PT93763B - Processo de preparacao de derivados de adamantano e de medicamento para a prevencao e tratamento de isquemia cerebral - Google Patents
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Description
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 93 763
REQUERENTE: MERZ + GmbH & Co. , alemã, industrial, com se de em Eckenheimer Landstrasse 100-104,D-6000 Frankfurt am Main 1,República Federal da Ale manha.
EPÍGRAFE: PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ADA
MANTANO E DE MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE ISQUEMIA CEREBRAL
INVENTORES:
Joachim Bormann, Markus R. Gold e Wolfgang Schatton.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Patente europeia com o ne. 89 106 657.3, em 14 de Abril de 1989.
INPI MOO 113 RF 18732
ΊΟ 671
Processo de preparação de derivados de adamantano e de medicamento para a prevenção e trata mento de isquemia cerebral
26’ 414
PATENTE NS. 93 763 para que
MERZ + Co. GmbH & Co., pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
RESUMO presente invento refere-se ao processo para a preparação de derivados do 1-amino-adamantano de fórmula geral:
na qual R^ e R2 sao Í9uais ou diferentes e representam um grupo al quilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 ãtomos de carbono ou R1 e R2 são tomados em conjunto com o ãtomo de azoto para formar um grupo cíclico possuindo 5 ou 6 ãtomos de carbono, e na qual R^ e são iguais ou diferentes e são escolhidos do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono, fenilo, e na qual R^ representa hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 ãtomos de carbono, bem como dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, exceptuando os compostos nos quais , R^ e são hidrogénio e R^ é hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo ou fenilo e os compostos em que R^ , R2 e R^ são hidrocrénio e R^ é metilo e R^ é etilo e R^ e R^ são, ambos, metilo, etilo, isopropilo ou butilo, respectivamente, bem como os compostos nos quais R1, R3 e R4 são, cada um, metilo, R^ é hidrogénio e R2 é hidrogénio ou metilo e os compostos nos quais R^ é etilo, ciclo-hexi
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26' 414
-2lo ou isopropilo, θ R^ são, cada um, hidrogénio e e R^ são, cada um, metilo e exceptuando N-metil-N-isopropilamino-3-metil-5-etil-adamantano, caracterizado por se alquilar um composto de fórmula II
na qual Hal é cloro ou bromo, com um reagente de alquilação adequado, RgH, na qual é definido como anteriormente, na presença de um ãcido de Lewis, de modo a dar o derivado de adamantano mono-substituído de fórmula III
o qual:
a) é feito reagir com formamida, via o halogeneto correspondente e subsequentemente, hidrolisado de modo a dar o derivado de 1-aminoadamantano mono-substituído, correspondente, de acordo com a fórmula I, ou
b) é ainda feito reagir, via o halogeneto correspondente, com um reagente de alquilação R^H, na qual é definido como anterior mente, na presença de um ácio de Lewis, de modo a dar o derivado de adamantano di-substituído de fórmula (IV)
o qual
1.) é subsequentemente feito reagir com formamida e hidrolisa do para dar o derivado de 1-aminoadamantano di-substituído de fórΊΟ 671
26' 414 ·
-3mula (I) correspondente, ou o qual é
2.) ainda alquilado, via o halogeneto correspondente, com R^H, na qual R^ é definido como anteriormente na presença de um ácido de Lewis, para dar os compostos de fórmula (V) correspondentes
composto que é, subsequentemente feito reagir com formamida e hidro lisado para dar os derivados de 1-aminoadamantano tri-substituídos de fórmula (I), desejados, ou
c) no caso de R^ e R£ não serem hidrogénio, os derivados 1-ami no correspondentes são transformados nos correspondentes derivados de adamantano com amino substituído de acordo com a fórmula (I), e
d) se desejado, os compostos de fórmula (I) finais, correspondentes, são transformados nos respectivos sais de adição.
invento refere-se ainda ao processo de preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de isquemias cerebrais.
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26·414
-4MEMÕRIA DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de preparação de de rivados de adamantano da fórmula geral
IHna qual e são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou grupos alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de C ou representam, conjuntamente com o N, um grupo cicloalquilo com 5 ou 6 ãtomos de C, R^ e R^ são, respectivamente, iguais ou diferentes e são escolhidos de entre hidrogénio, um radical alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de C, um radical cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de C e o radical fenilo, e Rç. representa hidrogénio ou um radical alquilo C^-Cg de cadeia 1 near ou ramificada.
Os radicais alquilo C^-Cg, de cadeia linear ou ramificada, repre sentam aqui, metilo, etilo, iso- e n-propilo, n- e iso-butilo, n-pentilo e n-hexilo e seus isómeros.
O invento refere-se ainda aos sais de adição de ácidos, farma ceuticamente aceitáveis, dos compostos acima referidos.
Certos 1-amino-adamantanos da fórmula (I) são em si conhecidos. Assim, por exemplo, o 1-amino-3,5-dimetiladamantano é objecto da patente alemã 22 19 256 e da patente alemã 28 56 393.
Alguns 1-amino-adamantanos 3,5-di-substituídos da fórmula (I) estão descritos na patente dos EUA 4 122 193. O 1-amino-3-etil-adamantano está descrito na patente alemã 22 32 735.
Geralmente, os compostos da fórmula (I) são preparados por al quilação de halogeno-adamantano, preferivelmente de bromo-adaman70 671
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-5tano ou de cloro-adamantano. Da continuação da halogenação e da al quilação obtêm-se os adamantanos di- e tri-substituídos isolados.
A introdução da função amino é realizada, quer por oxidação com tri óxido de crómio e bromação com HBr, quer por bromação com bromo e reacção com formamida e subsequente hidrólise. A alquilação da fun ção amino pode ser realizada por métodos geralmente conhecidos. Assim, por exemplo, a metilação pode ser realizada por reacção com o éster de metilo do ácido clorofórmico e subsequente redução. O grupo etilo pode ser introduzido por redução da acetamida correspondente .
A aminação pode também ser realizada, segundo a patente dos EUA 4 122 193, por reacção do derivado correspondente de ureia 1-halogeno-3,5- ou -7-substituído de fórmula
Η 0 .H ^>N - C - NQ^ R1 R1 e, se desejado, pode-se alquilar adicionalmente a função amino.
A preparação dos compostos de fórmula (I) está representada no esquema reaccional seguinte:
Esquema reaccional Ad = radical adamantilo
Hal = Cl, Br
Ad-Hal
Alquilação (R^) ,, Alquilação (R^) Alquilação (R^) R^
| 3 | r-~3 R4 | 1 3 R4 |
| HCONH2 | HCONH2 | HCONH2 |
| H+/H2O | H+/H2O | H+/H2O |
| 4 | 4 | |
| NHI 2 | NH1 2 | NH1 2 |
| Ad-R3 | Ad-Ro 1 3 | R -Ad-Ro □ ι 3 |
| i R. 1 4 | I R4 | |
| 4 | 4 | |
| Ã escolha | Introdução de R1/R2 | '> |
671
26' 414 ' . ' '
-6A alquilação dos halogeno-adamantanos pode ser realizada, por ex., por reacção de Friedel-Crafts (introdução do radical fenilo) e por reacção com cloreto de vinilideno, redução subsequente e reacção de Wittig adequada dos aldeídos e sua hidratação, ou por introdução de etileno e alquilação subsequente com os cupratos correspondentes, ou por introdução de etileno e redução dos halogeno-alquil-adamantanos, ou por acilação com CO2 θ redução dos ácidos carbónicos, de modo em si conhecido.
Os compostos com a fórmula (I) conhecidos dos documentos ante riormente referidos têm sido usados para tratar a doença de Parkin son e doenças semelhantes â de Parkinson. A sua acção reduz-se a uma influência dopaminérgica no SNC, possibilitada quer por libertação múltipla, quer por inibição da absorção da substância transmissora de dopamina. Deste modo, o desiquilíbrio no sistema dopamina/acetilcolina é suprimido.
Contrariamente a este tipo de doenças, nas isquemias cerebrais há uma situação patofisiológica em que os mecanismos de excitação dos neurónios deixam de estar em equilíbrio. O afluxo excessivo de cálcio pelos canais receptores de NMDA acaba por destruir células nervosas de certas áreas do cérebro (Rothmann e Olney, Trends Neurosci 1 0, 1987, pág. 299 e seguintes).
Para o tratamento e solução desta situação patológica, parece, portanto, necessário uma intervenção antagonista relativamente aos canais receptores de NMDA (Kemp e outros, Trends Pharmacol., Sei. 8^, 1987, pág. 414 e seguintes).
Uma tal intervenção pode ser realizada, por exemplo, com deri vados fluorados e hidroxilados da dibenzo-[a,d]-ciclo-hepten-5,10-imina, que estão descritos no pedido de Patente Europeia 0 264 183 Estes compostos heterocíclico-aromáticos são do tipo lipofílico e apresentam propriedades antagonistas dos canais receptores de NMDA e anticonvulsivas. São preparados por um processo relativamente dispendioso, obtendo-se misturas de enantiómeros que podem ser separadas nos isómeros ópticos.
presente invento tem por objectivo proporcionar compostos, facilmente acessíveis quimicamente, com acção antagonista dos canais receptores de NMDA e anticonvulsiva para uso na prevenção e
ΊΟ 671
26’ 414 '
-7ηο tratamento das isquemias cerebrais.
Este objectivo é alcançado, segundo o invento, usando os 1-amino-adamantanos de fórmula (I).
Surpreendentemente, verificou-se que usando estes compostos se pode impedir a danificação das células do cérebro após uma isquemia. Os derivados de adamantano de fórmula (I) são portanto úteis na prevenção e na terapia de isquemias cerebrais após um acidente vascular cerebral, operações ao coração, paragem cardíaca, hemorragias sub-aracnõideias, episódios de isquemia cerebral, insuficiência respiratória, asfixia perinatal, anoxiemia, hipoglicemia, apneia e doença de Alzheimer.
Os exemplos de compostos segundo o invento incluem:
1-amino-adamantano
1-amino-3-fenil-adamantano
1-aminometil-adamantano
1-amino-3,5-dimetil-adamantano (composto de ensaio nQ 1)
1-amino-3-etil-adamantano (composto de ensaio nQ 2)
1-amino-3-isopropil-adamantano (composto de ensaio nQ 3)
1-amino-3-n-butil-adamantano
1-amino-3,5-dietil-adamantano (composto de ensaio nQ 4)
1-amino-3,5-diisopropil-adamantano
1-amino-3,5-di-n-butil-adamantano
1-amino-3-metil-5-etil-adamantano
1-N-metilamino-3,5-dimetil-adamantano (composto de ensaio nQ 5) 1-N-etil-1-amino-3,5-dimetil-adamantano (composto de ensaio nQ 6)
1-N-isopropil-amino-3,5-dimetil-adamantano
1-N,N-dimetil-amino-3,5-dimetil-adamantano
1-N-metil-N-isopropilamino-3-metil-5-etil-adamantano
1-amino-3-butil-5-fenil-adamantano
1-amino-3-pentil-adamantano
1-amino-3,5-dipentil-adamantano
1-amino-3-pentil-5-hexil-adamantano
1-amino-3-pentil-5-ciclo-hexil-adamantano
1-amino-3-pentil-5-fenil-adamantano
1-amino-3-hexil-adamantano
1-amino-3,5-di-hexil-adamantano
671
26·414 .
-8I H1-amino-3-hexil-5-ciclo-hexil-adamantano
1-amino-3-hexil-5-fenil-adamantano
1-amino-3-ciclo-hexil-adamantano (composto de ensaio ns 7)
1-amino-3,5-diciclo-hexil-adamantano 1-amino-3-ciclo-hexil-5-fenil-adamantano 1-amino-3,5-difenil-adamantano 1-amino-3,5,7-trimetil-adamantano
1-amino-3,5-dimetil-7-etil-adamantano (composto de ensaio n° 8)
1-amino-3,5-dietil-7-metil-adamantano, os seus derivados de N-met lo, N,N-dimetilo, N-etilo, N-propilo, 1-N-pirrolidinilo e 1-N-pipe ridinilo,
1-amino-3-metil-5-propil-adamantano,
1-amino-3-meti1-5-butil-adamantano
1-amino-3-metil-5-pentil-adamantano
1-amino-3-metil-5-hexil-adamantano
1-amino-3-metil-5-ciclo-hexil-adamantano
1-amino-3-metil-5-fenil-adamantano
1-amino-3-etil-5-propil-adamantano
1-amino-3-etil-5-butil-adamantano
1-amino-3-etil-5-pentil-adamantano
1-amino-3-etil-5-hexil-adamantano
1-amino-3-etil-5-ciclo-hexil-adamantano
1-amino-3-etil-5-fenil-adamantano
1-amino-3-propil-5-butil-adamantano
1-amino-3-propil-5-pentil-adamantano
1-amino-3-propil-5-hexil-adamantano
1-amino-3-propil-5-ciclo-hexil-adamantano
1-amino-3-propi1-5-fenil-adamantano
1-amino-3-butil-5-pentil-adamantano
1-amino-3-butil-5-hexil-adamantano
1-amino-3-butil-5-ciclo-hexil-adamantano, bem como os seus sais de adição de ãcido.
Os compostos da fórmula (I) preferidos são aqueles em que e R2 representam hidrogénio, tais como, por ex., o 1-amino-3-etil-5,7-dimetil-adamantano, bem como os compostos em que , R2, R4 e R5 representam hidrogénio, tais como, por ex., o 1-amino-3-ciclo-hexil-adamantano e o 1-amino-3-etil-adamantano.
São ainda preferidos os compostos em que e R^ represen
671
26' 414 ·
-9tam hidrogénio, tais como, por ex., o 1-amino-3-metil-5-propil- ou -5-butil-adamantano, o 1-amino-3-metil-5-hexil e -ciclo-hexil-adamantano ou o 1-amino-3-metii-5-fenil-adamantano.
Os compostos preferidos, em particular, são o 1-amino-3,5-dimetil-adamantano, o 1-amino-3,5-dietil-adamantano, isto é, compostos em que , R2 θ R^ representam hidrogénio, bem como aqueles em que R^ e representam hidrogénio, R2 representa metilo ou etilo, e e representam, respectivamente, metilo, tais como por ex., o 1-N-metilamino-3,5-dimetil-adamantano e o 1-N-etilamino-3,5-dimetiladamantano.
Os derivados de adamantano de fórmula (I) podem ser administrados tal e qual ou na forma dos seus sais de adição de ãcido far maceuticamente aceitáveis. Entre estes contam-se, por exemplo, os hidrocloretos, os hidrobrometos, os sulfatos, os acetatos, os succinatos ou os tartaratos, e os compostos de adição com ãcido fumárico, maleico, cítrico ou fosfórico.
Os compostos de fórmula (I) são administrados na forma apropriada em quantidades de cerca de 0,01 a 100 mg/kg. As formas de apresentação apropriadas são, por ex., combinações do agente químico com veículos e adjuvantes farmacêuticos habituais na forma de comprimidos, drageias, soluções ou injecções estéreis. Como veículos farmaceuticamente aceitáveis podem-se usar, por ex., lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, goma arábica, amido de milho ou celulose, cônjuntamente com diluentes tais como a ãgua, o polietilenoglicol e outros. As formas de apresentação sólidas são preparadas por métodos habituais e podem conter até 50 mg de agente químico por unidade.
Com o auxílio das seguintes análises farmacológicas indica-se a eficácia dos compostos da fórmula (I).
A. Substituição da ligação de TCP
A fenociclidina (PCP), um conhecido antagonista da NMDA, liga -se ao canal iónico associado ao receptor de NMDA e bloqueia o transporte de iões (Garthwaite e Garthwaite, Neurosci. Lett.83, 1987, 241-246). Além disso, está comprovado que a PCP permite impedir o declínio das células nervosas na sequência de isquemias ce
671
26· 414
-10rebrais em ratazanas (Sauer e outros, Neurosci. Lett. 91 , 1988, 327-332) .
Seguidamente, analisa-se se os compostos da fórmula (I) interactuam com os sítios de ligação da PCP. Para tal, usa-se a 3
H-TCP, um analogo da PCP.
Incubaba-se um preparado de membrana de córtex de ratazana 3 com H-TCP, um analogo da fenociclidina (PCP) (Quirion e Pert, 1982, Eur. J. Pharmaccol. 83:155). Para o composto de ensaio ηθ 1, o 1-amino-3,5-dimetiladamantano, avalia-se a acção de permuta com os sítios de ligação da TCP no ensaio de competição.
Neste ensaio, verifica-se que o composto de ensaio ηθ 1 está em condições de deslocar muito eficazmente a TCP para fora da ligação. O valor de CI^q é de 89 nM. Destes resultados conclui-se que o com posto de ensaio ηθ 1 se liga aos canais receptores de NMDA e, nome adamente, nos locais onde o antagonista da NMDA, a PCP, se liga.
B. Bloqueio dos canais receptores de NMDA
No ensaio seguinte mostra-se que os compostos da fórmula (I) de acordo com o invento bloqueiam, tal como a PCP, o canal receptor de NMDA.
Na experiência com eléctrodos (patch clamp) mede-se a corrente através de canais de membrana activados pela NMDA de neurónios da espinal medula (ratinho) (Hamill e outros, 1981, Pflugers Arch. 312: 85-100). Integra-se o sinal de corrente das células de pois de se administrar 20 jaM de NMDA durante um período de tempo de 20 segundos e avalia-se em relação à resposta de controlo (Ac). Na aplicação comum subsequente de 20 jaM de NMDA e de 6 jaM de um de rivado de adamantano, pode-se determinar o poder de acção da substância como sendo a alteração relativa da resposta de controlo,
A/Ac (E = resposta de ensaio).
Os resultados estão apresentados na Tabela 1 seguinte:
671
Composto ns_1 -A/A^_n
26' 414 '
-11Tabela 1
| 1 | 0,66+0,05 | 14 |
| 2 | 0,44±0,08 | 7 |
| 3 | 0,58+0,07 | 7 |
| 4 | 0,50+0,11 | 5 |
| 5 | 0,56±0,07 | 7 |
| 6 | 0,38+0,05 | 7 |
| 7 | 0,25+0,04 | 11 |
| 8 | 0,50+0,03 | 6 |
| PCP | 0,5010,04 | 7 |
| MK-801 | 0,60+0,05 | 22 |
Os valores estão indicados como valor médio í S.E.M.
Como se pode verificar, os derivados do amino-adamantano de fórmula (I) estão em condições de bloquear o canal receptor de NMDA, como também se descreveu para a PCP (Bertolini e outros, Neu rosei.Lett. 84 , 1988, 351-355) e para a 5-metil-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepten-5,10-imina (MK-801) (pedido de Patente Europeia 0 264 183).
C. Acção anticonvulsiva
Os ratinhos recebem, por via ip., 4, 12, 36, 108 e 324 mg/kg da substância de ensaio (um grupo de 5 animais por dose). O ensaio de choques eléctricos acima do máximo é aplicado 40 minutos após a administração da substância, para se analisar a protecção conferida pela substância contra os espasmos. Aos animais protegidos são aplicados choques eléctricos acima do máximo em todas as dosa gens (Número de animais; mãximo = 25 animais).
Os resultados estão indicados na Tabela 2 seguinte:
Tabela 2
Composto n° Acção anticonvulsiva Valor/médio (ne de animais)
18 16 16 15 ED50 (mg/kg)
16,3
671
26' 414
| 2 | 1 5 14 12 | 13,7 | 30 |
| 4 | 16 16 11 | 14,3 | 24 |
| 5 | 17 17 | 17,0 | 1 3 |
| Padrões: | |||
| PCP | 19 | 19,0 | 9 |
| MK-801 | 25 | 25,0 | < 1 |
Os valores EDç-θ são estimados de acordo com Litchfield e Wilcoxon (1949).
Como se pode ver, os derivados do amino-adamantano de fórmula (I) estão em condições de conferir protecção contra espasmos induzidos electricamente. São portanto activos como anticonvulsivos.
D. Correlação entre o bloqueio dos canais e a acção anticonvulsiva
Verifica-se se a acção dos derivados adamantânicos 1-8 ensaiados sobre o canal receptor de NMDA (in vitro) está relacionada com a acção anticonvulsiva (in vivo) . Para isso prepara-se um diagrama x-y de ambos os parâmetros de ensaio, que está representado na Figura 1.
Deste diagrama pode-se constatar que, para os adamantanos de fórmu la (I) há uma correlação entre o bloqueio do canal receptor de NMDA e a acção anticonvulsiva.
E. Protecção contra a isquémia cerebral
Fecham-se, durante 10 minutos, ambas as artérias carótidas de ratazanas e, no mesmo período de tempo, baixa-se a pressão sanguínea até 60-80 mmHg mediante remoção de sangue (Smith e outros, 1984, Acta Neurol. Scand. 69: 385, 401). Termina-se então a isquémia abrindo as carótidas e reperfundindo o sangue removido. Sete dias depois, analisam-se histologicamente os cérebros dos animais para verificar se hã alterações das células na região CA1-CA4 do hipocampo e avalia-se a parte percentual de declínios dos neurónios.
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26'671
| -13- | |||
| Verifica | -se a acção | do composto .de ensaio ns | 1 depois de se admi· |
| nistrar, | uma vez, 5 | mg/kg e 20 mg/kg por via | ip, 1 hora antes da |
| isquemia | • | ||
| Os | resultados | estão apresentados na Tabela 3 seguinte: | |
| Tabela 3 | |||
| Ârea | Controlo | Composto de 5 mg/kg (n=5) | i ensaio ns 1 20 mg/kg (n=6) |
| CA1 | 80,211,5 | 83,0+2,2 | * * 53,1+6,1 |
| CA3 | 3,6 + 1 ,1 | 7,3 + 1 ,8 | 2,7+1,0 |
| CA4 | 1,4Í0,4 | 3,7 + 1 ,7 | 0,6+0,3 |
Os valores estão indicados como percentagem dos neurónios danificados ± S.E.M.
Significado da diferença dos valores médios: p / 0,01 (ensaio U).
Daqui resulta que a aplicação pré-isquémica de 20 mg/kg do com posto de ensaio ns 1 reduz de modo estatisticamente significativo os danos nos neurónios pós-isquémicos nas células da área CA1 do hi pocampo das ratazanas. Sob tratamento, os parâmetros fisiológicos (por ex., pressão sanguínea, temperatura do corpo) não são alterados. Os resultados mostram ainda que os compostos de fórmula (I) têm uma acção neuroprotectora nas isquemias cerebrais.
O invento serã adicionalmente explicado com o auxílio dos Exem pios seguintes.
EXEMPLO 1
Solução injectãvel
Para a preparação de uma solução a 0,5%, dissolve-se em água bidestilada 0,5% de agente químico e 0,8% de cloreto de sódio DAB 9. Filtra-se a solução com um filtro de placas esterilizadas, deita-se em ampolas de 2 ml e esteriliza-se a quente, durante 20 minu tos, em autoclave a 120°C.
EXEMPLO 2
Solução
Dissolve-se 1% de agente químico em ãgua desmineralizada. Fil
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26'414 '
-14tra-se a solução antes do enchimento.
EXEMPLO 3
Comprimidos comprimido consiste em:
| Agente químico | 10,0 | mg |
| Lactose | 67,5 | mg |
| Celulose microcristalina | 18,0 | mg |
| Talco | 4,5 | mg |
100,0 mg
As substâncias são misturadas e prensadas pelo processo directo, sem granulação, em comprimidos de 100 mg.
EXEMPLO 4
Drageias
Como se descreveu para os comprimidos, preparararam-se núcleos de drageias com a dimensão de 6 mm, com um peso de 100 mg. A capa é aplicada pelo processo das drageias de açúcar: primeiramente, cobre-se o núcleo com suspensão de drageias, depois, cora-se com xa rope corante e, finalmente, faz-se o polimento.
A capa da drageia consiste em:
| Açúcar | 65,0 | mg |
| Talco | 39,0 | mg |
| Carbonato de cãlcio | 13,0 | mg |
| Goma arábica | 6,5 | mg |
| Amido de milho | 3,7 | mg |
| Laca | 1,1 | mg |
| Polietileno glicol 6000 | 0,2 | mg |
| Magnesia usta | 1,3 | mg |
| Corante | 0,2 | mg |
130,0 mg
Peso total da drageia = 230 mg
EXEMPLO 5
Para a preparação de uma solução de perfusão a 0,01%, dissolve-se
671
26' 414
-15em água bidestilada 0,01% de agente químico e 5% de levulose. Filtra-se a solução com um filtro esterilizado, deita-se em frascos de perfusão de 500 ml, e esteriliza-se.
O exemplo refere-se a 50 mg de agente químico por dose unitária.
EXEMPLO 6
Síntese do hidrocloreto de 1-amino-3-isopropil-adamantano (composto de ensaio ns 3)
A. Preparação do éster de metilo do ãcido adamantanocarbónico (I)
Agita-se 1,0 mol de ácido adamantanocarbónico em 600 ml de me tanol. Sob refrigeração com gelo, adicionam-se gota a gota, 1,53 mol de cloreto de acetilo no espaço de 1 hora. Retira-se o banho de gelo e deixa-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente e, seguidamente, aquece-se 3 horas sob refluxo. Concentra-se a mistura sob vacuo e destila-se. (rendimento, 97%)
B. Preparação do isopropil-adamantano (II)
Colocam-se 0,5 mol de aparas de magnésio em 50 ml de éter absoluto e adicionam-se, gota a gota, 0,5 mol de iodeto de metilo, sem humidade, de modo que o éter entre em ebulição. Seguidamente, aquece-se em banho de água até que todo o magnésio fique dissolvido .
A esta solução adiciona-se, gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução de 0,2 mol de éster de metilo do ãcido adamantanocarbónico (I) em éter absoluto. Depois da adição, aquece-se a mistura durante 3 horas ao refluxo. Apõs arrefecimento, hidrolisa-se com gelo, e mistura-se com solução de cloreto de amónio até dissolução do pre cipitado. Separa-se a fase etérea, lava-se a fase aquosa, duas vezes, com éter e lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução de bicarbonato de sódio, secam-se e concentram-se sob vacuo. (Rendimento, 93%)
C. Preparação do isopropeno-adamantano (III)
Agitam-se 0,25 mol de isopropil-adamantano (II) em 500 ml de anidrido acético a 160°C, durante 12 horas. Seguidamente, verte-se a mistura reaccional em 1 litro de água gelada e extracta-se com
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26'414
-16éter. Secam-se as fases orgânicas reunidas com sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se sob vacuo. Destila-se o resíduo sob vacuo. (Rendimento, 66%)
D. Preparação do isopropil-adamantano (IV)
Dissolvem-se 0,074 mol de adamantilisopropeno (III) em 100 ml de etanol absoluto. Adicionam-se 4 g de paládio (5% sobre carvão activado) e hidrogena-se durante 24 horas â temperatura ambiente com agitação. Depois, remove-se o catalisador, por filtração, e re move-se o solvente sob vacuo. (Rendimento, 91%)
E. Preparação do 1-bromo-3-isopropil-adamantano (V)
Misturam-se 0,034 mol de isopropil-adamantano (VI) com um excesso de dez vezes de bromo (0,033 mol). Aquece-se, lentamente, e agita-se durante 4 horas em refluxo. Seguidamente deixa-se arrefecer e verte-se em ãgua gelada. Neutraliza-se o bromo em excesso com sulfito de sódio até a solução aquosa ficar descorada. Depois, extracta-se com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução de bicarbonato de sódio, secam-se com sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se sob vacuo. Cristaliza-se o resíduo obti do a partir de metanol. (Rendimento, 83%)
F. Preparação do 1-N-formil-3-isopropil-adamantano (VI)
Aquecem-se ao refluxo 0,028 mol de 1-bromo-3-isopropil-adaman tano (V) em 40 ml de formamida durante 12 horas. Após arrefecimento, verte-se a mistura reaccional em ãgua e extracta-se com diclorometano. Secam-se as fases orgânicas reunidas com sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se sob vacuo. (Rendimento, 82%)
G. Preparação de hidrocloreto de 1-amino-3-isopropil-adamantano
Misturam-se 0,023 mol de 1-N-formil-3-isopropil-adamantano (VI) com 100 ml de ãcido clorídrico a 15% e aquece-se durante 24 horas sob ebulição. Após arrefecimento remove-se o precipitado por filtração e cristaliza-se a partir de isopropanol. (Rendimento,
57%)
671
26' 414 '
-17EXEMPLO Ί
Síntese do hidrocloreto de 1-amino-3-ciclo-hexil-adamantano (composto de ensaio nQ 7)
A. Preparação de 1-fenil-adamantano (I)
Aquecem-se até ã ebulição 0,068 mol de cloreto de ferro (III) em 20 ml de benzeno absoluto. Adicionam-se, gota a gota com agita ção 0,0186 mol de 1-bromo-adamantano, dissolvidos em 30 ml de ben zeno absoluto. Depois, aquece-se durante 3 horas sob ebulição.
Após arrefecimento verte-se a mistura reaccional em gelo/ácido cio rídrico, separa-se a fase orgânica e extracta-se a fase aquosa mais duas vezes com benzeno. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com água, secam-se com cloreto de cálcio, filtram-se e concentram-se sob vacuo. Cristaliza-se o resíduo a partir de metanol. (Rendimento, 80%)
B. Preparação de 1-hidroxi-3-fenil-adamantano (II)
A uma solução de 0,03 mol de trióxido de crómio em 20 ml de ácido acético gelado e 20 ml de anidrido acético adicionam-se a 0*C, 0,0095 mol de 1-fenil-adamantano e agita-se durante 24 horas a 4°C. Verte-se então a mistura reaccional em água e extracta-se três vezes com pentano. Lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se em sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se sob vacuo. Hidrolisa-se o resíduo com 20 ml de NaOH 2N e 50 ml de metanol. Seguidamente, remove-se o metanol sob vacuo e dilui-se o resíduo com água. Depois extracta-se três vezes com éter. Seca-se a fase orgânica, filtra-se e concentra-se sob vacuo. Cristaliza-se o resíduo a partir de ciclo-hexano. (Rendimen to, 50%)
Lit.: H. Stetter, M. Schwarz e A. Hirnschhorn, Chem. Ber. (1959),
92, 1629-35.
C. Preparação de 1-bromo-3-fenil-adamantano (III)
Agitam-se, durante 20 minutos a 60*C e 30 minutos, ã temperatura ambiente, 0,03 mol de 3-fenil-adamantanol (II) com 100 ml de HBr a 40% em ácido acético gelado. Seguidamente, dilui-se a mistura reaccional com água e extracta-se com éter. Lavam-se os extrac70 671
414,
-18tos orgânicos reunidos com solução de cloreto de sõdio, secam-se com sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se sob vacuo. Cristaliza-se o resíduo a partir de metanol. (Rendimento, 68%)
Lit.: W. Fischer e C.A Grog, Helvetica Chim. Acta (1976), 59, 1953
D. Preparação do 1-N-formil-3-fenil-adamantano (IV)
Aquecem-se ao refluxo, durante 12 h, 0,03 mol de 1-bromo-3-fenil-adamantano (III) com 50 ml de formamida. Após arrefecimento, verte-se a mistura reaccional em água e extracta-se com diclo rometano. Secam-se as fases orgânicas reunidas com sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se. (Rendimento, 80%)
E. Preparação do hidrocloreto de 1-amino-3-fenil-adamantano (V)
Aquecem-se durante 24 h sob ebulição 0,02 mol de 1-N-formil-3-fenil-adamantano (IV) com 100 ml de ácido clorídrico a 15%.
Após arrefecimento, remove-se o precipitado por filtração e cristaliza-se a partir de isopropanol. (Rendimento, 60%)
F. Preparação do 1-amino-3-ciclo-hexil-adamantano (VI)
Dissolvem-se 0,011 mol de 1-amino-3-fenil-adamantano (V) em 150 ml de ãcido acético gelado, mistura-se com 0,3 g de óxido de platina (1% sobre carvão activado), e hidrogena-se a 3 bar de pressão de hidrogénio num dispositivo Parr a 35°C. Seguidamente, remove-se o catalisador por filtração e concentra-se o filtrado. Retoma-se o resíduo com metanol e precipita-se o produto com éter, filtra-se e seca-se. (Rendimento, 70%)
EXEMPLO 8
Síntese do hidrocloreto de 1-amino-3,5-dimetil-7-etil-adamantano (Composto de ensaio nQ 8)
A. Preparação de 1-bromo-3,5-dimetil-adamantano (I)
Misturam-se 0,5 mol de 1,3-dimetil-adamantano com um excesso de dez vezes de bromo (5 mol). Aquece-se lentamente e agita-se du rante 4 horas ao refluxo. Seguidamente, deixa-se arrefecer e verte-se em água gelada. Neutraliza-se o bromo em excesso com sulfito de sódio até que a solução aquosa fique descorada. Depois ex70 671
26' 414
-19tracta-se com éter, lavam-se as.fases orgânicas reunidas com solução de bicarbonato de sódio, secam-se com sulfato de magnésio, fil tram-se e concentram-se sob vacuo. Cristaliza-se o resíduo obtido a partir de metanol. (Rendimento, 83%)
B. Preparação do 1-(2-bromo-etil)-3,5-dimetil-adamantano (II)
Misturam-se 1,4 mol de 1-bromo-3,5-dimetil-adamantano (I) a -75‘c em hexano com 0,6 mol de brometo de alumínio. Depois, faz-se borbulhar etileno através da solução durante 20 a 30 minutos, agita-se durante 5 minutos e verte-se a mistura reaccional em água gelada. Extracta-se com éter, seca-se e concentra-se a fase orgânica. Cristaliza-se o resíduo a partir de metanol. (Rendimento,
48%)
C. Preparação do 1,3-dimetil-5-etil-adamantano (III)
Dissolvem-se 0,5 mol de 1-(2-bromo-etil)-3,5-dimetil-adamantano (II) em tolueno e adicionam-se 0,55 mol de bis(2-metoxietoxi)-di-hidro-aluminato de sódio e aquece-se durante 3 horas sob ebulição. Após a hidrólise, separa-se a fase orgânica, seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se sob vacuo. Purifica-se o resíduo por destilação sob vacuo. (Rendimento, 86%)
D. Preparação do 1-bromo-3,5-dimetil-7-etil-adamantano (IV)
Misturam-se 0,4 mol de 1,3-dimetil-5-etil-adamantano (III) com um excesso de dez vezes de bromo (4 mol). Aquece-se lentamente e agita-se durante 4 horas ao refluxo. Seguidamente, deixa-se arre fecer e verte-se em água gelada. Neutraliza-se o bromo em excesso com sulfito de sódio até a solução aquosa ficar descorada. Depois, extracta-se com éter, lavam-se as fases aquosas reunidas com solu ção de bicarbonato de sódio, secam-se com sulfato de magnésio, fil tram-se e concentram-se sob vacuo. Cristaliza-se o resíduo obtido a partir de metanol. (Rendimento, 86%)
E. Preparação do 1-N-formil-3,5-dimetil-7-etil-adamantano (V)
Aquecem-se 0,2 mol de 1-bromo-3,5-dimetil-7-etil-adamantano (IV) com 150 ml de formamida durante 12 horas ao refluxo. Após arre
671
414
-20fecimento verte-se a mistura reaccional em água e extracta-se com diclorometano. Secam-se as fases orgânicas reunidas com sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se sob vácuo. (Rendimento,
82%)
F. Preparação do hidrocloreto de 1-amino-3,5-dimetil-7-etil-adaman tano (VI)
Misturam-se 0,2 mol de 1-N-formil-3,5-dimetil-7-etil-adamanta no (V) com 100 ml de ácido clorídrico a 15% e aquece-se durante 24 horas sob ebulição. Apõs arrefecimento remove-se o precipitado por filtração e cristaliza-se a partir de isopropanol. (Rendimento,
57%)
EXEMPLO 9
Síntese do 1-N-metilamina-3,5-dimetil-adamantano (Composto de ensaio ns 5)
Dissolve-se 0,1 mol de amino-adamantano, correspondentemente, substituído (1-amino-3,5-dimetil-adamantano) com 0,15 mol de éster de etilo do ácido clorofõrmico e carbonato de potássio, em acetona, e aquece-se durante 8 h ao refluxo. Apõs arrefecimento filtra-se, remove-se o solvente e seca-se o resíduo. Mistura-se o produto em bruto (0,05 mol) com 0,1 mol de bis-(2-metoxi-etoxi)-di-hidroalumi nato de sódio em tolueno e aquece-se durante 3 h sob ebulição.
Após arrefecimento hidrolisa-se com HC1 diluído, seca-se a fase or gânica e concentra-se. Purifica-se o produto em bruto por destilação .
EXEMPLO 10
Síntese do 1-amino-3-etil-5-fenil-adamantano
A. Preparação do 1-bromo-3-etil-adamantano (I)
Misturam-se 0,034 mol de etil-adamantano com um excesso de dez vezes de bromo (0,33 mol). Aquece-se lentamente e agita-se du rante 4 h ao refluxo. Seguidamente, deixa-se arrefecer e verte-se em água gelada. Neutraliza-se o bromo em excesso com sulfito de sódio até a solução aquosa ficar descorada. Depois, extracta-se com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução de bi70 671
414
-21carbonato de sódio, secam-se cora sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se sob vácuo. Cristaliza-se o resíduo obtido a partir de metanol. (Rendimento, 83%)
B. Preparação do 1-etil-3-fenil-adamantano (II)
Aquecem-se até à ebulição 0,068 mol de cloreto de ferro (III) em 20 ml de benzeno absoluto. Com agitação, adicionam-se, gota a gota, 0,0186 mol de 1-bromo-3-etil-adamantano (I), dissolvidos em 30 ml de benzeno absoluto. Depois, aquece-se durante 3 h sob ebulição. Após arrefecimento, verte-se a mistura reaccional numa mistura gelo/ácido clorídrico, separa-se a fase orgânica e extracta-se a fase aquosa mais duas vezes com benzeno. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com água, secam-se com cloreto de cálcio, filtram-se e concentram-se sob vácuo. Cristaliza-se o resíduo a partir de metanol. (Rendimento, 80%)
C. Preparação do 1-etil-3-hidroxi-5-fenil-adamantano (III)
A uma solução de 0,03 mol de trióxido de crómio em 20 ml de ácido acético gelado e 20 ml de anidrido acético adicionam-se, a 0°C, 0,0095 mol de 1-etil-3-fenil-adamantano (II) e agita-se durante 24 h a 4°C. Verte-se então a mistura reaccional em água e ex tracta-se três vezes com pentano. Lava-se a fase orgânica com solu ção saturada de cloreto de sõdio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se sob vácuo. Hidrolisa-se o resíduo com 20 ml de NaOH 2N e 50 ml de metanol. Seguidamente remove-se o metanol sob vácuo e dilui-se o resíduo com água. Extracta-se então três vezes com éter. Seca-se a fase orgânica, filtra-se e concentra-se sob vácuo. Cristaliza-se o resíduo a partir de ciclo-hexano. (Rendimento, 50%)
Lit.: H.Stetter, M.Schwarz e A.Hirschhorn, Chem. Ber (1959), 92, 1629-35.
D. Preparação do 1-bromo-3-etil-5-fenil-adamantano (IV)
Agitam-se, 0,03 mol de 1-etil-3-hidroxi-5-fenil-adamantano (III) com 100 ml de HBr a 40% em ácido acético gelado durante 20 minutos a 60°C e durante 30 minutos ã temperatura ambiente. Segui
671
2'6· 414
-22damente, dilui-se a mistura reaccional com água e extracta-se com éter. Lavam-se os extractos orgânicos reunidos com solução de cio reto de sódio, secam-se com sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se sob vácuo. Cristaliza-se o resíduo a partir de metanol. (Rendimento, 68%)
Lit.: W.Fischer e C.A.Grog, Helvetica Chim.Acta (1976), 59, 1953
E. Preparação de 1-N-formil-3-etil-5-fenil-adamantano (V)
Aquecem-se 0,03 mol de 1-etil-3-hidroxi-5-fenil-adamantano (IV) com 50 ml de formamida durante 12 h ao refluxo. Após arrefecimento, verte-se a mistura reaccional em água e extracta-se com diclorometano. Secam-se as fases orgânicas reunidas com sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se. (Rendimento, 80%)
F. Preparação do hidrocloreto de 1-amino-3-etil-5-fenil-adamantano (VI)
Aquecem-se 0,02 mol de 1-N-formil-3-etil-5-fenil-adamantano (V) com 100 ml de ácido clorídrico a 15% durante 24 h sob ebulição Após arrefecimento, filtra-se o precipitado e cristaliza-se a par tir de isopropanol. (Rendimento, 60%)
671
414
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1. - Processo para a preparação de derivados do 1-amino-adamantano de fórmula geral na qual R^ e R2 são iguais ou diferentes e representam um grupo al quilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono ou R_i e R2 são tomados em conjunto com o átomo de azoto para formar um grupo cíclico possuindo 5 ou 6 ãtomos de carbono, e na qual R^ e R^ são iguais ou diferentes e são escolhidos do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 ãtomos de carbono, cicloalquilo com 5 ou 6 ãtomos de carbono, fenilo, e na qual Rj- representa hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, bem como dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, exceptuando os compostos nos quais R^ , R2, R^ e R^ são hidrogénio e R^ é hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo ou fenilo e os compostos em que R^, R2 e R^ são hidrogénio e R3 é metilo e R^ ê etilo e R^ e R^ são ambos, metilo, etilo, isopropilo ou butilo, respectivamente, bem como os compostos nos quais R^, R^ e R^ são, cada um, metilo, R5 é hidrogénio e R2 é hidrogénio ou metilo e os compostos nos quais R1 é etilo, ciclo-hexilo ou isopropilo, R2 e R^ são, cada um, hidrogénio e R^ e R^ são, cada um, metilo e exceptuando N-metil-N-isopropilamino-3-metil-5-etil-adamantano, caracterizado por se alquilar um composto de fórmula II70 67126 414 na qual Hal é cloro ou bromo, com um reagente de alquilação adequa do, R^H, na qual R^ é definido como anteriormente, na presença de um ácido de Lewis, de modo a dar o derivado de adamantano mono-subs tituído de fórmula III o quala) é feito reagir com formamida, via o halogeneto correspondente e subsequentemente, hidrolisado de modo a dar o derivado de 1-aminoadamantano mono-substituído, correspondente, de acordo com a fórmula I, oub) é ainda feito reagir, via o halogeneto correspondente, com um reagente de alquilação R^H, na qual R^ é definido como anteriormente, na presença de um ãcido de Lewis, de modo a dar o derivado de adamantano di-substituido de fórmula (IV) (IV) o qual1.) é subsequentemente feito reagir com formamida e hidroli70 67126 414-25sado para dar o derivado de 1-aminoadamantano di-substituído de fórmula (I) correspondente, ou o qual é
- 2.) ainda alquilado, via o halogeneto correspondente, com R^H na qual Rg é definido como anteriormente, na presença de um ácido de Lewis, para dar os compostos de fórmula (V) corresponden tes composto que é, subsequentemente feito reagir com formamida e hidrolisado para dar os derivados de 1-aminoadamantano tri-substituí dos de fórmula (I), desejados, ouc) no caso de R^ e R^ não serem hidrogénio, os derivados 1-amino correspondentes são transformados nos correspondentes deri vados de adamantano com amino substituído de acordo com a fórmula (I), ed) se desejado, os compostos de fórmula (I) finais, correspon dentes, são transformados nos respectivos sais de adição.2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^, R2, R^ e R^ serem hidrogénio.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto preparado ser o 1-amino-3-ciclo-hexil-adamantano.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser o 1-amino-3-etil-5,7-dimetil-adamantano.
- 5. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção da isquémia cerebral, caracterizado por um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, ser misturado com um ou mais meios transportadores ou diluentes, farmaceuticamente aceitáveis.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizadoΊΟ 67126 414 '-26por ο composto misturado ser o 1-amino-3-ciclo-hexil-adamantano.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o composto misturado ser o 1-amino-3-etil-5,7-dimetil-adamantano.Lisboa,
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