PT93723A - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo loperamida - Google Patents
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Description
Ο presente invento di2 respeito a uma nova droga combinação útil no tratamento da diarreia. 0 presente invento fornece uma composição farmacêutica compreendendo loperamida como um seu sal ou pro-droga farmaceuti-camente aceitável e um agente de rehidrataçSo oral am mistura ou. conjunção com um suporte ou excipiente farmaceuticamente aceitável . A loperamida é o composto 4-<4-clorofenil)-4-hidroxi--M,N-dimetil-a,a~difenil-i-piperidina-butanamida e é conhecido como possuindo propriedades anti—diarreiap mais especificamente, tem ambas as acçSes anti-mobilidade e anti-secretéria no intestino,, ajudando ambas no tratamento da diarreia. Pode ser usada na forma do composto pai ou origem? na forma de um seu sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável, ou na forma de uma pro-droga. A loperamida é vulgarmente usada na forma do seu sal ácido de adição cloreto. 0 termo "pro-droga" conforme aqui usado significa qualquer derivado do composto origem ou pai o qual se partirá in vivo, i.e. no corpo humano, ou, por outras palavras, o qual é metabolizável, para originar o composto pai desejado ou um seu sa 1. 0 termo "loperamida" conforme aqui usado inclui o composto pai ou origem e seus sais ou pro-drogas farmaceuticamente aceitáveis, excepto onde o contexto ohviamente exige de outro modo. Todos os pesos, proporções, dosagensDe análogos aqui especificados são calculados em relação ao composto pai ou origem respectivo.
De acorda cora o presente inventa, a loperamida à usada em combinação com um agente orai de rehidratação no tratamento da diarreia afim de ao mesmo tempo parar a diarreia e melhorar de maneira global o bem estar do doente para lá do associado ao tratamento convencional quando usamos um agente anti-diarreia ou um agente de rehidratação oral s-ózinho.
Os agentes orais de rehidratação ajudam na rehidratação do corpo após a perda substancial de fluido associada, normalmente com a diarreia» Os agentes orais de rehidratação que podem ser usados de acordo com o presente invento incluem os conhecidos como sendo próprios para este fim em formulações de rehidratação conhecidas quer sejam usados ou não em conjunção com um agente anti-diarreia»
Exemplos de agentes de rehidratação orais apropriados incluem açucares, sais de rehidratação orais, e amino ácidos, bem como misturas de dois ou cnais deles»
Exemplos de sais de rehidratação orais incluem sais bicarbonato, citrato, e cloreto» Os sais podem apropriadamente ser sais de metal alcalino, por exempla sais de sódio ou. potássio, ou sais de metal alcalino terroso, por exemplo sais de cálcio ou magnésio» Os sais usados devem ser normalmente solúveis em água»
Exemplos individuais de sais orais de rehidratação apropriados incluem bicarbonato de sódio, citrato de sódio, hidrogeno citrato de só=dio, hidrogeno citrato dissódico, cloreto de sódio e cloreto de potássio.
Nalguns casos, os sais orais de rehidratação podem ser formados in situ e o termo "agente oral de rehidratação" conforme
aqui usado engloba produtos ou misturas ds produtos que formarão um sal oral de rehidrataçâíD in sltuu isto ê, por exemplo, quer quando misturados com água imediatamente antes da admnistração a um doente quer quando misturados com os fluidos orgânicos dentro do doente» Um exempla de tal produto é uma mistura de ácido citrino e bicarbonato de sódio, os quais reagir3o em solução para obtermos citrato de sódio»
Exemplos de açucares próprios para uso como agentes de rehidrataçSo orais incluem sacarose, fructose, e glicose íapropriadamente glicose anidra, glicose monohidratada, e incluindo polimeros de glicose)»
Exemplos de amino ácidos próprios para uso como agentes de rehidratação orais incluem alanina e glicina.
Vantajosamente, uma composição de acordo com o presente invento inclui uma mistura de agentes de rehidrataçlo orais, compreendendo glicose, um ou mais sais cloreto, e um sal bicarbonato ou citrato»
Ds agentes de rehidrataçSo orais podem apropriadamente ser usados em quantidades de 0,1 a 10 g por dose unitária. Tipicamente, a glicose pode ser usada numa quantidade de 1 a 6 g por dose unitária, sendo os sais orais de re-hidratação usadas em quantidades de cerca de 0,1 a 4 g por dose unitária» A loperamida pode apropriadamente ser admnistrada numa dose unitária de cerca de 0,5 a 1® mg por dose unitária, de preferencia de cerca de i a 4 mg por dose unitária» (Todas as doses unitárias aqui especificadas referem-se às usadas num ser humano adulto, de aproximadamente 7© kg ds peso do corpo). A composição de acordo com o invento pode ser formulada em qualquer forma adaptada para admnistração oral a seres humanos, mas é mais apropriadamente formulada na forma de uma formulação reonstituivel, i.e na forma ds um produto seco para reconstituição com água. A composição de acordo com o invento pode estar apropriadamente na forma de um pó reccnstituivel (por exemplo um pé não efervescente ou efervescente) numa sáquia ou análogo, contendo cada sáquia ou análoga uma dose unitária, ou na forma de pastilhas efervescentes, onde uma ou mais pastilhas constituem uma dose unitária.
As composições de acordo com o invento podem conter materiais convencionais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, por exemplo, diluentes, ligantes, agentes de enchimento, exci~ pientes, corantes, fragrantes, preservativos, desintegrantes, auxiliares de caudal, lufarificantes, e agentes molhantes.
As composições de acordo com o invento presentes na forma reconstituivel podem, em particular, conter auxiliares convencionais farmaceuticamente aceitáveis seleccionados entre corantes, fragrantes, auxiliares de caudal (por exemplo, silica coloidal), e agentes molhantes (por exemplo, lauril sulfata de sódio ou lauril sulfato de magnésio).
Os pós ou pastilhas efervescentes podem, por exemplo, compreender ácido citrico e bicarbonato de s-édio para obtermos ambos os sais, efervescentes e orais de rehidrataçãa» 6
As composições podem conter de 1 a 99% em peso dos ingredientes activos, designadamente loperamida e agentes orais de rehidratação, de preferencia de 5© a 99%, e em especial de 75 a 99%5 em peso»
Em geral as composições de acordo com o presente inventa podem ser formuladas e fabricadas da maneira convencional de acordo com a prática farmacêutica normal»
Quando as composições de acordo com o invento estão presentes na forma reconstituivel, por exemplo como um pó recons-tituivel numa sáquia ou análogo com dose unitária ou como pastilhas efervescentes, a quantidade de água recomendada a ser usada para a reconstituição da composição dependerá em larga medida da quantidade de agente(s) de rehidratação oral na composição» De uma maneira prática, a quantidade de água para a reconstituição de uma dose unitária deverá ser de preferencia de 10€* a 5€*θ ml, e em especial de 2Θ® a 3@@ ml C®,33 a θ55θ pints Imperiais (Reino Unido).
Os exemplos seguintes ilustram uma composição de acordo com o presente inventa»
Exemplo i
Os componentes seguintesi c1oreto de loperamida 2,0 mg — glicose ani dra 3 ;i v© q citrato de sódio 0,44 g Cíuí e L.Q de sódio 0,,26 g cloreto de potássio ®,23 g fragran te © 5 04 g corante 4,0 mg sacarin· & d e sód X D 6,0 mq silica cola idal 7,5 mg lauril sulf ato de sódio 10 mg são misturados em conjunto d-a maneira convencional e a mistura em pó resultante enche uma sàquia de dose unitária»
Os teores da sáquia podem ser dissolvidos em cerca de 15Θ-30® ml de água imediatamente antes do consumo por um doente que sofre de diarreia»
hMenmlo 2
Os componentes seguintes foram formulados como se descreve a seguir»
Premi;·; mu/doss q1icase an id ra 250Θ loperamida HC1 aleoa1 isopropi1ico (52 ág ua d e 2 i an i sad a (2ΘΘ água desionicada Q=S» (62
Mistura final glicose anidra 25 O© cloreto de potássio 383 cloreto de sódio 433 citrato trisódico 733 agen tes f ragrantes 490 t materiais evaporados durante o processo 0 cloreto de loperamida foi adicionado à água e álcool isopropilico com agitação, e aquecemos s 55°C. A solução de loperamida resultante foi adicionada lentamente ao premi;·; de glicose com agitação lenta» Juntamos mais água conforme necessário para obtermos uma mistura com humidade uniforme, e a mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos» A mistura resultante foi peneirada húmida, seca, e peneirada» 9
Metade da quantidade da glicose final da mistura (seca previamente a 7>3°C para obtermos na o mais do que €*? 1 % de perda par secagem)3 foi adicionada ao misturador. Os agentes fragrantes foram misturados com uma quantidade igual de glicose, peneirados? e a seguir adicionados ao misturador. Os sais de rehitírataçSo orais foram peneirados? misturados com a glicose remanescente? e com α premiκ laperamida? e adicionados ao misturador,
Com a mistura final enchemos sáquias com doses unitárias? cada uma das quais pode ser dissolvida em cerca de 25Θ ml de água imediatamente antes do consumo.
Claims (2)
10 REIVINDICACSESs lâ. - Processo para a preparação de uma composição •farmacêutica, de preferência formulada numa forma reconstituivel, caracterizado por se incluir na referida composição loperamida ou. um seu sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável e um agente de re-hidratação oral em mistura ou conjunção com um suporte ou ejícipiente farmaceuticamente aceitável, em que o agente de re-hidratação oral está presente numa quantidade de cerca de 0,1 a 10 g por dose unitária e a loperamida está presente numa quantidade de cerca de 0,5 a 10 mg por dose unitária. 2ã. - Processa de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por a loperamida ser usada na forma do seu sal hidroclo-reto de adição de ácidos» 31» - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2, caracterizado por o agente de re-hidratação oral compreender um açúcar, um sal oral de re-hidratação, ou um aminoãcido» 41= - Processo de acordo com a Reivindicação 3, carac-terizado por o sal de re-hidratação oral ser um sal bicarbonato de metal alcalino» citrato, ou cloreto» a. Reivindicação 3 ou de re-hidratação oral
51. - Processo de acorda com Reivindicação 4, caracterizado por o sal ser formado in si tu.» 61» - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações í a 5, caracterizado por o agente de re-hidratação oral compreender sacarose, frutose, glicose, alanina, glicins, ou uma combinação de quaisquer dais ou. mais deles. t t / α„ — Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2* caractaricado por sa incluir na referida composição uma mistura de agentes de rs-hidrataçlo oral3 compreendendo glicose, um ou mais sais cloreto, s um sal bicarbonato ou citrato» Lisboa, 11 de Abril de 1990
J, PEREIRA DA CRUZ Agents Oficlsi da Prspricílasíe Industrial RUA VICTOÍ-1 COW30N, 10-A, 1/ 1200 LtSBOák
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