9 ([{Br79}M+H]+)) y (+)-(S)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 261,0 ([{Br81}M+H]+), 258,9 ([{Br79}M+H]+)).
Ejemplo 322
(S)-4-[2-(2-bromo-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
NONH2Br
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 191,3 ([M-Br+H]+.); 269,1; 271,1 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-pirazina en lugar de la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-metilpirazina y el 2-bromo-1-(2-yodo-etil)-benceno en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a). 30
Ejemplo 323
(R)-4-bencilsulfanilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2S
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 223,2 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de manera similar 35 al procedimiento descrito en el ejemplo 195 empleando la S-bencil-L-cisteína en lugar de la S-fenil-L-cisteína en el paso a).
De modo similar al ejemplo 87 se obtiene:
40 Ejemplo 324
(S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2OClF
A partir del (S)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 4-cloro-2-fluor-fenol. Sólido blanco. EM (ISP) = 247,2 ([{Cl37}M+H]+), 245,2 ([{Cl35}M+H]+)).
Ejemplo 325 5
((S)-4-ciclohexil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1.b a partir del (S)-2-amino-2-ciclohexil-etanol. Sólido blanco.
EM (ISP) = 169,1 ([M+H]+). 10
De modo similar al ejemplo 252 y partiendo del correspondiente aldehído se obtiene:
Ejemplo 326
(RS)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
NONH2ClBr
A partir del 4-bromo-3-cloro-benzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 278,9 ([{Br81Cl37}M+H]+), 277,0 ([{Br81Cl35 o Br79Cl37}M+H]+), 274,9 ([{Br79Cl35}M+H]+)).
20 Ejemplo 327
(RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
a) (S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
25 NONH2ClCl
De modo similar al ejemplo 206 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 3,4-dicloropropiofenona. Sólido blanco.
b) (R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano 1:9), obteniéndose el compuesto epigrafiado. Enantiómero (-). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 259,0 ([M+H]+). 5 Ejemplo 328
(S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
Se separa la (RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, 10 EtOH/heptano 1:9), obteniéndose el compuesto epigrafiado. Enantiómero (+). Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 258,8 ([M+H]+). Ejemplos 329 & 330
(-)-(R)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-15 ilamina
imagen25
20
25
Se separa la (RS)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 326) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 20:80), obteniéndose (-)-(R)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 278,9 ([{Br81Cl37}M+H]+), 277,0 ([{Br81Cl35 o Br79Cl37}M+H]+), 274,9 ([{Br79Cl35}M+H]+)) y (+)-(S)-4-30 (4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 278,9 ([{Br81Cl37}M+H]+), 277,0 ([{Br81Cl35 o Br79Cl37}M+H]+), 274,9 ([{Br79Cl35}M+H]+)).
Ejemplo 331
(RS)-4-(2,3-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
NONH2ClCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 271 a partir de la 2,3-dicloro-acetofenona. Sólido blanco.
EM (ISP) = 245,3 ([M+H]+). 40 Ejemplo 332
(S)-4-(2-ciclohexil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
ONNH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 a partir del (+)-(S)-2-amino-4-ciclohexilbutirato de etilo. Sólido blanco mate.
EM (ISP) = 197,1 ([M+H]+). 5 Ejemplo 333
(S)-4-[2-(2,5-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2ClCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 258,9; 261,0 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de manera 10 similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-pirazina en lugar de la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-metilpirazina y el 1-(2-bromo-etil)-2,5-dicloro-benceno en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a).
De modo similar al ejemplo 163 se obtienen:
15 Ejemplo 334
(S)-4-[2-(2,4-difluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FF
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con ácido 2,4-difluorfenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 255,1 ([M+H]+). 20
Ejemplo 335
(S)-4-[2-(2,3,4-trifluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con 25 ácido 2,3,4-trifluorfenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 273,1 ([M+H]+).
Ejemplo 336
(S)-4-[2-(3,4,5-trifluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con ácido 3,4,5-trifluorfenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 273,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 252 y partiendo del correspondiente aldehído se obtiene: 5
Ejemplo 337
(RS)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
10
imagen26
A partir del 4-fluor-2-metil-benzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 195,1 ([M+H]+). 15 Ejemplos 338 & 339
(+)-(S)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (-)-(R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
20
25
30
Se separa la (RS)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 302) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 20:80), obteniéndose (-)-(R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (aceite viscoso incoloro; EM (ISP) = 311,0 ([{Br81}M+H]+), 309,1 ([{Br79}M+H]+)) y (+)-(S)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (aceite viscoso incoloro; EM (ISP) = 311,0 ([{Br81}M+H]+), 309,1 ([{Br79}M+H]+)). 35
imagen27
De modo similar al ejemplo 163 se obtiene:
Ejemplo 340
(S)-4-[2-(3-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
40 NONH2F
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con ácido 3-fluorfenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 237,3 ([M+H]+).
Ejemplo 341
(+)-(S)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
NONH2FFFCl
Se separa la (RS)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 225) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 20:80), obteniéndose (-)-(S)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco mate; EM (ISP) = 267,1 ([{Cl37}M+H]+), 265,0 ([{Cl35}M+H]+). 10
Ejemplo 342
(S)-4-(1-fenil-ciclopropilmetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 217,1 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 257 empleando el (1-fenil-ciclopropil)-metanol en lugar del [1-(4-clorofenil)-ciclopropil]-metanol en el paso a).
De modo similar al ejemplo 87 se obtiene: 20
Ejemplo 343
(S)-4-(3-cloro-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2OCl
A partir del (S)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 3-cloro-fenol. Aceite incoloro. EM 25 (ISP) = 229,2 ([{Cl37}M+H]+), 227,2 ([{Cl35}M+H]+).
Ejemplo 344
(RS)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
30 NONH2Cl
a) 4-cloro-2-etil-benzaldehído
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 4-cloro-2-fluor-benzaldehído por tratamiento sucesivo con N-butilamidina/ácido p-toluenosulfónico y cloruro de etil-magnesio/cloruro de manganeso (II) con arreglo a los procedi-mientos descritos en Synthesis 2138-2144, 1999 y WO 2007/ 085557. Aceite amarillo. 35
b) (RS)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 252 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 4-cloro-2-etil-benzaldehído. Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 227,1 ([{Cl37}M+H]+), 225,1 ([{Cl35}M+H]+).
Ejemplos 345 5
(-)-(R)-4-metil-4-(2,3,6-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
a) (RS)-4-metil-4-(2,3,6-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
De modo similar al ejemplo 206 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1-(2,3,6-trifluor-fenil)-etanona. 10 Sólido blanco. EM (ISP) = 231,3 ([M+H]+).
a) (-)-(R)-4-metil-4-(2,3,6-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se separa la (RS)-4-metil-4-(2,3,6-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina por HPLC quiral (Chiralpak AD, iPrOH/heptano = 5:95), obteniéndose la (-)-(R)-4-metil-4-(2,3,6-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 231,1 ([M+H]+). 15
Ejemplos 346
(+)-(S)-4-metil-4-(2,3,6-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFF
Se separa la (RS)-4-metil-4-(2,3,6-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (Ejemplo 345.a) por HPLC quiral 20 (Chiralpak AD, iPrOH/heptano = 5:95), obteniéndose la (+)-(S)-4-metil-4-(2,3,6-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-il-amina (sólido blanco; EM (ISP) = 231,1 ([M+H]+).
Ejemplos 347 & 348
(-)-(R)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-25 ilamina
imagen28
30
imagen29
imagen30
Se separa la (RS)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 337) por HPLC quiral (Chiralpak AD, 35 EtOH/heptano = 10:90), obteniéndose (-)-(R)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 195,1 ([M+H]+) y (+)-(S)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 195,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 252 y partiendo del correspondiente aldehído se obtiene:
40 Ejemplo 349
(RS)-4-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2BrF
A partir del 4-bromo-2-fluor-benzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 261,0 ([{Br81}M+H]+), 258,9 ([{Br79}M+H]+).
De modo similar al ejemplo 1 se obtiene: 5
Ejemplo 350
(S)-4-benciloximetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2O
10 A partir del éster metílico de la O-bencil-L-serina. Aceite incoloro. EM (ISP) = 206,9 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 252 y partiendo del correspondiente aldehído se obtiene:
Ejemplo 351 15
(RS)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
A partir del 3-cloro-4-metil-benzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 213,1 ([{Cl37}M+H]+), 211,0 ([{Cl35}M+H]+).
20 Ejemplo 352
(+)-(R)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFFCl
Se separa la (RS)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 225) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 20:80), obteniéndose (+)-(R)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-25 ilamina (sólido blanco mate; EM (ISP) = 267,1 ([{Cl37}M+H]+), 265,0 ([{Cl35}M+H]+)).
De modo similar al ejemplo 87 se obtienen:
Ejemplo 353 30
(S)-4-(2,4-difluor-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOONH2FF
A partir del (S)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 2,4-difluorfenol. Aceite incoloro. EM (ISP) = 229,2 ([M+H]+).
5 Ejemplo 354
(S)-4-(2-fluor-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOONH2F
A partir del (S)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 2,4-difluorfenol. Aceite incoloro. 10 EM (ISP) = 211,1 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 162 se obtienen:
Ejemplo 355 15
(S)-4-[2-(3-cloro-2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FCl
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con 20 ácido 3-cloro-2-fluorfenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 273,2 ([{Cl37}M+H]+), 271,3 ([{Cl35}M+H]+).
Ejemplo 356
(S)-4-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
NONH2ClF
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con ácido 3-cloro-4-fluorfenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 273,1 30 ([{Cl37}M+H]+), 271,1 ([{Cl35}M+H]+)).
Ejemplo 357
(S)-4-[2-(3-cloro-5-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FCl
5
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con ácido 3-cloro-5-fluorfenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 273,3 ([{Cl37}M+H]+), 271,3 ([{Cl35}M+H]+).
Ejemplo 358 10
(S)-4-[2-(5-cloro-2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FCl
A partir del (S)-4-(2,2-dibromo-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo por tratamiento sucesivo con 15 ácido 5-cloro-2-fluorfenil-borónico y dietil-cinc. Principalmente un epímero. Aceite incoloro. EM (ISP) = 273,1 ([{Cl37}M+H]+), 271,1 ([{Cl35}M+H]+).
De modo similar al ejemplo 344 se obtiene:
20 Ejemplo 359
(RS)-4-(4-cloro-2-ciclopropil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2Cl
A partir del 4-cloro-2-fluor-benzaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 239,1 ([{Cl37}M+H]+), 237,1 ([{Cl35}M+H]+). 25
De modo similar al ejemplo 1 se obtienen:
Ejemplo 360
(S)-4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
A partir del (S)-2-amino-3-ciclohexil-propan-1-ol. Sólido blanco amorfo.
EM (ISP) = 183,2 ([M+H]+). 35 Ejemplo 361
(R)-4-(3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
5
A partir del ácido D-2-amino-5-fenil-pentanoico. Sólido amorfo ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 205,3 ([M+H]+). Ejemplo 362
(S)-4-[(bencil-etil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
a) (S)-4-(bencilamino-metil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución agitada de (R)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo (2,0 g) en metanol (20 ml) 15 se le añade a t.amb. y en atmósfera de argón la bencilamina (0,935 g) y se agita la mezcla a 60°C durante una noche. Después se le añade a temperatura ambiente NaBH4 (0,495 g) y se agita la mezcla durante 4 h más. Se recoge en diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se extrae de nuevo la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: 20 heptano/acetato de etilo = 1:1), obteniéndose el (S)-4-(bencilamino-metil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (1,72 g, 61 %) en forma de aceite incoloro. EM (ISP) = 321,1 ([M+H]+).
b) (S)-4-[(bencil-etil-amino)-metil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución agitada del (S)-4-(bencilamino-metil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (800 mg) en 25 metanol (10 ml) se le añaden a t.amb. y en atmósfera de argón el acetaldehído (0,70 ml), ZnCl2 (1,36 g) y NaBH3CN (0,47 g). Se calienta la mezcla a 50°C y se continúa la agitación a esta temperatura durante 17 h. Se enfría la mezcla a t.amb. y se reparte entre una solución de cloruro amónico y diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: heptano/acetato de etilo = 1:1), obteniéndose el (S)-4-[(bencil-etil-amino)-30 metil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (160 mg, 18 %) en forma de aceite incoloro. EM (ISP) = 293,5 ([M-tBu+H]+).
c) (S)-4-[(bencil-etil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
A una solución agitada del (S)-4-(bencilamino-metil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (155 mg) en 35 etanol (2 ml) se le añade en atmósfera de argón una solución de HCl (5 M en etanol; 2,0 ml). Se agita la mezcla a 60°C durante 2 horas y se concentra. Se recoge el residuo en EtOAc y se lava con NaOH 1N. Se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se disuelve el residuo en metanol (2 ml) y se le añade acetato sódico (79 mg). Enfriando con hielo se añade el bromuro de cianógeno (51 mg) y se continúa la agitación durante 18 h. Se adsorbe directamente la mezcla 40 sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía de columna (columna: Isolute® SPE flash NH2, gel de sílice con grupos funcionales aminopropilo; gradiente: CH2Cl2  CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose la (R)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (25 mg, 22 %) en forma de aceite incoloro. EM (ISP) = 234,3 ([M+H]+).
Ejemplos 363 & 364 45
(-)-(R)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen31
imagen32
Se separa la (RS)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 344) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 10:90), obteniéndose la (-)-(R)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM 5 (ISP) = 227,1 ([{Cl37}M+H]+), 225,1 ([{Cl35}M+H]+)) y la (+)-(S)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 227,1 ([{Cl37}M+H]+), 225,1 ([{Cl35}M+H]+)).
De modo similar al ejemplo 252 y partiendo del correspondiente aldehído se obtiene:
10 Ejemplo 365
(RS)-4-(3-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2F
A partir del 3-fluor-2-metil-benzaldehído. Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 195,3 ([M+H]+). 15 Ejemplos 366 & 367
(-)-(R)-4-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen33
imagen34
25
Se separa la (RS)-4-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 349) por HPLC quiral (Chiralpak 30 AD, EtOH/heptano = 10:90), obteniéndose la (-)-(R)-4-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 261,0 ([{Br81}M+H]+), 258,9 ([{Br79}M+H]+)) y la (+)-(S)-4-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 261,0 ([{Br81}M+H]+), 258,9 ([{Br79}M+H]+)).
Ejemplos 368 & 369 35
(-)-(R)-4-(4-cloro-2-ciclopropil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(4-cloro-2-ciclopropil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
40
imagen35
imagen36
Se separa la (RS)-4-(4-cloro-2-ciclopropil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 359) por HPLC quiral (Chir-alpak AD, EtOH/heptano = 10:90), obteniéndose la (-)-(R)-4-(4-cloro-2-ciclopropil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5 (sólido blanco; EM (ISP) = 239,1 ([{Cl37}M+H]+), 237,1 ([{Cl35}M+H]+)) y la (+)-(S)-4-(4-cloro-2-ciclopropil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 239,1 ([{Cl37}M+H]+), 237,1 ([{Cl35}M+H]+)).
De modo similar al ejemplo 87 se obtiene:
10 Ejemplo 370
(R)-4-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NOSNH2Cl
A partir del (S)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de tert-butilo y 4-cloro-tiofenol. Cristales blancos. EM (ISP) = 245,2 ([{Cl37}M+H]+), 243,2 ([{Cl35}M+H]+). 15
De modo similar al ejemplo 252 y partiendo del correspondiente aldehído se obtiene:
Ejemplo 371
(RS)-4-(3-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
NOFFFNH2F
A partir del 3-fluor-2-(trifluormetil)-benzaldehído. Sólido amarillo. EM (ISP) = 249,3 ([M+H]+).
De modo similar al ejemplo 332 se obtiene: 25
imagen37
Ejemplo 372
(R)-4-(2-ciclohexil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2
A partir del (+)-(S)-2-amino-4-ciclohexilbutirato de etilo. Cristales blancos. EM (ISP) = 197,2 ([M+H]+).
30 Ejemplos 373 & 374
(-)-(R)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (+)-(S)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen38
imagen39
5
imagen40
10
Se separa la (RS)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 351) por HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 20:80), obteniéndose (-)-(R)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM 15 (ISP) = 213,1 ([{Cl37}M+H]+), 211,0 ([{Cl35}M+H]+)) y (+)-(S)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sóli-do blanco; EM (ISP) = 213,1 ([{Cl37}M+H]+), 211,0 ([{Cl35}M+H]+)).
Ejemplo 375
(S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-5,5,5-trifluor-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NONH2FFFCl
a) ácido rac-2-(3-cloro-fenil)-5,5,5-trifluor-pentanoico 5
A una solución agitada del ácido m-clorofenilacético (2,38 g, 14 mmoles) en tetrahidrofurano (85 ml) se le añade a -78°C una solución de la diisopropilamida de litio (31 ml, 1M en THF, 31 mmoles). Se agita la mezcla durante 20 min, se le añade el 1-yodo-3,3,3-trifluorpropano (4,38 g, 20 mmoles) y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua (5 ml) y después ácido clorhídrico 2N (10 ml). Se extrae la mezcla reaccionante dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se concentran y se purifica el 10 residuo por cromatografía de columna (SiO2, heptano/EtOAc = 9:1), obteniéndose un aceite incoloro (1,75 g, 47 %); EM (EI) = 264,9 (M+.).
b) rac-2-(3-cloro-fenil)-5,5,5-trifluor-pentan-1-ol
A una solución agitada del ácido 2-(3-cloro-fenil)-5,5,5-trifluor-pentanoico (1,75 g, 7 mmoles) en tetrahidrofurano (40 15 ml) se le añade lentamente en atmósfera de argón el hidruro de litio y aluminio (0,4 g, 11 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Para la purificación se añaden agua (1,5 ml) y una solución 2N de hidróxido sódico (0,5 ml) y se agita la mezcla durante 30 min. Se filtra, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, heptano/EtOAc = 1:1, obteniéndose un aceite incoloro, (1,25 g, 75 %); EM (EI) = 311,0 ((M+OAc)+.). 20
c) rac-1-cloro-3-(4,4,4-trifluor-1-yodometil-butil)-benceno
A una solución agitada de trifenilfosfina (1,56 g, 6,0 mmoles) e imidazol (0,41 g, 6,0 mmoles) en diclorometano (16 ml) se le añade lentamente en atmósfera de argón el yodo (1,51 g, 6,0 mmoles) y 2-(3-cloro-fenil)-5,5,5-trifluor-pentan-1-ol (1,26 g, 5,0 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se le añade 25 diclorometano (50 ml) y se extrae la mezcla con una solución saturada de tiosulfato sódico (50 ml) y ácido clorhídrico (1N, 25 ml). Se seca la fase orgánica con MgSO4 y se concentra. Se suspende el residuo en éter y se filtra para separar el óxido de trifenilfosfina insoluble. Se evapora el éter y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, heptano/EtOAc= 9:1), obteniéndose un líquido ligeramente amarillo, (1,73 g, 96 %); EM (EI) = 235,0 ((M-I)+.).
30
d) (S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-5,5,5-trifluor-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 321,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-pirazina en lugar de la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-metilpirazina y el rac-1-cloro-3-(4,4,4-trifluor-1-yodometil-butil)-benceno en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a). 35
De manera similar al ejemplo 1 se obtienen:
Ejemplo 376
(R)-4-((R)-1-benciloxi-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
A partir de la O-bencil-L-treonina. Sólido blanco. EM (ISP) = 221,4 ([M+H]+). 45 Ejemplo 377
(S)-4-(4-cloro-benciloximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
A partir de la O-p-clorobencil-L-serina. Aceite ligeramente amarillo. EM (ISP) = 241,2; 243,3 ([M+H]+). 5 Ejemplo 378
(R)-4-[(dimetil-fenil-silanil)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 158,2 ([M-Ph+H]+.), 235,1 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 228 empleando la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-pirazina en lugar de la (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-metilpirazina y clorometil-dimetil-fenilsilano en lugar del 1-(2-bromo-etil)-2-clorobenceno en el paso a).
15 Ejemplos A - G
Se obtienen además los siguientes compuestos conocidos como ligandos de TAAR1 aplicando procedimientos similares a los descritos anteriormente:
A: (S)-4-fenil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (CAS 165035-65-4)
B: (R)-4-fenil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (CAS 165035-66-5) 20
C: (S)-4-bencil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (CAS 856899-65-5)
D: (RS)-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (CAS 103522-08-3)
E: 4,4-difenil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (CAS 132798-69-7)
F: (RS)-4-benciloximetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (CAS 103521-92-2)
G: (RS)-4-ciclohexil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (CAS 63204-74-0). 25

Claims (46)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El uso de un compuesto de la fórmula
    I
    en la que
    R1 es hidrógeno, deuterio, tritio, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido 5 por halógeno, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es feniloxi, bencilo, benciloxi, -COO-alquilo C1-7, -O-(CH2)o-O-alquilo C1-7, NH-cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 o tetrahidropiran-4-iloxi, dichos sustituyentes para n>1 pueden ser iguales o diferentes;
    X es un enlace, -CHR-, –CHRCHR’-, -OCH2-, -CH2OCHR-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2N(R)CH2-, -cicloalquilo C3-6-CH2- o SiRR’-CH2-; 10
    R/R’ con independencia entre sí pueden ser hidrógeno, alquilo C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno;
    R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo C1-7;
    Y es fenilo, naftilo, tiofenilo, piridinilo, cicloalquilo C3-6, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxin-6-ilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo;
    n es el número 0, 1, 2 ó 3; 15
    o es el número 2 ó 3;
    o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la función biológica de los receptores asociados con aminas trazas, dichas enfermedades son las enfermedades neurológicas, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la dislipidemia y los trastornos de consumo y asimilación de energía. 20
  2. 2. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es un enlace.
  3. 3. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que Y es fenilo, sustituido por uno más átomos de halógeno. 25
  4. 4. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3, en el que los compuestos son:
    (S)-4-(2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
    (S)-4-(2,3-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
    (RS)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-bromo-2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
    (S)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
    (S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,3-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 50
    (S)-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 55
    (S)-4-(2-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 60
    (RS)-4-(3,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(3-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
    (+)-(S)-4-(3,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-metil-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-bromo-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
    (S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-metil-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
    (+)-(S)-4-(2-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-metil-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-metil-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
    (RS)-4-metil-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
    (-)-(R)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (+)-(S)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
    (S)-4-metil-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (-)-(R)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
    (RS)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
    (RS)-4-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (S)-4-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
  5. 5. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que Y es fenilo sustituido por CH3, CF3, OCH3, OCF3 o OCH2-fenilo. 45
  6. 6. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, dichos compuestos son:
    (RS)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-o-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-trifluormetoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 50
    (RS)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-o-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-benciloxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 55
    (S)-4-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-metil-4-p-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-metil-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 60
    (+)-(S)-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
  7. 7. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que Y es fenilo sustituido por fenilo, que está opcionalmente sustituido por halógeno.
    65
  8. 8. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 7, dichos compuestos son:
    (RS)-4-bifenil-4-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-bifenil-4-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (RS)-4-(4’-cloro-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
  9. 9. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que Y es fenilo sustituido por OCH3 o por 5 halógeno y CF3, halógeno y CH3, halógeno y cicloalquilo o por halógeno y OCH3.
  10. 10. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 9, en el que los compuestos son:
    (RS)-4-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
    (S)-4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
    (+)-(S)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (-)-(R)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
    (RS)-4-(5-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(5-cloro-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-cloro-2-fluor-5-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
    (S)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-2-fluor-5-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(5-cloro-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
    (+)-(S)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
    (RS)-4-(4-cloro-2-ciclopropil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-2-ciclopropil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o 40
    (S)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
  11. 11. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es CHR e Y es fenilo.
  12. 12. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 11, dichos compuestos son: 45
    (S)-4-(2-cloro-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-trifluormetil-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (RS)-4-(2-fluor-5-metil-bencil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
  13. 13. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es CHRCHR’ e Y es fenilo. 50
  14. 14. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 13, dichos compuestos son:
    (R)-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-metil-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 55
    (S)-4-metil-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-fenetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    ((S)-4-[2-(2,4-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 60
    (S)-4-[2-(3,4-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 65
    (S)-4-(2-o-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-m-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-p-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
    (S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,5-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
    (S)-4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-{2-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-fluor-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-bromo-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
    (S)-4-[2-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-fluor-4-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-fluor-3-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2,3-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
    (S)-4-[2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(1-metil-2-fenil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
    (S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
    (S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,4-difluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
    (S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
    (S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
    (S)-4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-((S)-2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-((R)-2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 50
    (S)-4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-bromo-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2,5-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 55
    (S)-4-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-5-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (S)-4-[2-(5-cloro-2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
  15. 15. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es OCH2 e Y es fenilo. 60
  16. 16. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 15, dichos compuestos son:
    (S)-4-(4-fluor-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3,4-dicloro-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 65
    (S)-4-(3,5-dicloro-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-bromo-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,4-difluor-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (S)-4-(2-fluor-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
    5
  17. 17. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es CH2OCHR e Y es fenilo.
  18. 18. El uso de un compuesto según la reivindicación 17, en donde el compuesto es
    (S)-4-benciloximetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
    10
  19. 19. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es –(CH2)3- e Y es fenilo.
  20. 20. El uso de un compuesto según la reivindicación 19, en donde los compuestos son
    (S)-4-(3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (R)-4-(3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. 15
  21. 21. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es –SCH2-, -S(O)2CH2- o
    -CH2(O)2SCH2- e Y es fenilo.
  22. 22. El uso de un compuesto según la reivindicación 21, en donde los compuestos son 20
    (R)-4-fenilsulfanilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-bencenosulfonilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-bencilsulfanilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (R)-4-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
    25
  23. 23. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es -CH2N(R)CH2-, cicloalquilo C3-6-CH2- o SiRR’-CH2- e Y es fenilo.
  24. 24. El uso de un compuesto según la reivindicación 23, en donde los compuestos son:
    (S)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropilmetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30 (S)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutilmetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-(1-fenil-ciclopropilmetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-[(bencil-etil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o (R)-4-[(dimetil-fenil-silanil)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
    35
  25. 25. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X tiene el significado definido en la reivindicación 1 e Y es naftilo, piridilo, ciclohexilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina o 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
  26. 26. El uso de un compuesto según la reivindicación 25, cuyos compuestos son:
    (RS)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
    (RS)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-naftalen-1-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-naftalen-1-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-naftalen-1-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-naftalen-2-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
    (RS)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-fluor-piridin-4-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-metil-piridin-4-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o 50
    (S)-4-(2-ciclohexil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
  27. 27. Un compuesto de la fórmula I-A según la fórmula I de la reivindicación 1,
    I-A
    en la que 55
    R1 es halógeno; para el caso de ser n> 1, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes;
    R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior;
    n es el número 1, 2 ó 3;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
    con la excepción de
    4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y
    4-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-2-oxazolamina.
  28. 28. Un compuesto de fórmula I-A, según la reivindicación 27, cuyos compuestos son: 5
    (S)-4-(2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,3-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
    (RS)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
    (S)-4-(3-bromo-2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
    (S)-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
    (S)-4-(3,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,3-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
    (S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
    (RS)-4-(3-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
    (+)-(S)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(3-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(3,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
    (S)-4-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-metil-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-bromo-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 50
    (RS)-4-(2-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-metil-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(2-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 55
    (S)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-metil-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-metil-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-metil-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 60
    (S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (-)-(R)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 65 (+)-(S)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-metil-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
    (S)-4-(4-cloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (-)-(R)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
    (RS)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (S)-4-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. 15
  29. 29. Un compuesto de la fórmula I-B según la fórmula I de la reivindicación 1,
    I-B
    R1 es CH3, CF3, OCH3, OCF3 o OCH2-fenilo;
    R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo C1-7; 20
    n es el número 1, 2 ó 3;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, dichos compuestos son:
    4-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    4-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y
    4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. 25
  30. 30. Un compuesto de fórmula I-B según la reivindicación 29 cuyos compuestos son
    (RS)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-o-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-trifluormetoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
    (RS)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-o-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-benciloxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
    (S)-4-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-metil-4-p-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-metil-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
    (+)-(S)-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
  31. 31. Un compuesto de la fórmula I-C según la fórmula I de la reivindicación 1,
    I-C
    en la que 45
    R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo C1-7;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
    32 Un compuesto de la fórmula I-C, según la
    reivindicación 31 cuyos compuestos son: 50
    (RS)-4-bifenil-4-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-bifenil-4-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (RS)-4-(4’-cloro-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
  32. 33. Un compuesto de la fórmula I-D según la fórmula I de la reivindicación 1,
    I-D
    en la que 5
    R1 es halógeno y CF3, halógeno y CH3, halógeno y cicloalquilo C3-6, o es halógeno y OCH3;
    R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo C1-7;
    n es el número 2;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
    10
  33. 34. Un compuesto de fóermula I-D según la
    reivindicación 33, en donde los compuestos son:
    (RS)-4-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
    (RS)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
    (+)-(S)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (-)-(R)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(5-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
    (+)-(S)-4-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(5-cloro-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-cloro-2-fluor-5-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
    (RS)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-2-fluor-5-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(5-cloro-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
    (+)-(S)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-cloro-2-ciclopropil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
    (S)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-2-ciclopropil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (S)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. 45
  34. 35. Un compuesto de la fórmula I-E según la fórmula I de la reivindicación 1,
    I-E
    en la que
    R1 es halógeno, CF3 o CH3, 50
    R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo C1-7;
    R con independencia entre sí pueden ser hidrógeno, alquilo C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno;
    n es el número 1 ó 2;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
  35. 36. Un compuesto de la fórmula I de la reivindicación 1, para X siendo –CHRCHR’-, cuyos compuestos son
    (S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
    (S)-4-[2-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    ((S)-4-[2-(2,4-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,4-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
    (S)-4-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-o-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-m-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-p-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
    (S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
    (S)-4-[2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,5-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
    (S)-4-{2-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-fluor-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-bromo-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-fluor-4-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
    (S)-4-[2-(4-fluor-3-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2,3-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(1-metil-2-fenil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
    (S)-4-[2-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
    (S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
    (S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,4-difluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 50
    (S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 55
    (S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 60
    (S)-4-((S)-2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-((R)-2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-bromo-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 65
    (S)-4-[2-(2,5-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-5-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (S)-4-[2-(5-cloro-2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. 5
  36. 37. Un compuesto de la fórmula I en reivindicación 1, en la que X es –(CH2)3- e Y es fenilo.
  37. 38. Un compuesto de fórmula I de la reivindicación 37 cuyos compuestos son:
    (S)-4-(3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o 10
    (R)-4-(3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
  38. 39. Un compuesto de la fórmula I en reivindicación 1, en la que X es -SCH2-, -S(O)2CH2-, -CH2S(O)2CH2- o -CH2SCH2- e Y es fenilo.
    15
  39. 40. Un compuesto de fórmula I de la reivindsicación 39 cuyos compuestos son:
    (R)-4-fenilsulfanilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-bencenosulfonilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-bencilsulfanilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (R)-4-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. 20
  40. 41. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es -CH2N(R)CH2-, cicloalquilo C3-6-CH2- o SiRR’-CH2- e Y es fenilo.
  41. 42. Un compuesto de fórmula I de la reivindicación 41 cuyos compuestos son: 25
    (S)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropilmetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutilmetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-(1-fenil-ciclopropilmetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-[(bencil-etil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o (R)-4-[(dimetil-fenil-silanil)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. 30
  42. 43. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X tiene el significado definido en la reivindicación 1 e Y es naftilo, piridilo, ciclohexilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina o 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
  43. 44. Un compuesto de fórmula I de la reivindicación 43 cuyos compuestos son: 35
    (RS)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-naftalen-1-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-naftalen-1-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-naftalen-1-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
    (S)-4-naftalen-2-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-fluor-piridin-4-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
    (S)-4-[2-(2-metil-piridin-4-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (S)-4-(2-ciclohexil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
  44. 45. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I, dicho proceso consiste en:
    a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 50
    II
    con bromuro de cianógeno
    para obtener un compuesto de la fórmula
    I
    en la que las definiciones tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y, si se desea,
    convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
  45. 46. Un medicamento que contiene uno de los compuestos según las reivindicaciones 27-44
    (S)-4-(2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
    (RS)-4-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,3-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
    (RS)-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-bromo-2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
    (S)-4-(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
    (S)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
    (S)-4-(2,3-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
    (S)-4-(3,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-cloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
    (S)-4-(2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
    (S)-4-(2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(3-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(3,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
    (RS)-4-metil-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-bromo-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 50
    (RS)-4-metil-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(2-bromo-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 55
    (RS)-4-metil-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-metil-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-metil-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 60
    (S)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (-)-(R)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (+)-(S)-4-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 65
    (+)-(S)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,5-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(2,3,4-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-metil-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
    (-)-(R)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-bromo-3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
    (S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
    (RS)-4-o-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-trifluormetoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-o-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-benciloxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
    (S)-4-(2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-metil-4-p-tolil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
    (S)-4-metil-4-(3-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-bifenil-4-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-bifenil-4-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
    (RS)-4-(4’-cloro-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
    (RS)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40 (-)-(R)-4-(4,5-dicloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(5-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
    (RS)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(5-cloro-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-cloro-2-fluor-5-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 50
    (S)-4-(4-cloro-2-fluor-5-metil-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(5-cloro-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 55
    (RS)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (+)-(S)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(4-cloro-2-ciclopropil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-2-etil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 60
    (RS)-4-(3-fluor-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(4-cloro-2-ciclopropil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(3-fluor-2-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (S)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 65
    (S)-4-[2-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    ((S)-4-[2-(2,4-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,4-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
    (S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-o-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-m-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-p-tolil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
    (S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
    (S)-4-[2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,5-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-{2-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 20
    (S)-4-[2-(2-fluor-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-bromo-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-fluor-4-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-fluor-3-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 25
    (S)-4-[2-(2,3-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(1-metil-2-fenil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 30
    (S)-4-[2-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 35
    (S)-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,5-difluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 40
    (S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,4-difluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 45
    (S)-4-[2-(2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 50
    (S)-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-((S)-2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 55
    (S)-4-((R)-2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-bromo-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2,5-dicloro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 60
    (S)-4-[2-(3-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-cloro-5-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(5-cloro-2-fluor-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 65
    (S)-4-(3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-(3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-fenilsulfanilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-bencenosulfonilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-bencilsulfanilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 5
    (S)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropilmetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutilmetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-(1-fenil-ciclopropilmetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-[(dimetil-fenil-silanil)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10
    (RS)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (RS)-4-naftalen-1-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (R)-4-naftalen-1-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-naftalen-1-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-naftalen-2-ilmetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 15
    (RS)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-naftalen-2-il-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(3-fluor-piridin-4-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(2-metil-piridin-4-il)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o 20
    (S)-4-(2-ciclohexil-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  46. 47. Un medicamento reivindicado en la reivindicación 46 para las enfermedades neurológicas, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la dislipidemia, los trastornos de consumo 25 y asimilación de energía.
ES08701646.5T 2007-02-02 2008-01-23 Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos TAAR1 para trastornos del SNC Active ES2510546T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07101681 2007-02-02
EP07101681 2007-02-02
PCT/EP2008/050765 WO2008092785A1 (en) 2007-02-02 2008-01-23 Novel 2-aminooxazolines as taar1 ligands for cns disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2510546T3 true ES2510546T3 (es) 2014-10-21

Family

ID=39259491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08701646.5T Active ES2510546T3 (es) 2007-02-02 2008-01-23 Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos TAAR1 para trastornos del SNC

Country Status (24)

Country Link
US (3) US20080261920A1 (es)
EP (1) EP2114906B1 (es)
JP (1) JP5248528B2 (es)
KR (2) KR101275405B1 (es)
CN (1) CN101600700B (es)
AR (1) AR065128A1 (es)
AU (1) AU2008209860A1 (es)
BR (1) BRPI0806940A2 (es)
CA (1) CA2675221C (es)
CL (1) CL2008000255A1 (es)
CO (1) CO6321133A2 (es)
CR (1) CR10926A (es)
EC (1) ECSP099551A (es)
ES (1) ES2510546T3 (es)
IL (1) IL199783A0 (es)
MA (1) MA31165B1 (es)
MX (1) MX2009008255A (es)
NZ (1) NZ578260A (es)
PE (1) PE20081755A1 (es)
RU (1) RU2473545C2 (es)
TW (1) TW200838507A (es)
UA (1) UA98951C2 (es)
WO (1) WO2008092785A1 (es)
ZA (1) ZA200905102B (es)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
MX2009008465A (es) 2007-02-15 2009-08-20 Hoffmann La Roche Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1.
CA2712228C (en) * 2008-02-18 2013-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,5-dihydro-oxazol-2-yl amine derivatives
AU2009273324A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,5-dihydro-oxazol-2-yl derivatives
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
CA2736130C (en) 2008-09-11 2014-01-14 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US20100311798A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Decoret Guillaume 2-aminooxazolines as taar1 ligands
US8354441B2 (en) * 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
AU2011227501B9 (en) 2010-03-15 2013-08-22 Amgen Inc. Amino -dihydrooxazine and amino - dihydrothiazine spiro compounds as Beta - secretase modulators and their medical use
WO2011115938A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators
US9132136B2 (en) * 2010-08-02 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical combination
WO2012019056A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Amgen Inc. Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8673950B2 (en) * 2010-11-02 2014-03-18 Hoffmann-Laroche Inc. Dihydrooxazol-2-amine derivatives
WO2012071279A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CA2823592C (en) 2011-01-03 2021-11-23 The Regents Of The University Of California High density epidural stimulation for facilitation of locomotion, posture, voluntary movement, and recovery of autonomic, sexual, vasomotor, and cognitive function after neurological injury
US9346827B2 (en) 2011-02-07 2016-05-24 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta secretase antagonists and methods of use
EP2675810A1 (en) 2011-02-15 2013-12-25 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9296759B2 (en) 2011-09-21 2016-03-29 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9393409B2 (en) 2011-11-11 2016-07-19 Neuroenabling Technologies, Inc. Non invasive neuromodulation device for enabling recovery of motor, sensory, autonomic, sexual, vasomotor and cognitive function
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9115054B2 (en) 2013-02-21 2015-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydronaphthalenyl compounds useful as sipi agonists
EP2821072A1 (en) * 2013-07-01 2015-01-07 Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Pharmacological stimulation to facilitate and restore standing and walking functions in spinal cord disorders
MY195528A (en) 2016-03-17 2023-01-30 Hoffmann La Roche 5-Ethyl-4-Methyl-Pyrazole-3-Carboxamide Derivative Having Activity as Agonist of Taar
WO2017192858A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Purdue Pharma L.P. Oxazoline pseudodimers, pharmaceutical compositions and the use thereof
EP3463359A4 (en) * 2016-06-02 2020-08-26 Purdue Pharma LP TRACE AMINE RECEPTOR 1 AGONISTS AND PARTIAL PAIN AGONISTS
KR102233455B1 (ko) 2017-06-21 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
CN107602381B (zh) * 2017-09-11 2021-03-16 陕西莱特光电材料股份有限公司 一种萘甲酸酯类衍生物及其制备方法
US12357828B2 (en) 2017-12-05 2025-07-15 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) System for planning and/or providing neuromodulation
DE18205817T1 (de) 2018-11-13 2020-12-24 Gtx Medical B.V. Sensor in bekleidung von gliedmassen oder schuhwerk
EP3653256B1 (en) 2018-11-13 2022-03-30 ONWARD Medical N.V. Control system for movement reconstruction and/or restoration for a patient
EP3695878B1 (en) 2019-02-12 2023-04-19 ONWARD Medical N.V. A system for neuromodulation
EP3824948A1 (en) 2019-11-19 2021-05-26 ONWARD Medical B.V. A planning and/or control system for a neuromodulation system
DE19211738T1 (de) 2019-11-27 2021-09-09 Onward Medical B.V. Neuromodulationssystem
AU2023281731A1 (en) * 2022-06-03 2024-12-19 Axsome Therapeutics Carbamoyl phenylalaninol compounds as taar1 agonists
CN116903552B (zh) * 2023-06-07 2026-02-03 上海大学 一种手性α-氨基醇类化合物及其制备方法和应用
US12623080B2 (en) 2023-06-21 2026-05-12 Onward Medical N.V. Neuromodulation system

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731471A (en) * 1956-01-17 Nxg hi
US2161938A (en) * 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2457047A (en) * 1946-02-13 1948-12-21 Monsanto Chemicals 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same
DE842065C (de) 1950-07-30 1952-06-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung stickstoffhaltiger heterocyclischer Verbindungen
US2778836A (en) * 1954-04-02 1957-01-22 Union Chimique Belge Sa Substituted 2-methyl-delta2 imidazolines
US2744909A (en) * 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-phenylbenzyl) imidazoline and acid addition salts
US2744910A (en) * 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts
US2919274A (en) * 1957-09-17 1959-12-29 Sahyun Melville Amidines
GB877306A (en) 1958-04-21 1961-09-13 Pfizer & Co C Halogenated derivatives of tetrahydro-1-naphthyl cyclic amidines
DE1121054B (de) * 1960-11-23 1962-01-04 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Saeureadditionssalzen
US3202660A (en) 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
FR1355049A (fr) 1962-04-12 1964-03-13 Merck Ag E Agent pour le traitement préalable de la peau en vue du rasage
DE1150180B (de) * 1962-04-12 1963-06-12 Merck Ag E Mittel zur Vorbehandlung der Haut fuer die Rasur
ES323985A1 (es) 1966-02-26 1966-12-16 Blade Pique Juan Procedimiento para la obtenciën de derivados del imidazol
US3377247A (en) * 1967-04-28 1968-04-09 Dow Chemical Co Antidepressant method
US3586695A (en) * 1968-01-26 1971-06-22 Dow Chemical Co Substituted imidazolinyl indoles
US3577428A (en) * 1969-04-14 1971-05-04 Colgate Palmolive Co 2-amino-4-aryloxyalkyl-4-alkyl-2-oxazolines
BE754820R (fr) * 1969-08-13 1971-02-15 Schering Ag Nouveaux derives de pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs
US3622579A (en) * 1969-08-28 1971-11-23 Boehringer Sohn Ingelheim Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2)
US3818094A (en) * 1969-08-28 1974-06-18 Boehringer Sohn Ingelheim Hypotensive pharmaceutical compositions containing certain 2-anilino-1,3-diazacyclopentenes-(2)
US3660423A (en) * 1970-02-13 1972-05-02 Dow Chemical Co 2-(substituted benzyl)methyl-2-imidazolines
GB1333471A (en) * 1971-01-27 1973-10-10 Labaz Imidazoline derivatives and process for preparing the same
DE2253555A1 (de) 1972-11-02 1974-05-09 Hoechst Ag Oxazolo-pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2446758C3 (de) 1974-10-01 1979-01-04 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie
US4125620A (en) * 1974-10-01 1978-11-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US3992403A (en) * 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
GB1538097A (en) * 1976-01-26 1979-01-10 Lafon Labor Substituted phenyl-amidines
DE2849537C2 (de) 1978-11-15 1983-03-17 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4323570A (en) * 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
SE431818C (sv) * 1979-03-16 1985-04-29 Turos Foodprocessing Ab Forfarande for framstellning av crumbprodukter genom blandning av floden av mjolkravara, proteiner och reducerande socker
AU518569B2 (en) 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
US4311840A (en) 1980-11-13 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones
US4540705A (en) 1983-03-14 1985-09-10 Sterling Drug Inc. Antidepressant imidazolines and related compounds
DE3583900D1 (de) 1984-06-06 1991-10-02 Abbott Lab Adrenergische verbindungen.
DK302185A (da) * 1984-07-05 1986-01-06 Rolland Sa A 2-amino-oxazoliner samt fremgangsmaade til deres fremstilling
US4665095A (en) * 1985-12-11 1987-05-12 Abbott Laboratories Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion
GB2215206B (en) 1988-02-29 1991-07-03 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
FR2645860B1 (fr) * 1989-04-14 1991-07-26 Sarget Lab Nouvelles aryloxymethyl-5 amino-2 oxazolines, syntheses et applications therapeutiques
FI894911A0 (fi) 1989-10-17 1989-10-17 Farmos Oy En terapeutiskt vaerdefull foerening.
WO1996022768A1 (en) 1993-10-13 1996-08-01 Horacek H Joseph Extended release clonidine formulation
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
US5610174A (en) * 1995-06-02 1997-03-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US5969137A (en) 1996-09-19 1999-10-19 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
NO980546L (no) 1997-02-11 1998-08-12 Lilly Co Eli Farmas°ytiske midler
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
BR9813381A (pt) 1997-12-04 2000-10-03 Allergan Sales Inc "derivados de imidazol substituìdo possuindo atividade semelhante a agonista em receptores adrenérgicos alfa 2b ou 2b/2c"
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
AU2201699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
ATE293102T1 (de) * 1998-04-23 2005-04-15 Takeda Pharmaceutical Naphthalene derivate ,ihre herstellung und verwendung
ES2150378B1 (es) 1998-08-07 2001-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.
CA2246027A1 (en) 1998-08-27 2000-02-27 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
DE19858593A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe
PE20010781A1 (es) 1999-10-22 2001-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion
JP2001302643A (ja) 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 環状アミジン化合物
WO2002022801A2 (en) 2000-09-12 2002-03-21 Oregon Health & Science University Mammalian receptor genes and uses
MXPA03004073A (es) 2000-11-14 2003-09-04 Hoffmann La Roche Derivados de 2-fenilaminoimidazolina fenil cetona sustituidos como antagonistas de ip.
IL147921A0 (en) * 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
TW200930291A (en) 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
KR100492252B1 (ko) 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
JP2008540441A (ja) 2005-05-03 2008-11-20 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト 殺虫性の置換されたアミノアルキル複素環式及びヘテロアリール誘導体
WO2007024944A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Schering Corporation Imidazole derivatives as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
JP2009524617A (ja) 2006-01-27 2009-07-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換２−イミダゾール又はイミダゾリン誘導体の使用
KR101079914B1 (ko) 2006-01-27 2011-11-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 중추신경계 장애를 위한 4-이미다졸 유도체의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CN101600700B (zh) 2013-08-21
NZ578260A (en) 2012-02-24
BRPI0806940A2 (pt) 2014-05-06
JP5248528B2 (ja) 2013-07-31
RU2009128619A (ru) 2011-03-10
IL199783A0 (en) 2010-04-15
MX2009008255A (es) 2009-08-12
EP2114906B1 (en) 2014-08-06
WO2008092785A1 (en) 2008-08-07
US20120196903A1 (en) 2012-08-02
US8604061B2 (en) 2013-12-10
CO6321133A2 (es) 2011-09-20
PE20081755A1 (es) 2008-12-06
AR065128A1 (es) 2009-05-20
KR101275405B1 (ko) 2013-06-17
US20100120864A1 (en) 2010-05-13
CA2675221A1 (en) 2008-08-07
CR10926A (es) 2009-08-12
US20080261920A1 (en) 2008-10-23
KR20090106655A (ko) 2009-10-09
CA2675221C (en) 2016-02-23
TW200838507A (en) 2008-10-01
CN101600700A (zh) 2009-12-09
JP2010517953A (ja) 2010-05-27
UA98951C2 (ru) 2012-07-10
AU2008209860A1 (en) 2008-08-07
ECSP099551A (es) 2009-08-28
ZA200905102B (en) 2010-05-26
MA31165B1 (fr) 2010-02-01
KR101174191B1 (ko) 2012-08-14
EP2114906A1 (en) 2009-11-11
RU2473545C2 (ru) 2013-01-27
KR20120045066A (ko) 2012-05-08
CL2008000255A1 (es) 2008-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5248528B2 (ja) Ｃｎｓ疾患用のｔａａｒ１リガンドとしての新規２−アミノオキサゾリン
KR101335845B1 (ko) Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
ES2556633T3 (es) Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo
MX2010008347A (es) Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
RU2569887C2 (ru) Производные оксазолинов для лечения расстройств цнс
ES2364701T3 (es) Nuevos 2-imidazoles como ligandos para receptores asociados a aminas trazas.
KR101150628B1 (ko) 4-이미다졸린 및 항우울제로서 이의 용도
JP5661192B2 (ja) ジヒドロオキサゾール−２−アミン誘導体
NZ616150B2 (en) Heterocyclic amine derivatives
NZ616150A (en) Heterocyclic amine derivatives